Другие названия и синонимы
Genvoya.
Действующие вещества
Фармакологическая группа
Аналоги по действию
- 64% — Биктарви [Биктегравир+Тенофовир алафенамид+Эмтрицитабин и ещё 2Эмтрицитабин, Тенофовира алафенамид]
- 48% — Эмтрицитабин Канон [Эмтрицитабин]
- 48% 1989₽ Эмтритаб [Эмтрицитабин]
- 48% — Эмтрицитабин-ТЛ [Эмтрицитабин]
- Показать все
ATX код
J05AR18 Кобицистат, тенофовира алафенамид, элвитегравир и эмтрицитабин.
Используется в лечении
Состав
| Таблетки, покрытые пленочной оболочкой | 1 табл. |
| действующие вещества: | |
| кобицистат на диоксиде кремния | 288,5 мг |
| (в пересчете на кобицистат - 150 мг) | |
| тенофовира алафенамид фумарат | 11,2 мг |
| (в пересчете на тенофовира алафенамид - 10 мг) | |
| элвитегравир | 150,0 мг |
| эмтрицитабин | 200,0 мг |
| вспомогательные вещества: лактозы моногидрат; МКЦ; гидроксипропилцеллюлоза; натрия лаурилсульфат; кроскармеллоза натрия; магния стеарат | |
| оболочка пленочная: Опадрай II зеленый 85F110095, содержащий поливиниловый спирт; титана диоксид; макрогол 3350; тальк; индигокармин FD&C вlue 2; краситель железа оксид желтый |
Описание лекарственной формы
Таблетки. Капсулообразные, покрытые пленочной оболочкой зеленого цвета, с гравировкой «GSI» на одной стороне и «510» - на другой.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150 мг+10 мг+150 мг+200 мг. По 30 табл. во флаконе белого цвета, вместимостью 100 мл, из ПЭВП, запаянном алюминиевой фольгой, укупоренном полипропиленовой крышкой с системой защиты от вскрытия детьми.
Свободное пространство во флаконе заполняют ватой из полиэстера. Внутрь флакона помещают поглотитель влаги (силикагель) 3 г.
По 1 флакону вместе с иструкцией по применению в пачке картонной.
При вторичной упаковке препарата на ОАО «Фармстандарт-Лексредства».
По 30 табл. во флаконе белого цвета, вместимостью 100 мл, из ПЭВП, запаянном алюминиевой фольгой, укупоренном полипропиленовой крышкой с системой защиты от вскрытия детьми.
Свободное пространство во флаконе заполняют ватой из полиэстера.
Внутрь флакона помещают поглотитель влаги (силикагель) 3 г.
По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в пачке из картона с контролем первого вскрытия.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150 мг+10 мг+150 мг+200 мг. По 30 табл. во флаконе белого цвета, вместимостью 100 мл, из ПЭВП, запаянном алюминиевой фольгой, укупоренном полипропиленовой крышкой с системой защиты от вскрытия детьми.
Свободное пространство во флаконе заполняют ватой из полиэстера. Внутрь флакона помещают поглотитель влаги (силикагель) 3 г.
По 1 флакону вместе с иструкцией по применению в пачке картонной.
При вторичной упаковке препарата на ОАО «Фармстандарт-Лексредства».
По 30 табл. во флаконе белого цвета, вместимостью 100 мл, из ПЭВП, запаянном алюминиевой фольгой, укупоренном полипропиленовой крышкой с системой защиты от вскрытия детьми.
Свободное пространство во флаконе заполняют ватой из полиэстера.
Внутрь флакона помещают поглотитель влаги (силикагель) 3 г.
По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в пачке из картона с контролем первого вскрытия.
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие -.
Антиретровирусное.
Антиретровирусное.
Фармакодинамика
Механизм действия.
Генвоя - это комбинированный препарат с фиксированной дозой кобицистата, тенофовира алафенамида, элвитегравира и эмтрицитабина.
Элвитегравир является ингибитором переноса цепи интегразой вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1) (ингибитор интегразы). Интеграза представляет собой кодируемый фермент ВИЧ-1, необходимый для репликации вируса. Ингибирование интегразы предотвращает интеграцию ДНК ВИЧ-1 в геномную ДНК организма хозяина, блокируя образования провируса ВИЧ-1 и распространение вирусной инфекции.
Кобицистат является селективным необратимым ингибитором ферментов цитохрома P450 (CYP) подсемейства сYP3А. Кобицистат ингибирует сYP3A-опосредованный метаболизм, что усиливает системное воздействие субстратов цитохрома сYP3A, таких как элвитегравир, чья биодоступность ограничивается, а время полувыведения укорачивается при метаболизме с участием сYP3A.
Эмтрицитабин является НИОТ и аналогом нуклеозида 2’-дезоксицитидина. Эмтрицитабин фосфорилируется клеточными ферментами с образованием эмтрицитабина трифосфата. Эмтрицитабин трифосфат ингибирует репликацию ВИЧ путем встраивания в вирусную ДНК с помощью обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ, что приводит к обрыву цепи ДНК. Эмтрицитабин обладает активностью в отношении вирусов ВИЧ-1, ВИЧ-2 и вируса гепатита в (ВГВ).
Тенофовира алафенамид - это нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы (НтИОТ), представленный фосфонамидатом, который является пролекарством тенофовира (аналог 2’дезоксиаденозинмонофосфата). Тенофовира алафенамид способен проникать в клетки и, благодаря повышенной стабильности в плазме крови и внутриклеточной активации посредством гидролиза катепсином A, тенофовира алафенамид более эффективен, чем тенофовира дизопроксила фумарат при концентрации тенофовира в мононуклеарных клетках периферической крови (МКПК) (включая лимфоциты и другие клетки-мишени для ВИЧ) и в макрофагах. Внутриклеточный тенофовир впоследствии фосфорилируется до фармакологически активного метаболита тенофовира дифосфата. Тенофовира дифосфат ингибирует репликацию ВИЧ путем встраивания в вирусную ДНК с помощью ОТ ВИЧ, что приводит к обрыву цепи ДНК. Тенофовир обладает противовирусной активностью в отношении вирусов ВИЧ-1, ВИЧ-2 и ВГВ.
Противовирусная активность in vitro.
Элвитегравир, эмтрицитабин и тенофовира алафенамид продемонстрировали синергическую противовирусную активность в клеточной культуре. Противовирусная синергия сохранялась при исследовании элвитегравира, эмтрицитабина и тенофовира алафенамида в присутствии кобицистата.
Противовирусная активность элвитегравира в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивали на лимфобластоидных клетках, моноцитах/макрофагах и лимфоцитах периферической крови, при этом значения 50% эффективной концентрации (ЭК50) находились в диапазоне 0,02-1,7 нМ. Элвитегравир показал противовирусную активность в клеточной культуре в отношении клад A, в, с, D, E, F, G и O ВИЧ-1 (значения ЭК50 находились в диапазоне 0,1-1,3 нМ), а также активность в отношении ВИЧ-2 (ЭК50 0,53 нМ).
Кобицистат не имеет определимой противовирусной активности в отношении ВИЧ-1 и не является антагонистом в отношении противовирусных эффектов элвитегравира, эмтрицитабина или тенофовира.
Противовирусная активность эмтрицитабина в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивалась на лимфобластоидных клеточных линиях, клеточной линии MAGI сCR5 и МКПК. Значения ЭК50 для эмтрицитабина находились в диапазоне 0,0013-0,64 мкМ. Эмтрицитабин показал противовирусную активность в клеточной культуре в отношении клад A, в, с, D, E, F и G ВИЧ-1 (значения ЭК50 находились в диапазоне 0,007-0,075 мкМ), а также продемонстрировал штамм-специфическую активность в отношении ВИЧ-2 (значения ЭК50 находились в диапазоне 0,007-1,5 мкМ).
Противовирусная активность тенофовира алафенамида в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 субтипа в оценивали на лимфобластоидных клеточных линиях, МКПК, первичных моноцитах/макрофагах и сD4+-T лимфоцитах. Значения ЭК50 для тенофовира алафенамида находились в диапазоне 2-14,7 нМ. Тенофовира алафенамид показал противовирусную активность в клеточной культуре в отношении всех групп ВИЧ-1 (M, N и O), включая субтипы A, в, с, D, E, F и G (значения ЭК50 находились в диапазоне 0,10-12,0 нМ), а также продемонстрировал штамм-специфическую активность в отношении ВИЧ-2 (значения ЭК50 находились в диапазоне 0,91-2,63 нМ).
Резистентность.
In vitro. Снижение чувствительности к элвитегравиру наиболее часто связано с первичными мутациями интегразы T66I, E92Q и Q148R. Дополнительные мутации интегразы, выявленные в ходе селекции клеточных культур, включали H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q и R263K. ВИЧ-1 с вызванными действием ралтегравира заменами T66A/K, Q148H/K и N155H показал перекрестную резистентность к элвитегравиру.
Резистентность in vitro к кобицистату не может быть продемонстрирована из-за отсутствия у этого препарата противовирусной активности.
Снижение чувствительности к эмтрицитабину связано с мутациями M184V/I в ОТ ВИЧ-1.
Изоляты ВИЧ-1 со снижением чувствительности к тенофовира алафенамиду экспрессируют мутацию K65R в ОТ ВИЧ-1; кроме того, временно наблюдали мутацию K70E в ОТ ВИЧ-1. Изоляты ВИЧ-1 с мутацией K65R имеют слабое снижение чувствительности к абакавиру, эмтрицитабину, тенофовиру и ламивудину.
Пациенты, не получавшие ранее антиретровирусную терапию. В объединенном анализе выполняли генотипирование изолятов ВИЧ-1, полученных от ранее не получавших антиретровирусную терапию пациентов, принимавших препарат Генвоя в исследованиях фазы 3, с уровнем РНК ВИЧ-1 ≥400 копий/мл при подтвержденном отсутствии вирусологического ответа, на 144-й неделе или в момент досрочного прекращения приема исследуемого препарата. Вплоть до 144-й недели развитие одной или более первичных мутаций, ассоциированных с резистентностью к элвитегравиру, эмтрицитабину или тенофовира алафенамиду, наблюдали в изолятах ВИЧ-1, полученных у 12 из 22 пациентов с пригодными для оценки данными генотипирования от парных изолятов - исходных и полученных после неэффективной терапии препаратом Генвоя (12 из 866 пациентов [1,4%]) - в сравнении с 12 из 20 изолятов с неэффективным лечением, полученных у пациентов с пригодными для оценки данными генотипирования в группе лечения E/C/F/TDF (элвитегравир + кобицистат + эмтрицитабин + тенофовира дизопроксил фумарат) (12 из 867 пациентов [1,4%]). Из изолятов ВИЧ-1 от 12 пациентов с развитием резистентности в группе препарата Генвоя возникшими мутациями являлись M184V/I (n=11) и K65R/N (n=2) в ОТ и T66T/A/I/V (n=2), E92Q (n=4), Q148Q/R (n=1) и N155H (n=2) в интегразе. Из изолятов ВИЧ-1 от 12 пациентов с развитием резистентности в группе E/C/F/TDF возникшими мутациями являлись M184V/I (n=9), K65R/N (n=4) и L210W (n=1) в ОТ и E92Q/V (n=4), Q148R (n=2) и N155H/S (n=3) в интегразе. У большинства изолятов ВИЧ-1, полученных от пациентов в обеих группах терапии, у которых развились мутации резистентности к элвитегравиру, развились мутации резистентности и к эмтрицитабину, и к элвитегравиру.
В фенотипических анализах пациентов в популяции для итогового анализа резистентности у 7 из 22 пациентов (32%) имелись изоляты ВИЧ-1 со снижением чувствительности к элвитегравиру в группе препарата Генвоя в сравнении с изолятами ВИЧ-1 от 7 из 20 пациентов (35%) в группе E/C/F/TDF; в изолятах ВИЧ-1 от 8 пациентов (36%) отмечалось снижение чувствительности к эмтрицитабину в группе препарата Генвоя в сравнении с изолятами ВИЧ-1 от 7 пациентов (35%) в группе E/C/F/TDF. У одного пациента в группе препарата Генвоя (1 из 22 [4,5%]) и у 2 пациентов в группе E/C/F/TDF (2 из 20 [10%]) имелось снижение чувствительности к тенофовиру.
Пациенты с вирусологической супрессией. Три пациента с возникшей резистентностью ВИЧ-1 к препарату Генвоя (M184M/I; M184I+E92G; M184V+E92Q) были выявлены до 96-й недели в клиническом исследовании с участием пациентов с вирусологической супрессией, переведенных со схемы лечения, включающей эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат и третий препарат.
Пациенты с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ. В клиническом исследовании фазы 3 с участием пациентов с вирусологической супрессией ВИЧ и сочетанной инфекцией хронического гепатита В, получавших препарат Генвоя на протяжении 48 недель (n=72), 2 пациента подходили для проведения анализа резистентности. У этих 2 пациентов, не было выявлено никаких замен аминокислот, связанных с резитентностью к любому из компонентов препарата Генвоя при ВИЧ-1 или ВГВ.
Перекрестная резистентность у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, ранее неполучавших лечения или достигших вирусологической супрессии. Вирусы, резистентные к элвитегравиру, показывают различные степени перекрестной резистентности к ингибитору интегразы ралтегравиру в зависимости от типа и количества мутаций. Вирусы, экспрессирующие мутации T66I/A, сохраняют чувствительность к ралтегравиру, тогда как большинство других паттернов показало снижение чувствительности к ралтегравиру. Вирусы, экспрессирующие мутации резистентности к элвитегравиру или ралтегравиру, сохраняют чувствительность к долутегравиру.
Резистентные к эмтрицитабину вирусы с заменой M184V/I проявляли перекрестную резистентность к ламивудину, но сохраняли чувствительность к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину.
Мутации K65R и K70E приводят к снижению чувствительности к абакавиру, диданозину, ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру, но сохраняют чувствительность вируса к зидовудину.
Генвоя - это комбинированный препарат с фиксированной дозой кобицистата, тенофовира алафенамида, элвитегравира и эмтрицитабина.
Элвитегравир является ингибитором переноса цепи интегразой вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1) (ингибитор интегразы). Интеграза представляет собой кодируемый фермент ВИЧ-1, необходимый для репликации вируса. Ингибирование интегразы предотвращает интеграцию ДНК ВИЧ-1 в геномную ДНК организма хозяина, блокируя образования провируса ВИЧ-1 и распространение вирусной инфекции.
Кобицистат является селективным необратимым ингибитором ферментов цитохрома P450 (CYP) подсемейства сYP3А. Кобицистат ингибирует сYP3A-опосредованный метаболизм, что усиливает системное воздействие субстратов цитохрома сYP3A, таких как элвитегравир, чья биодоступность ограничивается, а время полувыведения укорачивается при метаболизме с участием сYP3A.
Эмтрицитабин является НИОТ и аналогом нуклеозида 2’-дезоксицитидина. Эмтрицитабин фосфорилируется клеточными ферментами с образованием эмтрицитабина трифосфата. Эмтрицитабин трифосфат ингибирует репликацию ВИЧ путем встраивания в вирусную ДНК с помощью обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ, что приводит к обрыву цепи ДНК. Эмтрицитабин обладает активностью в отношении вирусов ВИЧ-1, ВИЧ-2 и вируса гепатита в (ВГВ).
Тенофовира алафенамид - это нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы (НтИОТ), представленный фосфонамидатом, который является пролекарством тенофовира (аналог 2’дезоксиаденозинмонофосфата). Тенофовира алафенамид способен проникать в клетки и, благодаря повышенной стабильности в плазме крови и внутриклеточной активации посредством гидролиза катепсином A, тенофовира алафенамид более эффективен, чем тенофовира дизопроксила фумарат при концентрации тенофовира в мононуклеарных клетках периферической крови (МКПК) (включая лимфоциты и другие клетки-мишени для ВИЧ) и в макрофагах. Внутриклеточный тенофовир впоследствии фосфорилируется до фармакологически активного метаболита тенофовира дифосфата. Тенофовира дифосфат ингибирует репликацию ВИЧ путем встраивания в вирусную ДНК с помощью ОТ ВИЧ, что приводит к обрыву цепи ДНК. Тенофовир обладает противовирусной активностью в отношении вирусов ВИЧ-1, ВИЧ-2 и ВГВ.
Противовирусная активность in vitro.
Элвитегравир, эмтрицитабин и тенофовира алафенамид продемонстрировали синергическую противовирусную активность в клеточной культуре. Противовирусная синергия сохранялась при исследовании элвитегравира, эмтрицитабина и тенофовира алафенамида в присутствии кобицистата.
Противовирусная активность элвитегравира в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивали на лимфобластоидных клетках, моноцитах/макрофагах и лимфоцитах периферической крови, при этом значения 50% эффективной концентрации (ЭК50) находились в диапазоне 0,02-1,7 нМ. Элвитегравир показал противовирусную активность в клеточной культуре в отношении клад A, в, с, D, E, F, G и O ВИЧ-1 (значения ЭК50 находились в диапазоне 0,1-1,3 нМ), а также активность в отношении ВИЧ-2 (ЭК50 0,53 нМ).
Кобицистат не имеет определимой противовирусной активности в отношении ВИЧ-1 и не является антагонистом в отношении противовирусных эффектов элвитегравира, эмтрицитабина или тенофовира.
Противовирусная активность эмтрицитабина в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивалась на лимфобластоидных клеточных линиях, клеточной линии MAGI сCR5 и МКПК. Значения ЭК50 для эмтрицитабина находились в диапазоне 0,0013-0,64 мкМ. Эмтрицитабин показал противовирусную активность в клеточной культуре в отношении клад A, в, с, D, E, F и G ВИЧ-1 (значения ЭК50 находились в диапазоне 0,007-0,075 мкМ), а также продемонстрировал штамм-специфическую активность в отношении ВИЧ-2 (значения ЭК50 находились в диапазоне 0,007-1,5 мкМ).
Противовирусная активность тенофовира алафенамида в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 субтипа в оценивали на лимфобластоидных клеточных линиях, МКПК, первичных моноцитах/макрофагах и сD4+-T лимфоцитах. Значения ЭК50 для тенофовира алафенамида находились в диапазоне 2-14,7 нМ. Тенофовира алафенамид показал противовирусную активность в клеточной культуре в отношении всех групп ВИЧ-1 (M, N и O), включая субтипы A, в, с, D, E, F и G (значения ЭК50 находились в диапазоне 0,10-12,0 нМ), а также продемонстрировал штамм-специфическую активность в отношении ВИЧ-2 (значения ЭК50 находились в диапазоне 0,91-2,63 нМ).
Резистентность.
In vitro. Снижение чувствительности к элвитегравиру наиболее часто связано с первичными мутациями интегразы T66I, E92Q и Q148R. Дополнительные мутации интегразы, выявленные в ходе селекции клеточных культур, включали H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q и R263K. ВИЧ-1 с вызванными действием ралтегравира заменами T66A/K, Q148H/K и N155H показал перекрестную резистентность к элвитегравиру.
Резистентность in vitro к кобицистату не может быть продемонстрирована из-за отсутствия у этого препарата противовирусной активности.
Снижение чувствительности к эмтрицитабину связано с мутациями M184V/I в ОТ ВИЧ-1.
Изоляты ВИЧ-1 со снижением чувствительности к тенофовира алафенамиду экспрессируют мутацию K65R в ОТ ВИЧ-1; кроме того, временно наблюдали мутацию K70E в ОТ ВИЧ-1. Изоляты ВИЧ-1 с мутацией K65R имеют слабое снижение чувствительности к абакавиру, эмтрицитабину, тенофовиру и ламивудину.
Пациенты, не получавшие ранее антиретровирусную терапию. В объединенном анализе выполняли генотипирование изолятов ВИЧ-1, полученных от ранее не получавших антиретровирусную терапию пациентов, принимавших препарат Генвоя в исследованиях фазы 3, с уровнем РНК ВИЧ-1 ≥400 копий/мл при подтвержденном отсутствии вирусологического ответа, на 144-й неделе или в момент досрочного прекращения приема исследуемого препарата. Вплоть до 144-й недели развитие одной или более первичных мутаций, ассоциированных с резистентностью к элвитегравиру, эмтрицитабину или тенофовира алафенамиду, наблюдали в изолятах ВИЧ-1, полученных у 12 из 22 пациентов с пригодными для оценки данными генотипирования от парных изолятов - исходных и полученных после неэффективной терапии препаратом Генвоя (12 из 866 пациентов [1,4%]) - в сравнении с 12 из 20 изолятов с неэффективным лечением, полученных у пациентов с пригодными для оценки данными генотипирования в группе лечения E/C/F/TDF (элвитегравир + кобицистат + эмтрицитабин + тенофовира дизопроксил фумарат) (12 из 867 пациентов [1,4%]). Из изолятов ВИЧ-1 от 12 пациентов с развитием резистентности в группе препарата Генвоя возникшими мутациями являлись M184V/I (n=11) и K65R/N (n=2) в ОТ и T66T/A/I/V (n=2), E92Q (n=4), Q148Q/R (n=1) и N155H (n=2) в интегразе. Из изолятов ВИЧ-1 от 12 пациентов с развитием резистентности в группе E/C/F/TDF возникшими мутациями являлись M184V/I (n=9), K65R/N (n=4) и L210W (n=1) в ОТ и E92Q/V (n=4), Q148R (n=2) и N155H/S (n=3) в интегразе. У большинства изолятов ВИЧ-1, полученных от пациентов в обеих группах терапии, у которых развились мутации резистентности к элвитегравиру, развились мутации резистентности и к эмтрицитабину, и к элвитегравиру.
В фенотипических анализах пациентов в популяции для итогового анализа резистентности у 7 из 22 пациентов (32%) имелись изоляты ВИЧ-1 со снижением чувствительности к элвитегравиру в группе препарата Генвоя в сравнении с изолятами ВИЧ-1 от 7 из 20 пациентов (35%) в группе E/C/F/TDF; в изолятах ВИЧ-1 от 8 пациентов (36%) отмечалось снижение чувствительности к эмтрицитабину в группе препарата Генвоя в сравнении с изолятами ВИЧ-1 от 7 пациентов (35%) в группе E/C/F/TDF. У одного пациента в группе препарата Генвоя (1 из 22 [4,5%]) и у 2 пациентов в группе E/C/F/TDF (2 из 20 [10%]) имелось снижение чувствительности к тенофовиру.
Пациенты с вирусологической супрессией. Три пациента с возникшей резистентностью ВИЧ-1 к препарату Генвоя (M184M/I; M184I+E92G; M184V+E92Q) были выявлены до 96-й недели в клиническом исследовании с участием пациентов с вирусологической супрессией, переведенных со схемы лечения, включающей эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат и третий препарат.
Пациенты с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ. В клиническом исследовании фазы 3 с участием пациентов с вирусологической супрессией ВИЧ и сочетанной инфекцией хронического гепатита В, получавших препарат Генвоя на протяжении 48 недель (n=72), 2 пациента подходили для проведения анализа резистентности. У этих 2 пациентов, не было выявлено никаких замен аминокислот, связанных с резитентностью к любому из компонентов препарата Генвоя при ВИЧ-1 или ВГВ.
Перекрестная резистентность у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, ранее неполучавших лечения или достигших вирусологической супрессии. Вирусы, резистентные к элвитегравиру, показывают различные степени перекрестной резистентности к ингибитору интегразы ралтегравиру в зависимости от типа и количества мутаций. Вирусы, экспрессирующие мутации T66I/A, сохраняют чувствительность к ралтегравиру, тогда как большинство других паттернов показало снижение чувствительности к ралтегравиру. Вирусы, экспрессирующие мутации резистентности к элвитегравиру или ралтегравиру, сохраняют чувствительность к долутегравиру.
Резистентные к эмтрицитабину вирусы с заменой M184V/I проявляли перекрестную резистентность к ламивудину, но сохраняли чувствительность к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину.
Мутации K65R и K70E приводят к снижению чувствительности к абакавиру, диданозину, ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру, но сохраняют чувствительность вируса к зидовудину.
Фармакокинетика
Всасывание. После приема внутрь во время еды у ВИЧ-1-инфицированных пациентов maxCmax в плазме крови наблюдались приблизительно через 4 ч после приема дозы для элвитегравира, через 3 ч после приема дозы для кобицистата, через 3 ч после приема дозы для эмтрицитабина и через 1 ч после приема дозы для тенофовира алафенамида. Средние значения в равновесном состоянии показателей maxCmax, AUCtau и сtrough (среднее значение ± СО) у ВИЧ-1-инфицированных пациентов составили соответственно (1,7±0,39) мкг/мл, (23±7,5) мкг·ч/мл и (0,45±0,26) мкг/мл для элвитегравира, который обеспечивает коэффициент ингибирования ~10 (отношение сtrough: концентрация, при которой достигается IC95 с поправкой на связывание с белками для вируса ВИЧ-1 дикого типа). Соответствующие средние значения в равновесном состоянии показателей maxCmax, AUCtau и сtrough (среднее значение ± СО) составили (1,1±0,4) мкг/мл, (8,3±3,8) мкг·ч/мл и (0,05±0,13) мкг/мл для кобицистата; (1,9±0,5) мкг/мл, (13±4,5) мкг·ч/мл и (0,14±0,25) мкг/мл для эмтрицитабина. Средние значения в равновесном состоянии показателей maxCmax и AUCtau для тенофовира алафенамида составили (0,16±0,08) мкг/мл и (0,21±0,15) мкг·ч/мл соответственно.
Для элвитегравира показатели maxCmax и AUC увеличивались на 22 и 36% при приеме с легкой пищей и на 56 и 91% при приеме с пищей с высоким содержанием жиров в сравнении с приемом натощак. Экспозиции кобицистата не изменялись под влиянием легкой пищи и, несмотря на незначительное снижение на 24 и 18% показателей maxCmax и AUC соответственно при приеме с пищей с высоким содержанием жиров, никаких различий в ее способности приводить к усилению фармакологического действия элвитегравира не наблюдалось. Экспозиции эмтрицитабина не изменялись под влиянием легкой пищи или пищи с высоким содержанием жиров. По сравнению с приемом препарата натощак, прием препарата Генвоя с легкой пищей (~400 ккал, 20% жиров) или пищей с высоким содержанием жиров (~800 ккал, 50% жиров) в целом не влияет на экспозиции тенофовира алафенамида в клинически значимой степени (при приеме с легкой пищей или пищей с высоким содержанием жиров AUC приблизительно на 15 и 18% выше по сравнению с приемом натощак соответственно).
Распределение. Элвитегравир на 98-99% связывался с белками плазмы крови человека, и связывание не зависит от концентрации препарата в диапазоне от 1 нг/мл до 1,6 мкг/мл. Среднее отношение концентраций препарата в плазме и в крови составляло 1,37.
Кобицистат на 97-98% связывался с белками плазмы крови человека, и среднее отношение концентрации препарата в плазме к концентрации препарата в крови составляло 2.
In vitro связывание эмтрицитабина с белками плазмы человека составляло <4% и не зависело от концентрации в диапазоне 0,02-200 мкг/мл. При maxCmax в плазме крови среднее отношение концентрации препарата в плазме к концентрации в крови составляло ~1,0, а среднее отношение концентрации препарата в сперме к концентрации в плазме составляло ~4,0.
Связывание тенофовира с белками плазмы крови человека in vitro составляет <0,7% и не зависит от концентрации в диапазоне 0,01-25 мкг/мл. Связывание тенофовира алафенамида с белками плазмы крови человека ex vivo в образцах, собранных в ходе клинических исследований, составляло ~80%.
Метаболизм. Элвитегравир первоначально подвергается окислительному метаболизму посредством цитохрома сYP3A, затем вторичной глюкуронизации ферментами УДФ-ГТ 1A1/3. После приема внутрь меченого (14C ) элвитегравира он являлся преобладающим препаратом в плазме крови, составляя ~94% циркулирующих радиоактивных соединений. Метаболиты ароматического и алифатического гидроксилирования или глюкуронизации присутствуют в очень низких концентрациях, что отражает значительно более низкую противовирусную активность в отношении ВИЧ-1 и отсутствие их вклада в общую противовирусную активность элвитегравира.
Кобицистат метаболизируется путем опосредованного цитохромом сYP3A (основного) и цитохромом сYP2D6 (второстепенного) окисления и не подвергается глюкуронизации. После приема внутрь (14C)-кобицистата 99% циркулирующих радиоактивных соединений в плазме крови приходилось на долю неизмененного кобицистата.
Исследования in vitro показывают, что эмтрицитабин не является ингибитором ферментов цитохрома P450 человека. После приема (14C)-эмтрицитабина полное выведение дозы эмтрицитабина осуществлялось с мочой (~86%) и калом (~14%). Тринадцать процентов дозы выводилось с мочой в виде трех предполагаемых метаболитов. Метаболизм эмтрицитабина включает окисление тиольной части с образованием 3’-сульфоксидных диастереомеров (~9% от дозы) и конъюгацию с глюкуроновой кислотой с образованием 2’-O-глюкуронида (~4% от дозы). Другие идентифицируемые метаболиты отсутствовали.
Для человека метаболизм является основным способом выведения тенофовира алафенамида, на его долю приходится >80% пероральной дозы. Исследования in vitro показали, что тенофовира алафенамид метаболизируется до тенофовира (основной метаболит) катепсином A в МКПК (включая лимфоциты и другие клетки-мишени ВИЧ) и макрофагах; а также карбоксилэстеразой-1 в гепатоцитах. In vivo тенофовира алафенамид гидролизуется внутри клеток с образованием тенофовира (основной метаболит), который фосфорилируется с образованием активного метаболита тенофовира дифосфата. В клинических исследованиях с участием людей прием пероральной дозы 10 мг тенофовира алафенамида в препарате Генвоя приводил к тому, что концентрации тенофовира дифосфата были более чем 4-кратно выше в МКПК и на >90% ниже в плазме крови по сравнению с таковыми для пероральной дозы 245 мг тенофовира дизопроксила (в форме фумарата) в составе E/C/F/TDF.
In vitro тенофовира алафенамид не метаболизируется под действием цитохромов сYP1A2, сYP2C8, сYP2C9, сYP2C19 или сYP2D6. Тенофовира алафенамид минимально метаболизируется при посредстве цитохрома сYP3A4. При совместном применении с пробой умеренного индуктора цитохрома сYP3A эфавиренза значимые изменения экспозиции тенофовира алафенамида отсутствовали. После приема тенофовира алафенамида (14C)-радиоактивность в плазме крови демонстрировала зависимый от времени профиль, причем первые несколько часов преобладающим соединением являлся тенофовира алафенамид, а в оставшийся период - мочевая кислота.
Выведение. После приема внутрь (14C)-элвитегравира/ритонавира 94,8% дозы выводилось с калом, что соответствует данным о гепатобилиарной экскреции элвитегравира; 6,7% принятой дозы выводилось с мочой. Медиана конечного 1/2T1/2 элвитегравира из плазмы крови после приема E/C/F/TDF составляет приблизительно 12,9.
После приема внутрь (14C)-кобицистата 86 и 8,2% дозы выводилось с калом и мочой соответственно. Медиана конечного 1/2T1/2 кобицистата из плазмы крови после приема E/C/F/TDF составляет приблизительно 3,5 а связанные с этим экспозиции кобицистата обеспечивают приблизительно 10-кратное повышение сtrough элвитегравира относительно IC95 с поправкой на связывание с белками для вируса ВИЧ-1 дикого типа.
Эмтрицитабин преимущественно выделяется почками с полным выведением полученной дозы с мочой (приблизительно 86%) и калом (приблизительно 14%). Тринадцать процентов дозы эмтрицитабина обнаруживались в моче в виде трех метаболитов. Общий клиренс эмтрицитабина составлял в среднем 307 мл/мин. После приема внутрь 1/2T1/2 эмтрицитабина составляет приблизительно 10.
Почечная экскреция неизмененного тенофовира алафенамида представляет собой вспомогательный путь, по которому с мочой выводится менее 1% дозы. Тенофовира алафенамид большей частью выводится после метаболизма до тенофовира. Медиана 1/2T1/2 тенофовира алафенамида и тенофовира из плазмы составляют 0,51 и 32,37 ч соответственно. Тенофовир выводится из организма почками, в этом задействованы два механизма - КФ и активная канальцевая секреция.
Фармакокинетика у особых групп пациентов.
Возраст, пол и этническая принадлежность. Не было выявлено клинически значимых фармакокинетических различий, связанных с половой или этнической принадлежностью, для элвитегравира, усиленного кобицистатом, кобицистата, эмтрицитабина или тенофовира алафенамида.
Экспозиции элвитегравира, кобицистата, эмтрицитабина, тенофовира и тенофовира алафенамида, достигнутые у 24 пациентов-подростков от 12 до <18 лет, получавших препарат Генвоя в исследовании фазы 2/3, были схожими с экспозициями, достигнутыми у ранее не получавших лечения взрослых пациентов после приема препарата Генвоя (таблица 1).
Таблица 1.
Фармакокинетика элвитегравира, кобицистата, эмтрицитабина, тенофовира и тенофовира алафенамида у подростков и взрослых, ранее не получавших антиретровирусную терапию.
EVG = элвитегравир; сOBI = кобицистат; FTC = эмтрицитабин; TAF = тенофовира алафенамида фумарат; TFV = тенофовир; Н/П = не применимо.
Данные представлены в виде среднего значения (% КВ).
a n = 24 подростка.
b n = 23 подростка.
c AUClast.
d n = 15 подростков.
e n = 19 взрослых.
f n = 539 (TAF) или 841 (TFV) взрослых.
Средние экспозиции элвитегравира, кобицистата, эмтрицитабина, тенофовира и тенофовира алафенамида, полученные у детей от 8 до <12 лет (>25 кг; n=23), получавших препарат Генвоя в рамках исследования фазы 2/3, были выше (от 20 до 80%), чем средние экспозиции у взрослых (таблица 2).
Таблица 2.
Фармакокинетика элвитегравира, кобицистата, эмтрицитабина, тенофовира и тенофовира алафенамида у детей и взрослых с вирусологической супрессией.
EVG = элвитегравир: сOBI = кобицистат: FTC = эмтрицитабин: TAF = тенофовира алафенамида фумарат; TFV = тенофовир.
Н/Д - нет данных.
a n = 23 ребенка.
b n = 23 ребенка.
c n = 20 детей.
d AUClast.
e n = 19 взрослых.
f n = 539 (TAF) или 841 (TFV) взрослых.
Пациенты с нарушением функции почек. Клинически значимых различий в фармакокинетике элвитегравира, кобицистата, тенофовира алафенамида или тенофовира между здоровыми участниками исследований и пациентами с нарушением функции почек тяжелой степени (расчетный сl креатинина ≥15, но <30 мл/мин) в исследованиях фазы 1 с элвитегравиром, усиленным кобицистатом, или с тенофовира алафенамидом не наблюдалось. В отдельном исследовании фазы 1 с эмтрицитабином средняя системная экспозиция эмтрицитабина у пациентов с тяжелым нарушением функции почек была выше (расчетный сl креатинина <30 мл/мин) (33,7 мкг·час/мл), чем у пациентов с нормальной функцией почек (11,8 мкг·час/мл). Безопасность препарата Генвоя не была установлена у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (расчетный сl креатинина ≥15 мл/мин и <30 мл/мин).
Экспозиции эмтрицитабина и тенофовира у 12 пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный сl креатинина <15 мл/мин), находящихся на постоянном гемодиализе, которые принимали препарат Генвоя в исследовании фазы 3, были значительно выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Не наблюдалось клинически значимых различий в фармакокинетике элвитегравира, кобицистата или тенофовира алафенамида у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на постоянном гемодиализе, при сравнении с пациентами с нормальной функцией почек. Профиль безопасности препарата Генвоя у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на постоянном гемодиализе, был схож с таковым у пациентов с нормальной функцией почек.
Отсутствуют фармакокинетические данные для элвитегравира, кобицистата, эмтрицитабина или тенофовира алафенамида у пациентов, не находящихся на постоянном гемодиализе. Безопасность элвитегравира, кобицистата, эмтрицитабина или тенофовира алафенамида у таких пациентов не установлена.
Пациенты с нарушением функции печени. Элвитегравир и кобицистат преимущественно метаболизируются в печени и выводятся печенью. Исследование фармакокинетики элвитегравира, усиленного кобицистатом, было выполнено с участием пациентов, не инфицированных ВИЧ-1, с нарушением функции печени средней степени тяжести (Класс в по классификации Чайлд-Пью). Клинически значимых различий в фармакокинетике элвитегравира или кобицистата между пациентами с нарушением функции печени средней степени тяжести и участниками с нормальной функцией печени не наблюдалось. Влияние нарушения функции печени тяжелой степени (Класс с по классификации Чайлд-Пью) на фармакокинетику элвитегравира или кобицистата не исследовалось.
У пациентов с нарушением функции печени фармакокинетику эмтрицитабина не исследовали; тем не менее значимого метаболизма эмтрицитабина ферментами печени не происходит, поэтому влияние нарушения функции печени должно быть ограниченным.
Клинически значимых изменений фармакокинетики тенофовира алафенамида или его метаболита тенофовира у пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести выявлено не было. У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени в целом концентрации тенофовира алафенамида и тенофовира в плазме крови были ниже, чем таковые, наблюдаемые у участников исследования с нормальной функцией печени. С поправкой на связывание с белками концентрации несвязанного (свободного) тенофовира алафенамида в плазме крови у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени и нормальный функцией печени были схожими.
Коинфекция, вызванная ВГB и/или гепатита с (ВГС). Фармакокинетика эмтрицитабина и тенофовира алафенамида не была полностью изучена у пациентов с коинфекцией ВГB и/или ВГС. Ограниченные данные популяционного анализа фармакокинетики (n=24) показали, что инфекция, обусловленная ВГB и/или ВГC, не оказывала клинически значимого влияния на экспозицию усиленного элвитегравира.
Беременность и период после родов. Результаты проспективного пострегистрационного исследования показали, что терапия во время беременности режимами, содержащими кобицистат и элвитегравир, приводит к более низким экспозициям элвитегравира и кобицистата.
Для элвитегравира показатели maxCmax и AUC увеличивались на 22 и 36% при приеме с легкой пищей и на 56 и 91% при приеме с пищей с высоким содержанием жиров в сравнении с приемом натощак. Экспозиции кобицистата не изменялись под влиянием легкой пищи и, несмотря на незначительное снижение на 24 и 18% показателей maxCmax и AUC соответственно при приеме с пищей с высоким содержанием жиров, никаких различий в ее способности приводить к усилению фармакологического действия элвитегравира не наблюдалось. Экспозиции эмтрицитабина не изменялись под влиянием легкой пищи или пищи с высоким содержанием жиров. По сравнению с приемом препарата натощак, прием препарата Генвоя с легкой пищей (~400 ккал, 20% жиров) или пищей с высоким содержанием жиров (~800 ккал, 50% жиров) в целом не влияет на экспозиции тенофовира алафенамида в клинически значимой степени (при приеме с легкой пищей или пищей с высоким содержанием жиров AUC приблизительно на 15 и 18% выше по сравнению с приемом натощак соответственно).
Распределение. Элвитегравир на 98-99% связывался с белками плазмы крови человека, и связывание не зависит от концентрации препарата в диапазоне от 1 нг/мл до 1,6 мкг/мл. Среднее отношение концентраций препарата в плазме и в крови составляло 1,37.
Кобицистат на 97-98% связывался с белками плазмы крови человека, и среднее отношение концентрации препарата в плазме к концентрации препарата в крови составляло 2.
In vitro связывание эмтрицитабина с белками плазмы человека составляло <4% и не зависело от концентрации в диапазоне 0,02-200 мкг/мл. При maxCmax в плазме крови среднее отношение концентрации препарата в плазме к концентрации в крови составляло ~1,0, а среднее отношение концентрации препарата в сперме к концентрации в плазме составляло ~4,0.
Связывание тенофовира с белками плазмы крови человека in vitro составляет <0,7% и не зависит от концентрации в диапазоне 0,01-25 мкг/мл. Связывание тенофовира алафенамида с белками плазмы крови человека ex vivo в образцах, собранных в ходе клинических исследований, составляло ~80%.
Метаболизм. Элвитегравир первоначально подвергается окислительному метаболизму посредством цитохрома сYP3A, затем вторичной глюкуронизации ферментами УДФ-ГТ 1A1/3. После приема внутрь меченого (14C ) элвитегравира он являлся преобладающим препаратом в плазме крови, составляя ~94% циркулирующих радиоактивных соединений. Метаболиты ароматического и алифатического гидроксилирования или глюкуронизации присутствуют в очень низких концентрациях, что отражает значительно более низкую противовирусную активность в отношении ВИЧ-1 и отсутствие их вклада в общую противовирусную активность элвитегравира.
Кобицистат метаболизируется путем опосредованного цитохромом сYP3A (основного) и цитохромом сYP2D6 (второстепенного) окисления и не подвергается глюкуронизации. После приема внутрь (14C)-кобицистата 99% циркулирующих радиоактивных соединений в плазме крови приходилось на долю неизмененного кобицистата.
Исследования in vitro показывают, что эмтрицитабин не является ингибитором ферментов цитохрома P450 человека. После приема (14C)-эмтрицитабина полное выведение дозы эмтрицитабина осуществлялось с мочой (~86%) и калом (~14%). Тринадцать процентов дозы выводилось с мочой в виде трех предполагаемых метаболитов. Метаболизм эмтрицитабина включает окисление тиольной части с образованием 3’-сульфоксидных диастереомеров (~9% от дозы) и конъюгацию с глюкуроновой кислотой с образованием 2’-O-глюкуронида (~4% от дозы). Другие идентифицируемые метаболиты отсутствовали.
Для человека метаболизм является основным способом выведения тенофовира алафенамида, на его долю приходится >80% пероральной дозы. Исследования in vitro показали, что тенофовира алафенамид метаболизируется до тенофовира (основной метаболит) катепсином A в МКПК (включая лимфоциты и другие клетки-мишени ВИЧ) и макрофагах; а также карбоксилэстеразой-1 в гепатоцитах. In vivo тенофовира алафенамид гидролизуется внутри клеток с образованием тенофовира (основной метаболит), который фосфорилируется с образованием активного метаболита тенофовира дифосфата. В клинических исследованиях с участием людей прием пероральной дозы 10 мг тенофовира алафенамида в препарате Генвоя приводил к тому, что концентрации тенофовира дифосфата были более чем 4-кратно выше в МКПК и на >90% ниже в плазме крови по сравнению с таковыми для пероральной дозы 245 мг тенофовира дизопроксила (в форме фумарата) в составе E/C/F/TDF.
In vitro тенофовира алафенамид не метаболизируется под действием цитохромов сYP1A2, сYP2C8, сYP2C9, сYP2C19 или сYP2D6. Тенофовира алафенамид минимально метаболизируется при посредстве цитохрома сYP3A4. При совместном применении с пробой умеренного индуктора цитохрома сYP3A эфавиренза значимые изменения экспозиции тенофовира алафенамида отсутствовали. После приема тенофовира алафенамида (14C)-радиоактивность в плазме крови демонстрировала зависимый от времени профиль, причем первые несколько часов преобладающим соединением являлся тенофовира алафенамид, а в оставшийся период - мочевая кислота.
Выведение. После приема внутрь (14C)-элвитегравира/ритонавира 94,8% дозы выводилось с калом, что соответствует данным о гепатобилиарной экскреции элвитегравира; 6,7% принятой дозы выводилось с мочой. Медиана конечного 1/2T1/2 элвитегравира из плазмы крови после приема E/C/F/TDF составляет приблизительно 12,9.
После приема внутрь (14C)-кобицистата 86 и 8,2% дозы выводилось с калом и мочой соответственно. Медиана конечного 1/2T1/2 кобицистата из плазмы крови после приема E/C/F/TDF составляет приблизительно 3,5 а связанные с этим экспозиции кобицистата обеспечивают приблизительно 10-кратное повышение сtrough элвитегравира относительно IC95 с поправкой на связывание с белками для вируса ВИЧ-1 дикого типа.
Эмтрицитабин преимущественно выделяется почками с полным выведением полученной дозы с мочой (приблизительно 86%) и калом (приблизительно 14%). Тринадцать процентов дозы эмтрицитабина обнаруживались в моче в виде трех метаболитов. Общий клиренс эмтрицитабина составлял в среднем 307 мл/мин. После приема внутрь 1/2T1/2 эмтрицитабина составляет приблизительно 10.
Почечная экскреция неизмененного тенофовира алафенамида представляет собой вспомогательный путь, по которому с мочой выводится менее 1% дозы. Тенофовира алафенамид большей частью выводится после метаболизма до тенофовира. Медиана 1/2T1/2 тенофовира алафенамида и тенофовира из плазмы составляют 0,51 и 32,37 ч соответственно. Тенофовир выводится из организма почками, в этом задействованы два механизма - КФ и активная канальцевая секреция.
Фармакокинетика у особых групп пациентов.
Возраст, пол и этническая принадлежность. Не было выявлено клинически значимых фармакокинетических различий, связанных с половой или этнической принадлежностью, для элвитегравира, усиленного кобицистатом, кобицистата, эмтрицитабина или тенофовира алафенамида.
Экспозиции элвитегравира, кобицистата, эмтрицитабина, тенофовира и тенофовира алафенамида, достигнутые у 24 пациентов-подростков от 12 до <18 лет, получавших препарат Генвоя в исследовании фазы 2/3, были схожими с экспозициями, достигнутыми у ранее не получавших лечения взрослых пациентов после приема препарата Генвоя (таблица 1).
Таблица 1.
Фармакокинетика элвитегравира, кобицистата, эмтрицитабина, тенофовира и тенофовира алафенамида у подростков и взрослых, ранее не получавших антиретровирусную терапию.
| Подростки от 12 до <18 лет, ≥35 кг | Взрослые | |||||||||
| Генвоя | ||||||||||
| EVGа | сOBIа | FTCа | TAFb | TFVb | EVGe | сOBIe | FTCe | TAFf | TFVf | |
| AUCtau, нг·ч/мл | 23,840.1 (25,5) | 8,240.8 (36,1)b | 14,424.4 (23,9) | 242.8c (57,8) | 275,8 (18,4) | 22,797.0 (34,7) | 9,459.1 (33,9) | 11.714.1 (16,6) | 206.4 (71,8) | 292.6 (27,4) |
| сmax, нг/мл | 2,229.6 (19,2) | 1,202.4 (35,0) | 2,265.0 (22,5) | 121.7 (46,2) | 14.6 (20,0) | 2,113.1 (33,7) | 1,450.3 (28,4) | 2,056.3 (20,2) | 162.2 (51,1) | 15.2 (26,1) |
| сtau, нг/мл | 300,8 (81,0) | 25,0 (180,0)d | 102,4 (38,9)b | Н/П | 10,0 (19,6) | 287,3 (61,7) | 20,6 (85,2) | 95,2 (46,7) | Н/П | 10,6 (28,5) |
EVG = элвитегравир; сOBI = кобицистат; FTC = эмтрицитабин; TAF = тенофовира алафенамида фумарат; TFV = тенофовир; Н/П = не применимо.
Данные представлены в виде среднего значения (% КВ).
a n = 24 подростка.
b n = 23 подростка.
c AUClast.
d n = 15 подростков.
e n = 19 взрослых.
f n = 539 (TAF) или 841 (TFV) взрослых.
Средние экспозиции элвитегравира, кобицистата, эмтрицитабина, тенофовира и тенофовира алафенамида, полученные у детей от 8 до <12 лет (>25 кг; n=23), получавших препарат Генвоя в рамках исследования фазы 2/3, были выше (от 20 до 80%), чем средние экспозиции у взрослых (таблица 2).
Таблица 2.
Фармакокинетика элвитегравира, кобицистата, эмтрицитабина, тенофовира и тенофовира алафенамида у детей и взрослых с вирусологической супрессией.
| Дети от 8 до <12 лет, >25 кг | ||||||||||
| Генвоя | Генвоя | |||||||||
| TAFa | TFVa | сOBI e | ||||||||
| AUCtau(нг·ч/мл) | 33,813.9 (57,8)b | 15,890.7 (51,7)c | 20,629.2 (18,9)b | 332,9d (44,8) | 440,2 (20,9) | 11,714.1 (16,6) | 206,4 (71,8) | 292,6 (27,4) | ||
| сmax (нг/мл) | 3,055.2 (38,7) | 2,079.4 (46,7) | 3,397.4 (27,0) | 313,3 (61,2) | 26,1 (20,8) | 162,2 (51,1) | 15,2 (26,1) | |||
| сtau (нг/мл) | 370,0 (118,5) | 96,0 (168,7) | 114,9 (24,1) | Н/П | 15,1 (24,9) | Н/П | ||||
EVG = элвитегравир: сOBI = кобицистат: FTC = эмтрицитабин: TAF = тенофовира алафенамида фумарат; TFV = тенофовир.
Н/Д - нет данных.
a n = 23 ребенка.
b n = 23 ребенка.
c n = 20 детей.
d AUClast.
e n = 19 взрослых.
f n = 539 (TAF) или 841 (TFV) взрослых.
Пациенты с нарушением функции почек. Клинически значимых различий в фармакокинетике элвитегравира, кобицистата, тенофовира алафенамида или тенофовира между здоровыми участниками исследований и пациентами с нарушением функции почек тяжелой степени (расчетный сl креатинина ≥15, но <30 мл/мин) в исследованиях фазы 1 с элвитегравиром, усиленным кобицистатом, или с тенофовира алафенамидом не наблюдалось. В отдельном исследовании фазы 1 с эмтрицитабином средняя системная экспозиция эмтрицитабина у пациентов с тяжелым нарушением функции почек была выше (расчетный сl креатинина <30 мл/мин) (33,7 мкг·час/мл), чем у пациентов с нормальной функцией почек (11,8 мкг·час/мл). Безопасность препарата Генвоя не была установлена у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (расчетный сl креатинина ≥15 мл/мин и <30 мл/мин).
Экспозиции эмтрицитабина и тенофовира у 12 пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный сl креатинина <15 мл/мин), находящихся на постоянном гемодиализе, которые принимали препарат Генвоя в исследовании фазы 3, были значительно выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Не наблюдалось клинически значимых различий в фармакокинетике элвитегравира, кобицистата или тенофовира алафенамида у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на постоянном гемодиализе, при сравнении с пациентами с нормальной функцией почек. Профиль безопасности препарата Генвоя у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на постоянном гемодиализе, был схож с таковым у пациентов с нормальной функцией почек.
Отсутствуют фармакокинетические данные для элвитегравира, кобицистата, эмтрицитабина или тенофовира алафенамида у пациентов, не находящихся на постоянном гемодиализе. Безопасность элвитегравира, кобицистата, эмтрицитабина или тенофовира алафенамида у таких пациентов не установлена.
Пациенты с нарушением функции печени. Элвитегравир и кобицистат преимущественно метаболизируются в печени и выводятся печенью. Исследование фармакокинетики элвитегравира, усиленного кобицистатом, было выполнено с участием пациентов, не инфицированных ВИЧ-1, с нарушением функции печени средней степени тяжести (Класс в по классификации Чайлд-Пью). Клинически значимых различий в фармакокинетике элвитегравира или кобицистата между пациентами с нарушением функции печени средней степени тяжести и участниками с нормальной функцией печени не наблюдалось. Влияние нарушения функции печени тяжелой степени (Класс с по классификации Чайлд-Пью) на фармакокинетику элвитегравира или кобицистата не исследовалось.
У пациентов с нарушением функции печени фармакокинетику эмтрицитабина не исследовали; тем не менее значимого метаболизма эмтрицитабина ферментами печени не происходит, поэтому влияние нарушения функции печени должно быть ограниченным.
Клинически значимых изменений фармакокинетики тенофовира алафенамида или его метаболита тенофовира у пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести выявлено не было. У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени в целом концентрации тенофовира алафенамида и тенофовира в плазме крови были ниже, чем таковые, наблюдаемые у участников исследования с нормальной функцией печени. С поправкой на связывание с белками концентрации несвязанного (свободного) тенофовира алафенамида в плазме крови у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени и нормальный функцией печени были схожими.
Коинфекция, вызванная ВГB и/или гепатита с (ВГС). Фармакокинетика эмтрицитабина и тенофовира алафенамида не была полностью изучена у пациентов с коинфекцией ВГB и/или ВГС. Ограниченные данные популяционного анализа фармакокинетики (n=24) показали, что инфекция, обусловленная ВГB и/или ВГC, не оказывала клинически значимого влияния на экспозицию усиленного элвитегравира.
Беременность и период после родов. Результаты проспективного пострегистрационного исследования показали, что терапия во время беременности режимами, содержащими кобицистат и элвитегравир, приводит к более низким экспозициям элвитегравира и кобицистата.
Показания к применению
Лечение ВИЧ-1-инфекции при отсутствии каких-либо мутаций, связанных с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы, эмтрицитабину или тенофовиру, в следующих случаях:
- взрослые и дети старше 12 лет и c массой тела не менее 35 кг;
- дети старше 6 лет и c массой тела не менее 25 кг, для которых не подходят альтернативные схемы лечения вследствие токсичности.
- взрослые и дети старше 12 лет и c массой тела не менее 35 кг;
- дети старше 6 лет и c массой тела не менее 25 кг, для которых не подходят альтернативные схемы лечения вследствие токсичности.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к кобицистату, тенофовира алафенамиду, элвитегравиру, эмтрицитабину или любому другому компоненту препарата;
Дети до 6 лет и c массой тела менее 25 кг (эффективность и безопасность не установлена у данной популяции);
Дети до 12 лет и c массой тела менее 35 кг с нарушением функции почек (отсутствуют данные по режиму дозирования);
Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) (эффективность и безопасность не установлена у данной популяции);
Пациенты с расчетным сl креатинина ≥15 мл/мин и <30 мл/мин, или <15 мл/мин, которым не осуществляется постоянный гемодиализ (безопасность у данной популяции не установлена);
Беременность;
Период грудного вскармливания;
Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
Совместное применение с лекарственными препаратами. Которые метаболизируются преимущественно под действием цитохрома сYP3A и для которых повышение концентрации в плазме крови связано с возможностью развития серьезных или угрожающих жизни нежелательных реакций ( см «Взаимодействие»): альфа1-адреноблокаторы (алфузозин). Антиаритмические препараты (амиодарон. Хинидин). Производные спорыньи (дигидроэрготамин. Эргометрин. Эрготамин). Препараты. Стимулирующие моторику ЖКТ (цизаприд). Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (ловастатин. Симвастатин). Гиполипидемические препараты (ломитапид). Нейролептики/антипсихотики (пимозид. Луразидон). Ингибиторы ФДЭ 5-го типа (силденафил для лечения легочной артериальной гипертензии). Седативные/снотворные препараты (мидазолам. Триазолам (для приема внутрь);
Совместное применение с лекарственными препаратами. Являющимися сильными индукторами цитохрома сYP3A ( см «Взаимодействие»): противосудорожные (карбамазепин. Фенобарбитал. Фенитоин). Антимикобактериальные (рифампицин). Лекарственные препараты растительного происхождения (зверобой продырявленный (Hypericum perforatum);
Совместное применение с дабигатрана этексилатом, субстратом P-gp ( см «Взаимодействие»).
С осторожностью. Пациенты с указанием на заболевание печени в анамнезе. В тч хронический активный гепатит В или С ( см «Особые указания»). Пациенты с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ ( см «Особые указания»). Одновременное применение ( см «Особые указания») с противогрибковыми препаратами (кетоконазол. Итраконазол. Вориконазол. Позаконазол. Флуконазол). Антибиотиками группы макролидов (телитромицин). Противодиабетическими препаратами (метформин). Пероральными контрацептивными препаратами. Содержащими дроспиренон или норгестимат в качестве прогестагена. Антиаритмическими средствами (дигоксин. Дизопирамид. Флекаинид. Лидокаин системного действия. Мексилетин. Пропафенон). Блокаторами рецепторов эндотелина (бозентан). Гиполипидемическими средствами (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы : аторвастастин. Питавастатин). Тадалафилом для лечения легочной артериальной гипертензии.
Совместное применение не рекомендуется со следующими препаратами ( см «Взаимодействие»): антимикобактериальные препараты (рифабутин). ГКС. Которые метаболизируются под действием цитохрома сYP3A. Включая бетаметазон. Будесонид. Флутиказон. Мометазон. Преднизон. Триамцинолон. Антикоагулянты (апиксабан. Ривароксабан. Эдоксабан). Антиагреганты (клопидогрел). Ингаляционные бета-агонисты (сальметерол).
Следует избегать совместного применения со следующими препаратами ( см «Взаимодействие»): содержащие тенофовира алафенамид. Тенофовира дизопроксил. Ламивудин или адефовира дипивоксил. Применяемые для лечения ВГВ-инфекции. Лекарственные препараты для лечения ВИЧ-инфекции. Пероральные контрацептивные препараты. Содержащие иной прогестаген. Чем дроспиренон или норгестимат. Препарат колхицин - у пациентов с нарушением функции почек или печени.
Дети до 6 лет и c массой тела менее 25 кг (эффективность и безопасность не установлена у данной популяции);
Дети до 12 лет и c массой тела менее 35 кг с нарушением функции почек (отсутствуют данные по режиму дозирования);
Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) (эффективность и безопасность не установлена у данной популяции);
Пациенты с расчетным сl креатинина ≥15 мл/мин и <30 мл/мин, или <15 мл/мин, которым не осуществляется постоянный гемодиализ (безопасность у данной популяции не установлена);
Беременность;
Период грудного вскармливания;
Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
Совместное применение с лекарственными препаратами. Которые метаболизируются преимущественно под действием цитохрома сYP3A и для которых повышение концентрации в плазме крови связано с возможностью развития серьезных или угрожающих жизни нежелательных реакций ( см «Взаимодействие»): альфа1-адреноблокаторы (алфузозин). Антиаритмические препараты (амиодарон. Хинидин). Производные спорыньи (дигидроэрготамин. Эргометрин. Эрготамин). Препараты. Стимулирующие моторику ЖКТ (цизаприд). Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (ловастатин. Симвастатин). Гиполипидемические препараты (ломитапид). Нейролептики/антипсихотики (пимозид. Луразидон). Ингибиторы ФДЭ 5-го типа (силденафил для лечения легочной артериальной гипертензии). Седативные/снотворные препараты (мидазолам. Триазолам (для приема внутрь);
Совместное применение с лекарственными препаратами. Являющимися сильными индукторами цитохрома сYP3A ( см «Взаимодействие»): противосудорожные (карбамазепин. Фенобарбитал. Фенитоин). Антимикобактериальные (рифампицин). Лекарственные препараты растительного происхождения (зверобой продырявленный (Hypericum perforatum);
Совместное применение с дабигатрана этексилатом, субстратом P-gp ( см «Взаимодействие»).
С осторожностью. Пациенты с указанием на заболевание печени в анамнезе. В тч хронический активный гепатит В или С ( см «Особые указания»). Пациенты с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ ( см «Особые указания»). Одновременное применение ( см «Особые указания») с противогрибковыми препаратами (кетоконазол. Итраконазол. Вориконазол. Позаконазол. Флуконазол). Антибиотиками группы макролидов (телитромицин). Противодиабетическими препаратами (метформин). Пероральными контрацептивными препаратами. Содержащими дроспиренон или норгестимат в качестве прогестагена. Антиаритмическими средствами (дигоксин. Дизопирамид. Флекаинид. Лидокаин системного действия. Мексилетин. Пропафенон). Блокаторами рецепторов эндотелина (бозентан). Гиполипидемическими средствами (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы : аторвастастин. Питавастатин). Тадалафилом для лечения легочной артериальной гипертензии.
Совместное применение не рекомендуется со следующими препаратами ( см «Взаимодействие»): антимикобактериальные препараты (рифабутин). ГКС. Которые метаболизируются под действием цитохрома сYP3A. Включая бетаметазон. Будесонид. Флутиказон. Мометазон. Преднизон. Триамцинолон. Антикоагулянты (апиксабан. Ривароксабан. Эдоксабан). Антиагреганты (клопидогрел). Ингаляционные бета-агонисты (сальметерол).
Следует избегать совместного применения со следующими препаратами ( см «Взаимодействие»): содержащие тенофовира алафенамид. Тенофовира дизопроксил. Ламивудин или адефовира дипивоксил. Применяемые для лечения ВГВ-инфекции. Лекарственные препараты для лечения ВИЧ-инфекции. Пероральные контрацептивные препараты. Содержащие иной прогестаген. Чем дроспиренон или норгестимат. Препарат колхицин - у пациентов с нарушением функции почек или печени.
При беременности и кормлении грудью
Женщины, способные к деторождению/мужская и женская контрацепция. Применение препарата Генвоя должно сопровождаться применением эффективных методов контрацепции ( см «Взаимодействие» и «Особые указания»).
Беременность. Соответствующие и строго контролируемые исследования применения препарата Генвоя или его компонентов у беременных женщин отсутствуют. Данные по применению препарата Генвоя у беременных женщин ограничены или отсутствуют (менее 300 исходов беременности). Однако большое количество данных по беременным женщинам (более 1000 исходов у подвергавшихся воздействию препарата) указывает на отсутствие как мальформационной, так и фетальной/неонатальной токсичности, связанной с эмтрицитабином.
Исследования на животных не указывают на прямое или косвенное неблагоприятное воздействие элвитегравира, кобицистата и эмтрицитабина, принимаемых отдельно, на показатели фертильности, беременность, фетальное развитие, родоразрешение и постнатальное развитие. Исследования тенофовира алафенамида на животных показали отсутствие признаков неблагоприятного воздействия тенофовира алафенамида на показатели фертильности, беременность или фетальное развитие.
Было показано, что терапия кобицистатом и элвитегравиром во II и III триместрах беременности приводит к снижению экспозиции элвитегравира. Содержание кобицистата уменьшается и может не обеспечить достаточного усиления. Существенное снижение экспозиции элвитегравира может привести к вирусологической неудаче и повышенному риску передачи ВИЧ-инфекции от матери ребенку. В связи с этим, применение препарата Генвоя противопоказано во время беременности. Женщины, которые забеременели во время терапии препаратом Генвоя, должны быть переведены на альтернативный режим ( см «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).
Период грудного вскармливания. Сведения о том, выделяются ли элвитегравир, кобицистат и тенофовира алафенамид в женское молоко, отсутствуют. Эмтрицитабин выделяется в грудное молоко. В исследованиях на животных было продемонстрировано, что элвитегравир, кобицистат и тенофовир выделяются в молоко.
Недостаточно информации о влиянии элвитегравира, кобицистата, эмтрицитабина и тенофовира на новорожденных/младенцев. Поэтому препарат Генвоя противопоказан в период грудного вскармливания.
Во избежание вертикальной передачи ВИЧ младенцу ВИЧ-инфицированным женщинам не рекомендуется осуществлять грудное вскармливание ни при каких обстоятельствах.
Фертильность. Данные о влиянии препарата Генвоя на фертильность человека отсутствуют. В исследованиях на животных влияние элвитегравира, кобицистата, эмтрицитабина и тенофовира алафенамида на спаривание или показатели фертильности отсутствовало.
Беременность. Соответствующие и строго контролируемые исследования применения препарата Генвоя или его компонентов у беременных женщин отсутствуют. Данные по применению препарата Генвоя у беременных женщин ограничены или отсутствуют (менее 300 исходов беременности). Однако большое количество данных по беременным женщинам (более 1000 исходов у подвергавшихся воздействию препарата) указывает на отсутствие как мальформационной, так и фетальной/неонатальной токсичности, связанной с эмтрицитабином.
Исследования на животных не указывают на прямое или косвенное неблагоприятное воздействие элвитегравира, кобицистата и эмтрицитабина, принимаемых отдельно, на показатели фертильности, беременность, фетальное развитие, родоразрешение и постнатальное развитие. Исследования тенофовира алафенамида на животных показали отсутствие признаков неблагоприятного воздействия тенофовира алафенамида на показатели фертильности, беременность или фетальное развитие.
Было показано, что терапия кобицистатом и элвитегравиром во II и III триместрах беременности приводит к снижению экспозиции элвитегравира. Содержание кобицистата уменьшается и может не обеспечить достаточного усиления. Существенное снижение экспозиции элвитегравира может привести к вирусологической неудаче и повышенному риску передачи ВИЧ-инфекции от матери ребенку. В связи с этим, применение препарата Генвоя противопоказано во время беременности. Женщины, которые забеременели во время терапии препаратом Генвоя, должны быть переведены на альтернативный режим ( см «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).
Период грудного вскармливания. Сведения о том, выделяются ли элвитегравир, кобицистат и тенофовира алафенамид в женское молоко, отсутствуют. Эмтрицитабин выделяется в грудное молоко. В исследованиях на животных было продемонстрировано, что элвитегравир, кобицистат и тенофовир выделяются в молоко.
Недостаточно информации о влиянии элвитегравира, кобицистата, эмтрицитабина и тенофовира на новорожденных/младенцев. Поэтому препарат Генвоя противопоказан в период грудного вскармливания.
Во избежание вертикальной передачи ВИЧ младенцу ВИЧ-инфицированным женщинам не рекомендуется осуществлять грудное вскармливание ни при каких обстоятельствах.
Фертильность. Данные о влиянии препарата Генвоя на фертильность человека отсутствуют. В исследованиях на животных влияние элвитегравира, кобицистата, эмтрицитабина и тенофовира алафенамида на спаривание или показатели фертильности отсутствовало.
Способ применения и дозы
Внутрь, во время еды. Лечение должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции.
Взрослые и дети от 6 лет и старше, массой тела не менее 25 кг. Рекомендуемая доза препарата Генвоя - 1 табл./сут. Таблетки не рекомендуется разжевывать или разламывать. Пациенты, которые не могут проглотить таблетку целиком, могут разделить ее пополам и принять обе половины одну за другой, обеспечив прием полной дозы.
Если пропуск в приеме дозы препарата Генвоя составляет менее 18 ч от обычного времени приема, пациент должен как можно скорее принять препарат Генвоя с пищей и продолжить обычную схему лечения. Если прием дозы препарата Генвоя пропущен более чем на 18 пациенту не нужно принимать эту дозу, а следует просто продолжить прием препарата по обычной схеме.
В случае возникновения рвоты в течение часа после приема препарата Генвоя следует принять еще 1 табл.
Особые группы пациентов.
Пожилые пациенты. Коррекции дозы препарата Генвоя у пациентов пожилого возраста не требуется ( см «Фармакодинамика», «Фармакокинетика»).
Нарушение функции почек. Коррекции дозы препарата Генвоя у взрослых или подростков (в возрасте старше 12 лет и с массой тела не менее 35 кг) с расчетным сl креатинина ≥30 мл/мин не требуется.
Прием препарата Генвоя следует прервать пациентам, расчетный сl креатинина которых опустился <30 мл/мин в процессе лечения ( см «Фармакодинамика», «Фармакокинетика»).
Коррекция дозы препарата Генвоя у взрослых с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный сl креатинина <15 мл/мин), находящихся на постоянном гемодиализе, не требуется; тем не менее в основном следует избегать применения препарата Генвоя, хотя он может быть использован у пациентов, если предполагаемая польза превосходит потенциальный риск ( см «Особые указания» и «Фармакокинетика»). В дни проведения гемодиализа препарат Генвоя следует применять после завершения сеанса гемодиализа.
Следует избегать применения препарата Генвоя у пациентов (с расчетным сl креатинина ≥15 и <30 или <15 мл/мин), которым не осуществляется постоянный гемодиализ, безопасность препарата Генвоя у данной популяции не установлена.
Отсутствуют данные, позволяющие дать рекомендации относительно дозирования препарата у детей до 12 лет с нарушением функции почек или у детей до 18 лет с терминальной стадией почечной недостаточности.
Нарушение функции печени. Не требуется коррекция дозы препарата Генвоя для пациентов с легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью) или средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности. Действие препарата Генвоя не исследовано у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью), поэтому прием препарата Генвоя противопоказан пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности ( см «Фармакокинетика» и «Особые указания»).
Дети. Безопасность и эффективность препарата Генвоя у детей в возрасте до 6 лет или с массой тела <25 кг пока не доказана. Данные отсутствуют.
Взрослые и дети от 6 лет и старше, массой тела не менее 25 кг. Рекомендуемая доза препарата Генвоя - 1 табл./сут. Таблетки не рекомендуется разжевывать или разламывать. Пациенты, которые не могут проглотить таблетку целиком, могут разделить ее пополам и принять обе половины одну за другой, обеспечив прием полной дозы.
Если пропуск в приеме дозы препарата Генвоя составляет менее 18 ч от обычного времени приема, пациент должен как можно скорее принять препарат Генвоя с пищей и продолжить обычную схему лечения. Если прием дозы препарата Генвоя пропущен более чем на 18 пациенту не нужно принимать эту дозу, а следует просто продолжить прием препарата по обычной схеме.
В случае возникновения рвоты в течение часа после приема препарата Генвоя следует принять еще 1 табл.
Особые группы пациентов.
Пожилые пациенты. Коррекции дозы препарата Генвоя у пациентов пожилого возраста не требуется ( см «Фармакодинамика», «Фармакокинетика»).
Нарушение функции почек. Коррекции дозы препарата Генвоя у взрослых или подростков (в возрасте старше 12 лет и с массой тела не менее 35 кг) с расчетным сl креатинина ≥30 мл/мин не требуется.
Прием препарата Генвоя следует прервать пациентам, расчетный сl креатинина которых опустился <30 мл/мин в процессе лечения ( см «Фармакодинамика», «Фармакокинетика»).
Коррекция дозы препарата Генвоя у взрослых с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный сl креатинина <15 мл/мин), находящихся на постоянном гемодиализе, не требуется; тем не менее в основном следует избегать применения препарата Генвоя, хотя он может быть использован у пациентов, если предполагаемая польза превосходит потенциальный риск ( см «Особые указания» и «Фармакокинетика»). В дни проведения гемодиализа препарат Генвоя следует применять после завершения сеанса гемодиализа.
Следует избегать применения препарата Генвоя у пациентов (с расчетным сl креатинина ≥15 и <30 или <15 мл/мин), которым не осуществляется постоянный гемодиализ, безопасность препарата Генвоя у данной популяции не установлена.
Отсутствуют данные, позволяющие дать рекомендации относительно дозирования препарата у детей до 12 лет с нарушением функции почек или у детей до 18 лет с терминальной стадией почечной недостаточности.
Нарушение функции печени. Не требуется коррекция дозы препарата Генвоя для пациентов с легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью) или средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности. Действие препарата Генвоя не исследовано у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью), поэтому прием препарата Генвоя противопоказан пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности ( см «Фармакокинетика» и «Особые указания»).
Дети. Безопасность и эффективность препарата Генвоя у детей в возрасте до 6 лет или с массой тела <25 кг пока не доказана. Данные отсутствуют.
Побочные эффекты
Сводные данные по профилю безопасности.
Оценка нежелательных реакций основана на данных по безопасности на протяжении всех исследований фаз 2 и 3 с применением препарата Генвоя, а также на опыте пострегистрационного применения. Наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями в клинических исследованиях на протяжении 144 недель были тошнота (11%), диарея (7%) и головная боль (6%).
Сводная таблица нежелательных реакций.
Нежелательные реакции в таблице 3 перечислены согласно классу систем органов и частоте встречаемости. Категории частоты определены следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10) и нечасто (от ≥1/1000 до <1/100).
Таблица 3.
Список нежелательных реакций.
aЭту нежелательную реакцию не наблюдали в клинических исследованиях препарата Генвоя фазы 3, но выявляли в клинических исследованиях или в ходе пострегистрационного опыта применения эмтрицитабина при применении с другими антиретровирусными препаратами.
bЭту нежелательную реакцию не наблюдали в клинических исследованиях препарата Генвоя фазы 3, но выявляли в клинических исследованиях элвитегравира при применении с другими антиретровирусными препаратами.
cЭту нежелательную реакцию выявили в ходе пострегистрационного наблюдения препаратов, содержащих эмтрицитабин.
dЭту нежелательную реакцию выявили в ходе пострегистрационного наблюдения препаратов, содержащих тенофовира алафенамид.
Описание отдельных нежелательных реакций.
Метаболические показатели. Масса тела и концентрации липидов и глюкозы в крови могут увеличиваться в ходе антиретровирусной терапии ( см «Особые указания»).
Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные инфекции. Также сообщалось о случаях аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунные гепатиты); однако данные о времени начала таких явлений сильно разнятся, и эти явления могли возникать через много месяцев после начала лечения ( см «Особые указания»).
Остеонекроз. Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, поздней стадией ВИЧ-инфекции или при длительной кАРТ. Частота таких случаев неизвестна ( см «Особые указания»).
Изменения уровня креатинина в сыворотке крови. Кобицистат повышает уровень креатинина в сыворотке крови за счет ингибирования канальцевой секреции креатинина без воздействия на клубочковую фильтрацию почек. В клинических исследованиях препарата Генвоя повышение уровня креатинина в сыворотке крови возникало к 2-й неделе лечения и оставалось стабильным на протяжении 144 нед. У ранее не проходивших лечения пациентов среднее изменение от исходного уровня на (0,04±0,12) мг/дл или (3,5±10,6) мкмоль/л наблюдалось после 144 недель лечения. Средние повышения относительно исходного уровня в группе с приемом препарата Генвоя были меньше, чем в группе с приемом элвитегравира 150 мг/кобицистата 150 мг/эмтрицитабина 200 мг/тенофовира дизопроксила (в форме фумарата) 245 мг (E/C/F/TDF) на 144-й неделе (разность −0,04, p <0,001).
Изменения в лабораторных показателях обмена липидов. В исследованиях у ранее не получавших лечения пациентов в обеих группах на 144-й неделе наблюдалось увеличение относительно исходного уровня показателей липидного спектра натощак: концентрация общего Хс, Хс-ЛПНП и ЛПВП (прямой метод), а также триглицеридов. Увеличение медианных значений этих показателей относительно исходного уровня было более значительным в группе препарата Генвоя по сравнению с группой E/C/F/TDF на 144-й неделе (p <0,001 для разницы между группами терапии в отношении определяемых натощак показателей общего Хс, Хс-ЛПНП и ЛПВП методом прямого измерения и триглицеридов). Изменение медианного значения (Q1, Q3) относительно исходного уровня для отношения общего Хс к Хс-ЛПВП на 144-й неделе составляло 0,2 (−0,3; 0,7) в группе препарата Генвоя и 0,1 (−0,4; 0,6) в группе E/C/F/TDF (p=0,006 для разницы между группами терапии).
Дети. Безопасность препарата Генвоя оценивалась на протяжении 48 недель для инфицированных ВИЧ-1 подростков от 12 до <18 лет с массой тела ≥35 кг, ранее не получавших лечения (n=50) или с вирусологической супрессией (n=50), а также для детей с вирусологической супрессией в возрасте от 7 до <12 лет с массой тела >25 кг (n=52) в рамках открытого клинического исследования фазы 2/3. Профиль безопасности у пациентов детского возраста, получавших терапию препаратом Генвоя, был схож с таковым у взрослых.
Другие особые группы пациентов.
Пациенты с нарушением функции почек. Безопасность применения препарата Генвоя у 248 инфицированных ВИЧ-1 пациентов, которые либо не получали лечение ранее (n=6), либо достигли вирусологической супрессии (n=242), с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести (Cl креатинина, рассчитанный по методу Кокрофта-Голта: 30-69 мл/мин) оценивали в течение 144 недель в открытом клиническом исследовании фазы 3. Профиль безопасности препарата Генвоя у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести был схож с таковым у пациентов с нормальной функцией почек ( см «Фармакодинамика»).
Безопасность препарата Генвоя оценивалась у 55 инфицированных ВИЧ-1 пациентов с вирусологической супрессией с терминальной стадией почечной недостаточности (Cl креатинина, рассчитанный по методу Кокрофта-Голта, <15 мл/мин), находящихся на постоянном гемодиализе, на протяжении 48 недель в ходе открытого несравнительного клинического исследования фазы 3. Профиль безопасности препарата Генвоя у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на постоянном гемодиализе, был схож с таковым у пациентов с нормальной функцией почек ( см «Фармакокинетика»).
Пациенты с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ. Безопасность препарата Генвоя оценивали у 72 пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГВ, получающих лечение по поводу ВИЧ в открытом клиническом исследовании фазы 3. На основании этих ограниченных данных профиль безопасности препарата Генвоя у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГВ был схожим с таковым у пациентов с моноинфекцией ВИЧ-1.
Оценка нежелательных реакций основана на данных по безопасности на протяжении всех исследований фаз 2 и 3 с применением препарата Генвоя, а также на опыте пострегистрационного применения. Наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями в клинических исследованиях на протяжении 144 недель были тошнота (11%), диарея (7%) и головная боль (6%).
Сводная таблица нежелательных реакций.
Нежелательные реакции в таблице 3 перечислены согласно классу систем органов и частоте встречаемости. Категории частоты определены следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10) и нечасто (от ≥1/1000 до <1/100).
Таблица 3.
Список нежелательных реакций.
| Частота | Нежелательная реакция |
| Нарушения системы крови и лимфатической системы | |
| Нечасто | Анемияa |
| Нарушения психики | |
| Часто | Необычные сновидения |
| Суицидальная идея и суицидальная попытка (у пациентов с ранее выявленными случаями депрессии или психиатрического заболевания), депрессияb | |
| Нарушения со стороны нервной системы | |
| Часто | Головная боль, головокружение |
| Нарушения со стороны ЖКТ | |
| Очень часто | Тошнота |
| Часто | Диарея, рвота, боль в области живота, метеоризм |
| Диспепсия | |
| Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки | |
| Часто | Сыпь |
| Ангионевротический отекc,d, зуд, крапивницаd | |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения препарата | |
| Часто | Усталость |
aЭту нежелательную реакцию не наблюдали в клинических исследованиях препарата Генвоя фазы 3, но выявляли в клинических исследованиях или в ходе пострегистрационного опыта применения эмтрицитабина при применении с другими антиретровирусными препаратами.
bЭту нежелательную реакцию не наблюдали в клинических исследованиях препарата Генвоя фазы 3, но выявляли в клинических исследованиях элвитегравира при применении с другими антиретровирусными препаратами.
cЭту нежелательную реакцию выявили в ходе пострегистрационного наблюдения препаратов, содержащих эмтрицитабин.
dЭту нежелательную реакцию выявили в ходе пострегистрационного наблюдения препаратов, содержащих тенофовира алафенамид.
Описание отдельных нежелательных реакций.
Метаболические показатели. Масса тела и концентрации липидов и глюкозы в крови могут увеличиваться в ходе антиретровирусной терапии ( см «Особые указания»).
Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные инфекции. Также сообщалось о случаях аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунные гепатиты); однако данные о времени начала таких явлений сильно разнятся, и эти явления могли возникать через много месяцев после начала лечения ( см «Особые указания»).
Остеонекроз. Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, поздней стадией ВИЧ-инфекции или при длительной кАРТ. Частота таких случаев неизвестна ( см «Особые указания»).
Изменения уровня креатинина в сыворотке крови. Кобицистат повышает уровень креатинина в сыворотке крови за счет ингибирования канальцевой секреции креатинина без воздействия на клубочковую фильтрацию почек. В клинических исследованиях препарата Генвоя повышение уровня креатинина в сыворотке крови возникало к 2-й неделе лечения и оставалось стабильным на протяжении 144 нед. У ранее не проходивших лечения пациентов среднее изменение от исходного уровня на (0,04±0,12) мг/дл или (3,5±10,6) мкмоль/л наблюдалось после 144 недель лечения. Средние повышения относительно исходного уровня в группе с приемом препарата Генвоя были меньше, чем в группе с приемом элвитегравира 150 мг/кобицистата 150 мг/эмтрицитабина 200 мг/тенофовира дизопроксила (в форме фумарата) 245 мг (E/C/F/TDF) на 144-й неделе (разность −0,04, p <0,001).
Изменения в лабораторных показателях обмена липидов. В исследованиях у ранее не получавших лечения пациентов в обеих группах на 144-й неделе наблюдалось увеличение относительно исходного уровня показателей липидного спектра натощак: концентрация общего Хс, Хс-ЛПНП и ЛПВП (прямой метод), а также триглицеридов. Увеличение медианных значений этих показателей относительно исходного уровня было более значительным в группе препарата Генвоя по сравнению с группой E/C/F/TDF на 144-й неделе (p <0,001 для разницы между группами терапии в отношении определяемых натощак показателей общего Хс, Хс-ЛПНП и ЛПВП методом прямого измерения и триглицеридов). Изменение медианного значения (Q1, Q3) относительно исходного уровня для отношения общего Хс к Хс-ЛПВП на 144-й неделе составляло 0,2 (−0,3; 0,7) в группе препарата Генвоя и 0,1 (−0,4; 0,6) в группе E/C/F/TDF (p=0,006 для разницы между группами терапии).
Дети. Безопасность препарата Генвоя оценивалась на протяжении 48 недель для инфицированных ВИЧ-1 подростков от 12 до <18 лет с массой тела ≥35 кг, ранее не получавших лечения (n=50) или с вирусологической супрессией (n=50), а также для детей с вирусологической супрессией в возрасте от 7 до <12 лет с массой тела >25 кг (n=52) в рамках открытого клинического исследования фазы 2/3. Профиль безопасности у пациентов детского возраста, получавших терапию препаратом Генвоя, был схож с таковым у взрослых.
Другие особые группы пациентов.
Пациенты с нарушением функции почек. Безопасность применения препарата Генвоя у 248 инфицированных ВИЧ-1 пациентов, которые либо не получали лечение ранее (n=6), либо достигли вирусологической супрессии (n=242), с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести (Cl креатинина, рассчитанный по методу Кокрофта-Голта: 30-69 мл/мин) оценивали в течение 144 недель в открытом клиническом исследовании фазы 3. Профиль безопасности препарата Генвоя у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести был схож с таковым у пациентов с нормальной функцией почек ( см «Фармакодинамика»).
Безопасность препарата Генвоя оценивалась у 55 инфицированных ВИЧ-1 пациентов с вирусологической супрессией с терминальной стадией почечной недостаточности (Cl креатинина, рассчитанный по методу Кокрофта-Голта, <15 мл/мин), находящихся на постоянном гемодиализе, на протяжении 48 недель в ходе открытого несравнительного клинического исследования фазы 3. Профиль безопасности препарата Генвоя у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на постоянном гемодиализе, был схож с таковым у пациентов с нормальной функцией почек ( см «Фармакокинетика»).
Пациенты с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ. Безопасность препарата Генвоя оценивали у 72 пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГВ, получающих лечение по поводу ВИЧ в открытом клиническом исследовании фазы 3. На основании этих ограниченных данных профиль безопасности препарата Генвоя у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГВ был схожим с таковым у пациентов с моноинфекцией ВИЧ-1.
Взаимодействие
Препарат Генвоя не следует принимать совместно с другими антиретровирусными лекарственными препаратами. Поэтому информация относительно межлекарственных взаимодействий с другими антиретровирусными препаратами (включая ингибиторы протеазы и ННИОТ) не представлена ( см «Особые указания»). Исследования взаимодействия проводили с участием только взрослых пациентов.
Препарат Генвоя не следует принимать одновременно с лекарственными препаратами, содержащими тенофовира алафенамид, тенофовира дизопроксил, ламивудин или адефовира дипивоксил, применяемыми для лечения инфекции ВГВ.
Элвитегравир. Метаболизируется преимущественно под действием цитохрома сYP3A, и лекарственные препараты, которые являются индукторами или ингибиторами цитохрома сYP3A, могут влиять на действие элвитегравира. Совместное применение препарата Генвоя с лекарственными препаратами, которые являются индукторами цитохрома сYP3A, может приводить к уменьшению концентраций элвитегравира в плазме крови и снижению терапевтического эффекта препарата Генвоя ( см Одновременное применение противопоказано и «Противопоказания»). Элвитегравир может иметь способность к индукции ферментов цитохрома сYP2C9 и/или индуцибельной УДФ-ГТ; в связи с этим концентрация субстратов этих ферментов в плазме крови может снижаться.
Кобицистат. Кобицистат является сильным необратимым ингибитором цитохрома сYP3A, а также субстратом для цитохрома сYP3A. При этом кобицистат является слабым ингибитором цитохрома сYP2D6 и метаболизируется в незначительной степени под действием цитохрома сYP2D6. Лекарственные препараты, которые ингибируют цитохром сYP3A, могут снижать клиренс кобицистата, приводя к увеличению концентрации кобицистата в плазме крови.
Лекарственные препараты, в высокой степени зависимые от метаболизма с участием цитохрома сYP3A и имеющие высокий уровень метаболизма при первом прохождении через печень, являются наиболее восприимчивыми к значительному повышению экспозиции при совместном применении с кобицистатом ( см Одновременное применение противопоказано и «Противопоказания»).
Кобицистат является ингибитором следующих транспортеров: P-gp, вCRP, транспортного полипептида органических анионов (OATP) 1B1 и OATP1B3. Совместное применение с лекарственными препаратами, которые являются субстратами P-gp, вCRP, OATP1B1 и OATP1B3, может приводить к увеличению концентрации этих препаратов в плазме.
Эмтрицитабин. Исследования in vitro и клинические исследования фармакокинетических взаимодействий препаратов показали, что вероятность опосредованных цитохромом сYP-взаимодействий эмтрицитабина с другими лекарственными препаратами является низкой. Совместное применение эмтрицитабина с лекарственными препаратами, которые выводятся путем активной канальцевой секреции, может повышать концентрации эмтрицитабина и/или совместно принимаемого лекарственного препарата. Лекарственные препараты, снижающие функцию почек, могут увеличивать концентрации эмтрицитабина.
Тенофовира алафенамид. Тенофовира алафенамид переносится P-gp и вCRP. Применение лекарственных препаратов, значительно влияющих на активность P-gp и вCRP, может приводить к изменениям абсорбции тенофовира алафенамида. Тем не менее при совместном применении с кобицистатом в составе препарата Генвоя достигается почти максимальное ингибирование P-gp под действием кобицистата, приводящее к увеличению доступности тенофовира алафенамида с получением экспозиций, сопоставимых с 25 мг тенофовира алафенамида в виде монопрепарата. В связи с этим ожидается отсутствие дополнительного увеличения экспозиций тенофовира алафенамида при применении препарата Генвоя в сочетании с другим ингибитором P-gp и/или вCRP (например, кетоконазол). На основании данных исследования in vitro совместного применения тенофовира алафенамида и ингибиторов ксантиноксидазы (например, фебуксостат), повышения системной экспозиции тенофовира in vivo не ожидается. Исследования in vitro и клинические исследования фармакокинетических взаимодействий между препаратами показали, что вероятность опосредованных цитохромом сYP-взаимодействий тенофовира алафенамида с другими лекарственными препаратами является низкой. Тенофовира алафенамид не является ингибитором изоферментов сYP1A2, сYP2B6, сYP2C8, сYP2C9, сYP2C19 или сYP2D6. Тенофовира алафенамид не является ингибитором или индуктором изофермента сYP3A in vivo. Тенофовира алафенамид является субстратом OATP in vitro. К числу ингибиторов OATP и вCRP относится циклоспорин.
Одновременное применение противопоказано.
Совместное применение препарата Генвоя и некоторых лекарственных препаратов, которые метаболизируются преимущественно под действием цитохрома сYP3A, может приводить к повышению концентрации этих препаратов в плазме крови, что связано с возможностью развития серьезных или угрожающих жизни нежелательных реакций, таких как периферический вазоспазм или ишемия (например, дигидроэрготамин, эрготамин, эргометрин), либо миопатия, включая рабдомиолиз (например, симвастатин, ловастатин), либо удлинение или усиление седации, либо угнетение дыхания (например, мидазолам или триазолам при приеме внутрь). Совместное применение препарата Генвоя и других лекарственных препаратов, которые метаболизируются преимущественно под действием цитохрома сYP3A, таких как амиодарон, ломитапид, хинидин, цизаприд, пимозид, луразидон, алфузозин и силденафил при легочной артериальной гипертензии, противопоказано ( см «Противопоказания»).
Совместное применение препарата Генвоя и некоторых лекарственных препаратов, индуцирующих цитохром сYP3A, таких как Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин, может приводить к значимому снижению концентраций кобицистата и элвитегравира в плазме крови, что может повлечь за собой потерю терапевтического эффекта и развитие резистентности ( см «Противопоказания»).
Прочие взаимодействия.
Кобицистат и тенофовира алафенамид не являются ингибиторами человеческого UGT1A1 in vitro. Неизвестно, являются ли кобицистат, эмтрицитабин или тенофовира алафенамид ингибиторами других ферментов UGT.
Взаимодействия компонентов препарата Генвоя и потенциально совместно применяемыми лекарственными препаратами перечислены в Таблице 4 ниже (повышение обозначено как «↑», снижение - «↓», отсутствие изменений - «↔»). Описанные взаимодействия основаны на исследованиях, проводимых с препаратом Генвоя или компонентами препарата Генвоя (элвитегравиром, кобицистатом, эмтрицитабином и тенофовира алафенамидом) в качестве монотерапии и/или комбинированной терапии либо являются возможными межлекарственными взаимодействиями, которые могут возникать при применении препарата Генвоя.
Таблица 4.
Взаимодействия отдельных компонентов препарата Генвоя и других лекарственных препаратов.
Н/П - неприменимо.
ПАПД = пероральный антикоагулянт прямого действия.
1 При наличии данных исследований межлекарственных взаимодействий.
2 Эти исследования были выполнены с элвитегравиром, усиленным ритонавиром.
3 Эти лекарственные препараты относятся к классу, для которого можно предположить схожие взаимодействия.
4 Это исследование проводилось с использованием элвитегравира/кобицистата/эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата.
5 Это исследование проводилось с использованием препарата Генвоя.
6 Это исследование проводилось с использованием эмтрицитабина/тенофовира алафенамида.
7 Исследование проведено с добавлением 100 мг воксилапревира для достижения экспозиции воксилапревира, ожидаемой у пациентов, инфицированных ВГС.
Исследования, проведенные с другими ЛС.
На основании исследований межлекарственных взаимодействий, проведенных с препаратом Генвоя или с компонентами препарата Генвоя, не было выявлено и не ожидалось никаких клинически значимых межлекарственных взаимодействий компонентов препарата Генвоя и следующих лекарственных препаратов: энтекавир, фамцикловир, рибавирин, фамотидин и омепразол.
Препарат Генвоя не следует принимать одновременно с лекарственными препаратами, содержащими тенофовира алафенамид, тенофовира дизопроксил, ламивудин или адефовира дипивоксил, применяемыми для лечения инфекции ВГВ.
Элвитегравир. Метаболизируется преимущественно под действием цитохрома сYP3A, и лекарственные препараты, которые являются индукторами или ингибиторами цитохрома сYP3A, могут влиять на действие элвитегравира. Совместное применение препарата Генвоя с лекарственными препаратами, которые являются индукторами цитохрома сYP3A, может приводить к уменьшению концентраций элвитегравира в плазме крови и снижению терапевтического эффекта препарата Генвоя ( см Одновременное применение противопоказано и «Противопоказания»). Элвитегравир может иметь способность к индукции ферментов цитохрома сYP2C9 и/или индуцибельной УДФ-ГТ; в связи с этим концентрация субстратов этих ферментов в плазме крови может снижаться.
Кобицистат. Кобицистат является сильным необратимым ингибитором цитохрома сYP3A, а также субстратом для цитохрома сYP3A. При этом кобицистат является слабым ингибитором цитохрома сYP2D6 и метаболизируется в незначительной степени под действием цитохрома сYP2D6. Лекарственные препараты, которые ингибируют цитохром сYP3A, могут снижать клиренс кобицистата, приводя к увеличению концентрации кобицистата в плазме крови.
Лекарственные препараты, в высокой степени зависимые от метаболизма с участием цитохрома сYP3A и имеющие высокий уровень метаболизма при первом прохождении через печень, являются наиболее восприимчивыми к значительному повышению экспозиции при совместном применении с кобицистатом ( см Одновременное применение противопоказано и «Противопоказания»).
Кобицистат является ингибитором следующих транспортеров: P-gp, вCRP, транспортного полипептида органических анионов (OATP) 1B1 и OATP1B3. Совместное применение с лекарственными препаратами, которые являются субстратами P-gp, вCRP, OATP1B1 и OATP1B3, может приводить к увеличению концентрации этих препаратов в плазме.
Эмтрицитабин. Исследования in vitro и клинические исследования фармакокинетических взаимодействий препаратов показали, что вероятность опосредованных цитохромом сYP-взаимодействий эмтрицитабина с другими лекарственными препаратами является низкой. Совместное применение эмтрицитабина с лекарственными препаратами, которые выводятся путем активной канальцевой секреции, может повышать концентрации эмтрицитабина и/или совместно принимаемого лекарственного препарата. Лекарственные препараты, снижающие функцию почек, могут увеличивать концентрации эмтрицитабина.
Тенофовира алафенамид. Тенофовира алафенамид переносится P-gp и вCRP. Применение лекарственных препаратов, значительно влияющих на активность P-gp и вCRP, может приводить к изменениям абсорбции тенофовира алафенамида. Тем не менее при совместном применении с кобицистатом в составе препарата Генвоя достигается почти максимальное ингибирование P-gp под действием кобицистата, приводящее к увеличению доступности тенофовира алафенамида с получением экспозиций, сопоставимых с 25 мг тенофовира алафенамида в виде монопрепарата. В связи с этим ожидается отсутствие дополнительного увеличения экспозиций тенофовира алафенамида при применении препарата Генвоя в сочетании с другим ингибитором P-gp и/или вCRP (например, кетоконазол). На основании данных исследования in vitro совместного применения тенофовира алафенамида и ингибиторов ксантиноксидазы (например, фебуксостат), повышения системной экспозиции тенофовира in vivo не ожидается. Исследования in vitro и клинические исследования фармакокинетических взаимодействий между препаратами показали, что вероятность опосредованных цитохромом сYP-взаимодействий тенофовира алафенамида с другими лекарственными препаратами является низкой. Тенофовира алафенамид не является ингибитором изоферментов сYP1A2, сYP2B6, сYP2C8, сYP2C9, сYP2C19 или сYP2D6. Тенофовира алафенамид не является ингибитором или индуктором изофермента сYP3A in vivo. Тенофовира алафенамид является субстратом OATP in vitro. К числу ингибиторов OATP и вCRP относится циклоспорин.
Одновременное применение противопоказано.
Совместное применение препарата Генвоя и некоторых лекарственных препаратов, которые метаболизируются преимущественно под действием цитохрома сYP3A, может приводить к повышению концентрации этих препаратов в плазме крови, что связано с возможностью развития серьезных или угрожающих жизни нежелательных реакций, таких как периферический вазоспазм или ишемия (например, дигидроэрготамин, эрготамин, эргометрин), либо миопатия, включая рабдомиолиз (например, симвастатин, ловастатин), либо удлинение или усиление седации, либо угнетение дыхания (например, мидазолам или триазолам при приеме внутрь). Совместное применение препарата Генвоя и других лекарственных препаратов, которые метаболизируются преимущественно под действием цитохрома сYP3A, таких как амиодарон, ломитапид, хинидин, цизаприд, пимозид, луразидон, алфузозин и силденафил при легочной артериальной гипертензии, противопоказано ( см «Противопоказания»).
Совместное применение препарата Генвоя и некоторых лекарственных препаратов, индуцирующих цитохром сYP3A, таких как Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин, может приводить к значимому снижению концентраций кобицистата и элвитегравира в плазме крови, что может повлечь за собой потерю терапевтического эффекта и развитие резистентности ( см «Противопоказания»).
Прочие взаимодействия.
Кобицистат и тенофовира алафенамид не являются ингибиторами человеческого UGT1A1 in vitro. Неизвестно, являются ли кобицистат, эмтрицитабин или тенофовира алафенамид ингибиторами других ферментов UGT.
Взаимодействия компонентов препарата Генвоя и потенциально совместно применяемыми лекарственными препаратами перечислены в Таблице 4 ниже (повышение обозначено как «↑», снижение - «↓», отсутствие изменений - «↔»). Описанные взаимодействия основаны на исследованиях, проводимых с препаратом Генвоя или компонентами препарата Генвоя (элвитегравиром, кобицистатом, эмтрицитабином и тенофовира алафенамидом) в качестве монотерапии и/или комбинированной терапии либо являются возможными межлекарственными взаимодействиями, которые могут возникать при применении препарата Генвоя.
Таблица 4.
Взаимодействия отдельных компонентов препарата Генвоя и других лекарственных препаратов.
| Лекарственный препарат (терапевтическая группа) | Влияние на концентрации компонентов препарата Генвоя / препаратов. Среднее процентное изменение AUC, сmax, сmin1 | Рекомендации по совместному применению с препаратом Генвоя |
| ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЕ ПРЕПАРАТЫ | ||
| Противогрибковые | ||
| Кетоконазол (200 мг 2 раза в сутки)/элвитегравир (150 мг 1 раз в сутки)2 | Элвитегравир: AUC: ↑ 48% сmin: ↑ 67% сmax: ↔ Концентрации кетоконазола и/или кобицистата могут увеличиваться при совместном применении с препаратом Генвоя | При совместном применении с препаратом Генвоя максимальная суточная доза кетоконазола не должна превышать 200 мг/сут. Следует соблюдать осторожность, а также рекомендуется проведение клинического мониторинга в ходе совместного применения препаратов |
| Итраконазол3 Вориконазол3 Позаконазол3 Флуконазол | Взаимодействие с каким-либо компонентом препарата Генвоя не изучено. Концентрации итраконазола, флуконазола и позаконазола могут увеличиваться при совместном применении с кобицистатом. Концентрации вориконазола могут увеличиваться или уменьшаться при совместном применении с препаратом Генвоя | При совместном применении с препаратом Генвоя следует проводить клинический мониторинг. При совместном применении с препаратом Генвоя максимальная суточная доза итраконазола не должна превышать 200 мг/сут. Для обоснования применения вориконазола с препаратом Генвоя рекомендуется оценка соотношения польза/риск |
| Антимикобактериальные препараты | ||
| Рифабутин (150 мг через день)/элвитегравир (150 мг 1 раз в сутки)/кобицистат (150 мг 1 раз в сутки) | Совместное применение рифабутина, сильного индуктора цитохрома сYP3A, может существенно снижать концентрации кобицистата и элвитегравира в плазме, что в результате может привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности. Рифабутин: AUC: ↔ сmin: ↔ 25-O-дезацетил-рифабутин AUC: ↑ 525% сmin: ↑ 394% сmax: ↑ 384% AUC: ↓ 21% сmin: ↓ 67% Кобицистат: AUC: ↔ сmin: ↓ 66% | Не рекомендуется одновременное применение препарата Генвоя и рифабутина. Если необходимо комбинировать данные препараты, рекомендуемая доза рифабутина составляет 150 мг 3 раза в неделю по установленным дням (например, понедельник→среда→пятница). Связанные с приемом рифабутина нежелательные реакции, включая нейтропению и увеит, являются основанием для усиленного мониторинга в связи с ожидаемым увеличением экспозиции дезацетилрифабутина. Дополнительное снижение дозы рифабутина не изучалось. Необходимо учесть, что доза 150 мг 2 раза в неделю может не обеспечивать оптимальную экспозицию рифабутина, что ведет к риску возникновения резистентности к рифамицину и неэффективности терапии |
| Лекарственные препараты для лечения вирусного гепатита с | ||
| Ледипасвир 90 мг 1 раз в сутки)/софосбувир (400 мг 1 раз в сутки)/ элвитегравир (150 мг 1 раз в сутки)/кобицистат (150 мг 1 раз в сутки)/эмтрицитабин (200 мг 1 раз в сутки)/тенофовир алафенамид (10 мг 1 раз в сутки)5 | Ледипасвир: AUC: ↑ 79% сmin: ↑ 93% сmax: ↑ 65% Софосбувир: AUC: ↑ 47% сmin: Н/П сmax: ↑ 28% Метаболит софосбувира GS-566500: AUC: ↔ Метаболит софосбувира GS-331007: сmin: ↑ 66% AUC: ↔ сmin: ↑ 46% AUC: ↑ 53% сmin: ↑ 225% Эмтрицитабин: AUC: ↔ Тенофовира алафенамид: AUC: ↔ | Коррекция дозы ледипасвира/софосбувира и препарата Генвоя при совместном применении не требуется |
| Софосбувир (400 мг 1 раз в сутки)/велпатасвир (100 мг 1 раз в сутки)/элвитегравир (150 мг 1 раз в сутки)/кобицистат (150 мг 1 раз в сутки)/эмтрицитабин (200 мг 1 раз в сутки)/тенофовир алафенамид (10 мг 1 раз в сутки)5 | AUC: ↑ 37% сmin: ↑ 58% Велпатасвир: AUC: ↑ 50% сmin: ↑ 60% сmax: ↑ 30% AUC: ↔ AUC: ↔ сmin: ↑ 103% AUC: ↔ AUC: ↔ сmax: ↓ 20% | Коррекция дозы софосбувира/велпатасвира и препарата Генвоя при совместном применении не требуется |
| Софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (400 мг/100 мг/100 мг+100 мг 1 раз в сутки)7/ элвитегравир (150 мг 1 раз в сутки)/кобицистат (150 мг 1 раз в сутки)/эмтрицитабин (200 мг/сут)/тенофовира алафенамид (10 мг 1 раз в сутки)5 | AUC: ↔ сmax: ↑ 27% AUC: ↑ 43% AUC: ↔ Воксилапревир: AUC: ↑ 171% сmin: ↑ 350% сmax: ↑ 92% Элвитегравир AUC: ↔ сmin: ↑ 32% сmin: ↑ 250% AUC: ↔ Tенофовира алафенамид: AUC: ↔ сmax: ↓ 21% | Коррекция дозы софосбувира/велпатасвира/ воксилапревира и препарата Генвоя при совместном применении не требуется |
| Антибиотики группы макролидов | ||
| Кларитромицин | Концентрации кларитромицина и/или кобицистата могут изменяться при совместном применении с препаратом Генвоя | Дозирование кларитромицина должно основываться на сl креатинина пациента, учитывая влияние кобицистата на сl креатинина и концентрацию креатинина в сыворотке крови ( см «Побочные действия»). Пациенты с сl креатинина ≥60 мл/мин: коррекция дозы кларитромицина не требуется. Пациенты с сl креатинина от 30 до 60 мл/мин: дозу кларитромицина следует снизить на 50% |
| Телитромицин | Концентрации телитромицина и/или кобицистата могут изменяться при совместном применении с препаратом Генвоя | При совместном применении с препаратом Генвоя рекомендуется проводить клинический мониторинг |
| ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫ | ||
| Карбамазепин (200 мг 2 раза в сутки)/элвитегравир (150 мг 1 раз в сутки)/кобицистат (150 мг 1 раз в сутки) | Совместное применение карбамазепина, сильного индуктора цитохрома сYP3A, может значимо снижать концентрации кобицистата в плазме крови. AUC: ↓ 69% сmin: ↓ 97% сmax: ↓ 45% AUC: ↓ 84% сmin: ↓ 90% сmax: ↓ 72% Карбамазепин: сmin: ↑ 51% сmax: ↑ 40% Карбамазепин-10,11-эпоксид: AUC: ↓ 35% сmin: ↓ 41% сmax: ↓ 27% | Карбамазепин снижает концентрации элвитегравира и кобицистата в плазме крови, что может привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности. Совместное применение препарата Генвоя с карбамазепином противопоказано ( см «Противопоказания»). |
| ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ (ГКС) | ||
| ГКС | ||
| ГКС, которые метаболизируются преимущественно под действием цитохрома сYP3A (включая бетаметазон, будесонид, флутиказон, мометазон, преднизон, триамцинолон) | Концентрации этих лекарственных препаратов в плазме крови могут увеличиваться при совместном применении с препаратом Генвоя, приводя к снижению концентраций кортизола в сыворотке крови | Одновременное применение препарата Генвоя и ГКС, которые метаболизируются под действием цитохрома сYP3A (например, флутиказона пропионат или другие ингаляционные или назальные ГКС) могут повышать риск развития системных эффектов ГКС, в тч синдрома Иценко-Кушинга и подавления функции надпочечников. Совместное применение с ГКС, которые метаболизируются под действием цитохрома сYP3A, не рекомендуется, за исключением случаев, когда потенциальная польза для пациента превышает риск, при этом необходимо осуществлять мониторинг системных действий ГКС. Следует применять альтернативные препараты ГКС, которые менее зависимы от опосредованного цитохромом сYP3A метаболизма, например беклометазон для интраназального или ингаляционного применения, особенно при долговременном применении. При одновременном применении с глюкокортикостероидами для наружного применения, которые метаболизируются под действием цитохрома СУРЗА, необходимо учитывать информацию об особых условиях применения ГКС, при которых возможно повышение его системной абсорбции |
| ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ ИЛИ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ДОБАВКИ, СОДЕРЖАЩИЕ ПОЛИВАЛЕНТНЫЕ КАТИОНЫ (H-P, Mg, Al, сa, Fe, Zn) | ||
| Антацид в форме суспензии, содержащей магний/алюминий (20 мл однократная доза)/ элвитегравир (50 мг однократная доза)/ ритонавир (100 мг однократная доза) | Элвитегравир (антацид в форме суспензии спустя ±2 ч): AUC: ↔ Элвитегравир (одновременный прием): AUC: ↓ 45% сmax: ↓ 47% Концентрации элвитегравира в плазме крови снижаются при применении антацидов из-за локального комплексообразования в ЖКТ, а не из-за изменений значения pH в желудке | Рекомендуется разделить прием препарата Генвоя с антацидами, лекарственными препаратами или биологически активными добавками, содержащими поливалентные катионы, как минимум на 4 Сведения о других препаратах, снижающих кислотность (например, антагонисты H2-рецепторов и ингибиторы протонной помпы) см в Исследования, проводимые с другими ЛС |
| Добавки, содержащие кальций или железо (включая мультивитамины) Другие катионсодержащие антациды Другие катионсодержащие слабительные средства Сукральфат Буфферные лекарственные препараты | Ожидается, что при совместном применении с антацидами, лекарственными препаратами или биологически активными добавками, содержащими поливалентные катионы, концентрация элвитегравира в плазме будет снижаться вследствие локального комплексообразования в желудочно-кишечном тракте, а не из-за изменений значения pH в желудке | |
| ПЕРОРАЛЬНЫЕ ПРОТИВОДИАБЕТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ | ||
| Метформин | Кобицистат обратимо ингибирует MATE1, и концентрации метформина могут повышаться при его совместном применении с препаратом Генвоя | Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами и коррекция дозы метформина у пациентов, принимающих препарат Генвоя |
| НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ | ||
| Метадон (80-120 мг)/элвитегравир (150 мг 1 раз в сутки)/кобицистат (150 мг 1 раз в сутки) | Метадон: AUC: ↔ сmin: ↔ AUC: ↔ AUC: ↔ | Коррекция дозы метадона не требуется |
| Бупренорфин/налоксон (16/4-24/6 мг)/элвитегравир (150 мг 1 раз в сутки)/ кобицистат (150 мг 1 раз в сутки) | Бупренорфин: AUC: ↑ 35% сmax: ↑ 12% Налоксон: AUC: ↓ 28% сmax: ↓ 28% AUC: ↔ AUC: ↔ | Коррекция дозы бупренорфина/налоксона не требуется |
| ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ | ||
| Дроспиренон/этинилэстрадиол (3/0,02 мг однократная доза)/кобицистат (150 мг 1 раз в сутки) | Взаимодействие с препаратом Генвоя не изучалось. Ожидается Дроспиренон: AUC: ↑ 49% | Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Генвоя и дросперинона. Рекомендован клинический мониторинг в связи с возможным риском развития гиперкалиемии. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Генвоя и гормональных контрацептивов. Гормональный контрацептив должен содержать не менее 30 мкг этинилэстрадиола и дроспиренон или норгестимат в качестве прогестагена, либо пациентки должны использовать альтернативный надежный метод контрацепции ( см «Взаимодействие» и «Особые указания»). Долгосрочные последствия существенного увеличения экспозиции прогестерона неизвестны |
| Норгестимат (0,180/0,215 мг 1 раз в сутки)/этинилэстрадиол (0,025 мг 1 раз в сутки)/ элвитегравир (150 мг 1 раз в сутки)/кобицистат (150 мг 1 раз в сутки)4 | Норгестимат: AUC: ↑ 126% сmin: ↑ 167% сmax: ↑ 108% Этинилэстрадиол: AUC: ↓ 25% сmin: ↓ 44% AUC: ↔ | |
| АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ | ||
| Дигоксин (0,5 мг однократная доза)/кобицистат (150 мг многократные дозы) | Дигоксин: AUC: ↔ сmax: ↑ 41% | Рекомендуется контролировать концентрации дигоксина, когда он сочетается с препаратом Генвоя |
| Дизопирамид Флекаинид Лидокаин системного действия Мексилетин Пропафенон | Концентрации этих антиаритмических препаратов могут увеличиваться при совместном применении с кобицистатом | Следует соблюдать осторожность, а также рекомендуется проведение клинического мониторинга при совместном применении с препаратом Генвоя |
| АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ | ||
| Метопролол Тимолол | Взаимодействие с каким-либо компонентом препарата Генвоя не изучено Концентрации бета-адреноблокаторов могут увеличиваться при совместном применении с кобицистатом | Рекомендуется проведение клинического мониторинга, а также может потребоваться снижение дозы при совместном применении этих препаратов с препаратом Генвоя |
| Амлодипин Дилтиазем Фелодипин Никардипин Нифедипин Верапамил | Концентрации БКК могут увеличиваться при совместном применении с кобицистатом | Клинический мониторинг терапевтических эффектов и нежелательных реакций рекомендован при одновременном применении этих лекарственных препаратов с препаратом Генвоя |
| БЛОКАТОРЫ РЕЦЕПТОРОВ ЭНДОТЕЛИНА | ||
| Бозентан | Совместное применение с препаратом Генвоя может привести к снижению экспозиций элвитегравира и/или кобицистата, а также к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности | Может быть рассмотрено применение альтернативных антагонистов рецепторов эндотелина |
| АНТИКОАГУЛЯНТЫ | ||
| Дабигатран | Взаимодействие не изучалось ни с одним из компонентов препарата Генвоя. Концентрации дабигатрана могут увеличиваться при совместном применении с препаратом Генвоя, при этом аналогичный эффект может наблюдаться с другими сильными ингибиторами P-gp | Совместное применение препарата Генвоя с дабигатраном противопоказано |
| Апиксабан Ривароксабан Эдоксабан | Совместный прием с препаратом Генвоя может привести к повышению концентраций в плазме ПАПД, что может вызвать повышенный риск кровотечения | Совместный прием апиксабана, ривароксабана или эдоксабана с препаратом Генвоя не рекомендуется |
| Варфарин | Концентрации варфарина могут изменяться при совместном применении с препаратом Генвоя | Во время совместного применения с препаратом Генвоя рекомендуется контролировать уровень МНО. Следует продолжать контролировать МНО в течение первых недель после прекращения лечения препаратом Генвоя |
| АНТИАГРЕГАНТЫ | ||
| Клопидогрел | Ожидается, что совместное применение клопидогрела с кобицистатом приведет к снижению концентрации активного метаболита клопидогрела в плазме крови, что может снизить антитромбоцитарную активность клопидогрела | Совместный прием препарата Генвоя с клопидогрелом не рекомендуется |
| Прасугрел | Клинически значимое влияние препарата Генвоя на концентрацию в плазме крови активного метаболита прасугрела не ожидается | Какая-либо корректировка дозы прасугрела не требуется |
| ИНГАЛЯЦИОННЫЙ БЕТА-АГОНИСТ | ||
| Салметерол | Совместное применение с препаратом Генвоя может привести к увеличению концентраций салметерола в плазме, что связано с вероятностью возникновения серьезных или угрожающих жизни нежелательных реакций | Не рекомендуется одновременно применять салметерол и препарат Генвоя |
| ИНГИБИТОРЫ ГМГ-КоА-РЕДУКТАЗЫ | ||
| Розувастатин (10 мг однократная доза)/ элвитегравир (150 мг 1 раз в сутки)/ кобицистат (150 мг 1 раз в сутки) | AUC: ↔ Розувастатин: AUC: ↑ 38% сmax: ↑ 89% | Концентрации розувастатина временно увеличиваются при применении с элвитегравиром и кобицистатом. При применении розувастатина в сочетании с препаратом Генвоя коррекция дозы не требуется |
| Аторвастатин (10 мг однократная доза) элвитегравир (150 мг 1 раз в сутки)/кобицистат (150 мг 1 раз в сутки)/эмтрицитабин (200 мг один раз в сутки)/тенофовира алафенамид (10 мг 1 раз в сутки) | Аторвастатин: AUC: ↑ 160% сmin: НПР сmax: ↑ 132% AUC: ↔ | Концентрации аторвастатина временно увеличиваются при применении с элвитегравиром и кобицистатом. Начинать совместный прием препарата Генвоя с аторвастатином следует с минимальной возможной дозы аторвастатина при тщательном мониторинге |
| Питавастатин | Концентрации питавастатина могут увеличиваться при применении с элвитегравиром и кобицистатом | Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Генвоя и питавастатина |
| Правастатин Флувастатин | Предполагается, что концентрации этих ингибиторов ГМГ-Ко-А-редуктазы будут временно повышаться при введении с элвитегравиром и кобицистатом | При применении в сочетании с препаратом Генвоя коррекция дозы не требуется |
| Ловастатин Симвастатин | Совместное применение препарата Генвоя с ловастатином и симвастатином противопоказано ( см «Противопоказания») | |
| ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ | ||
| Ломитапид | Метаболизм ломитапида очень сильно зависит от сYP3A, и совместное применение с препаратом Генвоя может привести к повышению концентрации ломитапида и, потенциально, к заметному повышению трансаминаз | Совместное применение препарата Генвоя с ломитапидом противопоказано ( см «Противопоказания») |
| ИНГИБИТОРЫ ФДЭ-5 | ||
| Силденафил Тадалафил Варденафил | Ингибиторы ФДЭ-5 метаболизируются преимущественно под действием цитохрома сYP3A. Совместное применение с препаратом Генвоя может приводить к увеличению концентраций силденафила и тадалафила в плазме крови, что в результате может привести к возникновению нежелательных реакций, связанных с приемом ингибитора ФДЭ-5 | Совместное применение препарата Генвоя с силденафилом для лечения легочной артериальной гипертензии противопоказано. Следует соблюдать осторожность, включая рассмотрение возможности снижения дозы, при совместном применении препарата Генвоя с тадалафилом для лечения легочной артериальной гипертензии. При лечении эректильной дисфункции (совместное применении с препаратом Генвоя) рекомендуется прием однократной дозы силденафила не более чем 25 мг через 48 варденафила не более чем 2,5 мг через 72 ч или тадалафила не более чем 10 мг через 72 ч |
| АНТИДЕПРЕССАНТЫ | ||
| Сертралин (50 мг однократная доза)/элвитегравир (150 мг 1 раз в сутки)/кобицистат (150 мг 1 раз в сутки)/ мтрицитабин (200 мг 1 раз в сутки)/тенофовира алафенамид (10 мг 1 раз в сутки)5 | AUC: ↔ AUC: Сертралин: AUC: | Концентрации сертралина не изменяются при совместном применении с препаратом Генвоя. Коррекция дозы при совместном применении не требуется |
| Трициклические антидепрессанты (ТЦА) Тразодон СИОЗС Эсциталопрам | Концентрации антидепрессантов могут увеличиваться при совместном применении с кобицистатом | Рекомендуется осторожное постепенное увеличение дозы антидепрессанта и мониторинг ответа на антидепрессант |
| ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ | ||
| Циклоспорин Сиролимус Такролимус | Концентрации этих иммунодепрессантов могут увеличиваться при применении с кобицистатом | При совместном применении с препаратом Генвоя рекомендуется проводить терапевтический мониторинг |
| СЕДАТИВНЫЕ/СНОТВОРНЫЕ ПРЕПАРАТЫ | ||
| Буспирон Клоразепат Диазепам Эстазолам Флуразепам Лоразепам Триазолам Золпидем | Триазолам метаболизируется преимущественно под действием цитохрома сYP3A. Совместное применение с препаратом Генвоя может приводить к увеличению концентраций этих лекарственных препаратов в плазме крови, что связано с вероятностью возникновения серьезных или угрожающих жизни нежелательных реакций. Концентрации других бензодиазепинов, включая диазепам, могут увеличиваться при совместном применении с препаратом Генвоя. Учитывая, что выведение лораземапа происходит без участия цитохрома сYP, ожидается, что влияние на концентрации в плазме крови при совместном применении с препаратом Генвоя будет отсутствовать | Совместное применение препарата Генвоя с триазоламом противопоказано ( см «Противопоказания»). В отношении других седативных/снотворных препаратов может потребоваться уменьшение дозы и мониторинг концентрации |
| Мидазолам для приема внутрь (2,5 мг однократная доза)/ тенофовира алафенамид (25 мг 1 раз в сутки) | Мидазолам: AUC: ↔ | Совместное применение препарата Генвоя и мидазолама для приема внутрь противопоказано ( см «Противопоказания») |
| Мидазолам для в/в введения (1 мг однократная доза)/ тенофовира алафенамид (25 мг 1 раз в сутки) | Мидазолам метаболизируется преимущественно под действием цитохрома сYP3A. В связи с присутствием кобицистата совместное применение с препаратом Генвоя может приводить к увеличению концентраций этого лекарственного препарата в плазме крови, что связано с вероятностью возникновения серьезных или угрожающих жизни нежелательных реакций | |
| ПРОТИВОПОДАГРИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ | ||
| Колхицин | Совместное применение с препаратом Генвоя может приводить к увеличению концентраций этого лекарственного препарата в плазме крови | Может потребоваться снижение дозы колхицина. Пациентам с нарушением функции почек или печени не следует принимать препарат Генвоя совместно с колхицином |
Н/П - неприменимо.
ПАПД = пероральный антикоагулянт прямого действия.
1 При наличии данных исследований межлекарственных взаимодействий.
2 Эти исследования были выполнены с элвитегравиром, усиленным ритонавиром.
3 Эти лекарственные препараты относятся к классу, для которого можно предположить схожие взаимодействия.
4 Это исследование проводилось с использованием элвитегравира/кобицистата/эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата.
5 Это исследование проводилось с использованием препарата Генвоя.
6 Это исследование проводилось с использованием эмтрицитабина/тенофовира алафенамида.
7 Исследование проведено с добавлением 100 мг воксилапревира для достижения экспозиции воксилапревира, ожидаемой у пациентов, инфицированных ВГС.
Исследования, проведенные с другими ЛС.
На основании исследований межлекарственных взаимодействий, проведенных с препаратом Генвоя или с компонентами препарата Генвоя, не было выявлено и не ожидалось никаких клинически значимых межлекарственных взаимодействий компонентов препарата Генвоя и следующих лекарственных препаратов: энтекавир, фамцикловир, рибавирин, фамотидин и омепразол.
Передозировка
В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением на предмет появления признаков токсичности ( см «Побочные действия»).
Лечение. Общие поддерживающие меры, в тч контроль показателей жизненно важных функций и наблюдение за клиническим состоянием пациента.
Поскольку элвитегравир и кобицистат обладают высокой степенью связывания с белками плазмы крови, маловероятно, что они будут в значительной степени удалены путем гемодиализа или перитонеального диализа. Эмтрицитабин можно удалить посредством гемодиализа, который удаляет приблизительно 30% дозы эмтрицитабина за период диализа длительностью 3 если он начат в пределах 1,5 ч от приема эмтрицитабина. Тенофовир эффективно удаляется путем гемодиализа с коэффициентом экстракции приблизительно 54%. Неизвестно, удаляется ли эмтрицитабин или тенофовир при перитонеальном диализе.
Лечение. Общие поддерживающие меры, в тч контроль показателей жизненно важных функций и наблюдение за клиническим состоянием пациента.
Поскольку элвитегравир и кобицистат обладают высокой степенью связывания с белками плазмы крови, маловероятно, что они будут в значительной степени удалены путем гемодиализа или перитонеального диализа. Эмтрицитабин можно удалить посредством гемодиализа, который удаляет приблизительно 30% дозы эмтрицитабина за период диализа длительностью 3 если он начат в пределах 1,5 ч от приема эмтрицитабина. Тенофовир эффективно удаляется путем гемодиализа с коэффициентом экстракции приблизительно 54%. Неизвестно, удаляется ли эмтрицитабин или тенофовир при перитонеальном диализе.
Особые указания
Несмотря на то что доказано, что эффективное подавление вируса с помощью антиретровирусной терапии значительно снижает риск его передачи половым путем, остаточный риск исключить нельзя. Необходимо принимать предосторожности для предупреждения передачи согласно местным рекомендациям.
Пациенты с сочетанной инфекцией, обусловленной ВИЧ и ВГВ или ВГC. Получающие антиретровирусную терапию пациенты с хроническим гепатитом В или С подвергаются повышенному риску тяжелых или потенциально приводящих к летальному исходу неблагоприятных реакций со стороны печени.
Безопасность и эффективность препарата Генвоя для пациентов с сочетанной инфекцией, вызванной ВИЧ-1 и ВГС, не доказана.
Тенофовира алафенамид активен в отношении ВГВ. Прерывание лечения препаратом Генвоя у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ может быть связано с тяжелыми обострениями гепатита. Необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ, прервавших прием препарата Генвоя, при помощи как клинического, так и лабораторного последующего наблюдения в течение хотя бы нескольких месяцев после отмены лечения.
Заболевание печени. Безопасность и эффективность препарата Генвоя для пациентов с серьезной исходной патологией печени не доказаны. Пациенты с уже имеющейся печеночной дисфункцией, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени в процессе кАРТ и должны находиться под наблюдением согласно общепринятой практике. В случае появления признаков обострения заболевания печени у таких пациентов необходимо рассмотреть прерывание или приостановление лечения.
Масса тела и метаболические параметры. В ходе антиретровирусной терапии может происходить увеличение массы тела и концентрации липидов и глюкозы в крови. Эти изменения могут быть частично связаны с борьбой с заболеванием и стилем жизни. Что касается липидов, в некоторых случаях повышение их уровня свидетельствует об эффективности лечения, тогда как убедительные доказательства, связывающие набор массы тела с какой-либо особой схемой лечения, отсутствуют. Для контроля уровня липидов и глюкозы в крови следует обращаться к рекомендациям по лечению ВИЧ. Расстройства липидного обмена необходимо лечить принятыми в клинической практике методами.
Митохондриальная дисфункция в результате внутриутробного воздействия. Аналоги нуклеоз(т)идов могут оказывать воздействие на митохондриальную функцию в различной степени, что наиболее ярко выражено при применении ставудина, диданозина и зидовудина. Имеются сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных младенцев, подвергавшихся воздействию нуклеозидных аналогов в утробе матери и/или в постнатальный период; это главным образом касается схем лечения, включающих зидовудин. К основным описанным побочным реакциям относятся гематологические заболевания (анемия, нейтропения) и метаболические расстройства (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти осложнения зачастую носят временный характер. Изредка регистрируются неврологические нарушения с поздним началом (гипертония, судороги, аномальное поведение). Носят ли неврологические нарушения такого рода временный или стойкий характер, в настоящее время неизвестно. Полученные данные в утробе матери необходимо принимать во внимание для каждого подвергавшегося воздействию нуклеоз(т)идных аналогов ребенка, у которого обнаруживаются серьезные клинические проявления неизвестной этиологии, особенно неврологического характера. Полученные данные не затрагивают действующие национальные рекомендации по использованию антиретровирусной терапии у беременных женщин для предупреждения вертикальной передачи ВИЧ.
Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время назначения кАРТ может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы и вызывать тяжелые клинические состояния или обострение симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых нескольких недель или месяцев после начала кАРТ. Соответствующие примеры включают ЦМВ-ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и вызванную Pneumocystis jirovecii пневмонию. Любые воспалительные симптомы нужно оценивать и при необходимости назначать лечение.
Также сообщалось о случаях аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунные гепатиты) на фоне восстановления иммунитета, однако отмеченное время начала заболевания сильно отличалось, и эти случаи могли возникать через много месяцев после начала лечения.
Оппортунистические инфекции. У пациентов, получающих препарат Генвоя или любую другую антиретровирусную терапию, могут продолжать развиваться оппортунистические инфекции и прочие осложнения ВИЧ-инфекции, поэтому они должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения пациентов с сопутствующими ВИЧ-заболеваниями.
Остеонекроз. Хотя этиология заболевания считается многофакторной (включая применение ГКС, употребление алкоголя, выраженную иммуносупрессию, повышенный ИМТ), сообщалось о случаях развития остеонекроза, особенно у пациентов с прогрессирующей стадией ВИЧ и/или при долговременном применении кАРТ. Пациентам необходимо порекомендовать обратиться за медицинской помощью, если они почувствуют боль и ломоту в суставах, скованность в суставах или затруднения при движении.
Нефротоксичность. Нельзя исключать потенциальный риск развития нефротоксичности в результате длительного воздействия низких уровней тенофовира при применении тенофовира алафенамида.
Рекомендуется проводить оценку функции почек у всех пациентов перед началом или в момент начала терапии препаратом Генвоя, а также проводить ее мониторинг у всех пациентов по мере клинической необходимости. При развитии клинически значимого ухудшения почечной функции или появлении признаков проксимальной почечной тубулопатии следует рассмотреть возможность прекращения применения препарата Генвоя.
Пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, находящиеся на постоянном гемодиализе. В основном следует избегать применения препарата Генвоя, хотя он может быть использован у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный сl креатинина <15 мл/мин), находящихся на постоянном гемодиализе, если предполагаемая польза превосходит потенциальный риск ( см «Способ применения и дозы» ). В исследовании препарата Генвоя у инфицированных ВИЧ-1 взрослых пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный сl креатинина <15 мл/мин), находящихся на постоянном гемодиализе, эффективность была подтверждена на протяжении 48 недель, но экспозиция эмтрицитабина была значительно выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Несмотря на то что не было выявлено новых проблем по безопасности, осложнения на фоне увеличенной экспозиции эмтрицитабина остаются неясными ( см «Побочные действия» и «Фармакокинетика»).
Назначение совместно с другими лекарственными препаратами. Некоторые лекарственные препараты не следует назначать совместно с препаратом Генвоя ( см «Противопоказания» и «Взаимодействие»).
Препарат Генвоя не следует назначать совместно с другими антиретровирусными лекарственными препаратами ( см «Взаимодействие»).
Препарат Генвоя не следует принимать одновременно с лекарственными препаратами, содержащими тенофовира алафенамид, тенофовира дизопроксил, ламивудин или адефовира дипивоксил, применяемыми для лечения инфекции ВГB ( см «Взаимодействие»).
Требования в отношении контрацепции. Пациенткам, способным к деторождению, следует использовать либо гормональный контрацептивный препарат, содержащий не менее 30 мкг этинилэстрадиола и дросперинон или норгестимат в качестве прогестагена, либо использовать альтернативный надежный метод контрацепции ( см «Применение при беременности и кормлении грудью» и «Взаимодействие»). Применения препарата Генвоя с пероральными контрацептивами, содержащими иные прогестагены, чем норгестимат, следует избегать ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»). Ожидается, что концентрация дроспиренона после совместного введения с препаратом Генвоя будет увеличена, а клинический мониторинг рекомендуется в связи с возможным риском развития гиперкалиемии ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»).
Дети. В клиническом исследовании фазы 2/3 в ходе которого препарат Генвоя назначали 23 инфицированным ВИЧ-1 детям, средний возраст которых составлял 10 лет (диапазон от 8 до 11 лет), средние экспозиции элвитегравира, кобицистата, эмтрицитабина, тенофовира и тенофовира алафенамида были выше (от 20 до 80%), чем у взрослых пациентов.
Беременность. Было показано, что терапия кобицистатом и элвитегравиром во время беременности приводит к снижению экспозиции элвитегравира ( см «Фармакокинетика» и «Особые указания»). В связи с этим применение препарата Генвоя противопоказано во время беременности. Женщины, которые забеременели во время терапии препаратом Генвоя, должны быть переведены на альтернативный режим ( см «Фармакокинетика» и «Взаимодействие»).
Вспомогательные вещества. Препарат Генвоя содержит моногидрат лактозы. Препарат противопоказан пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность или синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы.
Препарат Генвоя содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в таблетке, практически не содержит натрия.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Препарат Генвоя может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Пациенты должны быть предупреждены о случаях головокружения во время лечения препаратом Генвоя.
Пациенты с сочетанной инфекцией, обусловленной ВИЧ и ВГВ или ВГC. Получающие антиретровирусную терапию пациенты с хроническим гепатитом В или С подвергаются повышенному риску тяжелых или потенциально приводящих к летальному исходу неблагоприятных реакций со стороны печени.
Безопасность и эффективность препарата Генвоя для пациентов с сочетанной инфекцией, вызванной ВИЧ-1 и ВГС, не доказана.
Тенофовира алафенамид активен в отношении ВГВ. Прерывание лечения препаратом Генвоя у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ может быть связано с тяжелыми обострениями гепатита. Необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ, прервавших прием препарата Генвоя, при помощи как клинического, так и лабораторного последующего наблюдения в течение хотя бы нескольких месяцев после отмены лечения.
Заболевание печени. Безопасность и эффективность препарата Генвоя для пациентов с серьезной исходной патологией печени не доказаны. Пациенты с уже имеющейся печеночной дисфункцией, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени в процессе кАРТ и должны находиться под наблюдением согласно общепринятой практике. В случае появления признаков обострения заболевания печени у таких пациентов необходимо рассмотреть прерывание или приостановление лечения.
Масса тела и метаболические параметры. В ходе антиретровирусной терапии может происходить увеличение массы тела и концентрации липидов и глюкозы в крови. Эти изменения могут быть частично связаны с борьбой с заболеванием и стилем жизни. Что касается липидов, в некоторых случаях повышение их уровня свидетельствует об эффективности лечения, тогда как убедительные доказательства, связывающие набор массы тела с какой-либо особой схемой лечения, отсутствуют. Для контроля уровня липидов и глюкозы в крови следует обращаться к рекомендациям по лечению ВИЧ. Расстройства липидного обмена необходимо лечить принятыми в клинической практике методами.
Митохондриальная дисфункция в результате внутриутробного воздействия. Аналоги нуклеоз(т)идов могут оказывать воздействие на митохондриальную функцию в различной степени, что наиболее ярко выражено при применении ставудина, диданозина и зидовудина. Имеются сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных младенцев, подвергавшихся воздействию нуклеозидных аналогов в утробе матери и/или в постнатальный период; это главным образом касается схем лечения, включающих зидовудин. К основным описанным побочным реакциям относятся гематологические заболевания (анемия, нейтропения) и метаболические расстройства (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти осложнения зачастую носят временный характер. Изредка регистрируются неврологические нарушения с поздним началом (гипертония, судороги, аномальное поведение). Носят ли неврологические нарушения такого рода временный или стойкий характер, в настоящее время неизвестно. Полученные данные в утробе матери необходимо принимать во внимание для каждого подвергавшегося воздействию нуклеоз(т)идных аналогов ребенка, у которого обнаруживаются серьезные клинические проявления неизвестной этиологии, особенно неврологического характера. Полученные данные не затрагивают действующие национальные рекомендации по использованию антиретровирусной терапии у беременных женщин для предупреждения вертикальной передачи ВИЧ.
Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время назначения кАРТ может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы и вызывать тяжелые клинические состояния или обострение симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых нескольких недель или месяцев после начала кАРТ. Соответствующие примеры включают ЦМВ-ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и вызванную Pneumocystis jirovecii пневмонию. Любые воспалительные симптомы нужно оценивать и при необходимости назначать лечение.
Также сообщалось о случаях аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунные гепатиты) на фоне восстановления иммунитета, однако отмеченное время начала заболевания сильно отличалось, и эти случаи могли возникать через много месяцев после начала лечения.
Оппортунистические инфекции. У пациентов, получающих препарат Генвоя или любую другую антиретровирусную терапию, могут продолжать развиваться оппортунистические инфекции и прочие осложнения ВИЧ-инфекции, поэтому они должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения пациентов с сопутствующими ВИЧ-заболеваниями.
Остеонекроз. Хотя этиология заболевания считается многофакторной (включая применение ГКС, употребление алкоголя, выраженную иммуносупрессию, повышенный ИМТ), сообщалось о случаях развития остеонекроза, особенно у пациентов с прогрессирующей стадией ВИЧ и/или при долговременном применении кАРТ. Пациентам необходимо порекомендовать обратиться за медицинской помощью, если они почувствуют боль и ломоту в суставах, скованность в суставах или затруднения при движении.
Нефротоксичность. Нельзя исключать потенциальный риск развития нефротоксичности в результате длительного воздействия низких уровней тенофовира при применении тенофовира алафенамида.
Рекомендуется проводить оценку функции почек у всех пациентов перед началом или в момент начала терапии препаратом Генвоя, а также проводить ее мониторинг у всех пациентов по мере клинической необходимости. При развитии клинически значимого ухудшения почечной функции или появлении признаков проксимальной почечной тубулопатии следует рассмотреть возможность прекращения применения препарата Генвоя.
Пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, находящиеся на постоянном гемодиализе. В основном следует избегать применения препарата Генвоя, хотя он может быть использован у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный сl креатинина <15 мл/мин), находящихся на постоянном гемодиализе, если предполагаемая польза превосходит потенциальный риск ( см «Способ применения и дозы» ). В исследовании препарата Генвоя у инфицированных ВИЧ-1 взрослых пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный сl креатинина <15 мл/мин), находящихся на постоянном гемодиализе, эффективность была подтверждена на протяжении 48 недель, но экспозиция эмтрицитабина была значительно выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Несмотря на то что не было выявлено новых проблем по безопасности, осложнения на фоне увеличенной экспозиции эмтрицитабина остаются неясными ( см «Побочные действия» и «Фармакокинетика»).
Назначение совместно с другими лекарственными препаратами. Некоторые лекарственные препараты не следует назначать совместно с препаратом Генвоя ( см «Противопоказания» и «Взаимодействие»).
Препарат Генвоя не следует назначать совместно с другими антиретровирусными лекарственными препаратами ( см «Взаимодействие»).
Препарат Генвоя не следует принимать одновременно с лекарственными препаратами, содержащими тенофовира алафенамид, тенофовира дизопроксил, ламивудин или адефовира дипивоксил, применяемыми для лечения инфекции ВГB ( см «Взаимодействие»).
Требования в отношении контрацепции. Пациенткам, способным к деторождению, следует использовать либо гормональный контрацептивный препарат, содержащий не менее 30 мкг этинилэстрадиола и дросперинон или норгестимат в качестве прогестагена, либо использовать альтернативный надежный метод контрацепции ( см «Применение при беременности и кормлении грудью» и «Взаимодействие»). Применения препарата Генвоя с пероральными контрацептивами, содержащими иные прогестагены, чем норгестимат, следует избегать ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»). Ожидается, что концентрация дроспиренона после совместного введения с препаратом Генвоя будет увеличена, а клинический мониторинг рекомендуется в связи с возможным риском развития гиперкалиемии ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»).
Дети. В клиническом исследовании фазы 2/3 в ходе которого препарат Генвоя назначали 23 инфицированным ВИЧ-1 детям, средний возраст которых составлял 10 лет (диапазон от 8 до 11 лет), средние экспозиции элвитегравира, кобицистата, эмтрицитабина, тенофовира и тенофовира алафенамида были выше (от 20 до 80%), чем у взрослых пациентов.
Беременность. Было показано, что терапия кобицистатом и элвитегравиром во время беременности приводит к снижению экспозиции элвитегравира ( см «Фармакокинетика» и «Особые указания»). В связи с этим применение препарата Генвоя противопоказано во время беременности. Женщины, которые забеременели во время терапии препаратом Генвоя, должны быть переведены на альтернативный режим ( см «Фармакокинетика» и «Взаимодействие»).
Вспомогательные вещества. Препарат Генвоя содержит моногидрат лактозы. Препарат противопоказан пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность или синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы.
Препарат Генвоя содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в таблетке, практически не содержит натрия.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Препарат Генвоя может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Пациенты должны быть предупреждены о случаях головокружения во время лечения препаратом Генвоя.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
RU-GEN-0050-02-2023.
RU-GEN-0050-02-2023.
Условия хранения
При температуре не выше 30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
События.
Материалы сайта предназначены исключительно для медицинских и фармацевтических работников, носят справочно-информационный характер и не должны использоваться пациентами для принятия самостоятельного решения о применении лекарственных средств.
Официальный сайт компании РЛС. Главная энциклопедия лекарств и товаров аптечного ассортимента российского интернета. Справочник лекарственных препаратов Rlsnet.ru предоставляет пользователям доступ к инструкциям, ценам и описаниям лекарственных средств, БАДов, медицинских изделий, медицинских приборов и других товаров. Фармакологический справочник включает информацию о составе и форме выпуска, фармакологическом действии, показаниях к применению, противопоказаниях, побочных действиях, взаимодействии лекарств, способе применения лекарственных препаратов, фармацевтических компаниях. Лекарственный справочник содержит цены на лекарства и товары фармацевтического рынка в Москве и других городах России.
Запрещена передача, копирование, распространение информации без разрешения администратора сайта, а также коммерческое использование материалов. При цитировании информационных материалов, опубликованных на страницах сайта www.rlsnet.ru, ссылка на источник информации обязательна.
Сетевое издание «Регистр лекарственных средств России РЛС» (доменное имя сайта: rlsnet.ru) зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор), регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации: серия Эл № ФС77-85156 от 25 апреля 2023 г.
• О компании.
• Контакты.
• Реклама на сайте.
• Карта сайта.
+7 (499) 281-91-91.
Pr@rlsnet.ru.
Россия, 123007, Москва, ул. 5-я Магистральная, д. 12.
© 2000-2023. РЕГИСТР ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ РОССИИ РЛС.
Все права защищены.
Условия использования | Политика конфиденциальности.
18+.
Наш сайт использует файлы cookie, чтобы улучшить работу сайта, повысить его эффективность и удобство. Продолжая использовать сайт rlsnet.ru, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cookie.
ОК.
×.
Войти через:
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
События.
Материалы сайта предназначены исключительно для медицинских и фармацевтических работников, носят справочно-информационный характер и не должны использоваться пациентами для принятия самостоятельного решения о применении лекарственных средств.
Официальный сайт компании РЛС. Главная энциклопедия лекарств и товаров аптечного ассортимента российского интернета. Справочник лекарственных препаратов Rlsnet.ru предоставляет пользователям доступ к инструкциям, ценам и описаниям лекарственных средств, БАДов, медицинских изделий, медицинских приборов и других товаров. Фармакологический справочник включает информацию о составе и форме выпуска, фармакологическом действии, показаниях к применению, противопоказаниях, побочных действиях, взаимодействии лекарств, способе применения лекарственных препаратов, фармацевтических компаниях. Лекарственный справочник содержит цены на лекарства и товары фармацевтического рынка в Москве и других городах России.
Запрещена передача, копирование, распространение информации без разрешения администратора сайта, а также коммерческое использование материалов. При цитировании информационных материалов, опубликованных на страницах сайта www.rlsnet.ru, ссылка на источник информации обязательна.
Сетевое издание «Регистр лекарственных средств России РЛС» (доменное имя сайта: rlsnet.ru) зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор), регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации: серия Эл № ФС77-85156 от 25 апреля 2023 г.
• О компании.
• Контакты.
• Реклама на сайте.
• Карта сайта.
+7 (499) 281-91-91.
Pr@rlsnet.ru.
Россия, 123007, Москва, ул. 5-я Магистральная, д. 12.
© 2000-2023. РЕГИСТР ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ РОССИИ РЛС.
Все права защищены.
Условия использования | Политика конфиденциальности.
18+.
Наш сайт использует файлы cookie, чтобы улучшить работу сайта, повысить его эффективность и удобство. Продолжая использовать сайт rlsnet.ru, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cookie.
ОК.
×.
Войти через:
Противопоказания компонентов
Противопоказания сobicistat+Tenofoviri alaphenamide+Elvitegravir+Emtricitabine.
Повышенная чувствительность к кобицистату, тенофовира алафенамиду, элвитегравиру, эмтрицитабину или любому другому компоненту препарата;Дети до 6 лет и c массой тела менее 25 кг (эффективность и безопасность не установлена у данной популяции);
Дети до 12 лет и c массой тела менее 35 кг с нарушением функции почек (отсутствуют данные по режиму дозирования);
Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) (эффективность и безопасность не установлена у данной популяции);
Пациенты с расчетным сl креатинина ≥15 мл/мин и <30 мл/мин, или <15 мл/мин, которым не осуществляется постоянный гемодиализ (безопасность у данной популяции не установлена);
Беременность;
Период грудного вскармливания;
Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
Совместное применение с лекарственными препаратами. которые метаболизируются преимущественно под действием цитохрома сYP3A и для которых повышение концентрации в плазме крови связано с возможностью развития серьезных или угрожающих жизни нежелательных реакций ( см «Взаимодействие»): альфа1-адреноблокаторы (алфузозин). антиаритмические препараты (амиодарон. хинидин). производные спорыньи (дигидроэрготамин. эргометрин. эрготамин). препараты. стимулирующие моторику ЖКТ (цизаприд). ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (ловастатин. симвастатин). гиполипидемические препараты (ломитапид). нейролептики/антипсихотики (пимозид. луразидон). ингибиторы ФДЭ 5-го типа (силденафил для лечения легочной артериальной гипертензии). седативные/снотворные препараты (мидазолам. триазолам (для приема внутрь);
Совместное применение с лекарственными препаратами. являющимися сильными индукторами цитохрома сYP3A ( см «Взаимодействие»): противосудорожные (карбамазепин. фенобарбитал. фенитоин). антимикобактериальные (рифампицин). лекарственные препараты растительного происхождения (зверобой продырявленный (Hypericum perforatum);
Совместное применение с дабигатрана этексилатом, субстратом P-gp ( см «Взаимодействие»).
С осторожностью. Пациенты с указанием на заболевание печени в анамнезе. в тч хронический активный гепатит В или С ( см «Особые указания»). пациенты с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ ( см «Особые указания»). одновременное применение ( см «Особые указания») с противогрибковыми препаратами (кетоконазол. итраконазол. вориконазол. позаконазол. флуконазол). антибиотиками группы макролидов (телитромицин). противодиабетическими препаратами (метформин). пероральными контрацептивными препаратами. содержащими дроспиренон или норгестимат в качестве прогестагена. антиаритмическими средствами (дигоксин. дизопирамид. флекаинид. лидокаин системного действия. мексилетин. пропафенон). блокаторами рецепторов эндотелина (бозентан). гиполипидемическими средствами (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы : аторвастастин. питавастатин). тадалафилом для лечения легочной артериальной гипертензии.
Совместное применение не рекомендуется со следующими препаратами ( см «Взаимодействие»): антимикобактериальные препараты (рифабутин). ГКС. которые метаболизируются под действием цитохрома сYP3A. включая бетаметазон. будесонид. флутиказон. мометазон. преднизон. триамцинолон. антикоагулянты (апиксабан. ривароксабан. эдоксабан). антиагреганты (клопидогрел). ингаляционные бета-агонисты (сальметерол).
Следует избегать совместного применения со следующими препаратами ( см «Взаимодействие»): содержащие тенофовира алафенамид. тенофовира дизопроксил. ламивудин или адефовира дипивоксил. применяемые для лечения ВГВ-инфекции. лекарственные препараты для лечения ВИЧ-инфекции. пероральные контрацептивные препараты. содержащие иной прогестаген. чем дроспиренон или норгестимат. препарат колхицин - у пациентов с нарушением функции почек или печени.
Противопоказания Emtricitabine.
Повышенная чувствительность к эмтрицитабину. дети младше 3 лет или с массой тела менее 33 кг. период лактации. одновременное применение с комбинированными препаратами. содержащими эмтрицитабин. а также с ламивудином. залцитабином. дефицит лактазы. непереносимость лактозы. глюкозо-галактозная мальабсорбция.Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты сobicistat+Tenofoviri alaphenamide+Elvitegravir+Emtricitabine.
Сводные данные по профилю безопасности.Оценка нежелательных реакций основана на данных по безопасности на протяжении всех исследований фаз 2 и 3 с применением препарата Генвоя, а также на опыте пострегистрационного применения. Наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями в клинических исследованиях на протяжении 144 недель были тошнота (11%), диарея (7%) и головная боль (6%).
Сводная таблица нежелательных реакций.
Нежелательные реакции в таблице 3 перечислены согласно классу систем органов и частоте встречаемости. Категории частоты определены следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10) и нечасто (от ≥1/1000 до <1/100).
Таблица 3.
Список нежелательных реакций.
| Частота | Нежелательная реакцияНарушения системы крови и лимфатической системы Нечасто Анемияa Нарушения психики Часто Необычные сновидения Суицидальная идея и суицидальная попытка (у пациентов с ранее выявленными случаями депрессии или психиатрического заболевания), депрессияb Нарушения со стороны нервной системы Головная боль, головокружение Нарушения со стороны ЖКТ Очень часто Тошнота Диарея, рвота, боль в области живота, метеоризм Диспепсия Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Сыпь Ангионевротический отекc,d, зуд, крапивницаd Общие расстройства и нарушения в месте введения препарата Усталость |
aЭту нежелательную реакцию не наблюдали в клинических исследованиях препарата Генвоя фазы 3, но выявляли в клинических исследованиях или в ходе пострегистрационного опыта применения эмтрицитабина при применении с другими антиретровирусными препаратами.
bЭту нежелательную реакцию не наблюдали в клинических исследованиях препарата Генвоя фазы 3, но выявляли в клинических исследованиях элвитегравира при применении с другими антиретровирусными препаратами.
cЭту нежелательную реакцию выявили в ходе пострегистрационного наблюдения препаратов, содержащих эмтрицитабин.
dЭту нежелательную реакцию выявили в ходе пострегистрационного наблюдения препаратов, содержащих тенофовира алафенамид.
Описание отдельных нежелательных реакций.
Метаболические показатели. Масса тела и концентрации липидов и глюкозы в крови могут увеличиваться в ходе антиретровирусной терапии ( см «Особые указания»).
Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные инфекции. Также сообщалось о случаях аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунные гепатиты); однако данные о времени начала таких явлений сильно разнятся, и эти явления могли возникать через много месяцев после начала лечения ( см «Особые указания»).
Остеонекроз. Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, поздней стадией ВИЧ-инфекции или при длительной кАРТ. Частота таких случаев неизвестна ( см «Особые указания»).
Изменения уровня креатинина в сыворотке крови. Кобицистат повышает уровень креатинина в сыворотке крови за счет ингибирования канальцевой секреции креатинина без воздействия на клубочковую фильтрацию почек. В клинических исследованиях препарата Генвоя повышение уровня креатинина в сыворотке крови возникало к 2-й неделе лечения и оставалось стабильным на протяжении 144 нед. У ранее не проходивших лечения пациентов среднее изменение от исходного уровня на (0,04±0,12) мг/дл или (3,5±10,6) мкмоль/л наблюдалось после 144 недель лечения. Средние повышения относительно исходного уровня в группе с приемом препарата Генвоя были меньше, чем в группе с приемом элвитегравира 150 мг/кобицистата 150 мг/эмтрицитабина 200 мг/тенофовира дизопроксила (в форме фумарата) 245 мг (E/C/F/TDF) на 144-й неделе (разность −0,04, p <0,001).
Изменения в лабораторных показателях обмена липидов. В исследованиях у ранее не получавших лечения пациентов в обеих группах на 144-й неделе наблюдалось увеличение относительно исходного уровня показателей липидного спектра натощак: концентрация общего Хс, Хс-ЛПНП и ЛПВП (прямой метод), а также триглицеридов. Увеличение медианных значений этих показателей относительно исходного уровня было более значительным в группе препарата Генвоя по сравнению с группой E/C/F/TDF на 144-й неделе (p <0,001 для разницы между группами терапии в отношении определяемых натощак показателей общего Хс, Хс-ЛПНП и ЛПВП методом прямого измерения и триглицеридов). Изменение медианного значения (Q1, Q3) относительно исходного уровня для отношения общего Хс к Хс-ЛПВП на 144-й неделе составляло 0,2 (−0,3; 0,7) в группе препарата Генвоя и 0,1 (−0,4; 0,6) в группе E/C/F/TDF (p=0,006 для разницы между группами терапии).
Дети. Безопасность препарата Генвоя оценивалась на протяжении 48 недель для инфицированных ВИЧ-1 подростков от 12 до <18 лет с массой тела ≥35 кг, ранее не получавших лечения (n=50) или с вирусологической супрессией (n=50), а также для детей с вирусологической супрессией в возрасте от 7 до <12 лет с массой тела >25 кг (n=52) в рамках открытого клинического исследования фазы 2/3. Профиль безопасности у пациентов детского возраста, получавших терапию препаратом Генвоя, был схож с таковым у взрослых.
Другие особые группы пациентов.
Пациенты с нарушением функции почек. Безопасность применения препарата Генвоя у 248 инфицированных ВИЧ-1 пациентов, которые либо не получали лечение ранее (n=6), либо достигли вирусологической супрессии (n=242), с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести (Cl креатинина, рассчитанный по методу Кокрофта-Голта: 30-69 мл/мин) оценивали в течение 144 недель в открытом клиническом исследовании фазы 3. Профиль безопасности препарата Генвоя у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести был схож с таковым у пациентов с нормальной функцией почек ( см «Фармакодинамика»).
Безопасность препарата Генвоя оценивалась у 55 инфицированных ВИЧ-1 пациентов с вирусологической супрессией с терминальной стадией почечной недостаточности (Cl креатинина, рассчитанный по методу Кокрофта-Голта, <15 мл/мин), находящихся на постоянном гемодиализе, на протяжении 48 недель в ходе открытого несравнительного клинического исследования фазы 3. Профиль безопасности препарата Генвоя у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на постоянном гемодиализе, был схож с таковым у пациентов с нормальной функцией почек ( см «Фармакокинетика»).
Пациенты с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ. Безопасность препарата Генвоя оценивали у 72 пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГВ, получающих лечение по поводу ВИЧ в открытом клиническом исследовании фазы 3. На основании этих ограниченных данных профиль безопасности препарата Генвоя у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГВ был схожим с таковым у пациентов с моноинфекцией ВИЧ-1.
Побочные эффекты Emtricitabine.
Со стороны системы крови и органов кроветворения. Часто - нейтропения.Со стороны иммунной системы. Часто - аллергические реакции.
Со стороны пищеварительной системы. Очень часто - диарея. тошнота. часто - повышение активности амилазы. включая повышение активности панкреатической амилазы. повышение активности липазы сыворотки. рвота. боль в животе. диспепсия.
Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль; часто - головокружение.
Нарушения психики. Часто - бессонница, патологические сновидения.
Со стороны гепатобилиарной системы. Часто - повышение активности ACT и/или AЛT в сыворотке, гипербилирубинемия.
Со стороны кожных покровов. Часто - везикулобуллезная сыпь. пустулезная сыпь. макулопапулезная сыпь. сыпь. зуд. крапивница. нарушение окраски кожи (гиперпигментация). нечасто - ангионевротический отек.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Очень часто - повышение активности креатинкиназы.
Прочие. Боль, астения.
Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциировалась с такими метаболическими нарушениями. как гипертриглицеридемия. гиперхолестеринемия. гипергликемия. гиперлактатемия. липодистрофия (перераспределение/накопление подкожно-жировой клетчатки).
У ВИЧ-инфицированных пациентов, принимавших аналоги нуклеозидов, описаны случаи лактоацидоза, который обычно сопровождался выраженной гепатомегалией и жировой дистрофией печени. Частота развития зависит от множества факторов, в тч от конкретной комбинации антиретровирусных препаратов.
Сообщалось о случаях остеонекроза у пациентов с такими факторами риска, как поздние стадии ВИЧ-инфекции или длительная комбинированная антиретровирусная терапия.
У пациентов, принимающих эмтрицитабин или другие антиретровирусные препараты, возможно развитие оппортунистических инфекций или других осложнений ВИЧ- инфекции.
Дети.
В клинических исследованиях побочные эффекты эмтрицитабина у детей и взрослых были схожими. Чаще всего отмечалось развитие гиперпигментации. Дополнительной нежелательной реакцией, выявленной в клинических исследованиях у детей, была анемия.
RxList.com.
Клинические испытания у взрослых пациентов.
В клинических испытаниях более чем 2000 взрослых лиц с инфекцией ВИЧ-1 получали эмтрицитабин в виде монотерапии или в составе комбинированной терапии с другими антиретровирусными средствами в период от 10 дней до 200 нед.
Поскольку клинические испытания проводились в различных условиях. частота побочных реакций в клинических испытаниях эмтрицитабина не может быть напрямую связана с результатами клинических испытаний других ЛС и может не отражать данные. полученные на практике. Наиболее частыми побочными реакциями (частота случаев ≥10%. любая степень тяжести). идентифицированными в каждом из трех крупных контролируемых клинических испытаний. были головная боль. диарея. тошнота. повышенная утомляемость. головокружение. депрессия. бессонница. патологические сновидения. сыпь. абдоминальные боли. астения. усиливающийся кашель и риниты.
Исследования 301A и 303 - побочные реакции, возникшие в результате лечения.
Наиболее частыми побочными реакциями. которые возникали у лиц. получавших эмтрицитабин в комбинации с другими антиретровирусными средствами в клинических испытаниях 301A и 303. были головная боль. диарея. тошнота и сыпь - как правило от легкой до умеренной степени тяжести. Приблизительно 1% пациентов прекратил участие в клинических испытаниях из-за этих случаев. Все зарегистрированные случаи побочных реакций имели схожую частоту в группе пациентов. получавших эмтрицитабин. и в контрольной группе. за исключением случаев нарушения окраски кожи. которые наблюдались чаще в группе пациентов. леченных эмтрицитабином.
Нарушение окраски кожи, проявлявшееся в виде гиперпигментации на ладонях и/или ступнях, было как правило легким и асимптоматическим. Механизм и клиническая значимость этой реакции неизвестны.
Ниже суммированы выборочные данные о побочных реакциях. возникших в результате лечения (0-48 нед. все степени тяжести. независимо от происхождения. с частотой ≥3%). в ходе клинических испытаний 301A и 303. В исследовании 301A первая группа пациентов (N=286) получала эмтрицитабин + диданозин + эфавиренз; вторая (N=285) - ставудин + диданозин + эфавиренз. В исследовании 303 первая группа (N=294) получала эмтрицитабин + зидовудин/ставудин + ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы/ингибитор протеазы. а вторая (N=146) - ламивудин + зидовудин/ставудин + ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы/ингибитор протеазы. Данные приведены в процентах, в скобках - для второй группы пациентов.
Исследование 301A.
Организм в целом: абдоминальные боли 14% (17%), астения 12% (17%), головная боль 22% (25%).
Со стороны пищеварительной системы: диарея 23% (32%), диспепсия 8% (12%), тошнота 13% (23%), рвота 9% (12%).
Со стороны скелетно-мышечной системы: артралгия 5% (6%), миалгия 6% (3%).
Со стороны нервной системы: патологические сновидения 11% (19%). депрессивные нарушения 9% (13%). головокружение 25% (26%). бессонница 16% (21%). нейропатия/периферические невриты 4% (13%). парестезии 6% (12%).
Со стороны респираторной системы: усиливающийся кашель 14% (8%), риниты 12% (10%).
Со стороны кожи: сыпь (включая быстропроходящую сыпь. зуд. макулопапулярную сыпь. крапивницу. везикуло-буллезную сыпь. пустулезные высыпания и аллергические реакции) 30% (33%).
Исследование 303.
Организм в целом: абдоминальные боли 8% (11%), астения 16% (10%), головная боль 13% (6%).
Со стороны пищеварительной системы: диарея 23% (18%), диспепсия 4% (5%), тошнота 18% (12%), рвота 9% (7%).
Со стороны скелетно-мышечной системы: артралгия 3% (4%), миалгия 4% (4%).
Со стороны нервной системы: патологические сновидения 2% (<1%). депрессивные нарушения 6% (10%). головокружение 4% (5%). бессонница 7% (3%). нейропатия/периферические невриты 4% (3%). парестезии 5% (7%).
Со стороны респираторной системы: усиливающийся кашель 14% (11%), риниты 18% (12%).
Со стороны кожи: сыпь (включая быстропроходящую сыпь. зуд. макулопапулярную сыпь. крапивницу. везикуло-буллезную сыпь. пустулезные высыпания и аллергические реакции) 17% (14%).
Исследования 301A и 303 - отклонения лабораторных показателей.
Отклонения лабораторных показателей в данных клинических исследованиях происходили примерно с одинаковой частотой у пациентов из групп, получавших эмтрицитабин, и групп сравнения. Эти отклонения выражались в увеличении уровней АЛТ и АСТ. билирубина. креатинкиназы. уменьшении числа нейтрофилов. повышении уровня панкреатической и сывороточной амилазы. сывороточной глюкозы. липазы и триглицеридов. Отклонения лабораторных показателей со степенью тяжести 3 или 4 наблюдались с частотой 34 и 38% в первой и второй группах пациентов соответственно в исследовании 301A и 31 и 28% - в исследовании 303.
Исследование 934 - побочные реакции, возникшие в результате лечения.
В этом исследовании 511 пациентов, ранее никогда не принимавших препаратов против ВИЧ-инфекции, получали комбинации тенофовира дизопропил фумарат + эмтрицитабин + эфавиренз (N=257) или зидовудин/ламивудин + эфавиренз (N=254). С 96-й по 144-ю недели пациенты первой группы получали комбинированный препарат. содержащий эмтрицитабин и тенофовира дизопропил фумарат. и эфавиренз вместо комбинации тенофовира дизопропил фумарат + эмтрицитабин + эфавиренз. Побочные реакции. наблюдавшиеся в ходе этого исследования. в целом коррелируют с результатами предшествующих испытаний. проведенных с участием пациентов. подвергавшихся или не подвергавшихся ранее антиретровирусной терапии. Выборочные данные, полученные в ходе данного исследования (0-144 нед), приведены ниже (степени тяжести 2-4, частота возникновения ≥5%). Частота побочных реакций отражает общее количество случаев независимо от связи с изучаемыми комбинациями. Данные приведены в процентах, в скобках - для второй комбинации.
Со стороны ЖКТ: диарея 9% (5%), тошнота 9% (7%), рвота 2% (5%).
Общие расстройства: утомляемость 9% (8%).
Инфекции и инвазии: синуситы 8% (4%), инфекции верхних дыхательных путей 8% (5%), назофарингиты 5% (3%).
Со стороны нервной системы: головная боль 6% (5%), головокружение 8% (7%).
Психиатрические нарушения: депрессия 9% (7%), бессонница 5% (7%).
Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь (включая быстропроходящую сыпь. эксфолиативную сыпь. генерализованную сыпь. макулярную сыпь. макулопапулярную сыпь. зудящую сыпь и пузырчатую сыпь) 7% (9%).
Исследование 934 - отклонения лабораторных показателей.
К наиболее значительным отклонениям лабораторных показателей. наблюдавшимся в в ходе данного клинического исследования. относились повышение уровня холестерина и триглицеридов натощак. креатинкиназы. сывороточной амилазы. ЩФ. АСТ. АЛТ. гемоглобина. гипергликемия. гематурия. глюкозурия. уменьшение числа нейтрофилов. Отклонения лабораторных показателей со степенью тяжести ≥3 наблюдались с частотой 30 и 26% соответственно для первой и второй группы пациентов.
Клинические испытания у детей.
Оценка побочных реакций основана на данных, полученных в ходе исследования 203 - открытого неконтролируемого испытания с участием 116 ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших эмтрицитабин в течение 48 нед. Характер побочных реакций у детей в общем был схожим с наблюдавшимся у взрослых пациентов. Наиболее часто у детей наблюдалась гиперпигментация. Дополнительной побочной реакцией у детей в этом исследовании была анемия.
Отдельные побочные реакции. наблюдавшиеся в ходе лечения. независимо от степени тяжести. отмеченные у детей в течение 48 нед лечения. были следующими: инфекции (44%). гиперпигментация (32%). усиливающийся кашель (28%). рвота (23%). средний отит (23%). сыпь (21%). риниты (20%). диарея (20%). лихорадка (18%). пневмония (15%). гастроэнтериты (11%). абдоминальная боль (10%) и анемия (7%). Отклонения лабораторных показателей степени тяжести 3-4 наблюдались у 9% педиатрических пациентов и включали повышение уровня амилазы (>2 х ВГН) (n=4). уменьшение числа нейтрофилов (<750/мм3) (n=3). повышение уровня АЛТ (>5 х ВГН) (n=2). КФК (>4 х ВГН) (n=2) и по одному случаю повышения уровня билирубина (>3 х ВГН). ГГТ (>10 х ВГН). липазы (>2,5 х ВГН) и снижения уровня гемоглобина (<7 г/дл) и глюкозы (<40 мг/дл).