Альфа-маннозидоз

 Альфа-маннозидоз. Это редкая патология из группы лизосомных болезней накопления, которая вызвана дефектом фермента альфа-маннозидазы. Заболевание возникает при мутации гена MAN2B1, наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Основные симптомы: аномалии развития костей, иммунодефицит, умственная отсталость и тугоухость. Диагностика альфа-маннозидоза требует проведения биохимических и генетических исследований, МРТ головного мозга, консультации ЛОР-врача и невролога. Лечение включает заместительную ферментотерапию, симптоматические медикаменты, комплексную реабилитацию.

 Альфа-маннозидоз относится к орфанным заболеваниям. Предполагаемая его частота составляет 1 случай на 500 тыс. населения. В медицинской литературе представлены детальные описания около 100 пациентов с характерной клинической картиной патологии. Существенных расовых и половых отличий среди заболевших не обнаружено. Основная проблема альфа-маннозидоза - поздняя диагностика заболевания. Из-за этого пациенты не могут вовремя получить современную заместительную терапию.

 Патология возникает при мутации генетической последовательности MAN2B1, которая кодирует энзим альфа-маннозидазу. Дефектный ген располагается на коротком плече 19-й хромосомы в локусе 19p13.13. На сегодня известно более 150 вариантов мутаций, из которых клиническое значение имеют около 40 типов. Болезнь имеет аутосомно-рецессивный путь наследования, поэтому риск передачи мутантного гена ребенку составляет 25%.
 Пока ученым не удалось установить четкую корреляцию между генотипическими и фенотипическими вариантами патологии. При этом не исключается существование «благоприятных» мутаций, при которых сохраняется остаточная ферментная активность и наблюдается субклиническое течение. Факторами риска тяжелого течения заболевания служат внутриутробные инфекции, осложнения перинатального периода, критические состояния в периоде новорожденности.

 Лизосомальная альфа-маннозидаза вырабатывается здоровыми клетками и расщепляет маннозидные связи в олигосахаридах. При резком снижении или отсутствии этого вещества в организме начинаются накапливаться углеводы, содержащие маннозу. Патологические олигосахариды присутствуют во всех тканях и органах, что обуславливает клинический полиморфизм симптоматики.
 Биохимические нарушения при альфа-маннозидозе сопряжены с патологиями иммунных реакций. Наблюдается угнетение хемотаксиса лейкоцитов и фагоцитарной активности. Олигоманнозиды, которые содержат в структуре молекулы 5-6 остатков маннозы, связываются с рецепторами интерлейкина-2, нарушают иммунный ответ и способствуют развитию иммунодефицитных состояний.
 Альфа-маннозидоз.

 Первоначально альфа-маннозидоз подразделяли на два типа: первый ‒ связанный с органной патологией и ранней смертью, и второй ‒ характеризующийся более легким течением и преимущественным поражением нервной системы. После накопления информации о клиническом течении болезни в практической генетике появилась новая классификация, согласно которой выделяют 3 формы:
 • Легкая. Манифестация симптомов происходит у пациентов старше 10 лет. Клинические проявления медленно прогрессируют, поэтому больные сохраняют частичную способность к самообслуживанию и средний уровень интеллекта. Это наиболее благоприятный вариант альфа-маннозидоза, однако он встречается редко.
 • Среднетяжелая. Клиническая симптоматика развивается в дошкольном возрасте, когда и устанавливается диагноз. Неврологические и соматические нарушения быстро прогрессируют, со временем пациенты теряют способность к бытовому обслуживанию и социализации. Это самая распространенная форма болезни.
 • Тяжелая. Симптомы развиваются еще во внутриутробном периоде или манифестируют сразу после рождения ребенка. Тяжелый вариант заболевания характеризуется множественными поражениями ЦНС, которые сопряжены с летальным исходом в младенческом возрасте.

 Дети имеют характерный фенотип, который напоминает клинические проявления синдрома Гурлера. Наблюдаются малые аномалии развития лицевого скелета: крупный выступающий лоб, западение переносицы, широкий нос с вывернутыми ноздрями. Голова имеет большие размеры относительно туловища, причем такое соотношение сохраняется по мере взросления ребенка. Характерна короткая толстая шея, сколиоз, деформация грудины.
 Дети страдают от множественных неврологических нарушений. С раннего возраста определяется задержка речевого и психомоторного развития, которая со временем перерастает в умственную отсталость. Даже при легком течении болезни уровень интеллекта по шкале IQ не превышает 60-80 единиц. У пациентов старше 10 лет зачастую встречается атаксия, 25% больных страдают психическими расстройствами.
 Важным признаком является нейросенсорная тугоухость, которая чаще возникает у детей раннего и дошкольного возраста. При присоединении среднего отита и скоплении воспалительного экссудата формируется смешанная форма тугоухости. Соматические проявления болезни представлены умеренной гепатоспленомегалией, вентральными грыжами, кислотным рефлюксом.

 Прогрессирующая психосоциальная деградация лишает пациентов возможности вести полноценную жизнь. Характерна ранняя инвалидизация больных, поэтому они требуют пожизненного квалифицированного ухода. Большую проблему представляют нарушения иммунной функции, которые приводят к затяжным инфекциям дыхательных путей, кожи, мочеполовой системы. Полиорганная недостаточность на фоне иммунодефицита - частая причина смерти пациентов с альфа-маннозидозом.

 Обследование детей с подозрением на альфа-маннозидоз проводится под руководством педиатра и генетика. На первом этапе выполняют сбор анамнеза заболевания и жизни, тщательный физикальный осмотр, анализ особенностей фенотипа пациента. На втором этапе назначаются инструментальные и лабораторные методы, которые нужны для верификации диагноза, оценки соматического и неврологического статуса. Составляющие диагностической программы:
 • Биохимические исследования. Предварительный диагноз основывается на обнаружении повышенного уровня маннозосодержащих олигосахаридов в сыворотке крови или в образце мочи.
 • Анализ сухих пятен крови. Высокоинформативное исследование используется для определения активности альфа-маннозидазы. Ее снижение является неоспоримым критерием для постановки диагноза.
 • Генетическая диагностика. Для 100% подтверждения альфа-маннозидоза определяют нуклеотидную замену в генетической последовательности MAN2B1. Результаты анализа важны для медико-генетического консультирования родителей и других родственников больного ребенка.
 • Инструментальная визуализация. При изучении МРТ-снимков головного мозга определяется поражение белого вещества, прогрессирующая атрофия мозжечка. Патологии опорно-двигательного аппарата требуют проведения рентгенографии скелета.
 • Консультации специалистов. Снижение слуха требует консультации детского отоларинголога с выполнением аудиометрии, рентгенографии пирамиды височной кости. Посещение невролога и психиатра необходимо для выяснения степени когнитивных нарушений.
 • Пренатальная диагностика. Если в семье есть больной ребенок или родители являются носителями мутации, рекомендуется скрининг патологии при следующей беременности. С этой целью назначается анализ ферментной активности и генетическое исследование. Материал для диагностики получают при биопсии хориона, амниоцентезе.

 Постановка диагноза альфа-маннозидоза затруднена из-за неспецифичности симптоматики, дороговизны и недоступности ряда инновационных тест-систем. Врачу необходимо дифференцировать патологию с болезнями накопления:
 • углеводов (мукополисахаридоз, гликогеноз);
 • липидов (болезнь Ниманна-Пика, Гоше, гистиоцитоз Х);
 • продуктов минерального обмена (гемохроматоз, гепатоцеребральная дистрофия).
 Генетическая диагностика.

 Ранее возможности лечения были резко ограничены. В последние годы в клиническую практику внедряется препарат альфа-маннозидазы, который используется для заместительной ферментной терапии. По химической структуре он идентичен природному энзиму. Рекомбинантная альфа-маннозидаза поступает в клетки организма, восполняет дефицит фермента и уменьшает запасы олигосахаридов.
 Препарат показан для лечения легких и среднетяжелых форм заболевания. Он назначается детям и взрослым с подтвержденным диагнозом, вводится внутривенно по индивидуальной схеме. Отдаленные результаты лечения обнадеживают: у пациентов улучшается мелкая моторика, нормализуются биохимические и иммунологические показатели крови. Однако при тяжелых вариантах патологии ферментотерапия не применяется.
 Другие варианты лечения носят симптоматический характер. Учитывая высокую частоту инфекционных заболеваний, пациентам назначают антибиотикотерапию, препараты антимикотиков для профилактики грибковых инфекций. Важное место в комплексном лечении больных имеет установка слуховых аппаратов, занятия с логопедом и коррекционным педагогом, применение ортезов и инвалидных колясок. Такие меры повышают мобильность и самостоятельность пациентов.
 Инновационным направлением терапии является применение гемопоэтических стволовых клеток. Лечебная тактика основана на их способности дифференцироваться в различные клеточные линии, которые будут вырабатывать нормальный фермент. Пока известно только 4 случая применения трансплантации стволовых клеток при альфа-маннозидозе, поэтому методика требует дальнейшего изучения.

 Продолжительность жизни при альфа-маннозидозе значительно сокращается. При легких формах заболевания пациенты живут до 50 лет, при среднетяжелых могут умирать в молодом возрасте. Тяжелый клинический вариант нередко завершается внутриутробной гибелью или смертью в первые месяцы жизни ребенка. Для профилактики патологии семейным парам из группы риска показано генетическое консультирование при планировании беременности.

 1. Альфа-маннозидоз у детей: анализ собственных наблюдений, возможности лечения/ А.Н. Семячкина, Е.А. Николаева, Е.Ю. Воскобоева// Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2020. №4.
 2. Клиническая генетика/ под ред. академика РАМН Н.П. Бочкова. 2018.
 3. Alpha-Mannosidosis: Therapeutic Strategies/ сeccarini MR, сodini M, сonte с, et al// Int J Mol Sci. 2018. №19.
 4. Alpha-mannosidosis/ Malm D., Nilssen О. Orphanet J Rare Dis. 2008. №3.