Описание
CINCA / NOMID -синдром. Это наиболее тяжелая форма криопирин-ассоциированного периодического синдрома (CAPS), которая характеризуется постоянным присутствием симптомов аутовоспалительного процесса. Заболевание возникает в связи с повышенной продукцией интерлейкина-2 вследствие мутации в гене NLRP3. Синдром проявляется постоянной лихорадкой, деформирующей артропатией, поражением кожи, глаз и головного мозга. Для диагностики болезни используют рентгенографию суставов, методы нейровизуализации, анализы крови и генетическое исследование. Лечение проводится моноклональными антителами, подавляющими реакции аутовоспаления.
Дополнительные факты
К группе сAPS принадлежит 3 вида заболеваний: семейный холодовой аутовоспалительный синдром (FPAS), синдром Макла-Уэллса (MWS) и сINCA/NOMID-синдром, причем последний является самым тяжелым и прогностически неблагоприятным вариантом болезни. Аббревиатура в названии синдрома образована от первых букв английского термина, который переводится как «хронический младенческий нервно-кожно-артикулярный синдром/младенческое мультисистемное воспалительное заболевание». сINCA/NOMID-синдром встречается с частотой 1 случай на 100 тыс. населения, одинаково часто у мальчиков и девочек.
Причины
Заболевание возникает при наличии мутации в гене NLRP3, который кодирует синтез криопирина. Более 50% случаев генетической аномалии возникают спорадически под действием неизвестных причин и без отягощенного семейного анамнеза. Остальные случаи болезни связаны с аутосомно-доминантным наследованием мутации от родителей. В таком случае для развития сINCA/NOMID-синдрома у ребенка достаточно наличия мутантного гена у одного из родителей.
Патогенез
Ген NLRP3, который выступает мишенью при сINCA/NOMID, кодирует синтез белка криопирина - одного из компонентов системы инфламмасом. Он необходим для работы врожденного иммунитета, распознающего любые чужеродные агенты и запускающего процесс их уничтожения. Криопирин нужен для борьбы с вирусными и бактериальными агентами, некоторыми неинфекционными «сигналами опасности», в том числе связанными с метаболическими нарушениями.
Криопирин взаимодействует с протеиновым комплексом ASC, активизируя выработку каспазы и запуская процессы апоптоза клеток. Когда криопирина становится слишком много, каспазный каскад приводит к постоянной выработке интерлейкина-1b. В норме ИЛ-1b вырабатывается только при заражении инфекционными возбудителями, но при сINCA/NOMID-синдроме его повышенная и неконтролируемая продукция вызывает аутовоспалительные реакции.
CINCA/NOMID-синдром.
Криопирин взаимодействует с протеиновым комплексом ASC, активизируя выработку каспазы и запуская процессы апоптоза клеток. Когда криопирина становится слишком много, каспазный каскад приводит к постоянной выработке интерлейкина-1b. В норме ИЛ-1b вырабатывается только при заражении инфекционными возбудителями, но при сINCA/NOMID-синдроме его повышенная и неконтролируемая продукция вызывает аутовоспалительные реакции.
CINCA/NOMID-синдром.
Клиническая картина
CINCA/NOMID-синдром характеризуется ранним началом: у 60% детей проявления возникают в неонатальном периоде. До 95% случаев сINCA-синдрома манифестируют в течение первого полугодия жизни младенца. Воспалительные атаки не связаны с действием холода или другими провоцирующими факторами, чем они отличаются от других форм сAPS. Еще одним отличительным признаком патологии называют персистирующий характер симптомов.
Главным симптомом выступает лихорадка, которая у большинства больных присутствует ежедневно. У части пациентов заболевание проявляется кратковременными, но частыми приступами повышенной температуры тела. Лихорадка сопровождается сыпью в виде розовых волдырей, которая похожа на типичную крапивницу. Высыпания возникают на любых участках тела.
CINCA/NOMID-синдром сопровождается поражением суставов. Патология начинается с симметричного полиартрита, в процесс вовлекаются крупные суставные сочленения, такие как локтевые, тазобедренные, коленные суставы. Со временем артрит приводит к разрастанию костной ткани и деформации конечности. Более 50% пациентов страдают от деформирующий артропатии в области коленей, из-за чего у них нарушается походка, наблюдаются постоянные и сильные боли.
Еще одним типичным симптомом выступает поражение центральной нервной системы по типу хронического асептического менингита. Заболевание вызывает частые головные боли, ригидность затылочных мышц, нарушения слуха и зрения. Офтальмологическая патология при синдроме сINCA/NOMID проявляется конъюнктивитом, увитом, поражением зрительных нервов. К дополнительным признакам заболевания относят лимфаденопатию и спленомегалию.
Главным симптомом выступает лихорадка, которая у большинства больных присутствует ежедневно. У части пациентов заболевание проявляется кратковременными, но частыми приступами повышенной температуры тела. Лихорадка сопровождается сыпью в виде розовых волдырей, которая похожа на типичную крапивницу. Высыпания возникают на любых участках тела.
CINCA/NOMID-синдром сопровождается поражением суставов. Патология начинается с симметричного полиартрита, в процесс вовлекаются крупные суставные сочленения, такие как локтевые, тазобедренные, коленные суставы. Со временем артрит приводит к разрастанию костной ткани и деформации конечности. Более 50% пациентов страдают от деформирующий артропатии в области коленей, из-за чего у них нарушается походка, наблюдаются постоянные и сильные боли.
Еще одним типичным симптомом выступает поражение центральной нервной системы по типу хронического асептического менингита. Заболевание вызывает частые головные боли, ригидность затылочных мышц, нарушения слуха и зрения. Офтальмологическая патология при синдроме сINCA/NOMID проявляется конъюнктивитом, увитом, поражением зрительных нервов. К дополнительным признакам заболевания относят лимфаденопатию и спленомегалию.
Возможные осложнения
CINCA/NOMID-синдром характеризуется неуклонно прогрессирующим течением. Уже в первые годы жизни ребенка он вызывает стойкую суставную деформацию, необратимое снижение зрения, нейросенсорную тугоухость. Хронический менингит провоцирует разнообразные неврологические осложнения, в том числе парезы и параличи, сенсорные нарушения. У 20% пациентов к моменту совершеннолетия развивается амилоидоз.
Хроническое поражение ЦНС чревато атрофией коры головного мозга, что становится причиной психических отклонений и задержки интеллектуального развития. Многие дети с синдромом сINCA/NOMID страдают от умственной отсталости разной степени тяжести. Постоянная лихорадка и поражение опорно-двигательной системой становятся причинами задержки физического развития. Инвалидизация пациентов происходит в детском или юношеском возрасте.
Хроническое поражение ЦНС чревато атрофией коры головного мозга, что становится причиной психических отклонений и задержки интеллектуального развития. Многие дети с синдромом сINCA/NOMID страдают от умственной отсталости разной степени тяжести. Постоянная лихорадка и поражение опорно-двигательной системой становятся причинами задержки физического развития. Инвалидизация пациентов происходит в детском или юношеском возрасте.
Диагностика
Большинство детей сначала попадают на консультацию к неонатологу или педиатру, после чего им назначают обследование у узкопрофильных специалистов - детского ревматолога, аллерголога-иммунолога. При внешнем осмотре обращает на себя внимание характерный фенотип: макроцефалия, седловидная переносица, непропорционально короткие и широкие конечности. В расширенную диагностическую программу входят следующие методы:
• Рентгенография суставов. По данным рентгенограммы определяется утолщение в зоне метафизов и эпифизов трубчатых костей за счет гипертрофии костной ткани. Патологические изменения в основном локализованы в коленных суставах. При сINCA/NOMID околосуставные ткани и синовиальные оболочки сохраняют интактность, в отличие от ревматических заболеваний.
• Нейровизуализация. Признаки менингита - показание к проведению КТ или МРТ головного мозга. Диагностика нужна для подтверждения хронического воспалительного процесса в мозговых оболочках и выявления гидроцефалии, которая возникает как осложнение менингита.
• Офтальмологический осмотр. При обследовании у детского окулиста определяется покраснение конъюнктивы и прочие внешние признаки конъюнктивита, симптомы переднего или заднего увеита. При офтальмоскопии в 25% случаев визуализируется атрофия зрительного нерва. Большинство пациентов имеют снижение остроты зрения разной степени интенсивности.
• Анализы крови. При оценке показателей гемограммы обнаруживают лейкоцитоз с эозинофилией, анемию, возрастание уровня СОЭ. с-реактивный белок постоянно повышен, что коррелирует с непрерывным характером лихорадки. При иммунологическом исследовании определяется гиперглобулинемия.
• Консультация генетика. Все дети с подозрением на сAPS проходят обследование в специализированном генетическом центре. Для точного подтверждения диагноза требуется молекулярно-генетический анализ, который должен подтвердить мутацию NLRP3. Обследование рекомендовано не только для самого пациента, но и для его родителей, родных братьев и сестер.
• Рентгенография суставов. По данным рентгенограммы определяется утолщение в зоне метафизов и эпифизов трубчатых костей за счет гипертрофии костной ткани. Патологические изменения в основном локализованы в коленных суставах. При сINCA/NOMID околосуставные ткани и синовиальные оболочки сохраняют интактность, в отличие от ревматических заболеваний.
• Нейровизуализация. Признаки менингита - показание к проведению КТ или МРТ головного мозга. Диагностика нужна для подтверждения хронического воспалительного процесса в мозговых оболочках и выявления гидроцефалии, которая возникает как осложнение менингита.
• Офтальмологический осмотр. При обследовании у детского окулиста определяется покраснение конъюнктивы и прочие внешние признаки конъюнктивита, симптомы переднего или заднего увеита. При офтальмоскопии в 25% случаев визуализируется атрофия зрительного нерва. Большинство пациентов имеют снижение остроты зрения разной степени интенсивности.
• Анализы крови. При оценке показателей гемограммы обнаруживают лейкоцитоз с эозинофилией, анемию, возрастание уровня СОЭ. с-реактивный белок постоянно повышен, что коррелирует с непрерывным характером лихорадки. При иммунологическом исследовании определяется гиперглобулинемия.
• Консультация генетика. Все дети с подозрением на сAPS проходят обследование в специализированном генетическом центре. Для точного подтверждения диагноза требуется молекулярно-генетический анализ, который должен подтвердить мутацию NLRP3. Обследование рекомендовано не только для самого пациента, но и для его родителей, родных братьев и сестер.
Диф. диагностика
При постановке диагноза необходимо исключить другие варианты сAPS. Поскольку заболевания возникают на фоне одной и той же генетической мутации, решающую роль в дифференциальной диагностике имеет оценка клинической картины и исключение холодового триггера лихорадочных приступов. Наличие деформирующей артропатии требует дифференцировки с болезнью Стилла. При нетипичной симптоматике необходимо исключить другие варианты аутовоспалительных синдромов.
Консультация педиатра.
Консультация педиатра.
Лечение
Подбор эффективной терапевтической схемы при аутовоспалительных заболеваниях представляет серьезную проблему в практической ревматологии. Несмотря на точную диагностику причины и молекулярных механизмов болезни, пока не существует методов, которые были бы способны устранить генетический дефект и нормализовать каспазный каскад выработки провоспалительных агентов при сINCA/NOMID-синдроме.
Наиболее перспективным вариантом лечения называют применение рекомбинантных антагонистов интерлейкинов (анакинра, канакинумаб), которые подавляют воспалительные реакции и позволяют контролировать течение болезни. Они применяются пожизненно для купирования симптоматики, предупреждения патологий ЦНС и снижения риска развития амилоидоза. Чем раньше начато лечение моноклональными антителами, тем лучше отдаленные прогнозы для пациента.
Пациентам с сINCA/NOMID-синдромом необходимо пожизненное диспансерное наблюдение для оценки динамики болезни и переносимости лечения. Критериями эффективности выступают снижение острофазовых лабораторных показателей, прекращение лихорадки, уменьшение кожных высыпаний. Дети проходят полное клиническое обследование минимум 1 раз в 6 месяцев, по показаниям плановый осмотр включает консультацию невролога, клинического психолога и офтальмолога.
Наиболее перспективным вариантом лечения называют применение рекомбинантных антагонистов интерлейкинов (анакинра, канакинумаб), которые подавляют воспалительные реакции и позволяют контролировать течение болезни. Они применяются пожизненно для купирования симптоматики, предупреждения патологий ЦНС и снижения риска развития амилоидоза. Чем раньше начато лечение моноклональными антителами, тем лучше отдаленные прогнозы для пациента.
Пациентам с сINCA/NOMID-синдромом необходимо пожизненное диспансерное наблюдение для оценки динамики болезни и переносимости лечения. Критериями эффективности выступают снижение острофазовых лабораторных показателей, прекращение лихорадки, уменьшение кожных высыпаний. Дети проходят полное клиническое обследование минимум 1 раз в 6 месяцев, по показаниям плановый осмотр включает консультацию невролога, клинического психолога и офтальмолога.
Прогноз
Заболевание признано прогностически неблагоприятным: в детском и подростковом возрасте умирает около 20% пациентов с таким диагнозом. Летальный исход в основном происходит на фоне неврологических и инфекционных осложнений. Во взрослом возрасте главной причиной смертности выступает амилоидоз. Большинство выживших пациентов имеют инвалидность. Учитывая врожденный характер сINCA/NOMID-синдрома, эффективная профилактика болезни невозможна.
Список литературы
1. Современные подходы к диагностике, лечению и мониторингу пациентов с криопирин-ассоциированными периодическими синдромами (CAPS)/ С.О. Салугина, Е.С. Федоров, Н.Н. Кузьмина// Современная ревматология. 2016. №2.
2. сhronic Infantile Neurological сutaneous and Articular (CINCA) syndrome: a review/ Finetti, M., Omenetti, A., Federici, S. et al. Orphanet J Rare Dis. 2016. №11.
3. Аутовоспалительные заболевания как причина рецидивирующей лихорадки у детей (часть 2)// Ю. Больбот// С заботой о ребенке. 2014. №1.
4. Опыт применения канакинумаба у пациента с тяжелым криопирин-ассоциированным синдромом (синдром сINCA/NOMID)/ Т.В. Слепцова// Вопросы современной педиатрии. 2014. №3.
2. сhronic Infantile Neurological сutaneous and Articular (CINCA) syndrome: a review/ Finetti, M., Omenetti, A., Federici, S. et al. Orphanet J Rare Dis. 2016. №11.
3. Аутовоспалительные заболевания как причина рецидивирующей лихорадки у детей (часть 2)// Ю. Больбот// С заботой о ребенке. 2014. №1.
4. Опыт применения канакинумаба у пациента с тяжелым криопирин-ассоциированным синдромом (синдром сINCA/NOMID)/ Т.В. Слепцова// Вопросы современной педиатрии. 2014. №3.