Синдром Макла-Уэллса

• МКБ-10
• E85.0 Наследственный семейный амилоидоз без невропатии

 Синдром Макла-Уэллса. Это наследственное заболевание из группы криопирин-ассоциированных периодических синдромов (CAPS), которое возникает из-за мутации в гене NLRP3. Патология проявляется периодическим повышением температуры тела, кожной сыпью, прогрессирующей тугоухостью. Дополнительно часто наблюдаются травмы глаз и воспаления суставов. Для диагностики используются биохимические и иммунологические анализы крови, генетические тесты, инструментальные методы (офтальмоскопия, рентгенологическое исследование суставов, аудиометрия). Патогенное лечение включает использование блокаторов интерлейкина-1 для контроля симптомов.

 Заболевание получило свое название в честь британских ученых Томаса Макла и Майкла Уэллса, которые в 1962 году описали типичные симптомы у 9 членов одной семьи. В 1969 году невролог из США Джозеф Блэк завершил клиническую картину болезни, а в 2001 году была установлена генетическая основа патологии. Заболеваемость синдромом Макла-Уэллса составляет 1 на миллион населения. В заболеваемости не было разницы между полом и расой. Высокая значимость генетической патологии обусловлена сложностью ее диагностики, необходимостью дорогостоящего лечения.

 Как и другие периодические заболевания, связанные с криопирином, болезнь Макла-Уэллса вызывается дефектом гена NLRP3 (CIAS1), расположенного на хромосоме 1. Исследования показывают, что наиболее распространенными являются миссенс-мутации (63,4%) и бессмысленные замены (26,41%). ), бессмысленные дефекты (5,75%). В современной генетике развитие синдрома Макла-Уэллса в основном связано с мутациями c.3088dupG (экзон 9), c.2759G> A (экзон 7), c.2582A> G (экзон 6).
 Заболевание передается по аутосомно-доминантному типу. Для его появления достаточно наличия аллеля мутантного гена у одного из родителей. В такой ситуации риск заболеть ребенком составляет 50%, независимо от пола. Также описаны случаи спорадического формирования заболевания при отсутствии семейной предрасположенности, что возможно при спонтанной генетической мутации.

 Все варианты сAPS вызваны генетическим дефектом, в результате которого начинается увеличение продукции белка криопирина. Он отвечает за активацию неспецифического клеточного иммунитета, с помощью комплекса цитоплазматических белков стимулирует работу моноцитов и макрофагов. При синдроме Макла-Уэллса наблюдается нарушение структуры воспаления NLRP3, его неконтролируемая активация, определяющая выраженность клинических признаков.
 Активированный криопирин запускает суперсинтез провоспалительного агента интерлейкина, который происходит в два этапа. На первом этапе лиганды Toll-подобных рецепторов (липополисахариды) стимулируют выработку неактивного предшественника про-ИЛ-1. Затем при изменении баланса внутриклеточных окислительно-восстановительных реакций или под действием экзогенного аденозитрифосфата инертная форма превращается в активный интерлейкин-1.
 Подобный механизм развития наблюдается при любом периодическом заболевании, связанном с криопирином. Разница обычно в серьезности. Синдром Макла-Уэллса сопровождается умеренными клиническими симптомами и является промежуточным вариантом между более легким семейным аутовоспалительным холодовым синдромом (FCAS) и чрезвычайно тяжелым хроническим младенческим неврологическим синдромом кожно-суставов (CINCA).

 Синдром Макла-Уэллса характеризуется широким возрастным диапазоном клинических проявлений. Согласно клиническим наблюдениям, средний возраст развития симптомов составляет 6 лет (от 6 месяцев до 45 лет), при этом диагностика значительно затягивается и проводится в среднем в 31,5 года. У детей от появления признаков до подтверждения патологии проходит около 3 лет, у взрослых более 33 лет.
 Патогномоничная триада была описана при болезни Макла-Уэллса, которая включает крапивницу, глухоту и реактивный амилоидоз. Однако полный спектр симптомов встречается крайне редко, чаще у пациента будет 1 или 2 признака. Длительное повышение температуры тела отмечается у 50% детей и 33% взрослых, поэтому заболевание часто называют синдромом периодической лихорадки.
 Для заболевания характерны повторяющиеся эпизоды макулопапулезной сыпи, возникающие под воздействием холода, а также других, пока не выявленных провоцирующих факторов. Многие пациенты сталкиваются с рецидивирующим конъюнктивитом и увеитом, проявляющимся покраснением глаз, светобоязнью и слезотечением. До 40% пациентов страдают болями в суставах, ограниченным объемом активных движений.
 Ассоциированные симптомы: Боль в голеностопе. Боль в запястье. Боль в колене. Боль в локтевом суставе. Боль в плечевом суставе. Боль в суставах. Боль в тазобедренном суставе.

 Патогномоничным осложнением синдрома Макл-Уэллса является нейросенсорная тугоухость, которая встречается примерно у 70% пациентов. Нарушение слуха начинается в подростковом или юношеском возрасте и постепенно прогрессирует до глухоты. В 25% случаев потеря слуха возникает у пациентов среднего и пожилого возраста, что более характерно для легкого и бессимптомного течения патологии.
 В 20-40% случаев при длительном существовании заболевания развивается вторичный амилоидоз АК, который является следствием нарушения белкового обмена под влиянием хронического системного воспаления. Характеризуется гиперсекрецией белка альфа-глобулина, отложением амилоида в тканях. При амилоидозе АА поражаются внутренние органы: печень, почки, селезенка, лимфатические узлы. Смерть больных наступает из-за полиорганной недостаточности.

 Быстрая диагностика синдрома Макла-Уэллса затруднена из-за неспецифичности и полиморфизма клинической картины, отсутствия четких диагностических критериев. Эти пациенты могут пройти первичное обследование у семейного врача, офтальмолога, ревматолога. В этом случае назначается подробный план диагностики, который включает следующие методы:
 • Офтальмологическое обследование. В связи с частыми жалобами на воспаление глаз необходимы офтальмоскопия глазного дна, биомикроскопия для выявления преципитатов, синехий и клеточных реакций. Дополнительно проводится стандартная визометрия, периметрия, исследуются зрачковые реакции.
 • Рентген суставов. При обнаружении локальных воспалительных изменений в суставных суставах рекомендуется стандартная рентгенография или более информативная компьютерная томография. У пациентов с синдромом Макла-Уэллса на снимках не выявляются деструктивные процессы, что позволяет исключить ревматические заболевания.
 • Аудиометрия. В первую очередь оценивается слышимость шепота и разговорной речи, а затем проводятся углубленные методы исследования: тональная аудиометрия, тесты камертона (Weber, Rinne), регистрация потенциалов слуха. В зависимости от показаний выполняется КТ височных костей.
 • лабораторное исследование. В анализе крови лейкоцитоз, повышение СОЭ выявляется в биохимическом анализе крови - резкое повышение С-реактивного белка, повышение других показателей острой фазы. Расширенная иммунограмма часто выявляет повышение уровня иммуноглобулинов A, M, G.
 • Генетический анализ. Секвенирование экзонов для выявления патогномоничных мутаций - самый важный способ 100% подтверждения диагноза. Исследования проводятся не только для пациентов, но и для членов их семей, чтобы подтвердить или опровергнуть наследование заболевания, для получения медицинских и генетических консультаций.

 Как и многие другие генетические заболевания, патологию Макл-Уэллса полностью вылечить невозможно, но существует эффективная патогенетическая терапия. Он направлен на остановку воспалительного процесса, предотвращение приступов лихорадки и сыпи, а также предотвращение осложнений. Медикаментозная терапия включает несколько групп препаратов:
 • Блокаторы интерлейкина-1. Современные препараты (рекомбинантные антагонисты, моноклональные антитела) снижают уровень провоспалительных белков в крови и стабилизируют состояние пациента.
 • Глюкокортикоиды. Их назначают в качестве симптоматического лечения при обострении патологии. Они способствуют быстрому спаду лихорадки, снижению реакции суставов.
 • Нестероидные противовоспалительные препараты. Традиционные НПВП, у которых меньше побочных эффектов, чем у гормонов, можно рекомендовать в любом возрасте для устранения боли в суставах.
 Когда заболевание осложняется потерей слуха, используются физиотерапевтические методы (электростимуляция, иглоукалывание, фонофорез), нейрометаболические препараты, препараты гистаминового ряда. При тяжелой степени инвалидности рассматривается вопрос о слуховых аппаратах, кохлеарном импланте. Для патогенетической терапии амилоидоза используются препараты из 4-аминохинолинового ряда, цитостатики, гормоны.

 Используя ингибиторы ИЛ-1, можно достичь полной ремиссии заболевания и улучшить качество жизни пациентов. Менее благоприятный прогноз для пациентов с поздним диагнозом синдрома Макл-Уэллса, которые часто умирают от полиорганных заболеваний, связанных с амилоидозом. Профилактика заболевания предполагает консультацию генетика перед планированием зачатия, если в семейном анамнезе у родителей есть сAPS.

 1. Синдром Макла-Уэллса у ребенка с рецидивирующей крапивницей/ Е.М. Камалтынова, Ю.П. Часовских, З.А. Маевская, С.О. Салугина// Вопросы современной педиатрии. 2017. №2.
 2. Синдром Макла-Уэллса: клиническое наблюдение/ А.И. Загребнева, Н.Г. Потешкина, Д.И. Кузнеченко// Лечебное дело. 2015. №1.
 3. Аутовоспалительные заболевания у детей/ М. Гатторно// Вопросы современной педиатрии. 2014. №2.

• Семейная средиземноморская лихорадка (Наследственный семейный амилоидоз)

• Стандарт специализированной медицинской помощи при донорстве аутологичного костного мозга