Лекарственная гепатотоксичность

• МКБ-10
• K71.9 Токсическое поражение печени неуточненное

 Лекарственная гепатотоксичность. Это появление структурных и функциональных повреждений печени, вызванных приемом лекарств. Заболевание проявляется дискомфортом и болями в правом подреберье, желтухой, диспепсическими расстройствами. Часто развивается синдром интоксикации, присоединяются неврологические симптомы. Для постановки диагноза проводятся лабораторные исследования (гемограмма, исследование функции печени, определение маркеров вирусных гепатитов) и инструментальные методы (УЗИ, биопсия). Лечение предполагает отмену провокационных препаратов, назначение гепатопротекторов и инфузионной терапии.

 Лекарственное поражение печени является актуальной проблемой современной гепатологии и составляет более 10% всех нежелательных реакций на лекарства. В России частота гепатотоксичности среди госпитализированных пациентов составляет 3-5%. В исследованиях американских авторов было обнаружено, что более 50% случаев острой печеночной недостаточности и от 2 до 5% случаев желтухи являются результатом негативного воздействия лекарств. В связи с быстрым ростом ассортимента лекарств за последние 30 лет было зарегистрировано 11-кратное увеличение гепатотоксичности.

 Факторы риска включают генетические характеристики печеночных ферментов, ответственных за метаболизм ксенобиотиков. Лекарственные поражения чаще всего наблюдаются у пациентов пожилого возраста из-за полиморбции и медленного выведения лекарств из организма. Вероятность лекарственной гепатотоксичности увеличивается у людей с избыточным весом из-за способности жировой ткани удерживать химические вещества.

Причины.

 Более 1200 видов лекарств могут вызвать поражение печени, около 200 из них обладают доказанным гепатотоксическим действием. Чаще всего побочные реакции вызваны приемом нестероидных противовоспалительных препаратов, антибиотиков и препаратов, влияющих на центральную нервную систему. Это связано не только с их потенциальной гепатотоксичностью, но и с широко распространенным и неконтролируемым использованием. Развитию государства способствуют:
 • Длительная терапия. Многочисленные заболевания требуют длительного или пожизненного приема кортикостероидов и других гормонов, цитостатиков. Эти препараты метаболизируются в печени, постепенно повреждая гепатоциты и нарушая их функцию. Ситуация осложняется невозможностью отменить препарат.
 • Полифармация. Одновременное использование более 6 наименований препаратов увеличивает вероятность возникновения побочных реакций до 80%. Гепатотоксичность возникает из-за того, что ферментные системы не могут справиться с высокой химической нагрузкой. Возможна реакция даже при приеме малых терапевтических доз.
 • Полиморбидность. Пациенты с несколькими хроническими состояниями, включая заболевания печени, более склонны к гепатотоксичности. Системные патологии нарушают нормальный метаболизм препаратов и способствуют их чрезмерному накоплению в организме.
 • Самолечение. Многие люди покупают в аптеках несколько безрецептурных лекарств и принимают их, не посоветовавшись с врачом. Такие непроверенные комбинации лекарств значительно увеличивают риск гепатотоксичности, особенно при превышении дозировки или частоты приема.

 Высокая чувствительность паренхимы печени к действию лекарственных препаратов объясняется тем, что этот орган является первым на пути метаболизма ксенобиотиков. Реакции биотрансформации большинства лекарств происходят в гепатоцитах. Биохимические реакции несут в себе риск свободных радикалов, других потенциально токсичных соединений, которые повреждают гепатоциты.
 Патофизиологи различают 2 основных механизма вредного действия лекарств. Специфическое повреждение основано на прямом воздействии химических веществ на гепатоциты, сопровождающемся их разрушением. При неспецифической гепатотоксичности наблюдается общее отравление организма и нарушение показателей гомеостаза. Эти изменения вызывают вторичное повреждение паренхимы органа.

 Все гепатотоксические реакции в зависимости от направления действия систематизированы на 2 группы: цитотоксические (стеатоз, некроз, канцерогенез) и холестатические (задержка секреции желчевыводящих путей, желтуха). Для диагностики и определения рациональных подходов к лечению используется классификация по морфологическим признакам лекарственных поражений. По ее словам, выделяют следующие варианты:
 • Гепатит. Острые и хронические воспалительные процессы в паренхиме печени составляют около 40% структуры гепатотоксичности. Они развиваются при назначении ряда препаратов: противотуберкулезных антибиотиков, цитостатиков, гипотензивных и антиаритмических средств.
 • Жировая дегенерация. Специфические изменения паренхимы, сопровождающиеся некрозом гепатоцитов, в основном связаны с лечением цитостатиками и антибиотиками. Реже стеатогепатит вызывается НПВП, противоэпилептическими препаратами.
 • Венозно-окклюзионная болезнь. Обструкция печеночных венул - результат длительного приема иммунодепрессантов и цитостатиков. Этот вид гепатотоксичности чаще наблюдается у госпитализированных онкологических больных.
 • Фиброз. Паренхиматозный склероз, связанный с портальной гипертензией, является типичным следствием иммуносупрессивной терапии. Реже патологическое состояние связано с употреблением жирорастворимых витаминов, препаратов железа, противокапельных средств.
 • Холестаз. По характеру поражения различают канальцевую форму (дозозависимая преходящая желтуха) и стойкую протоковую форму. Холестатическая гепатотоксичность проявляется как осложнение приема антипсихотических средств, гормонов, иммунодепрессантов.

 Заболевание характеризуется множеством клинических признаков, которые определяются морфологическим вариантом поражения и тяжестью основной патологии. Симптомы острой травмы появляются через 4-5 дней после начала медикаментозной терапии. При хроническом поражении печени состояние ухудшается после нескольких месяцев лечения. Типичный симптом - тяжесть и дискомфорт в правом подреберье.
 При гепатотоксичности препаратов беспокоят тошнота и рвота, снижается аппетит. Бывает неустойчивый стул с чередованием запоров и диареи. При задержке выделения желчи кал приобретает светло-серый цвет, «жирный» блеск. Часто заметна желтуха слизистых оболочек, кожи и склер. При желтухе ощущается мучительный зуд кожи.
 Общие симптомы гепатотоксичности представлены слабостью, головной болью, повышением температуры тела. Иногда на коже образуются сосудистые звездочки, синяки. Системная токсичность лекарственных препаратов проявляется неврологическими симптомами. Отмечается беспричинное возбуждение или, наоборот, угнетенное состояние больного. При тяжелых токсических поражениях нарушается ориентация в пространстве, возникает тремор.
 Ассоциированные симптомы: Высокая температура тела. Запор. Изменение цвета кала. Кал серовато-белого цвета. Отсутствие аппетита. Понос (диарея). Рвота. Общая слабость. Тошнота. Тремор. Тяжесть в подреберье.

 Недиагностированная гепатотоксичность препарата осложняется серьезным структурным повреждением органов. Патология лежит в основе около 25% случаев фульминантной печеночной недостаточности. В Соединенных Штатах и Европе реакция на лекарственные препараты является основной причиной трансплантации печени. Общая летальность от осложненных форм гепатотоксичности составляет 5-11%.

 Диагностика гепатотоксичности препарата затруднена даже для опытных гепатологов, так как нет четких критериев для этого состояния. Принципы диагностического исследования основаны на исключении альтернативной причины поражения печени. Для исследования выбирается ряд лабораторных и инструментальных методов:
 • Анализ крови. В гемограмме обнаруживается умеренный лейкоцитоз, повышенная СОЭ. При длительном течении болезни наблюдаются анемия и тромбоцитопения. В биохимическом анализе крови выявляют гипопротеинемию, гипоальбуминемию, реже повышение белков острой фазы.
 • Печеночный тест. Для лекарственных форм поражения гепатоцитов характерен синдром лабораторного цитолиза: повышение уровня ферментов АЛТ, АСТ, ГГТФ в 2-3 раза и более. Типично повышение показателей обеих фракций билирубина. На синдром холестаза указывает повышение уровня щелочной фосфатазы и холестерина.
 • Тесты на маркеры гепатита. Для исключения вирусной этиологии процесса проводится ИФА для определения антител и антигенов HAV, HBV, HCV. У некоторых пациентов лекарственное поражение сочетается с гепатитом, поэтому для оценки активности процесса рекомендуется реакция ПЦР.
 • УЗИ печени. Критерии УЗИ для диагностики гепатотоксичности лекарственного средства включают увеличение размера органа и неоднородную структуру паренхимы. Для хронических процессов патогномоничными являются уплотнение глиссоновой капсулы и периваскулярный фиброз. Расширение внутрипеченочных желчных протоков встречается реже.
 • Биопсия печени. Инвазивный метод применяется в сложных случаях, когда нельзя исключить вирусное, сосудистое или аутоиммунное поражение гепатоцитов. Микроскопическое исследование биоптатов определяет перипортальный или ступенчатый некроз, мононуклеарную инфильтрацию и признаки фиброза.

 Первым шагом в лечении клинических проявлений гепатотоксичности является отмена или замена препарата, вызвавшего симптомы. В некоторых случаях лекарственная терапия жизненно необходима, поэтому врач должен тщательно взвесить все «за» и «против» назначенного лечения. Традиционно используются патогенетические схемы, в которые входят следующие группы препаратов:
 • Гепатопротекторы. Препараты повышают функциональную способность органа, стабилизируют мембраны гепатоцитов и стимулируют регенерацию клеток. Чаще всего рекомендуют средства на основе эссенциальных фосфолипидов, метионина и экстрактов растений.
 • Урсодезоксихолевая кислота. Показан при гепатотоксичности при тяжелом синдроме холестаза. УДХК нормализует процессы желчеобразования и выведения, обладает иммуномодулирующими свойствами. Лекарство ускоряет выздоровление при любом морфологическом заболевании.
 • Инфузионные растворы. Кристаллоиды и синтетические коллоиды назначают при тяжелой желтухе, токсической энцефалопатии. Растворы альбумина используются для быстрого связывания и удаления метаболитов лекарств.

 Вероятность полного выздоровления определяется формой и продолжительностью состояния. При острой гепатотоксичности не успевают произойти необратимые изменения ткани печени, поэтому у большинства пациентов наступает полный регресс клинических симптомов. Менее благоприятный прогноз при прогрессирующем фиброзе или веноокклюзионной болезни, когда наблюдается стойкое снижение функции органа.

 Первичная профилактика гепатотоксичности препаратов предполагает подбор рациональных комбинаций препаратов, исключение препаратов с высоким риском развития побочных эффектов. При необходимости одновременного применения более 5 препаратов необходима консультация клинического фармаколога. В условиях длительной массивной медикаментозной терапии целесообразен профилактический прием гепатопротекторных препаратов.

 1. Лекарственная гепатотоксичность в клинической практике/ А.Н. Казюлин, Е.В. Переяслова// Медицинский совет. 2012.
 2. Гепатотоксические вещества и современные направления коррекции гепатотоксического действия/ В.А. Мышкин, А.Б. Бакиров, Э.Ф. Репина// Медицинский вестник Башкортостана. 2011.
 3. Лекарственные поражения печени. НПВП-ассоциированные гепатопатии: актуальность проблемы и современные терапевтические подходы/ Звягинцева, А.И. Чернобай// УМЖ. 2014.
 4. Лекарственный гепатит/ А.А. Ключарева// Медицинские новости. 2007.

• 68% Сравни Синдром цитолиза
• 67% Сравни Гепатит G
• 66% Сравни Пелиоз печени
• 63% Сравни Синдром Жильбера
• Показать все