Действующие вещества
|
|
Фармакологическая группа
ATX код
L01XC07 Бевацизумаб.
Показания к применению
Список кодов МКБ-10.
• с18 Злокачественное новообразование ободочной кишки.
• с19 Злокачественное новообразование ректосигмоидного соединения.
• с20 Злокачественное новообразование прямой кишки.
• с34 Злокачественное новообразование бронхов и легкого.
• с50 Злокачественные новообразования молочной железы.
• с64 Злокачественное новообразование почки, кроме почечной лоханки.
• с79,0 Вторичное злокачественное новообразование почки и почечных лоханок.
• с79,8 Вторичное злокачественное новообразование других уточненных локализаций.
• с18 Злокачественное новообразование ободочной кишки.
• с19 Злокачественное новообразование ректосигмоидного соединения.
• с20 Злокачественное новообразование прямой кишки.
• с34 Злокачественное новообразование бронхов и легкого.
• с50 Злокачественные новообразования молочной железы.
• с64 Злокачественное новообразование почки, кроме почечной лоханки.
• с79,0 Вторичное злокачественное новообразование почки и почечных лоханок.
• с79,8 Вторичное злокачественное новообразование других уточненных локализаций.
Используется в лечении
- C79.0 Вторичное злокачественное новообразование почки и почечных лоханок
- C78.8 Вторичное злокачественное новообразование других и неуточненных органов пищеварения
- C78.0 Вторичное злокачественное новообразование легкого
- C71 Злокачественное новообразование головного мозга
- C64 Злокачественное новообразование почки, кроме почечной лоханки
- C56 Злокачественное новообразование яичника
- C34 Злокачественное новообразование бронхов и легкого
- C22.0 Печеночноклеточный рак
- C48 Злокачественное новообразование забрюшинного пространства и брюшины
- C57.0 Злокачественное новообразование фаллопиевой трубы
- C53.8 Злокачественное новообразование шейки матки, выходящее за пределы одной и более вышеуказанных локализаций
Противопоказания компонентов
Противопоказания вevacizumab.
Нет.С осторожностью.
Бевацизумаб не показан в качестве вспомогательного средства при лечении рака толстой кишки ( см Клинические исследования).
Использование препарата вevacizumab при кормлении грудью.
Беременность.Краткое описание рисков. Результаты исследований по размножению животных, а также специфика механизма действия бевацизумаба показывают, что при введении беременной женщине бевацизумаб может вызывать повреждение плода ( см «Фармакология»). В ограниченном количестве пострегистрационных отчетов описаны случаи пороков развития плода при применении бевацизумаба во время беременности; однако материалов таких отчетов для определения рисков, связанных с препаратом, недостаточно. В ходе исследований по размножению у животных в/в введение бевацизумаба беременным кроликам каждые 3 дня в период органогенеза в дозах, примерно в 1-10 раз превышающих клиническую дозу 10 мг/кг, приводило к резорбции плода, снижению набора веса у матери и плода, а также к множественным врожденным порокам развития, включая помутнение роговицы и аномальную оссификацию черепа и скелета, включая дефекты конечностей и фаланг ( см Данные, полученные на животных). Более того, результаты моделирования действия препарата на животных позволяют связать ангиогенез, а также ФРСЭ и рецептор ФРСЭ 2-го типа с важнейшими аспектами женской репродуктивной функции, эмбриофетального развития и постнатального развития. Беременных женщин следует предупреждать о потенциальном риске для плода.
Данные, полученные на животных. У беременных крольчих, которым каждые 3 дня в период органогенеза (с 6-го по 18-й день беременности) вводили бевацизумаб в дозе от 10 до 100 мг/кг (что примерно в 1-10 раз превышает клиническую дозу 10 мг/кг), наблюдалось снижение массы тела матери и плода, а также увеличение числа случаев резорбции плода. Наблюдался дозозависимый рост числа пометов, содержащих плоды с любым типом пороков развития (42% для дозы 0 мг/кг, 76% для дозы 30 мг/кг и 95% для дозы 100 мг/кг) или изменениями плода (9% для дозы 0 мг/кг, 15% для дозы 30 мг/кг и 61% для дозы 100 мг/кг). При всех дозировках наблюдались деформации скелета, при этом некоторые аномалии, включая менингоцеле, наблюдались только при уровне дозы 100 мг/кг. Тератогенные эффекты включали снижение или неравномерное окостенение черепа, челюсти, позвоночника, ребер, большеберцовой кости и костей лап; деформации родничка, ребер и задних конечностей; помутнение роговицы; и отсутствие фаланг задних конечностей.
Кормление грудью.
Краткое описание рисков. Данных о присутствии бевацизумаба или его промежуточных продуктов обмена веществ в грудном молоке, влиянии бевацизумаба на грудного ребенка или на выработку молока нет. Хотя в грудном молоке человеческий IgG присутствует, опубликованные данные говорят о том, что антитела грудного молока в кровоток новорожденных и младенцев в значительных количествах не попадают. Из-за возможности возникновения серьезных побочных реакций на бевацизумаб у грудных детей кормящим женщинам следует воздерживаться от грудного вскармливания во время лечения бевацизумабом, а также в течение 6 мес после введения последней дозы.
|
|
Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты вevacizumab.
Следующие серьезные неблагоприятные побочные реакции описаны в разделе «Меры предосторожности»:- перфорации и свищи ЖКТ;
- осложнения на фоне хирургического вмешательства и заживления ран;
- кровоизлияние;
- артериальные тромбоэмболические осложнения;
- венозные тромбоэмболические осложнения;
- гипертония;
- синдром задней обратимой энцефалопатии;
- повреждение почек и протеинурия;
- инфузионные реакции;
- недостаточность функции яичников;
- застойная сердечная.
Результаты клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях. Частоту наблюдаемых при клинических исследованиях одного препарата нежелательных побочных реакций нельзя напрямую сравнивать с частотой таких реакций при клинических исследованиях другого препарата. Такая частота может не отражать частоту побочных реакций в клинической практике.
Данные по безопасности. Приведенные в разделе «Меры предосторожности» и описанные ниже. Отражают результаты изучения воздействия бевацизумаба на 4463 пациентов. Включая пациентов с мКРР (AVF2107g. E3200). НПНМРЛ (E4599). Глиобластомой (EORTC 26101). МПКК (BO17705). Раком шейки матки (GOG-0240). Эпителиальным раком яичников. Фаллопиевых труб или первичным раком брюшины (MO22224. AVF4095. GOG-0213 и GOG-0218) или ПКР (IMbrave150) в рекомендуемой дозе и по графику. В среднем от 6 до 23 доз. Наиболее частые (>10% случаев) неблагоприятные реакции у получавших бевацизумаб в порядке монотерапии либо в сочетании с другими противораковыми препаратами: носовое кровотечение. Головная боль. Гипертония. Ринит. Протеинурия. Изменение вкуса. Сухость кожи. Кровоизлияние. Нарушение слезотечения. Боль в спине и эксфолиативный дерматит.
В ходе разных клинических исследований прием бевацизумаба у 8-22% пациентов из-за возникших побочных реакций был прекращен ( см Клинические исследования).
МКРР.
В сочетании с болюсным введением ИФЛ. Безопасность бевацизумаба оценивалась у 392 пациентов. Получивших хотя бы 1 дозу бевацизумаба в ходе двойного слепого исследования с активным препаратом сравнения (AVF2107g).Действие бевацизумаба (5 мг/кг каждые 2 нед) на фоне болюсного введения ИФЛ сравнивалось с действием плацебо на фоне болюсного введения ИФЛ пациентам с мКРР ( см Клинические исследования). Пациенты были рандомизированы (1:1:1) на получение плацебо с болюсным введением ИФЛ, бевацизумаб с болюсным введением ИФЛ или бевацизумаба с применением фторурацила и лейковорина. Демографические характеристики выборки для оценки безопасности были аналогичными таковым у выборки для оценки эффективности. По всей исследуемой выборке собрана статистика всех неблагоприятных реакций 3-4-й степени, а также отдельных реакций 1-2-й степени ( гипертония, протеинурия, тромбоэмболические осложнения). Побочные реакции представлены в таблице 11.
Таблица 11.
Побочные реакции 3-4-й степени, возникавшие у получавших бевацизумаб чаще (≥2%), чем у получавших плацебо в ходе исследования AVF2107g.
| Побочная реакция1 | Бевацизумаб с ИФЛ (N=392) | Плацебо с ИФЛ (N=396) |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | ||
| Лейкопения | 37% | 31% |
| Нейтропения | 21% | 14% |
| Желудочно-кишечные нарушения | ||
| Диарея | 34% | 25% |
| Боль в животе | 8% | 5% |
| Запор | 4% | 2% |
| Нарушения со стороны сердца | ||
| Гипертония | 12% | 2% |
| Тромбоз глубоких вен | 9% | 5% |
| Внутрибрюшной тромбоз | 3% | 1% |
| Обморок | 3% | 1% |
| Общие нарушения и реакции в месте введения | ||
| Астения | 10% | 7% |
| Болевые ощущения | 8% | 5% |
1«Оценочная шкала общих критериев токсичности» Национального института исследования рака, 3-я редакция.
В сочетании с FOLFOX4. Безопасность бевацизумаба оценивалась у 521 пациента в ходе открытого исследования с активным препаратом сравнения (E3200). Участвовавшие в нем пациенты ранее получали иринотекан и фторурацил в качестве начальной терапии мКРР. Пациенты были рандомизированы (в соотношении 1:1:1) на получение FOLFOX4, бевацизумаб (10 мг/кг каждые 2 нед до применения FOLFOX4 в первый день) с FOLFOX4 либо только бевацизумаб (10 мг/кг каждые 2 нед). Терапия продолжалась до тех пор, пока заболевание не начало прогрессировать либо проявилась неприемлемая токсичность.
Демографические характеристики выборки для оценки безопасности были аналогичными таковым у выборки для оценки эффективности.
Выявленными негематологическими состояниями 3-5-й степени. А также гематологическими состояниями 4-5-й степени. Возникавшими у получавших бевацизумаб с FOLFOX4 чаще (≥2%). Чем у получавших монотерапию FOLFOX4 были патологическая усталость (19% по сравнению с 13%). Диарея (18% по сравнению с 13%). Сенсорная нейропатия (17% по сравнению с 9%). Тошнота (12% по сравнению с 5%). Рвота (11% по сравнению с 4%). Обезвоживание (10% по сравнению с 5%). Гипертония (9% по сравнению с 2%). Боль в животе (8% по сравнению с 5%). Кровоизлияние (5% по сравнению с 1%). Иные неврологические проявления (5% по сравнению с 3%). Непроходимость кишечника (4% по сравнению с 1%) и головная боль (3% по сравнению с 0%). С учетом специфики представления истинную частоту неблагоприятных реакций приведенные данные, вероятно, занижены.
НПНМРЛ, терапия 1-й линии.
Безопасность терапии бевацизумабом первой линии оценивалась у 422 пациентов с неоперабельным НПНМРЛ.В ходе открытого многоцентрового исследования с активным препаратом сравнения (E4599) пациенты получали по крайней мере 1 дозу бевацизумаба ( см Клинические исследования). Ранее не проходившие химиотерапию пациенты с местнораспространенным. Метастатическим или рецидивирующим НПНМРЛ были рандомизированы (в соотношении 1:1) на получение шести 21-дневных циклов паклитаксела и карбоплатина с бевацизумабом или без него (15 мг/кг каждые 3 нед). После завершения или прекращения химиотерапии, отобранные в группу лечения бевацизумабом пациенты продолжали получать только бевацизумаб до прогрессирования заболевания или до появления неприемлемой токсичности. В исследование не включались пациенты с преобладающей плоскоклеточной гистологией (только опухоли смешанного типа). Метастазами в ЦНС. Выраженным кровохарканьем (1/2 чайной ложки или более красной крови). Нестабильной стенокардией или получающие терапевтическую антикоагуляцию. Демографические характеристики выборки для оценки безопасности были аналогичными таковым у выборки для оценки эффективности.
Собирались данные только о негематологических побочных реакциях 3-5-й степени, а также о гематологических побочных реакциях 4-5-й степени. Негематологические побочные реакции 3-5-й степени. А также гематологические побочные реакции 4-5-й степени. Встречавшиеся у получавших бевацизумаб с паклитакселом и карбоплатином чаще (≥2%). Чем у получавших только химиотерапию: нейтропения (27% по сравнению с 17%). Патологическая усталость (16% по сравнению с 13%). Гипертония (8% по сравнению с 0,7%). Инфекция без нейтропении (7% по сравнению с 3%). Венозная тромбоэмболия (5% по сравнению с 3%). Фебрильная нейтропения (5% по сравнению с 2%). Пневмонит/легочные инфильтраты (5% по сравнению с 3%). Инфекция с нейтропенией 3-й или 4-й степени (4% по сравнению с 2%). Гипонатриемия (4% по сравнению с 1%). Головная боль (3% по сравнению с 1%) и протеинурия (3% по сравнению с 0%).
Рецидивирующая ГБМ.
Безопасность бевацизумаба оценивалась в ходе многоцентрового открытого исследования (EORTC 26101) с произвольной выборкой пациентов с рецидивирующей ГБМ. Прошедших лучевую терапию и получавших темозоломид.Из них 278 получили по крайней мере 1 дозу бевацизумаба и соответствовали критериям отбора для участия в оценке безопасности ( см Клинические исследования). Пациенты были рандомизированы (в соотношении 2:1) на получение бевацизумаба (10 мг/кг каждые 2 нед) с ломустином или в группу приема только ломустина - до прогрессирования заболевания или проявления неприемлемой токсичности. Демографические характеристики выборки для оценки безопасности были аналогичными таковым у выборки для оценки эффективности. В группе лечения бевацизумабом с ломустином 22% пациентов прекратили терапию из-за побочных реакций - по сравнению с 10% пациентов в группе получения ломустина. У пациентов, лечившихся бевацизумабом с ломустином, характер побочных реакций оказался аналогичен характеру реакций, наблюдавшихся при других зарегистрированных показаниях.
МПКР.
Безопасность бевацизумаба оценивалась у 337 пациентов с мПКР, получивших в ходе многоцентрового двойного слепого исследовании (BO17705) хотя бы 1 дозу бевацизумаба.Пациенты, перенесшие нефрэктомию, были рандомизированы (в соотношении 1:1) на получения либо бевацизумаба (10 мг/кг каждые 2 нед), либо плацебо с интерфероном альфа ( см Клинические исследования). Терапия продолжалась до тех пор, пока заболевание не начало прогрессировать либо проявилась неприемлемая токсичность. Демографические характеристики выборки для оценки безопасности были аналогичными таковым у выборки для оценки эффективности.
Наблюдавшиеся чаще (>2%) неблагоприятные побочные реакции 3-5-й степени: патологическая усталость (13% по сравнению с 8%). Астения (10% по сравнению с 7%). Протеинурия (7% по сравнению с 0%). Гипертония (6% по сравнению с 1%. Включая собственно гипертонию и гипертонический криз) и кровоизлияние (3% по сравнению с 0,3%. Включая носовое кровотечение. Тонкокишечное кровотечение. Разрыв аневризмы. Язву желудка. Кровотечение из десен. Кровохарканье. Внутричерепное кровотечение. Толстокишечное кровотечение. Кровотечение из дыхательных путей и травматическую гематому). Побочные реакции представлены в таблице 12.
Таблица 12.
Побочные реакции 1-5-й степени, возникавшие у получавших бевацизумаб чаще (≥5%), чем у получавших плацебо с интерфероном альфа в ходе исследования вO17705.
| Побочная реакция1 | Бевацизумаб с интерфероном альфа (N=337) | Плацебо с интерфероном альфа (N=304) |
| Нарушения метаболизма и питания | ||
| Снижение аппетита | 36% | 20% |
| Потеря веса | 20% | 15% |
| Общие нарушения и реакции в месте введения | ||
| Патологическая усталость | 33% | 27% |
| Нарушения со стороны сердца | ||
| Гипертония | 28% | 9% |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | ||
| Носовое кровотечение | 27% | 4% |
| Дисфония | 5% | 0% |
| Нарушения со стороны нервной системы | ||
| Головная боль | 24% | 16% |
| Желудочно-кишечные нарушения | ||
| Диарея | 21% | 16% |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | ||
| Протеинурия | 20% | 3% |
| Нарушения со стороны скелетной системы, мышечной и соединительной ткани | ||
| Мышечная боль | 19% | 14% |
| Боль в пояснице | 12% | 6% |
1«Оценочная шкала общих критериев токсичности» Национального института исследования рака, 3-я редакция.
Следующие побочные реакции у получавших бевацизумаб с интерфероном альфа фиксировались в 5 раз чаще. Чем у получавших плацебо с интерфероном альфа (в таблице не указаны): кровоточивость десен (13 пациентов по сравнению с 1 пациентом). Ринит (9 по сравнению с 0). Нечеткость зрения (8 по сравнению с 0). Гингивит (8 по сравнению с 1). Гастроэзофагеальное рефлюксное заболевание (8 по сравнению с 1). Шум в ушах (7 по сравнению с 1). Абсцесс зуба (7 по сравнению с 0). Язвенный стоматит (6 по сравнению с 0). Акне (5 по сравнению с 0). Глухота (5 по сравнению с 0). Гастрит (5 по сравнению с 0). Боль в деснах (5 по сравнению с 0) и легочная эмболия (5 по сравнению с 1).
Персистирующий, рецидивирующий или метастатический рак шейки матки.
Безопасность бевацизумаба оценивалась в ходе многоцентрового исследования (GOG-0240) у 218 пациентов с персистирующим. Рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки.Получивших хотя бы одну дозу бевацизумаба ( см Клинические исследования). Пациенты были рандомизированы (в соотношении 1:1:1:1) на получение паклитаксела и цисплатина с бевацизумабом или без него (15 мг/кг каждые 3 нед). Либо паклитаксела и топотекана с бевацизумабом или без него (15 мг/кг каждые 3 нед). Демографические характеристики выборки для оценки безопасности были аналогичными таковым у выборки для оценки эффективности.
Нежелательные реакции 3-4-й степени. Встречавшиеся у 218 получавших бевацизумаб с химиотерапией чаще (≥2%). Чем у 222 получавших только химиотерапию: боль в животе (12% по сравнению с 10%). Гипертония (11% по сравнению с 0,5%). Тромбоз (8% по сравнению с 3%). Диарея (6% по сравнению с 3%). Анальный свищ (4% по сравнению с 0%). Прокталгия (3% по сравнению с 0%). Инфекция мочевыводящих путей (8% по сравнению с 6%). Целлюлит (3% по сравнению с 0,5%). Патологическая усталость (14% по сравнению с 10%). Гипокалиемия (7% по сравнению с 4%). Гипонатриемия (4% по сравнению с 1%). Обезвоживание (4% по сравнению с 0,5%). Нейтропения (8% по сравнению с 4%). Лимфопения (6% по сравнению с 3%). Боль в спине (6% по сравнению с 3%) и тазовая боль (6% по сравнению с 1%). Побочные реакции представлены в таблице 13.
Таблица 13.
Побочные реакции 3-4-й степени, возникавшие у получавших бевацизумаб с химиотерапией чаще (≥5%), чем у получавших плацебо с химиотерапией в ходе исследования GOG-0240.
| Побочная реакция1 | Бевацизумаб с химиотерапией (N=218) | Химиотерапия (N=222) |
| Общие нарушения и реакции в месте введения | ||
| Патологическая усталость | 80% | 75% |
| Периферическая нейропатия | 15% | 22% |
| Нарушения метаболизма и питания | ||
| Снижение аппетита | 34% | 26% |
| Гипергликемия | 26% | 19% |
| Гипомагниемия | 24% | 15% |
| Потеря веса | 21% | 7% |
| Гипонатриемия | 19% | 10% |
| Гипоальбуминемия | 16% | 11% |
| Нарушения со стороны сердца | ||
| Гипертония | 29% | 6% |
| Тромбоз | 10% | 3% |
| Инфекции и инвазии | ||
| Инфекция мочевыводящих путей | 22% | 14% |
| Инфекция | 10% | 5% |
| Нарушения со стороны нервной системы | ||
| Головная боль | 22% | 13% |
| Дизартрия | 8% | 1% |
| Психические расстройства | ||
| Тревожное расстройство | 17% | 10% |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | ||
| Носовое кровотечение | 17% | 1% |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | ||
| Повышение уровня креатинина в крови | 16% | 10% |
| Протеинурия | 10% | 3% |
| Желудочно-кишечные нарушения | ||
| Стоматит | 15% | 10% |
| Прокталгия | 6% | 1% |
| Анальный свищ | 6% | 0% |
| Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез | ||
| Боль в области таза | 14% | 8% |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | ||
| Нейтропения | 12% | 6% |
| Лимфопения | 12% | 5% |
1«Оценочная шкала общих критериев токсичности» Национального института исследования рака, 3-я редакция.
Эпителиальный рак яичников, маточных труб или первичный рак брюшины.
III или IV стадия после первичной хирургической резекции. Безопасность бевацизумаба оценивалась в ходе многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с произвольной выборкой в три группы GOG-0218. Оценивалось воздействие бевацизумаба как дополнительной терапии к применению карбоплатина и паклитаксела для лечения эпителиального рака яичников.Маточных труб или первичного рака брюшины III или IV стадии после первичной хирургической резекции ( см Клинические исследования). Пациенты были рандомизированы (в соотношении 1:1:1) на получение карбоплатина и паклитаксела без бевацизумаба (CPP). Карбоплатина и паклитаксела с бевацизумабом в течение не менее чем 6 циклов (CPB15) или карбоплатина и паклитаксела с бевацизумабом в течение 6 циклов с последующим получением бевацизумаба в порядке монотерапии объемом не мнее 16 дополнительных доз (CPB15+). Бевацизумаб назначался в дозе 15 мг/кг каждые 3 нед. В ходе исследования как минимум 1 дозу бевацизумаба получили 1215 пациентов. Демографические характеристики выборки для оценки безопасности были аналогичными таковым у выборки для оценки эффективности.
Неблагоприятные побочные реакции 3-4-й степени. Встречавшиеся в любой из групп приема бевацизумаба чаще (≥2%). Чем в контрольной группе: патологическая усталость (CPB15+ - 9%. сPB15 -6%. сPP - 6%). Гипертония (CPB15+ -10%. сPB15 - 6%. сPP - 2%). Тромбоцитопения (CPB15+ - 21%. сPB15 - 20%. сPP -15%) и лейкопения (CPB15+ - 51%. сPB15 - 53%. сPP -50%). Побочные реакции представлены в таблице 14.
Таблица 14.
Побочные реакции 1-5-й степени, возникавшие у получавших бевацизумаб с химиотерапией чаще (≥5%), чем у получавших только химиотерапию в ходе исследования GOG-0218.
| Побочная реакция1 | Бевацизумаб с карбоплатином и паклитакселом с последующей монотерапией2 (N=608) | Бевацизумаб с карбоплатином и паклитакселом3 (N= 607) | Карбоплатин и паклитаксел4 (N= 602) |
| Общие нарушения и реакции в месте введения | |||
| Патологическая усталость | 80% | 72% | 73% |
| Желудочно-кишечные нарушения | |||
| Тошнота | 58% | 53% | 51% |
| Диарея | 38% | 40% | 34% |
| Стоматит | 25% | 19% | 14% |
| Нарушения со стороны скелетной системы, мышечной и соединительной ткани | |||
| Артралгия | 41% | 33% | 35% |
| Боль в конечности | 25% | 19% | 17% |
| Мышечная слабость | 15% | 13% | 9% |
| Нарушения со стороны нервной системы | |||
| Головная боль | 34% | 26% | 21% |
| Дизартрия | 12% | 10% | 2% |
| Нарушения со стороны сердца | |||
| Гипертония | 32% | 24% | 14% |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | |||
| Носовое кровотечение | 31% | 30% | 9% |
| Одышка | 26% | 28% | 20% |
| Расстройство слизистой оболочки носа | 10% | 7% | 4% |
1«Оценочная шкала общих критериев токсичности» Национального института исследования рака, 3-я редакция.
2CPB15+.
3CPB15.
4CPP.
Рецидивирующий эпителиальный рак яичников, маточных труб или первичный рак брюшины, устойчивый к лечению препаратами платины.
Безопасность бевацизумаба оценивалась у 179 пациентов. Получивших хотя бы одну дозу бевацизумаба. В ходе многоцентрового открытого исследования (MO22224). Пациентов с рецидивирующим эпителиальным раком яичников. Маточной трубы или первичным раком брюшины. Устойчивым к лечению препаратами платины (рецидивировавшими в течение менее чем 6 мес после последней терапии платиносодержащими препаратами).Были рандомизированы (в соотношении 1:1) на получение бевацизумаба с химиотерапией или только химиотерапии ( см Клинические исследования). Пациенты были рандомизированы на получение бевацизумаба в дозе 10 мг/кг каждые 2 нед или 15 мг/кг каждые 3 нед. Ранее пациенты прошли 2 или меньше курсов химиотерапии. В исследование не включили пациентов с признаками поражения ректосигмовидной кишки. Выявленными в результате тазового обследования. Или поражения кишечника. Выявленного по результатам КТ. Или с клиническими симптомами кишечной непроходимости. Терапия продолжалась до тех пор, пока заболевание не начало прогрессировать либо проявилась неприемлемая токсичность. 40% пациентов, получавших только химиотерапию, при прогрессировании заболевания получали только бевацизумаб. Демографические характеристики выборки для оценки безопасности были аналогичными таковым у выборки для оценки эффективности.
Неблагоприятные побочные реакции 3-4-й степени. Встречавшиеся у 179 получавших бевацизумаб с химиотерапией чаще (≥2%). Чем у 181 получавшего только химиотерапию: гипертензия (6,7% по сравнению с 1,1%) и синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (4,5% по сравнению с 1,7%). Побочные реакции представлены в таблице 15.
Таблица 15.
Побочные реакции 2-4-й степени, возникавшие у получавших бевацизумаб с химиотерапией чаще (≥5%), чем у получавших только химиотерапию в ходе исследования MO22224.
| Побочная реакция1 | Бевацизумаб с химиотерапией (N=179) | Химиотерапия (N=181) |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | ||
| Нейтропения | 31% | 25% |
| Нарушения со стороны сердца | ||
| Гипертония | 19% | 6% |
| Нарушения со стороны нервной системы | ||
| Периферийная сенсорная невропатия | 18% | 7% |
| Общие нарушения и реакции в месте введения | ||
| Воспаление слизистой оболочки | 13% | 6% |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | ||
| Протеинурия | 12% | 0,6% |
| Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки | ||
| Ладонно-подошвенная эритродизестезия | 11% | 5% |
| Инфекции и инвазии | ||
| Инфекция | 11% | 4% |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | ||
| Носовое кровотечение | 5% | 0% |
1«Оценочная шкала общих критериев токсичности» Национального института исследования рака, 3-я редакция.
Платиночувствительный рецидивирующий эпителиальный рак яичников, маточных труб или первичный рак брюшины.
Исследование AVF4095g. Безопасность бевацизумаба оценивалась в ходе двойного слепого исследования (AVF4095g) у 247 пациентов у пациентов с платиночувствительным рецидивирующим эпителиальным раком яичников. Маточных труб или первичным раком брюшины.Получивших хотя бы 1 дозу бевацизумаба ( см Клинические исследования). Пациенты были рандомизированы (в соотношении 1:1) на получение бевацизумаба (15 мг/кг) или плацебо каждые 3 нед с карбоплатином и гемцитабином в течение 6-10 циклов. После чего. До прогрессирования заболевания или проявления неприемлемой токсичности. Назначались либо только бевацизумаба. Либо плацебо. Демографические характеристики выборки для оценки безопасности были аналогичными таковым у выборки для оценки эффективности.
Побочные реакции 3-4-й степени тяжести. Встречавшиеся у получавших бевацизумаб с химиотерапией чаще (≥2%). Чем у получавших плацебо с химиотерапией: тромбоцитопения (40% по сравнению с 34%). Тошнота (4% по сравнению с 1,3%). Патологическая усталость (6% по сравнению с 4%). Головная боль (4% по сравнению с 0,9%). Протеинурия (10% по сравнению с 0,4%). Одышка (4% по сравнению с 1,7%). Носовое кровотечение (5% по сравнению с 0,4%) и гипертония (17% по сравнению с 0,9%). Побочные реакции представлены в таблице 16.
Таблица 16.
Побочные реакции 1-5-й степени, возникавшие у получавших бевацизумаб с химиотерапией чаще (≥5%), чем у получавших плацебо с химиотерапией в ходе исследования AVF4095g.
| Побочная реакция1 | Бевацизумаб с карбоплатином и гемцитабином (N=247) | Плацебо с карбоплатином и гемцитабином (N=233) |
| Общие нарушения и реакции в месте введения | ||
| Патологическая усталость | 82% | 75% |
| Воспаление слизистой оболочки | 15% | 10% |
| Желудочно-кишечные нарушения | ||
| Тошнота | 72% | 66% |
| Диарея | 38% | 29% |
| Стоматит | 15% | 7% |
| Геморрой | 8% | 3% |
| Кровотечение из десен | 7% | 0% |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | ||
| Тромбоцитопения | 58% | 51% |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | ||
| Носовое кровотечение | 55% | 14% |
| Одышка | 30% | 24% |
| Кашель | 26% | 18% |
| Боль в ротоглотке | 16% | 10% |
| Дисфония | 13% | 3% |
| Ринорея | 10% | 4% |
| Заложенность носовых пазух | 8% | 2% |
| Нарушения со стороны нервной системы | ||
| Головная боль | 49% | 30% |
| Головокружение | 23% | 17% |
| Нарушения со стороны сердца | ||
| Гипертония | 42% | 9% |
| Нарушения со стороны скелетной системы, мышечной и соединительной ткани | ||
| Артралгия | 28% | 19% |
| Боль в пояснице | 21% | 13% |
| Психические расстройства | ||
| Бессонница | 21% | 15% |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | ||
| Протеинурия | 20% | 3% |
| Травмы, интоксикации и осложнения процедур | ||
| Кровоподтек | 17% | 9% |
| Инфекции и инвазии | ||
| Синусит | 15% | 9% |
1«Оценочная шкала общих критериев токсичности» Национального института исследования рака, 3-я редакция.
Исследование GOG-0213. Безопасность бевацизумаба оценивалась в ходе открытого контролируемого исследования (GOG-0213) с участием 325 пациентов с чувствительным к лечению препаратами платины рецидивирующим эпителиальным раком яичников. Маточных труб или первичным раком брюшины.Которые ранее прошли не более 1 курса химиотерапии ( см Клинические исследования). Пациенты были рандомизированы (в соотношении 1:1) на получение карбоплатина и паклитаксела в течение 6-8 циклов или бевацизумаба (15 мг/кг каждые 3 нед) с карбоплатином и паклитакселом в течение 6-8 циклов. После чего. До прогрессирования заболевания или проявления неприемлемой токсичности. Назначалась монотерапия бевацизумабом. Демографические характеристики выборки для оценки безопасности были аналогичными таковым у выборки для оценки эффективности.
Побочные реакции 3-4-й степени. Встречавшиеся у получавших бевацизумаб с химиотерапией чаще (≥2%). Чем у получавших только химиотерапию: гипертония (11% по сравнению с 0,6%). Патологическая усталость (8% по сравнению с 3%). Фебрильная нейтропения (6% по сравнению с 3%). Протеинурия (8% по сравнению с 0%). Боль в животе (6% по сравнению с 0,9%). Гипонатриемия (4% по сравнению с 0,9%). Головная боль (3% по сравнению с 0,9%) и боль в конечностях (3% по сравнению с 0%). Побочные реакции представлены в таблице 17.
Таблица 17.
Побочные реакции 1-5-й степени, возникавшие у получавших бевацизумаб с химиотерапией чаще (≥5%), чем у получавших только химиотерапию в ходе исследования GOG-0213.
| Побочная реакция1 | Бевацизумаб с карбоплатином и паклитакселом (N=325) | Карбоплатин и паклитаксел (N=332) |
| Нарушения со стороны скелетной системы, мышечной и соединительной ткани | ||
| Артралгия | 45% | 30% |
| Мышечная боль | 29% | 18% |
| Боль в конечности | 25% | 14% |
| Боль в пояснице | 17% | 10% |
| Мышечная слабость | 13% | 8% |
| Боль в шее | 9% | 0% |
| Нарушения со стороны сердца | ||
| Гипертония | 42% | 3% |
| Желудочно-кишечные нарушения | ||
| Диарея | 39% | 32% |
| Боль в животе | 33% | 28% |
| Рвота | 33% | 25% |
| Стоматит | 33% | 16% |
| Нарушения со стороны нервной системы | ||
| Головная боль | 38% | 20% |
| Дизартрия | 14% | 2% |
| Головокружение | 13% | 8% |
| Нарушения метаболизма и питания | ||
| Снижение аппетита | 35% | 25% |
| Гипергликемия | 31% | 24% |
| Гипомагниемия | 27% | 17% |
| Гипонатриемия | 17% | 6% |
| Потеря веса | 15% | 4% |
| Гипокальциемия | 12% | 5% |
| Гипоальбуминемия | 11% | 6% |
| Гиперкалиемия | 9% | 3% |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | ||
| Носовое кровотечение | 33% | 2% |
| Одышка | 30% | 25% |
| Кашель | 30% | 17% |
| Аллергический ринит | 17% | 4% |
| Расстройство слизистой оболочки носа | 14% | 3% |
| Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки | ||
| Эксфолиативная сыпь | 23% | 16% |
| Поражение ногтей | 10% | 2% |
| Сухая кожа | 7% | 2% |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | ||
| Протеинурия | 17% | 1% |
| Повышение уровня креатинина в крови | 13% | 5% |
| Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | ||
| Повышение уровня аспартатаминотрансферазы | 15% | 9% |
| Общие нарушения и реакции в месте введения | ||
| Боль в груди | 8% | 2% |
| Инфекции и инвазии | ||
| Синусит | 7% | 2% |
1«Оценочная шкала общих критериев токсичности» Национального института исследования рака, 3-я редакция.
ПКР.
Безопасность введения бевацизумаба в сочетании с атезолизумабом оценивалась в ходе многоцентрового международного открытого рандомизированного исследования IMbrave150. В нем участвовали пациенты с местнораспространенной. Метастатической или неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномой.Ранее системного лечения не получавшие ( см Клинические исследования). Пациенты получали 1200 мг атезолизумаба в/в, а затем 15 мг/кг бевацизумаба (n=329) каждые 3 нед или 400 мг сорафениба (n=156) перорально 2 раза/сут до прогрессирования заболевания или проявления неприемлемой токсичности. Медианная продолжительность действия бевацизумаба составила 6,9 мес (диапазон: от 0 до 16 мес); атезолизумаба - 7,4 мес (диапазон: от 0 до 16 мес).
Побочные реакции с летальным исходом наблюдались у 4,6% получавших бевацизумаб вместе с атезолизумабом. Наиболее распространенные неблагоприятные побочные реакции, приведшие к летальному исходу: желудочно-кишечное и варикозное кровотечение (1,2%) и инфекции (1,2%).
Серьезные побочные реакции наблюдались у 38% получавших бевацизумаб пациентов. Наиболее частые серьезные неблагоприятные побочные реакции (≥2%): желудочно-кишечное кровотечение (7%), инфекции (6%) и лихорадка (2,1%).
Серьезные побочные реакции, после которых от приема бевацизумаба отказывались, наблюдались у 15% получавших бевацизумаба и атезолизумаб пациентов. Наиболее частые неблагоприятные побочные реакции. Приведшие к отмене приема бевацизумаба: кровоизлияния (4,9%). Включая кровотечение из варикозно расширенных вен. Кровоизлияния и желудочно-кишечные. Субарахноидальные и легочные кровотечения. А также повышение уровня трансаминаз или билирубина (0,9%).
Побочные реакции. Приведшие к приостановке приема бевацизумаба. Наблюдались у 46% пациентов в группе бевацизумаба и атезолизумаба. Наиболее распространенные (≥2%) - протеинурия (6%). Инфекции (6%). Гипертония (6%). Отклонения лабораторных показателей функции печени. Включая повышение уровня трансаминаз. Билирубина или ЩФ (4,6%). Желудочно-кишечные кровотечения (3%). Тромбоцитопения/снижение количества тромбоцитов (4,3%). И пирексия (2,4%).
В таблицах 18 и 19 обобщаются побочные реакции и отклонения лабораторных показателей соответственно у пациентов, получавших бевацизумаб и атезолизумаб в ходе исследования IMbrave150.
Таблица 18.
Побочные реакции, возникавшие у ≥10% пациентов с ПКР, получающих бевацизумаб в ходе исследования IMbrave150.
| Побочная реакция | Бевацизумаб в сочетании с атезолизумабом (n=329) | Сорафениб (n=156) | ||
| Все степени2, % | Степени 3-42, % | Все степени2, % | Степени 3-42, % | |
| Нарушения со стороны сосудов | ||||
| Гипертония | 30 | 15 | 24 | 12 |
| Общие нарушения и реакции в месте введения | ||||
| Патологическая усталость/астения1 | 26 | 2 | 32 | 6 |
| Пирексия | 18 | 0 | 10 | 0 |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | ||||
| Протеинурия | 20 | 3 | 7 | 0,6 |
| Лабораторные и инструментальные данные | ||||
| Снижение веса | 11 | 0 | 10 | 0 |
| Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки | ||||
| Зуд | 19 | 0 | 10 | 0 |
| Сыпь | 12 | 0 | 17 | 2,6 |
| Желудочно-кишечные нарушения | ||||
| Диарея | 19 | 1,8 | 49 | 5 |
| Запор | 13 | 0 | 14 | 0 |
| Боль в животе | 12 | 0 | 17 | 0 |
| Тошнота | 12 | 0 | 16 | 0 |
| Рвота | 10 | 0 | 8 | 0 |
| Нарушения метаболизма и питания | ||||
| Снижение аппетита | 18 | 1,2 | 24 | 3,8 |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | ||||
| Кашель | 12 | 0 | 10 | 0 |
| Носовое кровотечение | 10 | 0 | 4,5 | 0 |
| Травмы, интоксикации и осложнения процедур | ||||
| Инфузионная реакция | 11 | 2,4 | 0 | 0 |
1Включает усталость и астению.
2Степени присвоены в соответствии с «Общими терминологическими критериями нежелательных явлений» Национального института онкологии США, редакция 4,0.
Таблица 19.
Отклонения лабораторных показателей от нормы, указывающие на ухудшение по сравнению с исходным уровнем, наблюдавшиеся у ≥20% пациентов с ПКР, получавших бевацизумаб в ходе исследования IMbrave150.
| Отклонение от нормы результатов лабораторных анализов | Бевацизумаб в сочетании с атезолизумабом (n=329) | Сорафениб (n=156) | ||
| Все степени, % | Степени 3-4, % | Все степени, % | Степени 3-4, % | |
| Химический анализ | ||||
| Повышение уровня АСТ | 86 | 16 | 90 | 16 |
| Повышение уровня ЩФ | 70 | 4 | 76 | 4,6 |
| Повышение уровня АЛТ | 62 | 8 | 70 | 4,6 |
| Понижение уровня альбуминов | 60 | 1,5 | 54 | 0,7 |
| Понижение уровня натрия | 54 | 13 | 49 | 9 |
| Повышение уровня глюкозы | 48 | 9 | 43 | 4,6 |
| Понижение уровня кальция | 30 | 0,3 | 35 | 1,3 |
| Понижение уровня фосфора | 26 | 4,7 | 58 | 16 |
| Повышение уровня калия | 23 | 1,9 | 16 | 2 |
| Гипомагниемия | 22 | 0 | 22 | 0 |
| Общий анализ крови | ||||
| Понижение уровня тромбоцитов | 68 | 7 | 63 | 4,6 |
| Понижение уровня лимфоцитов | 62 | 13 | 58 | 11 |
| Понижение уровня гемоглобина | 58 | 3,1 | 62 | 3,9 |
| Повышение уровня билирубина | 57 | 8 | 59 | 14 |
| Понижение уровня лейкоцитов | 32 | 3,4 | 29 | 1,3 |
| Понижение уровня нейтрофилов | 23 | 2,3 | 16 | 1,1 |
Частота проведения каждого теста рассчитывается на основе количества пациентов. У которых измерение проводилось как изначально. Так и по крайней мере один раз в ходе исследования: бевацизумаб + атезолизумаб (222-323) и сорафениб (90-153).
Степени присвоены в соответствии с «Общими терминологическими критериями нежелательных явлений» Национального института онкологии США, редакция 4,0.
Результаты пострегистрационного применения.
В ходе пострегистрационного применения бевацизумаба выявлены следующие неблагоприятные побочные реакции. Поскольку сведения о таких реакциях сообщает категория пациентов неизвестного размера, то достоверно оценить частоту их проявлений или привязать их к воздействию препарата не всегда возможно.
Общие нарушения и реакции в месте введения. Полисерозит.
Нарушения со стороны сердца. Легочная гипертензия, мезентериальная венозная окклюзия.
Желудочно-кишечные нарушения. Желудочно-кишечная язва, некроз кишечника, анастомозная язва.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Панцитопения.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей. Перфорация желчного пузыря.
Нарушения со стороны скелетной системы, мышечной и соединительной ткани. Остеонекроз челюсти.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей. Почечная тромботическая микроангиопатия (проявляется как выраженная протеинурия).
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Перфорация носовой перегородки.
Нарушения со стороны сосудов. Артериальные (включая аортальные) аневризмы, расслоения и разрывы.