|
|
Действующие вещества
Фармакологическая группа
ATX код
A16AB16 Идурсульфаза бета.
Условия хранения
В защищенном от света месте, при температуре 2-8 °C (не замораживать).
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Список литературы
Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2018.
Характеристика вещества
Рекомбинантный человеческий фермент - идуронат-2-сульфатаза, представляющий собой гликопротеин с 525 аминокислотами и молекулярной массой около 72 кДа.
Фармакодинамика
Фармакодинамика.
Мукополисахаридоз II типа (МПС II) или синдром Хантера представляет собой редкое Х-сцепленное рецессивное наследственное заболевание, вызванное дефицитом в организме пациента лизосомального фермента идуронат-2-сульфатазы. Идуронат-2-сульфаза участвует в первом этапе катаболизма гликозаминогликанов (ГАГ) - гепаран- и дерматансульфата. В результате недостаточной активности идуронат-2-сульфатазы возникает накопление гепаран- и дерматансульфата в лизосомах практически всех типов клеток различных тканей и органов, что приводит к клеточному перенасыщению, органомегалии, разрушению тканей и нарушению функции органов.
Идурсульфаза бета представляет собой очищенную форму лизосомального фермента идуронат-2-сульфатазы, продуцируемого по технологии рекомбинантной ДНК с использованием линии клеток яичника китайского хомячка (СНО) (клетка-хозяин: СНО DG44/вектор экспрессии: ID pJK dhfr Оr2).
Идурсальфаза бета содержит восемь участков аспарагинсвязанного гликозилирования, занятых комплексными олигосахаридными структурами и двумя дисульфидными связями. Ферментативная активность идурсульфазы бета зависит от посттрансляционной модификации специфичного цистеина в формилглицин. В/в введение идурсульфазы бета пациентам с синдромом Хантера обеспечивает поступление экзогенного фермента в клеточные лизосомы. Маннозо-6-фосфатные остатки (М6Ф) на олигосахаридных цепях позволяют ферменту специфически связываться с МбФ-рецепторами на клеточной поверхности, что приводит к интернализации фермента, нацеленного на внутриклеточные лизосомы, и последующему катаболизму накапливающихся ГАГ.
Эффективность и безопасность идурсульфазы бета была подтверждена в ходе двух клинических исследований у пациентов мужского пола с синдром Хантера в возрасте от 38 мес до 35 лет в течение 24-52 нед.
Эффективность лечения оценивалась на основании процентного изменения от исходного уровня ГАГ в моче пациентов, дистанции, проходимой больными за 6 мин, показателей форсированной жизненной емкости легких, объема печени, размера и функции сердца, подвижности суставов, роста и развития пациентов.
Фармакодинамический эффект идурсульфазы бета на накопление ГАГ оценивали в исследованиях на животных. Применение идурсульфазы бета приводило к достоверному сокращению уровня ГАГ в моче и тканях животных, тем самым демонстрируя ее терапевтическую эффективность.
Фармакокинетика.
Информация о фармакокинетических параметрах идурсульфазы бета была получена в ходе клинического исследования с участием пациентов с синдромом Хантера. По результатам анализа, зависимость концентрации идурсульфазы бета в сыворотке крови от времени имела вид кривой кажущегося двухфазного выведения. Кажущийся конечный 1/2T1/2 составил 7,3-9,1 В группе пациентов, получивших идурсульфазу бета в дозе 0,5 мг/кг, Сmах составила 1024,9 нг/мл, a AUClast - 2724 нг·ч/мл. В группе пациентов, получивших идурсульфазу бета в дозе 1 мг/кг, Сmах составила 2045,2 нг/мл, a AUClast - 7804 нг·ч/мл.
В пределах диапазона дозы 0,5-1,0 мг/кг Сmах и AUClast показали тенденцию к увеличению экспозиции, в то время как кажущийся конечный 1/2T1/2 не показал значительных различий.
Деградация гликопротеинов происходит путем белкового гидролиза с образованием небольших пептидных остатков и аминокислот, поэтому нарушение функции почек или печени не влияет на фармакокинетические параметры идурсульфазы бета. Мутации в гене IDS, ответственные за возникновение синдрома Хантера, происходят вне зависимости от расы и географического региона, поэтому из-за характера и редкости заболевания такие внутренние факторы, как пол, раса, рост, масса тела, возраст не могут оказать существенного влияния на фармакокинетические параметры идурсульфазы бета. Внешние факторы (например, взаимодействие, диета, курение или употребление алкоголя) также признаны не влияющими на экспозицию белковых ЛС, вводимых в/в.
По результатам доклинических исследований безопасности на животных, при оценке токсичности после однократного и повторного в/в введения идурсульфазы бета, репродуктивной токсичности и воздействия на мужскую фертильность специфического риска для человека не установлено.
Исследования на животных не выявили связанного с применением идурсульфазы бета воздействия на ССС, дыхательные параметры, ЦНС и гистопатологических изменений в головном мозге и нервной системе.
Мукополисахаридоз II типа (МПС II) или синдром Хантера представляет собой редкое Х-сцепленное рецессивное наследственное заболевание, вызванное дефицитом в организме пациента лизосомального фермента идуронат-2-сульфатазы. Идуронат-2-сульфаза участвует в первом этапе катаболизма гликозаминогликанов (ГАГ) - гепаран- и дерматансульфата. В результате недостаточной активности идуронат-2-сульфатазы возникает накопление гепаран- и дерматансульфата в лизосомах практически всех типов клеток различных тканей и органов, что приводит к клеточному перенасыщению, органомегалии, разрушению тканей и нарушению функции органов.
Идурсульфаза бета представляет собой очищенную форму лизосомального фермента идуронат-2-сульфатазы, продуцируемого по технологии рекомбинантной ДНК с использованием линии клеток яичника китайского хомячка (СНО) (клетка-хозяин: СНО DG44/вектор экспрессии: ID pJK dhfr Оr2).
Идурсальфаза бета содержит восемь участков аспарагинсвязанного гликозилирования, занятых комплексными олигосахаридными структурами и двумя дисульфидными связями. Ферментативная активность идурсульфазы бета зависит от посттрансляционной модификации специфичного цистеина в формилглицин. В/в введение идурсульфазы бета пациентам с синдромом Хантера обеспечивает поступление экзогенного фермента в клеточные лизосомы. Маннозо-6-фосфатные остатки (М6Ф) на олигосахаридных цепях позволяют ферменту специфически связываться с МбФ-рецепторами на клеточной поверхности, что приводит к интернализации фермента, нацеленного на внутриклеточные лизосомы, и последующему катаболизму накапливающихся ГАГ.
Эффективность и безопасность идурсульфазы бета была подтверждена в ходе двух клинических исследований у пациентов мужского пола с синдром Хантера в возрасте от 38 мес до 35 лет в течение 24-52 нед.
Эффективность лечения оценивалась на основании процентного изменения от исходного уровня ГАГ в моче пациентов, дистанции, проходимой больными за 6 мин, показателей форсированной жизненной емкости легких, объема печени, размера и функции сердца, подвижности суставов, роста и развития пациентов.
Фармакодинамический эффект идурсульфазы бета на накопление ГАГ оценивали в исследованиях на животных. Применение идурсульфазы бета приводило к достоверному сокращению уровня ГАГ в моче и тканях животных, тем самым демонстрируя ее терапевтическую эффективность.
Фармакокинетика.
Информация о фармакокинетических параметрах идурсульфазы бета была получена в ходе клинического исследования с участием пациентов с синдромом Хантера. По результатам анализа, зависимость концентрации идурсульфазы бета в сыворотке крови от времени имела вид кривой кажущегося двухфазного выведения. Кажущийся конечный 1/2T1/2 составил 7,3-9,1 В группе пациентов, получивших идурсульфазу бета в дозе 0,5 мг/кг, Сmах составила 1024,9 нг/мл, a AUClast - 2724 нг·ч/мл. В группе пациентов, получивших идурсульфазу бета в дозе 1 мг/кг, Сmах составила 2045,2 нг/мл, a AUClast - 7804 нг·ч/мл.
В пределах диапазона дозы 0,5-1,0 мг/кг Сmах и AUClast показали тенденцию к увеличению экспозиции, в то время как кажущийся конечный 1/2T1/2 не показал значительных различий.
Деградация гликопротеинов происходит путем белкового гидролиза с образованием небольших пептидных остатков и аминокислот, поэтому нарушение функции почек или печени не влияет на фармакокинетические параметры идурсульфазы бета. Мутации в гене IDS, ответственные за возникновение синдрома Хантера, происходят вне зависимости от расы и географического региона, поэтому из-за характера и редкости заболевания такие внутренние факторы, как пол, раса, рост, масса тела, возраст не могут оказать существенного влияния на фармакокинетические параметры идурсульфазы бета. Внешние факторы (например, взаимодействие, диета, курение или употребление алкоголя) также признаны не влияющими на экспозицию белковых ЛС, вводимых в/в.
По результатам доклинических исследований безопасности на животных, при оценке токсичности после однократного и повторного в/в введения идурсульфазы бета, репродуктивной токсичности и воздействия на мужскую фертильность специфического риска для человека не установлено.
Исследования на животных не выявили связанного с применением идурсульфазы бета воздействия на ССС, дыхательные параметры, ЦНС и гистопатологических изменений в головном мозге и нервной системе.
Показания к применению
Длительное лечение пациентов с синдромом Хантера (мукополисахаридоз II типа).
Используется в лечении
Противопоказания
Клинически выраженная или представляющая угрозу для жизни пациентов повышенная чувствительность к действующему веществу. Когда симптомы не устраняются при проведении соответствующего лечения. Беременность. Нарушение функции печени и почек (отсутствует опыт клинического применения). Пожилой возраст (отсутствует опыт применения у пациентов старше 35 лет). Детский возраст до 38 мес (отсутствует опыт применения).
Ограничения к использованию
Тяжелые сопутствующие заболевания дыхательных путей.
При беременности и кормлении грудью
Данные о применении идурсульфазы бета у беременных женщин отсутствуют. В рамках проведенных доклинических исследований репродуктивной функции у животных не отмечено изменений таких показателей, как до- и постимплантационные потери. В качестве меры предосторожности, предпочтительно избегать применения идурсульфазы бета при беременности.
Нет данных о применении идурсульфазы бета в период грудного вскармливания. Неизвестно, выделяется ли идурсульфаза бета с грудным молоком. Невозможно исключить риск для детей, получающих грудное вскармливание, поэтому решение о продолжении применения идурсульфазы бета должно приниматься с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для кормящей матери.
Фертильность. Действие идурсульфазы бета на фертильность человека не изучено. Исследования идурсульфазы бета на животных не выявили негативного воздействия на их фертильность.
Нет данных о применении идурсульфазы бета в период грудного вскармливания. Неизвестно, выделяется ли идурсульфаза бета с грудным молоком. Невозможно исключить риск для детей, получающих грудное вскармливание, поэтому решение о продолжении применения идурсульфазы бета должно приниматься с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для кормящей матери.
Фертильность. Действие идурсульфазы бета на фертильность человека не изучено. Исследования идурсульфазы бета на животных не выявили негативного воздействия на их фертильность.
Побочные эффекты
|
|
Наиболее частыми реакциями, связанными с введением идурсульфазы бета, были кожные (крапивница, высыпания и зуд). Все нежелательные реакции были незначительными и сведены к минимуму путем регулирования скорости инфузии и применения соответствующей лекарственной терапии.
Возможные нежелательные реакции, возникшие на фоне применения идурсульфазы бета, представленные ниже, перечислены по системам органов в соответствии с частотой встречаемости: очень часто (>1/10); часто (≥1/100, <1/10). Знаком «*» отмечены нежелательные реакции, зарегистрированные в клинических исследованиях в группе пациентов, получавших 1 мг/кг идурсульфазы бета.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто - инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, синусит, отит среднего уха, фаринготонзиллит; часто - инфекция глаз (ячмень), пневмония*.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто - крапивница, кожный зуд, дерматит, грибковые поражения туловища, часто - эритематозная сыпь, атопический дерматит, экзема, пятна, грибковые поражения стопы.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Очень часто - кашель, ринорея, аллергический ринит; часто - ринит, бронхиальная астма, эпистаксис, продуктивный кашель*, остановка дыхательных движений во время сна.
Со стороны ЖКТ. Очень часто - диарея, гастроэнтерит, энтерит; часто - тошнота, рвота, запор, трещина заднего прохода, поражение аноректальной области, диспепсия, стоматит, заболевание зубов.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Очень часто - лихорадка; часто - ухудшение общего состояния.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Часто - мышечные спазмы, миалгия.
Со стороны органа зрения. Часто - конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит*.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций. Часто - припухлость в области инфузии.
Со стороны половых органов и молочных желез. Часто - баланопостит*.
Нельзя исключать возможность возникновения анафилактических реакций ( см «Меры предосторожности»).
У пациентов с полным отсутствием (делеция) или значительным изменением последовательности генов (реаранжировка) риск развития реакций, связанных с инфузионным введением идурсульфазы бета, повышен ( см «Меры предосторожности»).
Иммуногенность. У всех пациентов после введения идурсульфазы бета в ходе клинических исследований не было обнаружено антител в течение периода наблюдения.
Дети. Нежелательные реакции, наблюдаемые у детей, по характеру и частоте встречаемости не отличались от соответствующих реакций у взрослых пациентов.
Взаимодействие
Исследования взаимодействия идурсульфазы бета с другими ЛС не проводились.
Передозировка
Нет опыта передозировки идурсульфазы бета у человека.
Способ применения и дозы
В/в, в виде инфузии в течение 1-3 ч в дозе 0,5 мг/кг 1 раз в неделю.
Меры предосторожности применения
Реакции, связанные с инфузионным введением.
У пациентов, получавших идурсульфазу бета, могут развиться реакции, связанные с инфузионным введением, такие как расстройство дыхания, гипоксия, гипотония, апоплексический удар и/или ангионевротический отек. Побочные реакции могут быть купированы путем снижения скорости введения, прекращением инфузии или введением антигистаминных ЛС, ГКС.
Особые меры предосторожности необходимы при введении идурсульфазы бета пациентам с тяжелым сопутствующим заболеванием дыхательных путей. Может потребоваться госпитализация пациентов в специализированное отделение для проведения инфузионного введения и контроля клинического состояния. У этих пациентов следует ограничивать или тщательно контролировать использование антигистаминных или других седативных ЛС. В некоторых случаях может потребоваться поддержание положительного давления в дыхательных путях.
Следует отложить введение идурсульфазы бета, если у пациента развилось острое респираторное заболевание с повышением температуры. Для больных, использующих заместительную кислородотерапию, необходимо иметь запас кислорода во время введения на случай развития нежелательной реакции.
Анафилактические реакции.
У некоторых пациентов возможно возникновение жизнеугрожающих анафилактических реакций. Отсроченные признаки анафилактических реакций могут наблюдаться и спустя 24 ч после первоначальной реакции. При развитии анафилактической реакции инфузию следует немедленно прекратить, начать соответствующее лечение и наблюдение. Следует придерживаться текущих стандартов неотложной терапии. Пациентам с тяжелыми или рефрактерными анафилактическими реакциями может потребоваться длительное клиническое наблюдение. Пациентам, у которых в прошлом отмечались анафилактические реакции на введение идурсульфазы бета, повторное назначение следует проводить с осторожностью, в период введения необходимо присутствие специально обученного медицинского персонала и наличие оборудования для проведения реанимационных мероприятий. Тяжелые и опасные для жизни реакции гиперчувствительности в случаях, когда состояние пациента не поддается контролю, является противопоказанием для повторного применения ( см «Противопоказания»).
Особенности действия идурсульфазы бета при первом применении.
Особенностей действия идурсульфазы бета при первом применении не наблюдалось.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Идурсульфаза бета не влияет на способность управлять транспортными средствами и выполнять работу, требующую повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
У пациентов, получавших идурсульфазу бета, могут развиться реакции, связанные с инфузионным введением, такие как расстройство дыхания, гипоксия, гипотония, апоплексический удар и/или ангионевротический отек. Побочные реакции могут быть купированы путем снижения скорости введения, прекращением инфузии или введением антигистаминных ЛС, ГКС.
Особые меры предосторожности необходимы при введении идурсульфазы бета пациентам с тяжелым сопутствующим заболеванием дыхательных путей. Может потребоваться госпитализация пациентов в специализированное отделение для проведения инфузионного введения и контроля клинического состояния. У этих пациентов следует ограничивать или тщательно контролировать использование антигистаминных или других седативных ЛС. В некоторых случаях может потребоваться поддержание положительного давления в дыхательных путях.
Следует отложить введение идурсульфазы бета, если у пациента развилось острое респираторное заболевание с повышением температуры. Для больных, использующих заместительную кислородотерапию, необходимо иметь запас кислорода во время введения на случай развития нежелательной реакции.
Анафилактические реакции.
У некоторых пациентов возможно возникновение жизнеугрожающих анафилактических реакций. Отсроченные признаки анафилактических реакций могут наблюдаться и спустя 24 ч после первоначальной реакции. При развитии анафилактической реакции инфузию следует немедленно прекратить, начать соответствующее лечение и наблюдение. Следует придерживаться текущих стандартов неотложной терапии. Пациентам с тяжелыми или рефрактерными анафилактическими реакциями может потребоваться длительное клиническое наблюдение. Пациентам, у которых в прошлом отмечались анафилактические реакции на введение идурсульфазы бета, повторное назначение следует проводить с осторожностью, в период введения необходимо присутствие специально обученного медицинского персонала и наличие оборудования для проведения реанимационных мероприятий. Тяжелые и опасные для жизни реакции гиперчувствительности в случаях, когда состояние пациента не поддается контролю, является противопоказанием для повторного применения ( см «Противопоказания»).
Особенности действия идурсульфазы бета при первом применении.
Особенностей действия идурсульфазы бета при первом применении не наблюдалось.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Идурсульфаза бета не влияет на способность управлять транспортными средствами и выполнять работу, требующую повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Противопоказания компонентов
Противопоказания Idursulfase beta.
Клинически выраженная или представляющая угрозу для жизни пациентов повышенная чувствительность к действующему веществу. когда симптомы не устраняются при проведении соответствующего лечения. беременность. нарушение функции печени и почек (отсутствует опыт клинического применения). пожилой возраст (отсутствует опыт применения у пациентов старше 35 лет). детский возраст до 38 мес (отсутствует опыт применения).Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Idursulfase beta.
Нежелательные реакции, отмеченные в ходе клинических исследований идурсульфазы бета, почти во всех случаях были легкими или умеренными по степени тяжести.Наиболее частыми реакциями, связанными с введением идурсульфазы бета, были кожные (крапивница, высыпания и зуд). Все нежелательные реакции были незначительными и сведены к минимуму путем регулирования скорости инфузии и применения соответствующей лекарственной терапии.
Возможные нежелательные реакции. возникшие на фоне применения идурсульфазы бета. представленные ниже. перечислены по системам органов в соответствии с частотой встречаемости: очень часто (>1/10). часто (≥1/100. <1/10). Знаком «*» отмечены нежелательные реакции, зарегистрированные в клинических исследованиях в группе пациентов, получавших 1 мг/кг идурсульфазы бета.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто - инфекции верхних дыхательных путей. бронхит. синусит. отит среднего уха. фаринготонзиллит. часто - инфекция глаз (ячмень). пневмония*.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто - крапивница. кожный зуд. дерматит. грибковые поражения туловища. часто - эритематозная сыпь. атопический дерматит. экзема. пятна. грибковые поражения стопы.
Со стороны дыхательной системы. органов грудной клетки и средостения: очень часто - кашель. ринорея. аллергический ринит. часто - ринит. бронхиальная астма. эпистаксис. продуктивный кашель*. остановка дыхательных движений во время сна.
Со стороны ЖКТ. Очень часто - диарея. гастроэнтерит. энтерит. часто - тошнота. рвота. запор. трещина заднего прохода. поражение аноректальной области. диспепсия. стоматит. заболевание зубов.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Очень часто - лихорадка; часто - ухудшение общего состояния.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Часто - мышечные спазмы, миалгия.
Со стороны органа зрения. Часто - конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит*.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций. Часто - припухлость в области инфузии.
Со стороны половых органов и молочных желез. Часто - баланопостит*.
Нельзя исключать возможность возникновения анафилактических реакций ( см «Меры предосторожности»).
У пациентов с полным отсутствием (делеция) или значительным изменением последовательности генов (реаранжировка) риск развития реакций. связанных с инфузионным введением идурсульфазы бета. повышен ( см «Меры предосторожности»).
Иммуногенность. У всех пациентов после введения идурсульфазы бета в ходе клинических исследований не было обнаружено антител в течение периода наблюдения.
Дети. Нежелательные реакции, наблюдаемые у детей, по характеру и частоте встречаемости не отличались от соответствующих реакций у взрослых пациентов.