.,о.,р..и.:г,.и.,н.;н.,а;,л.. .,н.:а,.х.,о.,д.;и.,т..с.:я,, ..н.;а., .,k;,i..b.:e,;r.,i.,s.,.;.r.:u,
Главная / Действующие вещества / Идурсульфаза

Идурсульфаза (Idursulfase)

Проверить
совместимость
Добавить в
сравнение

Используется в лечении

Входит в состав: (цены в аптеках)

Содержание инструкции


Названия

 Русское название: Идурсульфаза.
 Английское название: Idursulfase.

Латинское название

 Idursulfasum ( Idursulfasi).

Фарм Группа

 •Препараты для лечения заболеваний пищеварительного тракта и нарушений обмена веществ — ферменты [Ферменты и антиферменты].

Код CAS

 50936-59-9.

Характеристика вещества

 Очищенная форма лизосомального фермента идуронат-2-сульфатазы, произведенная по технологии рекомбинации ДНК в человеческой клеточной линии.

Фармакодинамика

 Синдром Хантера представляет собой Х-сцепленное рецессивное наследственное заболевание, вызванное недостаточным уровнем в организме лизосомального фермента идуронат-2-сульфатазы. Функцией идуронат-2-сульфатазы является катаболизм гликозамингликанов (ГАГ) дерматансульфата и гепарансульфата путем разрушения олигосахаридсвязанных сульфатных половинок. В связи с отсутствием или наличием дефектного фермента идуронат-2-сульфатазы у пациентов с синдромом Хантера ГАГ прогрессивно накапливаются в лизосомах клеток, приводя к клеточному перенасыщению, органомегалии, разрушению тканей и нарушению функции органов.
 Идурсульфаза — это очищенная форма лизосомального фермента идуронат-2-сульфатазы, полученная на линии клеток человека, обеспечивающей профиль гликозилирования, аналогичный естественному профилю фермента. Идурсульфаза секретируется в виде 525-аминокислотного гликопротеина и содержит 8 N-связанных гликозилированных участков, которые занимают цепочки сложных гибридных олигосахаридов, а также олигосахаридов с большим содержанием маннозы.
 Молекулярная масса идурсульфазы составляет примерно 76 кДа.
 Элапраза, вводимая в/в пациентам с синдромом Хантера, обеспечивает поступление экзогенного фермента в клеточные лизосомы. Маннозо-6-фосфатные остатки (М6Ф) на олигосахаридных цепях позволяют ферменту специфически связываться с М6Ф-рецепторами на клеточной поверхности, что приводит к интернализации фермента, нацеленного на внутриклеточные лизосомы, и последующему катаболизму накопленных ГАГ.
 В общей сложности 108 пациентов мужского пола с синдромом Хантера и широким спектром симптомов были включены в два рандомизированных плацебо-контролируемых исследования, 106 из них продолжили терапию в ходе двух открытых расширенных исследований.
 В ходе рандомизированного, двойного слепого плацебо-контролируемого исследования в течение 52 нед 96 пациентов в возрасте от 5 до 31 года получали препарат Элапраза в дозе 0,5 мг/кг 1 раз в неделю (n=32) или 0,5 мг/кг 1 раз в 2 нед (n=32), или плацебо (n=32). В исследование были включены пациенты с документально подтвержденным дефицитом активности фермента идуронат-2-сульфатазы, долей прогнозируемой форсированной жизненной емкости легких (ЖЕЛ).
 Первичным критерием оценки эффективности являлся двухкомпартментый комбинированный показатель на основе суммы рангов изменения от начала до конца исследования расстояния, пройденного за 6 мин (6-минутный тест ходьбы или 6-МТ), в качестве показателя выносливости и процент прогнозируемой форсированной ЖЕЛ в качестве показателя функции легких. Этот критерий существенно отличался у пациентов, еженедельно получавших лечение, от такового в группе плацебо (p=0,0049).
 Дополнительный анализ клинической эффективности проводился по отдельным компонентам первичного комбинированного критерия, абсолютным изменениям ЖЕЛ, изменениям концентрации ГАГ в моче и размеров печени и селезенки, объему форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) и динамике массы левого желудочка (МЛЖ).
 Таблица.
Критерий оценки 52 нед терапии 0,5 мг/кг 1 раз в неделю
Маргинально взвешенный (OM) (среднее (SE) Среднее изменение в группе лечения по сравнению с группой плацебо P-значение (по сравнению с плацебо)
Идурсульфаза Плацебо
Комбинированный критерий (6-МТ и % ЖЕЛ) 74,5 (4,5) 55,5 (4,5) 19 (6,5) 0,0049
6-МТ (м) 43,3 (9,6) 8,2 (9,6) 35,1 (13,7) 0,0131
% прогнозируемой ЖЕЛ 4,2 (1,6) −0,04 (1,6) 4,3 (2,3) 0,065
ЖЕЛ, абсолютный объем (л) 0,23 (0,04) 0,05 (0,04) 0,19 (0,06) 0,0011
Концентрация ГАГ в моче (мкг ГАГ/мг креатинина) −223,3 (20,7) 52,23 (20,7) −275,5 (30,1)
% изменения размеров печени −25,7 (1,5) −0,5 (1,6) −25,2 (2,2)
% изменения размеров селезенки −25,5 (3,3) 7,7 (3,4) −33,2 (4,8)

 В целом у 11 из 31 (36%) пациентов в группе еженедельной терапии по сравнению с 5 из 31 (16%) больными в группе плацебо повысилось значение ОФВ1 по крайней мере на 0,02 л во время или перед окончанием исследования, что указывает на дозозависимое снижение обструкции дыхательных путей. У пациентов в группе еженедельной терапии существенно, в среднем на 15%, улучшилось ОФВ1 на момент завершения исследования.
 Концентрация ГАГ в моче снизилась ниже ВГН (определяется как 126,6 мкг ГАГ/мг креатинина) у 50% больных, получавших еженедельную терапию.
 У 80% (20 больных) из 25 больных с гепатомегалией в начале исследования, еженедельно получавших лечение препаратом, отмечено уменьшение размеров печени к концу исследования до нормы.
 Из 9 больных в группе еженедельной терапии с исходным увеличением размеров селезенки у 3 больных размеры селезенки восстановились до нормальных к концу исследования.
 Примерно у половины пациентов из группы еженедельной терапии (15 из 32; 47%) выявлена гипертрофия левого желудочка в начале исследования, которая определялась по индексу МЛЖ 103 г/м2. У 6 (40%) из этих больных нормализовалась МЛЖ к концу исследования.
 Все больные еженедельно получали идурсульфазу в течение 3,2 года в рамках дополнительного расширенного исследования (TKT024EXT).
 У пациентов, при рандомизации еженедельно получавших идурсульфазу в рамках исследования TKT024, среднее максимальное улучшение дистанции, пройденной за 6 мин, наступило к 20-му мес, а средняя доля прогнозируемой ЖЕЛ достигла максимума к 16-му мес.
 У всех пациентов наблюдалось статистически значимое среднее увеличение дистанции, пройденной за 6 мин, в большинство моментов времени оценки от начала лечения (для пациентов, получавших идурсульфазу, началом являлось начало исследования TKT024, а для больных, получавших плацебо, началом являлась 53-я нед), при этом значительное среднее и доля увеличения дистанции ходьбы варьировали от 13,7 до 41,5 м и от 6,4 до 11,7% (максимум к 20-му мес). В большинство моментов времени определения у больных, первоначально получавших еженедельную терапию в рамках исследования TKT024, их дистанция ходьбы улучшилась в большей степени, чем в двух других группах лечения.
 Средняя доля прогнозируемой ЖЕЛ существенно увеличилась к 16-му мес у всех больных, хотя к 36-му мес она была схожа с исходным значением. У пациентов с наиболее тяжелыми легочными заболеваниями в начале исследования (согласно измерениям доли прогнозируемой ЖЕЛ) наблюдалось минимальное улучшение.
 Статистически значимые увеличения абсолютного объема ЖЕЛ от начала терапии наблюдались во время большинства визитов в каждой предшествующей группе лечения в рамках исследования TKT024. Изменения средних значений от 0,07 до 0,31 л и доли варьировали от 6,3 до 25,1% (максимум к 30-му мес). Изменения средних значений и доли в каждый момент времени от начала лечения были наибольшими в группе еженедельной терапии в рамках исследования TKT024.
 Во время последнего визита в рамках исследования TKT024 у 21/31 пациентов из группы еженедельной терапии, 24/32 больных из группы лечения 1 раз в 2 нед и у 18/31 пациентов из группы плацебо наблюдалась окончательная нормализация концентрации ГАГ в моче, которая была ниже ВГН. Изменения концентрации ГАГ в моче были самыми ранними признаками клинического улучшения на фоне терапии идурсульфазой, а наибольшее снижение концентрации ГАГ в моче наблюдалось в течение первых 4 мес терапии во всех группах лечения; изменения с 4 по 36 мес были незначительными. Чем выше концентрация ГАГ в моче в начале исследования, тем в большей степени снижается концентрация ГАГ в моче в период лечения идурсульфазой.
 Уменьшения размеров печени и селезенки, наблюдавшиеся в конце исследования TKT024 (53-я нед), сохранялись во время дополнительного исследования (TKT024EXT) у всех пациентов вне зависимости от предыдущего распределения в группы. Размеры печени восстановились до нормальных к 24-му мес у 73% (52 из 71) пациентов, имевших гепатомегалию в начале исследования. Кроме того, размеры печени в среднем сократились в максимальной степени к 8-му мес у всех пациентов, ранее получавших лечение, при этом к 36-му мес наблюдалось незначительное увеличение размеров печени. Уменьшение размера печени не зависело от возраста, тяжести заболевания, наличия антител или нейтрализующих антител. В ходе исследования TKT024 размеры селезенки восстановились до нормальных к 12-му и 24-му мес у 9,7% больных со спленомегалией, получавших еженедельную терапию.
 В ходе исследования TKT024 средний индекс МЛЖ оставался стабильным в течение 36 мес терапии идурсульфазой во всех группах лечения.

ATX код

 A16AB09 Идурсульфаза.

Увеличить Нозологии

 •E76,1 Мукополисахаридоз, тип II.

Фармакологическое действие

 Фармакологическое действие — восполнение дефицита идуронат-2-сульфатазы.

Фармакокинетика

 Механизм поглощения идурсульфазы опосредован селективным связыванием с М6Ф-рецепторами. До интернализации клетками она локализуется в клеточных лизосомах, тем самым ограничивая распределение белка. Деградация идурсульфазы происходит путем белкового гидролиза с образованием небольших пептидных остатков и аминокислот, таким образом нарушение функции почек или печени не влияет на фармакокинетические параметры идурсульфазы.
 Оценка фармакокинетических параметров проводилась у 10 пациентов на 1-й и 27-й нед после внутривенного 3-часового введения препарата Элапраза в дозе 0,5 мг/кг 1 раз в неделю. После 27 нед терапии различий в фармакокинетических параметрах не отмечено.
 Таблица.
 Фармакокинетические параметры (среднее значение, стандартное отклонение).
Фармакокинетические параметры Неделя 1 Неделя 27
Cmax, мкг/мл 1,5 (0,6) 1,1 (0,3)
AUC, мкг·мин/мл 206 (87) 169 (55)
T1/2, мин 44 (19) 48 (21)
Cl, мл/мин/кг 3 (1,2) 3,4 (1)
Vss, %BW 21 (8) 25 (9)

 По результатам стандартных доклинических исследований фармакологии безопасности, токсичности после однократного и повторного введения препарата, репродуктивной токсичности и токсичного влияния на развитие эмбриона/плода и воздействия на фертильность у самцов не установлено специфического риска для человека.
 Исследования на животных не обнаружили прямого или опосредованного нежелательного влияния препарата на беременность, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие.
 В исследованиях, проведенных на животных, не обнаружено экскреции идурсульфазы в грудное молоко.

Показания к применению

 Длительное лечение пациентов с синдромом Хантера (мукополисахаридоз II типа).

Противопоказания

 Повышенная чувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ.
 Применение у больных с нарушением функции печени и почек. Опыт клинического применения препарата у больных с нарушениями функции печени и почек отсутствует.
 Применение у пожилых больных. Опыт применения препарата у пациентов старше 65 лет отсутствует.
 Применение у детей. У детей до 5 лет нет опыта применения препарата.

Применение при беременности и кормлении грудью

 В исследованиях репродуктивной функции самцов крыс не отмечено воздействий препарата Элапраза на фертильность животных.
 Отсутствуют данные о применении идурсульфазы у беременных женщин. По результатам исследований, проведенных у животных, не выявлено прямого или косвенного нежелательного влияния препарата на репродуктивную функцию. В качестве меры предосторожности, предпочтительно избегать применения препарата Элапраза во время беременности.
 Неизвестно, выделяется ли идурсульфаза с грудным молоком. Данные, полученные у животных, подтвердили экскрецию идурсульфазы в грудное молоко. Невозможно исключить риск для детей, получающих грудное вскармливание, поэтому решение о продолжении грудного вскармливания или продолжении приема препарата Элапраза должно приниматься с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии препаратом Элапраза для кормящей матери.

Побочные эффекты

 Нежелательные реакции, отмеченные в ходе клинических исследований препарата Элапраза, почти во всех случаях были легкими или умеренными по степени тяжести. Наиболее часто наблюдались реакции, связанные с введением препарата, в виде кожных реакций (сыпь, зуд, крапивница), лихорадки, головной боли и повышения АД. По мере продолжения терапии частота развития реакций, связанных с инфузией, снижалась.
 Нежелательные лекарственные реакции, перечисленные ниже, представлены по классу системного органа в порядке уменьшения серьезности и согласно следующим частотам: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100–.
 Со стороны иммунной системы. Неизвестно - анафилактическая реакция.
 Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль; часто - головокружение, тремор.
 Со стороны сердца. Часто - цианоз, аритмия, тахикардия.
 Со стороны сосудов. Очень часто - повышение АД, приливы крови к коже лица; часто - снижение АД.
 Респираторные заболевания, заболевания органов грудной клетки и средостения. Очень часто - свистящее дыхание, одышка; часто - гипоксия, учащенное дыхание, бронхоспазм, кашель.
 Со стороны ЖКТ. Очень часто - боль в животе, тошнота, диспепсия; часто - отек языка.
 Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто - крапивница, сыпь, зуд; часто - эритема.
 Со стороны скелетно. Мышечной системы и соединительной ткани - очень часто - боль в груди; часто - артралгия.
 Общие расстройства и нарушения в месте введения. Очень часто - реакция, связанная с введением препарата, лихорадка, отечность в области инфузии; часто - отек лица, периферический отек.
 В ходе исследований препарата Элапраза у 5 пациентов, получавших препарат в дозе 0,5 мг/кг еженедельно или через неделю, были отмечены серьезные нежелательные реакции. На фоне одной или нескольких инфузий у 4 больных развилась гипоксия, которая потребовала введения кислорода трем пациентам с тяжелыми обструктивными заболеваниями дыхательных путей (2 пациентам ранее проводилась трахеотомия). Наиболее тяжелая инфузионная реакция, проявившаяся кратковременными судорогами, развилась у 1 пациента на фоне обострения инфекционного респираторного заболевания, и сопровождалась гипоксией во время введения препарата. У четвертого больного с менее тяжелым течением основного заболевания неблагоприятная реакция спонтанно разрешилась после прекращения введения препарата. Впоследствии при использовании более медленной скорости вливания и проведении предварительной подготовки пациентов (назначение низких доз кортикостероидов, антигистаминных препаратов, ингаляций бета-агонистов) эти явления повторно не развивались.
 У пятого больного с ранее выявленной кардиопатией во время исследования были зарегистрированы преждевременные желудочковые комплексы и тромбоэмболия легочной артерии.
 После регистрации препарата получены сообщения о развитии анафилактических реакций.
 В рамках всех проведенных исследований у 53/107 больных (50%) вырабатывались антитела класса IgG к идурсульфазе. У 9 из этих пациентов вырабатывались также антитела к идурсульфазе класса IgM, а у 4 больных выявлены антитела класса IgA. Общий уровень нейтрализующих антител составил 26/107 больных (24%). В ходе 52-недельного исследования уровни серопозитивности достигали максимума к 18–27-й нед и устойчиво снижались в течение всей остальной части этого исследования.
 В целом, пациенты с выявленными антителами IgG были более склонны к связанным с применением препарата инфузионным реакциям, нежели те, у кого такие антитела не выявлялись. Однако общая частота неблагоприятных явлений, связанных с инфузией препарата, уменьшалась с течением времени, независимо от уровня антител. Экскреция ГАГ с мочой была несколько снижена у пациентов с выявленными антителами к идурсульфазе.

Взаимодействие

 Не проводилось исследований взаимодействия препарата Элапраза с другими ЛС. Однако согласно результатам исследований метаболизма препарата в клеточных лизосомах, идурсульфаза не должна вступать во взаимодействие с препаратами, которые метаболизируются в организме с помощью системы цитохрома P450.

Передозировка

 Неизвестны случаи передозировки препарата Элапраза.

Меры предосторожности применения

 У пациентов, получавших идурсульфазу, могут развиться реакции, связанные с инфузией. Во время клинических исследований наиболее частыми реакциями, связанными по времени с введением идурсульфазы, были кожные реакции (сыпь, зуд, крапивница), лихорадка, головная боль, артериальная гипертензия и приливы крови к коже лица. Побочные реакции купировали путем снижения скорости введения препарата, прекращения инфузии или введения антигистаминных и жаропонижающих средств, низких доз ГКС (преднизон и метилпреднизолон) или ингаляции бета-агонистов. Во время клинических исследований ни одному из пациентов не отменили терапию из-за развития нежелательной реакции, связанной с инфузией препарата.
 Особые меры предосторожности необходимы при введении препарата Элапраза пациентам с тяжелым сопутствующим заболеванием дыхательных путей. У этих больных следует ограничивать или тщательно контролировать использование антигистаминных препаратов или других седативных средств. В некоторых случаях может потребоваться поддержание положительного давления в дыхательных путях.
 Следует отложить введение препарата Элапраза, если у пациента развилось ОРЗ с повышением температуры тела. Для больных, использующих заместительную кислородотерапию, необходимо иметь запас кислорода во время введения препарата на случай развития нежелательной реакции.
 У пациентов, у которых вырабатываются антитела против идурсульфазы классов IgM или IgG, повышен риск развития инфузионных реакций и других нежелательных явлений.
 У некоторых пациентов, получавших препарат Элапраза, были зарегистрированы жизнеугрожающие анафилактические реакции. Отсроченные признаки анафилактических реакций наблюдались и спустя 24 ч после первоначальной реакции. При развитии анафилактической реакции инфузию следует немедленно прекратить, начать соответствующее лечение и наблюдение. Следует придерживаться текущих стандартов неотложной терапии. Пациентам с тяжелыми или рефрактерными анафилактическими реакциями может потребоваться длительное клиническое наблюдение. Пациентам, у которых в прошлом отмечались анафилактические реакции на введение препарата Элапраза, назначать препарат повторно следует с осторожностью.
 Особые меры предосторожности необходимы при введении препарата Элапраза беременным или кормящим грудью женщинам.

Особые указания

 Каждый флакон препарата Элапраза предназначен только для однократного применения и содержит 6 мг идурсульфазы в 3 мл концентрата. Перед в/в введением концентрат препарата Элапраза необходимо развести 0,9% раствором натрия хлорида.
 - Следует определить количество флаконов, которые необходимо развести, с учетом массы тела больного и рекомендуемой дозы (0,5 мг/кг).
 - Запрещено использовать препарат, если концентрат изменил цвет или в нем обнаружены посторонние включения.
 - Следует извлечь рассчитанный объем препарата Элапраза из соответствующего количества флаконов и развести в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида.
 - После разведения раствор необходимо осторожно перемешать, не встряхивая.
 Необходимо обеспечить стерильные условия при подготовке растворов, тд; препарат Элапраза не содержит консерванты или бактериостатические вещества.

Дополнительные факты

 Описание было автоматически дополнено из инструкции препарата «Элапраза», поскольку у самого действующего вещества нет подробного описания.
42a96bb5c8a2acfb07fc866444b97bf1
Модератор контента: Васин А.С.