Другие названия и синонимы
Elaprase.
Действующие вещества
- Идурсульфаза (2 мг)
|
|
Фармакологическая группа
ATX код
A16AB09 Идурсульфаза.
Используется в лечении
Состав
| Концентрат для приготовления раствора для инфузий | 1 мл |
| активное вещество: | |
| идурсульфаза | 2 мг |
| вспомогательные вещества: натрия хлорид - 8 мг; натрия гидрофосфата гептагидрат - 0,99 мг; натрия дигидрофосфата моногидрат - 2,25 мг; полисорбат 20 - 0,0002 мл; вода для инъекций - до 1 мл |
Описание лекарственной формы
Прозрачный или слабо опалесцирующий бесцветный раствор.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 2 мг/мл. По 3 мл препарата во флаконе из бесцветного стекла типа 1 (Ph Eur, USP), вместимостью 5 мл, укупоренном бутилкаучуковой пробкой, покрытой фтористой смолой, и уплотненной сверху алюминиевым колпачком с отрывающейся пластмассовой крышечкой. По 1, 4 или 10 фл. в картонной пачке.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 2 мг/мл. По 3 мл препарата во флаконе из бесцветного стекла типа 1 (Ph Eur, USP), вместимостью 5 мл, укупоренном бутилкаучуковой пробкой, покрытой фтористой смолой, и уплотненной сверху алюминиевым колпачком с отрывающейся пластмассовой крышечкой. По 1, 4 или 10 фл. в картонной пачке.
Фармакологическое действие
Восполнение дефицита идуронат-2-сульфатазы.
Фармакодинамика
Синдром Хантера представляет собой Х-сцепленное рецессивное наследственное заболевание, вызванное недостаточным уровнем в организме лизосомального фермента идуронат-2-сульфатазы. Функцией идуронат-2-сульфатазы является катаболизм гликозамингликанов (ГАГ) дерматансульфата и гепарансульфата путем разрушения олигосахаридсвязанных сульфатных половинок. В связи с отсутствием или наличием дефектного фермента идуронат-2-сульфатазы у пациентов с синдромом Хантера ГАГ прогрессивно накапливаются в лизосомах клеток, приводя к клеточному перенасыщению, органомегалии, разрушению тканей и нарушению функции органов.
Идурсульфаза - это очищенная форма лизосомального фермента идуронат-2-сульфатазы, полученная на линии клеток человека, обеспечивающей профиль гликозилирования, аналогичный естественному профилю фермента. Идурсульфаза секретируется в виде 525-аминокислотного гликопротеина и содержит 8 N-связанных гликозилированных участков, которые занимают цепочки сложных гибридных олигосахаридов, а также олигосахаридов с большим содержанием маннозы.
Молекулярная масса идурсульфазы составляет примерно 76 кДа.
Элапраза, вводимая в/в пациентам с синдромом Хантера, обеспечивает поступление экзогенного фермента в клеточные лизосомы. Маннозо-6-фосфатные остатки (М6Ф) на олигосахаридных цепях позволяют ферменту специфически связываться с М6Ф-рецепторами на клеточной поверхности, что приводит к интернализации фермента, нацеленного на внутриклеточные лизосомы, и последующему катаболизму накопленных ГАГ.
В общей сложности 108 пациентов мужского пола с синдромом Хантера и широким спектром симптомов были включены в два рандомизированных плацебо-контролируемых исследования, 106 из них продолжили терапию в ходе двух открытых расширенных исследований.
В ходе рандомизированного, двойного слепого плацебо-контролируемого исследования в течение 52 нед 96 пациентов в возрасте от 5 до 31 года получали препарат Элапраза в дозе 0,5 мг/кг 1 раз в неделю (n=32) или 0,5 мг/кг 1 раз в 2 нед (n=32), или плацебо (n=32). В исследование были включены пациенты с документально подтвержденным дефицитом активности фермента идуронат-2-сульфатазы, долей прогнозируемой форсированной жизненной емкости легких (ЖЕЛ) <80% и широким диапазоном клинической выраженности заболевания.
Первичным критерием оценки эффективности являлся двухкомпартментый комбинированный показатель на основе суммы рангов изменения от начала до конца исследования расстояния, пройденного за 6 мин (6-минутный тест ходьбы или 6-МТ), в качестве показателя выносливости и процент прогнозируемой форсированной ЖЕЛ в качестве показателя функции легких. Этот критерий существенно отличался у пациентов, еженедельно получавших лечение, от такового в группе плацебо (p=0,0049).
Дополнительный анализ клинической эффективности проводился по отдельным компонентам первичного комбинированного критерия, абсолютным изменениям ЖЕЛ, изменениям концентрации ГАГ в моче и размеров печени и селезенки, объему форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) и динамике массы левого желудочка (МЛЖ).
Таблица.
В целом у 11 из 31 (36%) пациентов в группе еженедельной терапии по сравнению с 5 из 31 (16%) больными в группе плацебо повысилось значение ОФВ1 по крайней мере на 0,02 л во время или перед окончанием исследования, что указывает на дозозависимое снижение обструкции дыхательных путей. У пациентов в группе еженедельной терапии существенно, в среднем на 15%, улучшилось ОФВ1 на момент завершения исследования.
Концентрация ГАГ в моче снизилась ниже ВГН (определяется как 126,6 мкг ГАГ/мг креатинина) у 50% больных, получавших еженедельную терапию.
У 80% (20 больных) из 25 больных с гепатомегалией в начале исследования, еженедельно получавших лечение препаратом, отмечено уменьшение размеров печени к концу исследования до нормы.
Из 9 больных в группе еженедельной терапии с исходным увеличением размеров селезенки у 3 больных размеры селезенки восстановились до нормальных к концу исследования.
Примерно у половины пациентов из группы еженедельной терапии (15 из 32; 47%) выявлена гипертрофия левого желудочка в начале исследования, которая определялась по индексу МЛЖ >103 г/м2. У 6 (40%) из этих больных нормализовалась МЛЖ к концу исследования.
Все больные еженедельно получали идурсульфазу в течение 3,2 года в рамках дополнительного расширенного исследования (TKT024EXT).
У пациентов, при рандомизации еженедельно получавших идурсульфазу в рамках исследования TKT024, среднее максимальное улучшение дистанции, пройденной за 6 мин, наступило к 20-му мес, а средняя доля прогнозируемой ЖЕЛ достигла максимума к 16-му мес.
У всех пациентов наблюдалось статистически значимое среднее увеличение дистанции, пройденной за 6 мин, в большинство моментов времени оценки от начала лечения (для пациентов, получавших идурсульфазу, началом являлось начало исследования TKT024, а для больных, получавших плацебо, началом являлась 53-я нед), при этом значительное среднее и доля увеличения дистанции ходьбы варьировали от 13,7 до 41,5 м и от 6,4 до 11,7% (максимум к 20-му мес). В большинство моментов времени определения у больных, первоначально получавших еженедельную терапию в рамках исследования TKT024, их дистанция ходьбы улучшилась в большей степени, чем в двух других группах лечения.
Средняя доля прогнозируемой ЖЕЛ существенно увеличилась к 16-му мес у всех больных, хотя к 36-му мес она была схожа с исходным значением. У пациентов с наиболее тяжелыми легочными заболеваниями в начале исследования (согласно измерениям доли прогнозируемой ЖЕЛ) наблюдалось минимальное улучшение.
Статистически значимые увеличения абсолютного объема ЖЕЛ от начала терапии наблюдались во время большинства визитов в каждой предшествующей группе лечения в рамках исследования TKT024. Изменения средних значений от 0,07 до 0,31 л и доли варьировали от 6,3 до 25,1% (максимум к 30-му мес). Изменения средних значений и доли в каждый момент времени от начала лечения были наибольшими в группе еженедельной терапии в рамках исследования TKT024.
Во время последнего визита в рамках исследования TKT024 у 21/31 пациентов из группы еженедельной терапии, 24/32 больных из группы лечения 1 раз в 2 нед и у 18/31 пациентов из группы плацебо наблюдалась окончательная нормализация концентрации ГАГ в моче, которая была ниже ВГН. Изменения концентрации ГАГ в моче были самыми ранними признаками клинического улучшения на фоне терапии идурсульфазой, а наибольшее снижение концентрации ГАГ в моче наблюдалось в течение первых 4 мес терапии во всех группах лечения; изменения с 4 по 36 мес были незначительными. Чем выше концентрация ГАГ в моче в начале исследования, тем в большей степени снижается концентрация ГАГ в моче в период лечения идурсульфазой.
Уменьшения размеров печени и селезенки, наблюдавшиеся в конце исследования TKT024 (53-я нед), сохранялись во время дополнительного исследования (TKT024EXT) у всех пациентов вне зависимости от предыдущего распределения в группы. Размеры печени восстановились до нормальных к 24-му мес у 73% (52 из 71) пациентов, имевших гепатомегалию в начале исследования. Кроме того, размеры печени в среднем сократились в максимальной степени к 8-му мес у всех пациентов, ранее получавших лечение, при этом к 36-му мес наблюдалось незначительное увеличение размеров печени. Уменьшение размера печени не зависело от возраста, тяжести заболевания, наличия антител или нейтрализующих антител. В ходе исследования TKT024 размеры селезенки восстановились до нормальных к 12-му и 24-му мес у 9,7% больных со спленомегалией, получавших еженедельную терапию.
В ходе исследования TKT024 средний индекс МЛЖ оставался стабильным в течение 36 мес терапии идурсульфазой во всех группах лечения.
Идурсульфаза - это очищенная форма лизосомального фермента идуронат-2-сульфатазы, полученная на линии клеток человека, обеспечивающей профиль гликозилирования, аналогичный естественному профилю фермента. Идурсульфаза секретируется в виде 525-аминокислотного гликопротеина и содержит 8 N-связанных гликозилированных участков, которые занимают цепочки сложных гибридных олигосахаридов, а также олигосахаридов с большим содержанием маннозы.
Молекулярная масса идурсульфазы составляет примерно 76 кДа.
Элапраза, вводимая в/в пациентам с синдромом Хантера, обеспечивает поступление экзогенного фермента в клеточные лизосомы. Маннозо-6-фосфатные остатки (М6Ф) на олигосахаридных цепях позволяют ферменту специфически связываться с М6Ф-рецепторами на клеточной поверхности, что приводит к интернализации фермента, нацеленного на внутриклеточные лизосомы, и последующему катаболизму накопленных ГАГ.
В общей сложности 108 пациентов мужского пола с синдромом Хантера и широким спектром симптомов были включены в два рандомизированных плацебо-контролируемых исследования, 106 из них продолжили терапию в ходе двух открытых расширенных исследований.
В ходе рандомизированного, двойного слепого плацебо-контролируемого исследования в течение 52 нед 96 пациентов в возрасте от 5 до 31 года получали препарат Элапраза в дозе 0,5 мг/кг 1 раз в неделю (n=32) или 0,5 мг/кг 1 раз в 2 нед (n=32), или плацебо (n=32). В исследование были включены пациенты с документально подтвержденным дефицитом активности фермента идуронат-2-сульфатазы, долей прогнозируемой форсированной жизненной емкости легких (ЖЕЛ) <80% и широким диапазоном клинической выраженности заболевания.
Первичным критерием оценки эффективности являлся двухкомпартментый комбинированный показатель на основе суммы рангов изменения от начала до конца исследования расстояния, пройденного за 6 мин (6-минутный тест ходьбы или 6-МТ), в качестве показателя выносливости и процент прогнозируемой форсированной ЖЕЛ в качестве показателя функции легких. Этот критерий существенно отличался у пациентов, еженедельно получавших лечение, от такового в группе плацебо (p=0,0049).
Дополнительный анализ клинической эффективности проводился по отдельным компонентам первичного комбинированного критерия, абсолютным изменениям ЖЕЛ, изменениям концентрации ГАГ в моче и размеров печени и селезенки, объему форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) и динамике массы левого желудочка (МЛЖ).
Таблица.
| Критерий оценки | 52 нед терапии 0,5 мг/кг 1 раз в неделю | |||
| Маргинально взвешенный (OM) (среднее (SE) | Среднее изменение в группе лечения по сравнению с группой плацебо | P-значение (по сравнению с плацебо) | ||
| Идурсульфаза | Плацебо | |||
| Комбинированный критерий (6-МТ и % ЖЕЛ) | 74,5 (4,5) | 55,5 (4,5) | 19 (6,5) | 0,0049 |
| 6-МТ (м) | 43,3 (9,6) | 8,2 (9,6) | 35,1 (13,7) | 0,0131 |
| % прогнозируемой ЖЕЛ | 4,2 (1,6) | ?0,04 (1,6) | 4,3 (2,3) | 0,065 |
| ЖЕЛ, абсолютный объем (л) | 0,23 (0,04) | 0,05 (0,04) | 0,19 (0,06) | 0,0011 |
| Концентрация ГАГ в моче (мкг ГАГ/мг креатинина) | ?223,3 (20,7) | 52,23 (20,7) | ?275,5 (30,1) | <0,0001 |
| % изменения размеров печени | ?25,7 (1,5) | ?0,5 (1,6) | ?25,2 (2,2) | <0,0001 |
| % изменения размеров селезенки | ?25,5 (3,3) | 7,7 (3,4) | ?33,2 (4,8) | <0,0001 |
В целом у 11 из 31 (36%) пациентов в группе еженедельной терапии по сравнению с 5 из 31 (16%) больными в группе плацебо повысилось значение ОФВ1 по крайней мере на 0,02 л во время или перед окончанием исследования, что указывает на дозозависимое снижение обструкции дыхательных путей. У пациентов в группе еженедельной терапии существенно, в среднем на 15%, улучшилось ОФВ1 на момент завершения исследования.
Концентрация ГАГ в моче снизилась ниже ВГН (определяется как 126,6 мкг ГАГ/мг креатинина) у 50% больных, получавших еженедельную терапию.
У 80% (20 больных) из 25 больных с гепатомегалией в начале исследования, еженедельно получавших лечение препаратом, отмечено уменьшение размеров печени к концу исследования до нормы.
Из 9 больных в группе еженедельной терапии с исходным увеличением размеров селезенки у 3 больных размеры селезенки восстановились до нормальных к концу исследования.
Примерно у половины пациентов из группы еженедельной терапии (15 из 32; 47%) выявлена гипертрофия левого желудочка в начале исследования, которая определялась по индексу МЛЖ >103 г/м2. У 6 (40%) из этих больных нормализовалась МЛЖ к концу исследования.
Все больные еженедельно получали идурсульфазу в течение 3,2 года в рамках дополнительного расширенного исследования (TKT024EXT).
У пациентов, при рандомизации еженедельно получавших идурсульфазу в рамках исследования TKT024, среднее максимальное улучшение дистанции, пройденной за 6 мин, наступило к 20-му мес, а средняя доля прогнозируемой ЖЕЛ достигла максимума к 16-му мес.
У всех пациентов наблюдалось статистически значимое среднее увеличение дистанции, пройденной за 6 мин, в большинство моментов времени оценки от начала лечения (для пациентов, получавших идурсульфазу, началом являлось начало исследования TKT024, а для больных, получавших плацебо, началом являлась 53-я нед), при этом значительное среднее и доля увеличения дистанции ходьбы варьировали от 13,7 до 41,5 м и от 6,4 до 11,7% (максимум к 20-му мес). В большинство моментов времени определения у больных, первоначально получавших еженедельную терапию в рамках исследования TKT024, их дистанция ходьбы улучшилась в большей степени, чем в двух других группах лечения.
Средняя доля прогнозируемой ЖЕЛ существенно увеличилась к 16-му мес у всех больных, хотя к 36-му мес она была схожа с исходным значением. У пациентов с наиболее тяжелыми легочными заболеваниями в начале исследования (согласно измерениям доли прогнозируемой ЖЕЛ) наблюдалось минимальное улучшение.
Статистически значимые увеличения абсолютного объема ЖЕЛ от начала терапии наблюдались во время большинства визитов в каждой предшествующей группе лечения в рамках исследования TKT024. Изменения средних значений от 0,07 до 0,31 л и доли варьировали от 6,3 до 25,1% (максимум к 30-му мес). Изменения средних значений и доли в каждый момент времени от начала лечения были наибольшими в группе еженедельной терапии в рамках исследования TKT024.
Во время последнего визита в рамках исследования TKT024 у 21/31 пациентов из группы еженедельной терапии, 24/32 больных из группы лечения 1 раз в 2 нед и у 18/31 пациентов из группы плацебо наблюдалась окончательная нормализация концентрации ГАГ в моче, которая была ниже ВГН. Изменения концентрации ГАГ в моче были самыми ранними признаками клинического улучшения на фоне терапии идурсульфазой, а наибольшее снижение концентрации ГАГ в моче наблюдалось в течение первых 4 мес терапии во всех группах лечения; изменения с 4 по 36 мес были незначительными. Чем выше концентрация ГАГ в моче в начале исследования, тем в большей степени снижается концентрация ГАГ в моче в период лечения идурсульфазой.
Уменьшения размеров печени и селезенки, наблюдавшиеся в конце исследования TKT024 (53-я нед), сохранялись во время дополнительного исследования (TKT024EXT) у всех пациентов вне зависимости от предыдущего распределения в группы. Размеры печени восстановились до нормальных к 24-му мес у 73% (52 из 71) пациентов, имевших гепатомегалию в начале исследования. Кроме того, размеры печени в среднем сократились в максимальной степени к 8-му мес у всех пациентов, ранее получавших лечение, при этом к 36-му мес наблюдалось незначительное увеличение размеров печени. Уменьшение размера печени не зависело от возраста, тяжести заболевания, наличия антител или нейтрализующих антител. В ходе исследования TKT024 размеры селезенки восстановились до нормальных к 12-му и 24-му мес у 9,7% больных со спленомегалией, получавших еженедельную терапию.
В ходе исследования TKT024 средний индекс МЛЖ оставался стабильным в течение 36 мес терапии идурсульфазой во всех группах лечения.
|
|
Фармакокинетика
Механизм поглощения идурсульфазы опосредован селективным связыванием с М6Ф-рецепторами. До интернализации клетками она локализуется в клеточных лизосомах, тем самым ограничивая распределение белка. Деградация идурсульфазы происходит путем белкового гидролиза с образованием небольших пептидных остатков и аминокислот, таким образом нарушение функции почек или печени не влияет на фармакокинетические параметры идурсульфазы.
Оценка фармакокинетических параметров проводилась у 10 пациентов на 1-й и 27-й нед после внутривенного 3-часового введения препарата Элапраза в дозе 0,5 мг/кг 1 раз в неделю. После 27 нед терапии различий в фармакокинетических параметрах не отмечено.
Таблица.
Фармакокинетические параметры (среднее значение, стандартное отклонение).
По результатам стандартных доклинических исследований фармакологии безопасности, токсичности после однократного и повторного введения препарата, репродуктивной токсичности и токсичного влияния на развитие эмбриона/плода и воздействия на фертильность у самцов не установлено специфического риска для человека.
Исследования на животных не обнаружили прямого или опосредованного нежелательного влияния препарата на беременность, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие.
В исследованиях, проведенных на животных, не обнаружено экскреции идурсульфазы в грудное молоко.
Оценка фармакокинетических параметров проводилась у 10 пациентов на 1-й и 27-й нед после внутривенного 3-часового введения препарата Элапраза в дозе 0,5 мг/кг 1 раз в неделю. После 27 нед терапии различий в фармакокинетических параметрах не отмечено.
Таблица.
Фармакокинетические параметры (среднее значение, стандартное отклонение).
| Фармакокинетические параметры | Неделя 1 | Неделя 27 |
| сmax, мкг/мл | 1,5 (0,6) | 1,1 (0,3) |
| AUC, мкг·мин/мл | 206 (87) | 169 (55) |
| T1/2, мин | 44 (19) | 48 (21) |
| сl, мл/мин/кг | 3 (1,2) | 3,4 (1) |
| Vss, %BW | 21 (8) | 25 (9) |
По результатам стандартных доклинических исследований фармакологии безопасности, токсичности после однократного и повторного введения препарата, репродуктивной токсичности и токсичного влияния на развитие эмбриона/плода и воздействия на фертильность у самцов не установлено специфического риска для человека.
Исследования на животных не обнаружили прямого или опосредованного нежелательного влияния препарата на беременность, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие.
В исследованиях, проведенных на животных, не обнаружено экскреции идурсульфазы в грудное молоко.
Показания к применению
Длительное лечение пациентов с синдромом Хантера (мукополисахаридоз II типа).
Противопоказания
Повышенная чувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ.
Применение у больных с нарушением функции печени и почек. Опыт клинического применения препарата у больных с нарушениями функции печени и почек отсутствует.
Применение у пожилых больных. Опыт применения препарата у пациентов старше 65 лет отсутствует.
Применение у детей. У детей до 5 лет нет опыта применения препарата.
Применение у больных с нарушением функции печени и почек. Опыт клинического применения препарата у больных с нарушениями функции печени и почек отсутствует.
Применение у пожилых больных. Опыт применения препарата у пациентов старше 65 лет отсутствует.
Применение у детей. У детей до 5 лет нет опыта применения препарата.
При беременности и кормлении грудью
В исследованиях репродуктивной функции самцов крыс не отмечено воздействий препарата Элапраза на фертильность животных.
Отсутствуют данные о применении идурсульфазы у беременных женщин. По результатам исследований, проведенных у животных, не выявлено прямого или косвенного нежелательного влияния препарата на репродуктивную функцию. В качестве меры предосторожности, предпочтительно избегать применения препарата Элапраза во время беременности.
Неизвестно, выделяется ли идурсульфаза с грудным молоком. Данные, полученные у животных, подтвердили экскрецию идурсульфазы в грудное молоко. Невозможно исключить риск для детей, получающих грудное вскармливание, поэтому решение о продолжении грудного вскармливания или продолжении приема препарата Элапраза должно приниматься с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии препаратом Элапраза для кормящей матери.
Отсутствуют данные о применении идурсульфазы у беременных женщин. По результатам исследований, проведенных у животных, не выявлено прямого или косвенного нежелательного влияния препарата на репродуктивную функцию. В качестве меры предосторожности, предпочтительно избегать применения препарата Элапраза во время беременности.
Неизвестно, выделяется ли идурсульфаза с грудным молоком. Данные, полученные у животных, подтвердили экскрецию идурсульфазы в грудное молоко. Невозможно исключить риск для детей, получающих грудное вскармливание, поэтому решение о продолжении грудного вскармливания или продолжении приема препарата Элапраза должно приниматься с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии препаратом Элапраза для кормящей матери.
Способ применения и дозы
Только для в/в инфузий.
Введение препарата Элапраза необходимо проводить под контролем врача или другого медицинского работника, который имеет опыт лечения больных с мукополисахаридозом II типа или другими наследственными нарушениями метаболизма.
Препарат Элапраза следует вводить в/в в течение 3 ч в дозе 0,5 мг/кг 1 раз в неделю. Время введения можно постепенно уменьшить до 1 если на фоне инфузий не развиваются нежелательные реакции.
Дети. Детям и подросткам следует вводить препарат в дозе 0,5 мг/кг 1 раз в неделю.
У пациентов с хорошей переносимостью лечения возможно проводить инфузионное введение препарата Элапраза на дому.
В настоящее время отсутствует опыт клинического применения препарата Элапраза у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью, детей до 5 лет, а также пациентов старше 65 лет.
Введение препарата Элапраза необходимо проводить под контролем врача или другого медицинского работника, который имеет опыт лечения больных с мукополисахаридозом II типа или другими наследственными нарушениями метаболизма.
Препарат Элапраза следует вводить в/в в течение 3 ч в дозе 0,5 мг/кг 1 раз в неделю. Время введения можно постепенно уменьшить до 1 если на фоне инфузий не развиваются нежелательные реакции.
Дети. Детям и подросткам следует вводить препарат в дозе 0,5 мг/кг 1 раз в неделю.
У пациентов с хорошей переносимостью лечения возможно проводить инфузионное введение препарата Элапраза на дому.
В настоящее время отсутствует опыт клинического применения препарата Элапраза у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью, детей до 5 лет, а также пациентов старше 65 лет.
Побочные эффекты
Нежелательные реакции, отмеченные в ходе клинических исследований препарата Элапраза, почти во всех случаях были легкими или умеренными по степени тяжести. Наиболее часто наблюдались реакции, связанные с введением препарата, в виде кожных реакций (сыпь, зуд, крапивница), лихорадки, головной боли и повышения АД. По мере продолжения терапии частота развития реакций, связанных с инфузией, снижалась.
Нежелательные лекарственные реакции, перечисленные ниже, представлены по классу системного органа в порядке уменьшения серьезности и согласно следующим частотам: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100-<1/10). Частота нежелательного явления на одного больного определяется в зависимости от количества больных, получивших лечение. Также включены нежелательные лекарственные реакции, отмеченные после регистрации препарата (категория частоты - неизвестно).
Со стороны иммунной системы. Неизвестно - анафилактическая реакция.
Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль; часто - головокружение, тремор.
Со стороны сердца. Часто - цианоз, аритмия, тахикардия.
Со стороны сосудов. Очень часто - повышение АД, приливы крови к коже лица; часто - снижение АД.
Респираторные заболевания, заболевания органов грудной клетки и средостения. Очень часто - свистящее дыхание, одышка; часто - гипоксия, учащенное дыхание, бронхоспазм, кашель.
Со стороны ЖКТ. Очень часто - боль в животе, тошнота, диспепсия; часто - отек языка.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто - крапивница, сыпь, зуд; часто - эритема.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Очень часто - боль в груди; часто - артралгия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Очень часто - реакция, связанная с введением препарата, лихорадка, отечность в области инфузии; часто - отек лица, периферический отек.
В ходе исследований препарата Элапраза у 5 пациентов, получавших препарат в дозе 0,5 мг/кг еженедельно или через неделю, были отмечены серьезные нежелательные реакции. На фоне одной или нескольких инфузий у 4 больных развилась гипоксия, которая потребовала введения кислорода трем пациентам с тяжелыми обструктивными заболеваниями дыхательных путей (2 пациентам ранее проводилась трахеотомия). Наиболее тяжелая инфузионная реакция, проявившаяся кратковременными судорогами, развилась у 1 пациента на фоне обострения инфекционного респираторного заболевания, и сопровождалась гипоксией во время введения препарата. У четвертого больного с менее тяжелым течением основного заболевания неблагоприятная реакция спонтанно разрешилась после прекращения введения препарата. Впоследствии при использовании более медленной скорости вливания и проведении предварительной подготовки пациентов (назначение низких доз кортикостероидов, антигистаминных препаратов, ингаляций бета-агонистов) эти явления повторно не развивались.
У пятого больного с ранее выявленной кардиопатией во время исследования были зарегистрированы преждевременные желудочковые комплексы и тромбоэмболия легочной артерии.
После регистрации препарата получены сообщения о развитии анафилактических реакций.
В рамках всех проведенных исследований у 53/107 больных (50%) вырабатывались антитела класса IgG к идурсульфазе. У 9 из этих пациентов вырабатывались также антитела к идурсульфазе класса IgM, а у 4 больных выявлены антитела класса IgA. Общий уровень нейтрализующих антител составил 26/107 больных (24%). В ходе 52-недельного исследования уровни серопозитивности достигали максимума к 18-27-й нед и устойчиво снижались в течение всей остальной части этого исследования.
В целом, пациенты с выявленными антителами IgG были более склонны к связанным с применением препарата инфузионным реакциям, нежели у кого такие антитела не выявлялись. Однако общая частота неблагоприятных явлений, связанных с инфузией препарата, уменьшалась с течением времени, независимо от уровня антител. Экскреция ГАГ с мочой была несколько снижена у пациентов с выявленными антителами к идурсульфазе.
Нежелательные лекарственные реакции, перечисленные ниже, представлены по классу системного органа в порядке уменьшения серьезности и согласно следующим частотам: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100-<1/10). Частота нежелательного явления на одного больного определяется в зависимости от количества больных, получивших лечение. Также включены нежелательные лекарственные реакции, отмеченные после регистрации препарата (категория частоты - неизвестно).
Со стороны иммунной системы. Неизвестно - анафилактическая реакция.
Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль; часто - головокружение, тремор.
Со стороны сердца. Часто - цианоз, аритмия, тахикардия.
Со стороны сосудов. Очень часто - повышение АД, приливы крови к коже лица; часто - снижение АД.
Респираторные заболевания, заболевания органов грудной клетки и средостения. Очень часто - свистящее дыхание, одышка; часто - гипоксия, учащенное дыхание, бронхоспазм, кашель.
Со стороны ЖКТ. Очень часто - боль в животе, тошнота, диспепсия; часто - отек языка.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто - крапивница, сыпь, зуд; часто - эритема.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Очень часто - боль в груди; часто - артралгия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Очень часто - реакция, связанная с введением препарата, лихорадка, отечность в области инфузии; часто - отек лица, периферический отек.
В ходе исследований препарата Элапраза у 5 пациентов, получавших препарат в дозе 0,5 мг/кг еженедельно или через неделю, были отмечены серьезные нежелательные реакции. На фоне одной или нескольких инфузий у 4 больных развилась гипоксия, которая потребовала введения кислорода трем пациентам с тяжелыми обструктивными заболеваниями дыхательных путей (2 пациентам ранее проводилась трахеотомия). Наиболее тяжелая инфузионная реакция, проявившаяся кратковременными судорогами, развилась у 1 пациента на фоне обострения инфекционного респираторного заболевания, и сопровождалась гипоксией во время введения препарата. У четвертого больного с менее тяжелым течением основного заболевания неблагоприятная реакция спонтанно разрешилась после прекращения введения препарата. Впоследствии при использовании более медленной скорости вливания и проведении предварительной подготовки пациентов (назначение низких доз кортикостероидов, антигистаминных препаратов, ингаляций бета-агонистов) эти явления повторно не развивались.
У пятого больного с ранее выявленной кардиопатией во время исследования были зарегистрированы преждевременные желудочковые комплексы и тромбоэмболия легочной артерии.
После регистрации препарата получены сообщения о развитии анафилактических реакций.
В рамках всех проведенных исследований у 53/107 больных (50%) вырабатывались антитела класса IgG к идурсульфазе. У 9 из этих пациентов вырабатывались также антитела к идурсульфазе класса IgM, а у 4 больных выявлены антитела класса IgA. Общий уровень нейтрализующих антител составил 26/107 больных (24%). В ходе 52-недельного исследования уровни серопозитивности достигали максимума к 18-27-й нед и устойчиво снижались в течение всей остальной части этого исследования.
В целом, пациенты с выявленными антителами IgG были более склонны к связанным с применением препарата инфузионным реакциям, нежели у кого такие антитела не выявлялись. Однако общая частота неблагоприятных явлений, связанных с инфузией препарата, уменьшалась с течением времени, независимо от уровня антител. Экскреция ГАГ с мочой была несколько снижена у пациентов с выявленными антителами к идурсульфазе.
|
|
Взаимодействие
Не проводилось исследований взаимодействия препарата Элапраза с другими ЛС. Однако согласно результатам исследований метаболизма препарата в клеточных лизосомах, идурсульфаза не должна вступать во взаимодействие с препаратами, которые метаболизируются в организме с помощью системы цитохрома P450.
Передозировка
Неизвестны случаи передозировки препарата Элапраза.
Меры предосторожности применения
У пациентов, получавших идурсульфазу, могут развиться реакции, связанные с инфузией. Во время клинических исследований наиболее частыми реакциями, связанными по времени с введением идурсульфазы, были кожные реакции (сыпь, зуд, крапивница), лихорадка, головная боль, артериальная гипертензия и приливы крови к коже лица. Побочные реакции купировали путем снижения скорости введения препарата, прекращения инфузии или введения антигистаминных и жаропонижающих средств, низких доз ГКС (преднизон и метилпреднизолон) или ингаляции бета-агонистов. Во время клинических исследований ни одному из пациентов не отменили терапию из-за развития нежелательной реакции, связанной с инфузией препарата.
Особые меры предосторожности необходимы при введении препарата Элапраза пациентам с тяжелым сопутствующим заболеванием дыхательных путей. У этих больных следует ограничивать или тщательно контролировать использование антигистаминных препаратов или других седативных средств. В некоторых случаях может потребоваться поддержание положительного давления в дыхательных путях.
Следует отложить введение препарата Элапраза, если у пациента развилось ОРЗ с повышением температуры тела. Для больных, использующих заместительную кислородотерапию, необходимо иметь запас кислорода во время введения препарата на случай развития нежелательной реакции.
У пациентов, у которых вырабатываются антитела против идурсульфазы классов IgM или IgG, повышен риск развития инфузионных реакций и других нежелательных явлений.
У некоторых пациентов, получавших препарат Элапраза, были зарегистрированы жизнеугрожающие анафилактические реакции. Отсроченные признаки анафилактических реакций наблюдались и спустя 24 ч после первоначальной реакции. При развитии анафилактической реакции инфузию следует немедленно прекратить, начать соответствующее лечение и наблюдение. Следует придерживаться текущих стандартов неотложной терапии. Пациентам с тяжелыми или рефрактерными анафилактическими реакциями может потребоваться длительное клиническое наблюдение. Пациентам, у которых в прошлом отмечались анафилактические реакции на введение препарата Элапраза, назначать препарат повторно следует с осторожностью.
Особые меры предосторожности необходимы при введении препарата Элапраза беременным или кормящим грудью женщинам.
Особые меры предосторожности необходимы при введении препарата Элапраза пациентам с тяжелым сопутствующим заболеванием дыхательных путей. У этих больных следует ограничивать или тщательно контролировать использование антигистаминных препаратов или других седативных средств. В некоторых случаях может потребоваться поддержание положительного давления в дыхательных путях.
Следует отложить введение препарата Элапраза, если у пациента развилось ОРЗ с повышением температуры тела. Для больных, использующих заместительную кислородотерапию, необходимо иметь запас кислорода во время введения препарата на случай развития нежелательной реакции.
У пациентов, у которых вырабатываются антитела против идурсульфазы классов IgM или IgG, повышен риск развития инфузионных реакций и других нежелательных явлений.
У некоторых пациентов, получавших препарат Элапраза, были зарегистрированы жизнеугрожающие анафилактические реакции. Отсроченные признаки анафилактических реакций наблюдались и спустя 24 ч после первоначальной реакции. При развитии анафилактической реакции инфузию следует немедленно прекратить, начать соответствующее лечение и наблюдение. Следует придерживаться текущих стандартов неотложной терапии. Пациентам с тяжелыми или рефрактерными анафилактическими реакциями может потребоваться длительное клиническое наблюдение. Пациентам, у которых в прошлом отмечались анафилактические реакции на введение препарата Элапраза, назначать препарат повторно следует с осторожностью.
Особые меры предосторожности необходимы при введении препарата Элапраза беременным или кормящим грудью женщинам.
Особые указания
Каждый флакон препарата Элапраза предназначен только для однократного применения и содержит 6 мг идурсульфазы в 3 мл концентрата. Перед в/в введением концентрат препарата Элапраза необходимо развести 0,9% раствором натрия хлорида.
- Следует определить количество флаконов, которые необходимо развести, с учетом массы тела больного и рекомендуемой дозы (0,5 мг/кг).
- Запрещено использовать препарат, если концентрат изменил цвет или в нем обнаружены посторонние включения.
- Следует извлечь рассчитанный объем препарата Элапраза из соответствующего количества флаконов и развести в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида.
- После разведения раствор необходимо осторожно перемешать, не встряхивая.
Необходимо обеспечить стерильные условия при подготовке растворов, препарат Элапраза не содержит консерванты или бактериостатические вещества.
- Следует определить количество флаконов, которые необходимо развести, с учетом массы тела больного и рекомендуемой дозы (0,5 мг/кг).
- Запрещено использовать препарат, если концентрат изменил цвет или в нем обнаружены посторонние включения.
- Следует извлечь рассчитанный объем препарата Элапраза из соответствующего количества флаконов и развести в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида.
- После разведения раствор необходимо осторожно перемешать, не встряхивая.
Необходимо обеспечить стерильные условия при подготовке растворов, препарат Элапраза не содержит консерванты или бактериостатические вещества.
Условия хранения
В защищенном от света месте, при температуре 2-8 °C (не замораживать).
После разведения препарат хранят при температуре от 2 до 8 °C в течение не более 24.
Хранить в недоступном для детей месте.
После разведения препарат хранят при температуре от 2 до 8 °C в течение не более 24.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.