Действующие вещества
Фармакологическая группа
Аналоги по действию
ATX код
N02AE01 Бупренорфин.
Условия хранения
В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
4 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Список литературы
Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2016.
Фармакодинамика
Фармакодинамика.
Фармакологическое действие комбинации бупренорфин + налоксон при сублингвальном применении определяется входящим в ее состав бупренорфином.
Бупренорфин - опиоидный анальгетик, полусинтетическое производное тебаина. Относится к частичным агонистам подтипа μ-опиоидных рецепторов и частичным антагонистам κ-опиоидных рецепторов. По выраженности анальгезирующего действия в эквивалентных дозах аналогичен морфину. Как частичный агонист опиоидных рецепторов угнетает дыхание, влияет на гладкую мускулатуру, хотя и в меньшей степени, чем морфин и другие опиаты, имеет меньший по сравнению с ними потенциал развития физической зависимости. В то же время, активация μ-опиоидных рецепторов определяет определенный аддиктивный потенциал комбинации бупренорфин + налоксон.
Налоксон - антагонист опиоидных рецепторов. Эффективно устраняет или ослабляет эффекты опиатов и опиоидов. Восстанавливает дыхание, уменьшает седативное и эйфоризирующее действие. Может вызывать синдром отмены опиатов при их предварительном введении с целью обезболивания или у зависимых людей, использующих опиоидные анальгетики. Фармакологическое действие развивается только при парентеральном (в/в, в/м, п/к) пути введения. При сублингвальном пути введения практически не попадает в системный кровоток и не оказывает эффекта.
Фармакодинамические эффекты отсутствуют. Налоксон практически не проявляет фармакологической активности при приеме внутрь, отношение эффективности налоксона при пероральном и парентеральном введении составляет 1:50.
Начало действия бупренорфина после сублингвального применения комбинации бупренорфин + налоксон наступает через 30 мин. Максимальное действие наблюдается через 3 Длительность анальгезирующего действия - 5.
Фармакокинетика.
Всасывание.
При сублингвальном приеме бупренорфин хорошо всасывается. Системная биодоступность составляет около 50-55%. Сmax в плазме крови после приема 0,4 мг бупренорфина достигается через 2 ч и составляет в среднем 1,13 нг/мл.
При сублингвальном приеме налоксон практически не всасывается. Системная биодоступность составляет менее 5%. Концентрации в плазме крови не являются значительными.
Распределение.
Бупренорфин хорошо проникает через ГЭБ. На 96% связывается с белками плазмы крови, в первую очередь с α- и β-глобулинами. dVd бупренорфина составляет 2,5 л, что указывает на его активный захват тканями организма.
Налоксон на 45% связывается с белками плазмы крови, главным образом с альбумином.
Метаболизм.
Бупренорфин подвергается метаболизму в печени путем N-дезалкилирования с образованием норбупренорфина с участием изофермента сYP3A4, с последующим глюкуронированием с образованием конъюгатов с глюкуроновой кислотой. Основной метаболит - норбупренорфин - не обладает существенной анальгезирующей активностью и также подвергается глюкуронированию.
Согласно проведенным клиническим исследованиям налоксон обладает низкой биодоступностью (9±6%) при сублингвальном применении. Всосавшееся незначительное количество налоксона, входящего в состав комбинации бупренорфин + налоксон, не создает терапевтической концентрации в плазме крови и не оказывает влияние на эффекты и метаболизм бупренорфина.
Налоксон быстро метаболизируется в печени, подвергаясь прямой глюкуронизации до налоксон-3-глюкуронида, а также N-дезалкилированию и восстановлению (по 6-оксогруппе).
Выведение.
T1/2 бупренорфина из плазмы крови составляет 24-42 Выведение метаболитов осуществляется почками (30%) и с желчью (69%). Всего около 1% бупренорфина выделяется в неизмененном виде.
T1/2 налоксона составляет 2-12 Метаболиты выводятся преимущественно почками.
Фармакологическое действие комбинации бупренорфин + налоксон при сублингвальном применении определяется входящим в ее состав бупренорфином.
Бупренорфин - опиоидный анальгетик, полусинтетическое производное тебаина. Относится к частичным агонистам подтипа μ-опиоидных рецепторов и частичным антагонистам κ-опиоидных рецепторов. По выраженности анальгезирующего действия в эквивалентных дозах аналогичен морфину. Как частичный агонист опиоидных рецепторов угнетает дыхание, влияет на гладкую мускулатуру, хотя и в меньшей степени, чем морфин и другие опиаты, имеет меньший по сравнению с ними потенциал развития физической зависимости. В то же время, активация μ-опиоидных рецепторов определяет определенный аддиктивный потенциал комбинации бупренорфин + налоксон.
Налоксон - антагонист опиоидных рецепторов. Эффективно устраняет или ослабляет эффекты опиатов и опиоидов. Восстанавливает дыхание, уменьшает седативное и эйфоризирующее действие. Может вызывать синдром отмены опиатов при их предварительном введении с целью обезболивания или у зависимых людей, использующих опиоидные анальгетики. Фармакологическое действие развивается только при парентеральном (в/в, в/м, п/к) пути введения. При сублингвальном пути введения практически не попадает в системный кровоток и не оказывает эффекта.
Фармакодинамические эффекты отсутствуют. Налоксон практически не проявляет фармакологической активности при приеме внутрь, отношение эффективности налоксона при пероральном и парентеральном введении составляет 1:50.
Начало действия бупренорфина после сублингвального применения комбинации бупренорфин + налоксон наступает через 30 мин. Максимальное действие наблюдается через 3 Длительность анальгезирующего действия - 5.
Фармакокинетика.
Всасывание.
При сублингвальном приеме бупренорфин хорошо всасывается. Системная биодоступность составляет около 50-55%. Сmax в плазме крови после приема 0,4 мг бупренорфина достигается через 2 ч и составляет в среднем 1,13 нг/мл.
При сублингвальном приеме налоксон практически не всасывается. Системная биодоступность составляет менее 5%. Концентрации в плазме крови не являются значительными.
Распределение.
Бупренорфин хорошо проникает через ГЭБ. На 96% связывается с белками плазмы крови, в первую очередь с α- и β-глобулинами. dVd бупренорфина составляет 2,5 л, что указывает на его активный захват тканями организма.
Налоксон на 45% связывается с белками плазмы крови, главным образом с альбумином.
Метаболизм.
Бупренорфин подвергается метаболизму в печени путем N-дезалкилирования с образованием норбупренорфина с участием изофермента сYP3A4, с последующим глюкуронированием с образованием конъюгатов с глюкуроновой кислотой. Основной метаболит - норбупренорфин - не обладает существенной анальгезирующей активностью и также подвергается глюкуронированию.
Согласно проведенным клиническим исследованиям налоксон обладает низкой биодоступностью (9±6%) при сублингвальном применении. Всосавшееся незначительное количество налоксона, входящего в состав комбинации бупренорфин + налоксон, не создает терапевтической концентрации в плазме крови и не оказывает влияние на эффекты и метаболизм бупренорфина.
Налоксон быстро метаболизируется в печени, подвергаясь прямой глюкуронизации до налоксон-3-глюкуронида, а также N-дезалкилированию и восстановлению (по 6-оксогруппе).
Выведение.
T1/2 бупренорфина из плазмы крови составляет 24-42 Выведение метаболитов осуществляется почками (30%) и с желчью (69%). Всего около 1% бупренорфина выделяется в неизмененном виде.
T1/2 налоксона составляет 2-12 Метаболиты выводятся преимущественно почками.
Показания к применению
Послеоперационный болевой синдромом (сильной и средней интенсивности); болевой синдром, обусловленный травмами и ожогами; при проведении диагностических процедур.
Противопоказания
Гиперчувствительность к бупренорфину и налоксону. Состояния. Которые могут повлечь за собой нарушение дыхания либо уже сопровождаются угнетением дыхательного центра или выраженным угнетением ЦНС. Одновременное применение с ингибиторами МАО. Как в течение всего периода применения ингибиторов МАО. Так и в течение 14 дней после их отмены ( см «Взаимодействие»). Стоматит и мукозит. Язвенно-некротические и воспалительные поражения слизистой оболочки полости рта. Лекарственная зависимость. В тч опиоидная. Судорожные состояния. Черепно-мозговая травма. Острая алкогольная интоксикация. Бронхиальная астма. Астматический статус. Легочно-сердечная недостаточность. Нарушения ритма сердца (наджелудочковая и желудочковая пароксизмальная тахикардия. Фибрилляция и трепетание предсердий. Фибрилляция и трепетание желудочков. Экстрасистолия). Паралитический илеус. Острые хирургические заболевания органов брюшной полости до установления диагноза. Беременность. Период грудного вскармливания. Возраст до 18 лет.
Ограничения к использованию
Дыхательная недостаточность; печеночная и/или почечная недостаточность; микседема; гипотиреоз; надпочечниковая недостаточность; угнетение ЦНС; токсический психоз; гиперплазия предстательной железы; стриктуры уретры; алкоголизм; пожилой и старческий возраст.
При беременности и кормлении грудью
Комбинация бупренорфин + налоксон противопоказана к применению при беременности и в период грудного вскармливания. Контролируемые исследования применения этой комбинации (сублингвально) не проводились. Потенциальный риск для человека неизвестен.
При применении комбинации бупренорфин + налоксон в конце беременности бупренорфин может вызвать угнетение дыхания у новорожденного, даже после короткого периода применения. Длительное применение бупренорфина в течение последних 3 мес беременности может вызвать абстинентный синдром у новорожденных (в тч гипертония, тремор, неонатальная ажитация, миоклонус или судороги). Синдром, как правило, может протекать от нескольких часов до нескольких дней после родов.
Неизвестно, экскретируется ли налоксон с грудным молоком. Бупренорфин и его метаболиты экскретируются из организма через материнское молоко.
В исследовании на животных, при применении бупренорфина у крыс было установлено, что он ингибирует лактацию. Таким образом, грудное вскармливание следует прекратить на время лечения комбинацией бупренорфин + налоксон.
Исследования на животных показали снижение женской фертильности в дозах, многократно превосходящих среднюю суточную дозу для человека.
При применении комбинации бупренорфин + налоксон в конце беременности бупренорфин может вызвать угнетение дыхания у новорожденного, даже после короткого периода применения. Длительное применение бупренорфина в течение последних 3 мес беременности может вызвать абстинентный синдром у новорожденных (в тч гипертония, тремор, неонатальная ажитация, миоклонус или судороги). Синдром, как правило, может протекать от нескольких часов до нескольких дней после родов.
Неизвестно, экскретируется ли налоксон с грудным молоком. Бупренорфин и его метаболиты экскретируются из организма через материнское молоко.
В исследовании на животных, при применении бупренорфина у крыс было установлено, что он ингибирует лактацию. Таким образом, грудное вскармливание следует прекратить на время лечения комбинацией бупренорфин + налоксон.
Исследования на животных показали снижение женской фертильности в дозах, многократно превосходящих среднюю суточную дозу для человека.
Побочные эффекты
Информация о частоте возникновения побочных эффектов представлена на основании данных, полученных при проведении клинических исследований и данных литературы: очень часто (≥10%); часто (≥1, <10%); нечасто (≥0,1, <1%); редко (≥0,01, <0,1%); очень редко (<0,01%);
Побочные эффекты комбинации бупренорфин + налоксон определяются входящим в ее состав бупренорфином.
Аллергические реакции. Редко - сыпь, крапивница.
Со стороны ЦНС. Очень часто - седация; часто - слабость; редко - спутанность сознания, сонливость, слабость/утомляемость, заторможенность, замедление скорости психических и двигательных реакций, невнятная речь, парестезия, эйфория, нервозность, депрессия, психоз.
При длительном применении возможно развитие привыкания и опиоидной зависимости.
Со стороны нервной системы. Часто - головокружение, головная боль; редко - шум в ушах.
Со стороны кожных покровов. Редко - цианоз, зуд.
Со стороны мочевыделительной системы. Редко - задержка мочеиспускания.
Со стороны обмена веществ. Редко - потливость.
Со стороны пищеварительной системы. Часто - тошнота; редко - рвота, сухость во рту, запор.
Со стороны дыхательной системы. Редко - угнетение дыхательного центра, одышка, гиповентиляция.
Со стороны органов чувств. Часто - миоз, нечеткость зрения, диплопия; очень редко - конъюнктивит.
Со стороны ССС. Часто - повышение АД; редко - тахикардия, брадикардия, озноб/ощущение холода, приливы крови.
Побочные эффекты комбинации бупренорфин + налоксон определяются входящим в ее состав бупренорфином.
Аллергические реакции. Редко - сыпь, крапивница.
Со стороны ЦНС. Очень часто - седация; часто - слабость; редко - спутанность сознания, сонливость, слабость/утомляемость, заторможенность, замедление скорости психических и двигательных реакций, невнятная речь, парестезия, эйфория, нервозность, депрессия, психоз.
При длительном применении возможно развитие привыкания и опиоидной зависимости.
Со стороны нервной системы. Часто - головокружение, головная боль; редко - шум в ушах.
Со стороны кожных покровов. Редко - цианоз, зуд.
Со стороны мочевыделительной системы. Редко - задержка мочеиспускания.
Со стороны обмена веществ. Редко - потливость.
Со стороны пищеварительной системы. Часто - тошнота; редко - рвота, сухость во рту, запор.
Со стороны дыхательной системы. Редко - угнетение дыхательного центра, одышка, гиповентиляция.
Со стороны органов чувств. Часто - миоз, нечеткость зрения, диплопия; очень редко - конъюнктивит.
Со стороны ССС. Часто - повышение АД; редко - тахикардия, брадикардия, озноб/ощущение холода, приливы крови.
Взаимодействие
Потенцирует действие нейролептиков, бензодиазепинов, фенотиазинов, а также других транквилизаторов; анксиолитиков, седативных, снотворных средств, общих анестетиков, антигистаминных препаратов, этанола.
При сочетании с ингибиторами МАО может развиться злокачественная гипертермия, судороги, кома, артериальная гипертензия.
При сочетании комбинации бупренорфин + налоксон с полными опиоидными агонистами, возможно развитие синдрома отмены опиатов.
При применении с вальпроевой кислотой/вальпроатом натрия возрастает угнетающее действие на ЦНС.
При приеме других анальгетиков может повышаться давление цереброспинальной жидкости, поэтому комбинацию бупренорфин + налоксон следует применять с осторожностью в случаях, когда давление цереброспинальной жидкости может быть увеличено, бупренорфин может приводить к миозу и изменению уровня сознания.
ЛС, ингибирующие активность изофермента сYP3A4 (включая кетоконазол, макролиды, эритромицин), или ингибиторы ВИЧ-протеазы (ритонавир) могут усилить эффекты и длительность действия бупренорфина, что потребует коррекции дозы одного или обоих препаратов.
При совместном приеме с индукторами изофермента сYP3A4 (в тч фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин, рифампицин) концентрация бупренорфина в плазме крови может снижаться. Поскольку взаимодействие бупренорфина со всеми индукторами изофермента сYP3A4 не изучалось, рекомендуется контролировать состояние пациентов, получающих комбинацию бупренорфин + налоксон сублингвально, на наличие признаков и симптомов синдрома отмены.
Фитопрепараты способны оказывать влияние на фармакологическую активность бупренорфина. ЛС, содержащие зверобой, как индукторы изофермента сYP3A4, способны снижать концентрацию бупренорфина в плазме крови.
Этанол усиливает угнетение ЦНС бупренорфином. На время лечения необходимо отказаться от спиртных напитков.
При сочетании с ингибиторами МАО может развиться злокачественная гипертермия, судороги, кома, артериальная гипертензия.
При сочетании комбинации бупренорфин + налоксон с полными опиоидными агонистами, возможно развитие синдрома отмены опиатов.
При применении с вальпроевой кислотой/вальпроатом натрия возрастает угнетающее действие на ЦНС.
При приеме других анальгетиков может повышаться давление цереброспинальной жидкости, поэтому комбинацию бупренорфин + налоксон следует применять с осторожностью в случаях, когда давление цереброспинальной жидкости может быть увеличено, бупренорфин может приводить к миозу и изменению уровня сознания.
ЛС, ингибирующие активность изофермента сYP3A4 (включая кетоконазол, макролиды, эритромицин), или ингибиторы ВИЧ-протеазы (ритонавир) могут усилить эффекты и длительность действия бупренорфина, что потребует коррекции дозы одного или обоих препаратов.
При совместном приеме с индукторами изофермента сYP3A4 (в тч фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин, рифампицин) концентрация бупренорфина в плазме крови может снижаться. Поскольку взаимодействие бупренорфина со всеми индукторами изофермента сYP3A4 не изучалось, рекомендуется контролировать состояние пациентов, получающих комбинацию бупренорфин + налоксон сублингвально, на наличие признаков и симптомов синдрома отмены.
Фитопрепараты способны оказывать влияние на фармакологическую активность бупренорфина. ЛС, содержащие зверобой, как индукторы изофермента сYP3A4, способны снижать концентрацию бупренорфина в плазме крови.
Этанол усиливает угнетение ЦНС бупренорфином. На время лечения необходимо отказаться от спиртных напитков.
Передозировка
Симптомы передозировки определяются входящим в состав бупренорфином.
Симптомы. Тошнота. Рвота. Седация. Сонливость. Миоз. Угнетение дыхания.
Лечение. Физическая и вербальная стимуляция пациента. Симптоматическая терапия (кислород. Инфузионная терапия. Парентеральное введение налоксона - рекомендуется разовое в/в или в/м введение налоксона в дозе 0,4-2 мг с повторами через 2-3 мин до суммарной дозы 10 мг и более). В связи с высоким сродством бупренорфина к опиоидным рецепторам используются дозы налоксона, более высокие, чем при отравлении морфином и другими полными опиоидными агонистами. При необходимости - вспомогательная и ИВЛ.
Симптомы. Тошнота. Рвота. Седация. Сонливость. Миоз. Угнетение дыхания.
Лечение. Физическая и вербальная стимуляция пациента. Симптоматическая терапия (кислород. Инфузионная терапия. Парентеральное введение налоксона - рекомендуется разовое в/в или в/м введение налоксона в дозе 0,4-2 мг с повторами через 2-3 мин до суммарной дозы 10 мг и более). В связи с высоким сродством бупренорфина к опиоидным рецепторам используются дозы налоксона, более высокие, чем при отравлении морфином и другими полными опиоидными агонистами. При необходимости - вспомогательная и ИВЛ.
Способ применения и дозы
Сублингвально. Доза, переодичность и продолжительность лечения определяются врачом.
Меры предосторожности применения
Налоксон в состав комбинации бупренорфин + налоксон включен с целью увеличения безопасности при ее применении. В случае немедицинского применения комбинации бупренорфин + налоксон (в связи с наличием в составе наркотического анальгетика) налоксон блокирует эффекты бупренорфина и не приводит к действию, достижение которого преследуется при злоупотреблении бупренорфином. У лиц с физической зависимостью к опиоидам это может привести к развитию синдрома отмены.
Печеночная недостаточность.
Бупренорфин метаболизируется в печени. У пациентов с нарушением функции печени интенсивность и длительность действия комбинации бупренорфин + налоксон могут изменяться. Применение комбинации бупренорфин + налоксон сублингвально у таких пациентов должно контролироваться специалистом.
Почечная недостаточность.
Фармакокинетика бупренорфина при почечной недостаточности не изменяется.
Никотиновая зависимость.
Необходимо предупредить пациентов, что никотин снижает фармакологическую активность комбинации бупренорфин + налоксон.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. В период лечения необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Печеночная недостаточность.
Бупренорфин метаболизируется в печени. У пациентов с нарушением функции печени интенсивность и длительность действия комбинации бупренорфин + налоксон могут изменяться. Применение комбинации бупренорфин + налоксон сублингвально у таких пациентов должно контролироваться специалистом.
Почечная недостаточность.
Фармакокинетика бупренорфина при почечной недостаточности не изменяется.
Никотиновая зависимость.
Необходимо предупредить пациентов, что никотин снижает фармакологическую активность комбинации бупренорфин + налоксон.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. В период лечения необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Используется в лечении
Противопоказания компонентов
Противопоказания вuprenorphine.
Гиперчувствительность, физическая зависимость.Противопоказания Naloxone.
Гиперчувствительность.Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты вuprenorphine.
Головная боль. головокружение. потливость. сухость во рту. тошнота. рвота.Побочные эффекты Naloxone.
Со стороны нервной системы и органов чувств. Тремор. судороги. нервозность. возбуждение. раздражительность. усталость. нарушение поведения.Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): тахикардия, аритмия, повышение или снижение АД.
Со стороны органов ЖКТ. Тошнота, рвота,.
Прочие. Повышенное потоотделение, отек легких, аллергические реакции.
После введения в высоких дозах (особенно в послеоперационном периоде у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы): прекращение анальгезии. возбуждение. снижение/повышение АД. желудочковая пароксизмальная тахикардия. фибрилляция желудочков. отек легких. остановка сердца.