Рафинлар

Побочные эффекты Dabrafenib.

 Объединенные данные по безопасности дабрафениба, получены на основании 5 клинических исследований (монотерапия дабрафенибом), которые включали 578 пациентов с меланомой. Приблизительно 30% пациентов получали дабрафениб более 6 мес.
 В общей популяции при оценке безопасности дабрафениба наиболее частыми (>15%) нежелательными реакциями являлись гиперкератоз. головная боль. повышение температуры тела. артралгия. утомляемость. тошнота. кожные папилломы. алопеция. сыпь и рвота.
 Нежелательные реакции, представленные ниже, сгруппированы по органам и системам органов и в соответствии с частотой встречаемости. Частота встречаемости определялась следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований дабрафениба.
 Доброкачественные. злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): очень часто - папиллома. часто - акрохордон (мягкая фиброма). плоскоклеточный рак. включая плоскоклеточный рак кожи. рак in situ (болезнь Боуэна) и кератоакантома. себорейный кератоз. нечасто - новый случай первичной меланомы.
 Со стороны иммунной системы. Часто - буллезная сыпь; нечасто - гиперчувствительность, панникулит.
 Со стороны обмена веществ и питания. Очень часто - снижение аппетита; часто - гипофосфатемия, гипергликемия.
 Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль.
 Со стороны органа зрения. Часто - ирит; нечасто - увеит (воспаление сосудистой оболочки глазного яблока).
 Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Очень часто - кашель; часто - назофарингит.
 Со стороны ЖКТ. Очень часто - тошнота, рвота, диарея; часто - запор; нечасто - панкреатит.
 Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто - нарушения со стороны кожи (сыпь. гиперкератоз). алопеция. синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии. часто - нарушения со стороны кожи (актинический кератоз. повреждения кожи. сухость кожи. эритема. зуд).
 Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Очень часто - артралгия, миалгия, боль в конечностях, боль в спине, боль в суставах.
 Со стороны почек и мочевыводящих путей. Нечасто - почечная недостаточность, острая почечная недостаточность; часто - интерстициальный нефрит; редко - тубулоинтерстициальный нефрит.
 Общие расстройства и нарушения в месте введения. Очень часто - астения, озноб, утомляемость, гипертермия; часто - гриппоподобный синдром.
 Лабораторные и инструментальные данные. Очень часто - повышение активности ЩФ, гипергликемия; часто - гипонатриемия.
 Отдельные нежелательные реакции.
 Удлинение интервала QT. В объединенной популяции при оценке безопасности у одного пациента была зарегистрирована длина интервала QTcB >500 мс, и только у 3% пациентов максимальное зарегистрированное удлинение интервала QTc превышало 60 мс.
 Снижение ФВЛЖ. Уменьшение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) было зарегистрировано у 1% пациентов, при этом большинство случаев были бессимптомными и обратимыми. Пациентов с ФВЛЖ менее нижней границы нормы, принятой в учреждении, не включали в клинические исследования с применением дабрафениба.
 RxList.com.
 Так как клинические испытания проведены с различным набором условий. частота встречаемости побочных реакций. отмеченных в этих исследованиях. может не совпадать с полученной в других исследованиях и с наблюдаемой в клинической практике.
 Данные, приведенные ниже, получены при использовании дабрафениба в виде монотерапии и в комбинации с траметинибом.
 Неоперабельная или метастатическая меланома с мутацией V600E в гене вRAF.
 Безопасность дабрафениба в качестве средства монотерапии была оценена у 586 пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией V600E в гене вRAF. ранее проходивших или не проходивших лечение. которые получали дабрафениб перорально в дозе 150 мг 2 раза в день до тех пор пока лечение не прерывалось из-за усиления симптомов заболевания или неприемлемости токсических реакций. включая 181 пациента. проходившего лечение не менее 6 мес. и еще 86 пациентов. проходивших лечение более 12 мес.
 Дабрафениб изучали в открытых несравнительных исследованиях и в открытом рандомизированном активно-контролируемом исследовании. Медиана суточной дозы составляла 300 мг (в пределах от 118 до 300 мг).
 Ниже приведены данные о побочных реакциях и отклонениях лабораторных показателей, полученные в исследовании 1. Исследование 1 - мультицентровое международное открытое рандомизированное (3:1) контролируемое клиническое испытание. в которое были вовлечены 250 пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией V600E в гене вRAF. получавших дабрафениб перорально по 150 мг 2 раза в день (n=187). либо дакарбазин в/в 1000 мг/м² каждые 3 нед (n=63). К испытаниям не допускались пациенты с нарушениями ФВЛЖ или морфологии клапана сердца (степень тяжести ≥2). с корректированным интервалом QT ≥480 мс на ЭКГ или с неизвестной историей недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Средняя продолжительность лечения составила 4,9 мес для пациентов, леченных дабрафенибом, и 2,8 мес - дакарбазином. Популяция, подвергшаяся действию дабрафениба, на 60% состояла из мужчин, на 99% из представителей белой расы и имела средний возраст 53 года.
 Наиболее распространенными побочными реакциями. возникавшими в ≥10% случаев (все степени тяжести по классификации сTCAE. версия 4,0) или в ≥2% случаев (степени тяжести 3 или 4. приведены в скобках) при лечении дабрафенибом (n=187) в сравнении с монотерапией дакарбазином (n=59). были следующие (в %).
 Со стороны кожи и подкожной ткани: гиперкератоз - 37 (1) и 0 (0); алопеция - 22 (нет данных) и 2 (нет данных); синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (palmar-plantar erythrodysesthesia syndrom, PPES) - 20 (2) и 2 (0); сыпь - 17 (0) и 0 (0).
 Со стороны нервной системы: головная боль - 32 (0) и 8 (0).
 Общие расстройства и нарушения в месте введения: лихорадка - 28 (3) и 10 (0).
 Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия - 27 (1) и 2 (0); боль в спине - 12 (3) и 7 (0); миалгия - 11 (0) и 0 (0).
 Доброкачественные. злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): папиллома (включая папиллому кожи) - 27 (0) и 2 (0). плоскоклеточный рак кожи и кератоакантома (плоскоклеточный рак кожи классифицировался со степенью тяжести 3) - 7 (4) и 0 (0).
 Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: кашель - 12 (0) и 5 (0).
 Со стороны ЖКТ: запор - 11 (2) и 14 (0).
 Инфекции и инвазии: назофарингиты - 10 (0) и 3 (0).
 Наиболее часто (≥20%) у пациентов. леченных дабрафенибом. отмечались (в порядке убывания частоты случаев) гиперкератоз. головная боль. лихорадка. артралгия. папиллома. алопеция и PPES.
 Доля пациентов. вынужденных прекратить лечение из-за побочных реакций в исследовании 1. составила 3% в группе. получавшей дабрафениб. и 3% в группе. получавшей дакарбазин. Основными (≥2%) побочными действиями. вызвавшими необходимость уменьшения дозы дабрафениба. были лихорадка (9%). PPES (3%). озноб (3%). утомляемость (2%) и головная боль (2%).
 Отклонения лабораторных показателей от нормы. возникавшие с наибольшей частотой (≥5%. все степени тяжести или (в скобках) - ≥2%. степени тяжести 3 и 4) в исследовании 1. составили (%. первая цифра для принимавших дабрафениб. вторая - дакарбазин): гипергликемия - 50 (6) и 43 (0). гипофосфатемия - 37 (6) и 14 (2). повышение уровня ЩФ - 19 (0) и 14 (2) и гипонатриемия - 8 (2) и 3 (0).
 Другими клинически значимыми побочными реакциями. наблюдавшимися у <10% пациентов (n=586). проходивших лечение дабрафенибом. были панкреатит. реакции гиперчувствительности. проявлявшиеся в виде буллезной сыпи. и интерстициальный нефрит.
 Неоперабельная или метастатическая меланома с мутацией V600E или V600K в гене вRAF.
 Безопасность дабрафениба в комбинации с траметинибом оценивалась в исследовании 2 и других испытаниях с участием 202 пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией V600 в гене вRAF. получавших 150 мг дабрафениба перорально 2 раза в день в комбинации с 2 мг траметиниба перорально 1 раз в день до тех пор пока лечение не прерывалось из-за усиления симптомов заболевания или неприемлемости токсических реакций. Из этого числа 66 пациентов (33%) подвергались воздействию дабрафениба и 68 пациентов (34%) воздействию траметиниба в течение от 6 до 12 мес. в то время как 40 пациентов (20%) и 36 пациентов (18%) подвергались соответствующим воздействиям на протяжении более 1 года. Средний возраст пациентов составлял 54 года, из них 57% были мужского пола и >99% - представители белой расы.
 Ниже приведены данные о побочных реакциях и отклонениях лабораторных показателей. полученные в исследовании 2 - открытых мультицентровых рандомизированных испытаниях. в которых приняли участие 162 пациента с меланомой с мутацией V600E или V600K в гене вRAF. Первая группа пациентов (n=55) получала дабрафениб по 150 мг 2 раза в день в комбинации с траметинибом по 2 мг перорально 1 раз в день. вторая (n=54) - дабрафениб по 150 мг 2 раза в день в комбинации с траметинибом по 1 мг 1 раз в день и третья (n=53) - дабрафениб в виде монотерапии по 150 мг перорально 2 раза в день. К испытаниям не допускались пациенты с нарушениями ФВЛЖ. случаями острого коронарного синдрома в последние 6 мес. текущими прецедентами хронической сердечной недостаточности (класс II или выше по классификации New York Heart Association). окклюзией вен сетчатки (RVO) или отслоением пигментного эпителия сетчатки (RPED) в анамнезе. с интервалом QTc ≥480 мс. гипертензией. рефрактерной к лечению. неконтролируемой аритмией. пневмонитом или интерстициальным заболеванием легких в анамнезе или с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы неизвестного происхождения. Средняя продолжительность лечения составила 10,9 мес для первой группы, 10,6 мес - для второй и 6,1 мес - для третьей.
 Наиболее распространенными побочными реакциями. возникавшими в ≥10% случаев (все степени тяжести по классификации сTCAE. версия 4,0) или в ≥5% случаев (степени тяжести 3 и 4. приведены в скобках) для указанных выше трех групп пациентов в исследовании 2. были следующие (в %).
 Общие расстройства и нарушения в месте введения: лихорадка - 71 (5). 69 (9) и 26 (0). озноб - 58 (2). 50 (2) и 17 (0). утомляемость - 53 (4). 57 (2) и 40 (6). периферический отек - 31 (0). 28 (0) и 17 (0).
 Со стороны кожи и подкожной ткани: сыпь - 45 (0). 43 (2) и 53 (0). ночная потливость - 24 (0). 15 (0) и 6 (0). сухость кожи - 18 (0). 9 (0) и 6 (0). дерматит угревой - 16 (0). 11 (0) и 4 (0). старческий кератоз - 15 (0). 7 (0) и 9 (0). эритема - 15 (0). 6 (0) и 2 (0) и зуд - 11 (0). 11 (0) и 13 (0).
 Со стороны ЖКТ: тошнота - 44 (2). 46 (6) и 21 (0). рвота - 40 (2). 43 (4) и 15 (0). диарея - 36 (2). 26 (0) и 28 (0). абдоминальная боль - 33 (2). 24 (2) и 21 (2). запор - 22 (0). 17 (2) и 11 (0) и сухость во рту - 11 (0). 11 (0) и 6 (0).
 Со стороны нервной системы: головная боль - 29 (0), 37 (2) и 28 (0); головокружение - 16 (0), 13 (0) и 9 (0).
 Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: кашель - 29 (0), 11 (0) и 21 (0); боль в ротоглотке - 13 (0), 7 (0) и 0 (0).
 Со стороны скелетно-мышечной системы. соединительной ткани и костей: артралгия - 27 (0). 44 (0) и 34 (0). миалгия - 22 (2). 24 (0) и 23 (2). боль в спине - 18 (5). 11 (0) и 11 (2). мышечный спазм - 16 (0). 2 (0) и 4 (0) и боль в конечностях - 16 (0). 11 (2) и 19 (0).
 Нарушения обмена веществ и питания: повышение аппетита - 22 (0), 30 (0) и 19 (0), дегидратация - 11 (0), 6 (2) и 2 (0).
 Психические расстройства: бессонница - 18 (0), 11 (0) и 8 (2).
 Сосудистые нарушения: кровотечения - 16 (5), 11 (0) и 2 (0).
 Инфекции и инвазии: инфекции мочевого тракта - 13 (2), 6 (0) и 9 (2).
 Со стороны почек и мочевой системы: почечная недостаточность, включая острую почечную недостаточность - 7 (7), 2 (0) и 0 (0).
 В этом исследовании 13% пациентов, получая дабрафениб в комбинации с траметинибом, вынуждены были отказаться от приема медикамента(ов) из-за побочных реакций. Чаще всего причиной этого являлась лихорадка (4%). Побочные реакции являлись причиной для уменьшения дозы у 49% и приостановки лечения у 67% пациентов, проходивших лечение дабрафенибом в комбинации с траметинибом. Чаще всего причинами для уменьшения дозы являлись лихорадка, озноб и тошнота, а для приостановки лечения - лихорадка, озноб и уменьшение фракции выброса.
 Другими клинически значимыми побочными реакциями. которые наблюдались у <10% пациентов. леченных дабрафенибом в комбинации с траметинибом (n=202). были затуманенное зрение. преходящая слепота. стоматит панкреатит. астения. целлюлит. фолликулит. паронихия. гнойничковая сыпь. папиллома кожи. PPES. гиперкератоз. гипергидроз и гипертензия.
 Отклонения лабораторных показателей от базового уровня. возникавшие с частотой ≥10% (все степени тяжести) или ≥2% (степени тяжести 3 или 4) у пациентов. леченных дабрафенибом в комбинации с траметинибом в исследовании 2. включали (соответственно для первой. второй и третьей групп. в скобках - для 3 и 4 степени тяжести): лейкопения - 62 (5). 46 (4) и 21 (0). лимфопения - 55 (22). 59 (19) и 40 (6). нейтропения - 55 (13). 37 (2) и 9 (2). анемия - 55 (4). 46 (7) и 28 (0). тромбоцитопения - 31 (4). 31 (2) и 8 (0). повышение уровня АСТ - 60 (5). 54 (0) и 15 (0). повышение уровня ЩФ - 60 (2). 67 (6) и 26 (2). повышение уровня АЛТ - 42 (4). 35 (4) и 11 (0). гипербилирубинемия - 15 (0). 7 (4) и 0 (0). гипергликемия - 58 (5). 67 (6) и 49 (2). повышение уровня ГГТ - 56 (11). 54 (17) и 38 (2). гипонатриемия - 55 (11). 48 (15) и 36 (2). гипоальбуминемия - 53 (0). 43 (2) и 23 (0). гипофасфатемия - 47 (5). 41 (11) и 40 (0). гипокалиемия - 29 (2). 15 (2) и 23 (6). повышение уровня креатинина - 24 (5). 20 (2) и 9 (0). гипомагниемия - 18 (2). 2 (0) и 6 (0). гиперкалиемия - 18 (0). 22 (0) и 15 (4). гиперкальциемия - 15 (0). 19 (2) и 4 (0) и гипокальциемия - 13 (0). 20 (0) и 9 (0).
 Удлинение интервала QT. В исследовании 2 удлинение интервала QTcF до >500 мс возникало у 4% (2/55) пациентов, леченных дабрафенибом в комбинации с траметинибом, и у 2% (1/53) пациентов, леченных дабрафенибом в виде монотерапии. Интервал QTcF увеличивался более чем на 60 мс от базового уровня у 13% (7/55) пациентов, получавших дабрафениб в комбинации с траметинибом, и у 2% (1/53) пациентов, леченных дабрафенибом в виде монотерапии.