Другие названия и синонимы
Vinorelbine.Действующие вещества
- Винорелбин (13.85 мг)
|
|
Фармакологическая группа
ATX код
L01CA04 Винорелбин.
Используется в лечении
Описание лекарственной формы
Концентрат для приготовления раствора для инфузий.
Прозрачный бесцветный или светло-желтый раствор.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий 10 мг/мл.
По 1 мл и 5 мл во флаконы стеклянные вместимостью 5 мл и по 5 мл во флаконы стеклянные вместимостью 10 мл, укупоренные пробками резиновыми и обкатанные колпачками алюминиевыми или алюмопластиковыми, или алюминиевыми с пластиковой накладкой, или комбинированными из алюминия и пластмассы.
На флакон наклеивают этикетку самоклеящуюся.
Флакон вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
Прозрачный бесцветный или светло-желтый раствор.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий 10 мг/мл.
По 1 мл и 5 мл во флаконы стеклянные вместимостью 5 мл и по 5 мл во флаконы стеклянные вместимостью 10 мл, укупоренные пробками резиновыми и обкатанные колпачками алюминиевыми или алюмопластиковыми, или алюминиевыми с пластиковой накладкой, или комбинированными из алюминия и пластмассы.
На флакон наклеивают этикетку самоклеящуюся.
Флакон вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
Состав
Состав на 1 мл:
Действующее вещество:
Винорелбин - 10,0 мг.
В виде винорелбина тартрата - 13,85 мг;
Вспомогательное вещество:
Вода для инъекций - до 1 мл.
Действующее вещество:
Винорелбин - 10,0 мг.
В виде винорелбина тартрата - 13,85 мг;
Вспомогательное вещество:
Вода для инъекций - до 1 мл.
Фармакокинетика
Фармакокинетические параметры винорелбина оценивались в крови.
Распределение.
Объем распределения в равновесном состоянии высокий, составляет в среднем 21,2 л/кг (диапазон 7,5-39,7 л/кг), что указывает на значительное распределение винорелбина в тканях. Винорелбин имеет высокое сродство к тромбоцитам и лимфоцитам. Связывание с белками плазмы слабое (13,5%). Винорелбин интенсивно связывается с клетками крови, прежде всего с тромбоцитами (78%).
Результаты хирургической биопсии указывают на значительное накопление винорелбина в легких, где его концентрация в 300 раз выше, чем в плазме крови.
Винорелбин не обнаруживается в тканях головного мозга.
Метаболизм.
Все метаболиты винорелбина образуются под действием изофермента сYP3A4, относящегося к системе цитохромов Р450, за исключением 4‑О‑диацетилвинорелбина, который, по-видимому, образуется под действием карбоксилэстераз. 4‑О‑диацетилвинорелбин является единственным активным метаболитом и основным метаболитом, определяемым в крови. Метаболизм винорелбина не связан с глюкуронированием или сульфоконъюгацией.
Выведение.
Средний период полувыведения винорелбина составляет около 40 часов. Общий клиренс высокий и близок к скорости кровотока в печени, составляет в среднем 0,72 л/ч/кг (0,32-1,26 л/ч/кг).
Винорелбин преимущественно выводится с желчью в неизменном виде и в виде метаболитов. Почечная элиминация низкая (менее 20% введенной дозы) и происходит в основном в неизменном виде.
Особые группы пациентов.
Пациенты с нарушением функции почек.
Влияние нарушения функции почек на элиминацию винорелбина не изучалось. Нет необходимости в снижении дозы у пациентов с нарушением функции почек, поскольку почечная элиминация винорелбина низкая.
Пациенты с нарушениями функции печени.
Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику винорелбина было изучено у пациентов с метастазами в печени, вторичными по отношению к раку молочной железы. В результате исследования было показало, что изменение клиренса винорелбина наблюдалось только тогда, когда поражение печени превышало 75%.
Кроме того, было проведено исследовании фазы I a с участием пациентов с нарушением функции печени: 6 пациентов с умеренной дисфункцией (билирубин ≤2 × ВПН (верхний предел нормы), трансаминазы ≤5 × ВПН) получали винорелбин в дозе 25 мг/м2 и 8 пациентов с тяжелой дисфункцией (билирубин >2 × ВПН и/или трансаминазы >5 × ВПН) получали до 20 мг/м2. В обеих подгруппах и в группе пациентов с нормальной функцией печени показатели общего клиренса были схожи. Таким образом, фармакокинетика винорелбина не меняется у пациентов с любой степенью нарушения функции печени. Однако в качестве меры предосторожности рекомендуется снижение дозы винорелбина до 20 мг/м2 и тщательный контроль гематологических показателей у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.
Пожилые пациенты.
Исследование, проведенное с участием пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) с немелкоклеточным раком легкого, показало, что фармакокинетика винорелбина не меняется с возрастом. Тем не менее, ввиду ослабленного состояния пожилых людей, следует соблюдать осторожность при повышении дозы винорелбина.
Взаимосвязь фармакокинетических и фармакодинамических параметров.
Была установлена сильная корреляция между воздействием винорелбина на кровь и лейкопенией, а также нейтропенией.
Распределение.
Объем распределения в равновесном состоянии высокий, составляет в среднем 21,2 л/кг (диапазон 7,5-39,7 л/кг), что указывает на значительное распределение винорелбина в тканях. Винорелбин имеет высокое сродство к тромбоцитам и лимфоцитам. Связывание с белками плазмы слабое (13,5%). Винорелбин интенсивно связывается с клетками крови, прежде всего с тромбоцитами (78%).
Результаты хирургической биопсии указывают на значительное накопление винорелбина в легких, где его концентрация в 300 раз выше, чем в плазме крови.
Винорелбин не обнаруживается в тканях головного мозга.
Метаболизм.
Все метаболиты винорелбина образуются под действием изофермента сYP3A4, относящегося к системе цитохромов Р450, за исключением 4‑О‑диацетилвинорелбина, который, по-видимому, образуется под действием карбоксилэстераз. 4‑О‑диацетилвинорелбин является единственным активным метаболитом и основным метаболитом, определяемым в крови. Метаболизм винорелбина не связан с глюкуронированием или сульфоконъюгацией.
Выведение.
Средний период полувыведения винорелбина составляет около 40 часов. Общий клиренс высокий и близок к скорости кровотока в печени, составляет в среднем 0,72 л/ч/кг (0,32-1,26 л/ч/кг).
Винорелбин преимущественно выводится с желчью в неизменном виде и в виде метаболитов. Почечная элиминация низкая (менее 20% введенной дозы) и происходит в основном в неизменном виде.
Особые группы пациентов.
Пациенты с нарушением функции почек.
Влияние нарушения функции почек на элиминацию винорелбина не изучалось. Нет необходимости в снижении дозы у пациентов с нарушением функции почек, поскольку почечная элиминация винорелбина низкая.
Пациенты с нарушениями функции печени.
Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику винорелбина было изучено у пациентов с метастазами в печени, вторичными по отношению к раку молочной железы. В результате исследования было показало, что изменение клиренса винорелбина наблюдалось только тогда, когда поражение печени превышало 75%.
Кроме того, было проведено исследовании фазы I a с участием пациентов с нарушением функции печени: 6 пациентов с умеренной дисфункцией (билирубин ≤2 × ВПН (верхний предел нормы), трансаминазы ≤5 × ВПН) получали винорелбин в дозе 25 мг/м2 и 8 пациентов с тяжелой дисфункцией (билирубин >2 × ВПН и/или трансаминазы >5 × ВПН) получали до 20 мг/м2. В обеих подгруппах и в группе пациентов с нормальной функцией печени показатели общего клиренса были схожи. Таким образом, фармакокинетика винорелбина не меняется у пациентов с любой степенью нарушения функции печени. Однако в качестве меры предосторожности рекомендуется снижение дозы винорелбина до 20 мг/м2 и тщательный контроль гематологических показателей у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.
Пожилые пациенты.
Исследование, проведенное с участием пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) с немелкоклеточным раком легкого, показало, что фармакокинетика винорелбина не меняется с возрастом. Тем не менее, ввиду ослабленного состояния пожилых людей, следует соблюдать осторожность при повышении дозы винорелбина.
Взаимосвязь фармакокинетических и фармакодинамических параметров.
Была установлена сильная корреляция между воздействием винорелбина на кровь и лейкопенией, а также нейтропенией.
Фармакодинамика
Винорелбин (алкалоид барвинка розового, полученный полусинтетическим путем) - противоопухолевое средство из группы винкаалкалоидов, но в отличие от других винкаалкалоидов, у винорелбина была проведена структурная модификация катарантинной части молекулы. Действие винорелбина на молекулярном уровне направлено на динамическое равновесие тубулина в аппарате микротрубочек клетки. Винорелбин ингибирует полимеризацию тубулина, связываясь преимущественно с митотическими микротрубочками, а в более высоких концентрациях оказывает влияние на аксональные микротрубочки. Индукция спирализации микротрубочек под действием винорелбина выражена слабее, чем в случае винкристина.
Винорелбин блокирует митоз клеток на стадии метафазы G2‑M, вызывая гибель клеток во время интерфазы или при последующем митозе.
Безопасность и эффективность винорелбина у детей не изучена.
Клинические данные двух неконтролируемых (одногрупповых) испытаний II фазы с применением инфузионной формы винорелбина у 33 и 46 детей с рецидивирующими солидными опухолями, включая рабдомиосаркомы, саркомы мягких тканей, саркомы Юинга, липосаркомы, синовиальные саркомы, фибросаркомы, рак центральной нервной системы, остеосаркомы и нейробластомы в дозах от 30 до 33,75 мг/м2 (в 1 и 8 дни каждые 3 недели либо 6 курсов по одному разу в неделю каждые 8 недель) не продемонстрировали значительной клинической эффективности. Профиль токсичности был аналогичен профилю для взрослых пациентов.
Винорелбин блокирует митоз клеток на стадии метафазы G2‑M, вызывая гибель клеток во время интерфазы или при последующем митозе.
Безопасность и эффективность винорелбина у детей не изучена.
Клинические данные двух неконтролируемых (одногрупповых) испытаний II фазы с применением инфузионной формы винорелбина у 33 и 46 детей с рецидивирующими солидными опухолями, включая рабдомиосаркомы, саркомы мягких тканей, саркомы Юинга, липосаркомы, синовиальные саркомы, фибросаркомы, рак центральной нервной системы, остеосаркомы и нейробластомы в дозах от 30 до 33,75 мг/м2 (в 1 и 8 дни каждые 3 недели либо 6 курсов по одному разу в неделю каждые 8 недель) не продемонстрировали значительной клинической эффективности. Профиль токсичности был аналогичен профилю для взрослых пациентов.
|
|
Показания к применению
Винорелбин показан к применению у взрослых пациентов для лечения следующих заболеваний:
- немелкоклеточный рак легкого;
- распространенный рак молочной железы;
- гормонрезистентный рак предстательной железы (в комбинации с лечением пероральными глюкокортикостероидами в малых дозах).
- немелкоклеточный рак легкого;
- распространенный рак молочной железы;
- гормонрезистентный рак предстательной железы (в комбинации с лечением пероральными глюкокортикостероидами в малых дозах).
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к винорелбину, другим алкалоидам барвинка или к любому другому компоненту препарата;
- количество нейтрофилов <1500 клеток/мм3 крови;
- количество тромбоцитов <100000 клеток/мм3 крови;
- инфекционные заболевания в день начала терапии или перенесенные в течение последних 2‑х недель;
- одновременное применение с вакциной против желтой лихорадки;
- беременность и период грудного вскармливания;
- детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения винорелбина у детей не изучены).
- количество нейтрофилов <1500 клеток/мм3 крови;
- количество тромбоцитов <100000 клеток/мм3 крови;
- инфекционные заболевания в день начала терапии или перенесенные в течение последних 2‑х недель;
- одновременное применение с вакциной против желтой лихорадки;
- беременность и период грудного вскармливания;
- детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения винорелбина у детей не изучены).
При беременности и кормлении грудью
Беременность.
Данных по применению винорелбина у беременных женщин недостаточное количество. В исследованиях на животных винорелбин продемонстрировал эмбриотоксическое и тератогенное действие. Данные доклинических исследований, а также фармакологическое действие лекарственного препарата позволяют предположить существование потенциального риска аномалий развития эмбриона и плода.
Препарат Винорелбин противопоказан во время беременности.
Если во время лечения наступает беременность, пациентка должна быть проинформирована о рисках для будущего ребенка и находиться под тщательным наблюдением. Следует также рассмотреть возможность генетического консультирования.
Грудное вскармливание.
Неизвестно, выделяется ли винорелбин в грудное молоко. Экскреция винорелбина с молоком у животных не изучалась. Невозможно исключить риск токсического действия винорелбина в период грудного вскармливания.
Грудное вскармливание должно быть прекращено до начала применения препарата.
Препарат Винорелбин противопоказан в период грудного вскармливания.
Данных по применению винорелбина у беременных женщин недостаточное количество. В исследованиях на животных винорелбин продемонстрировал эмбриотоксическое и тератогенное действие. Данные доклинических исследований, а также фармакологическое действие лекарственного препарата позволяют предположить существование потенциального риска аномалий развития эмбриона и плода.
Препарат Винорелбин противопоказан во время беременности.
Если во время лечения наступает беременность, пациентка должна быть проинформирована о рисках для будущего ребенка и находиться под тщательным наблюдением. Следует также рассмотреть возможность генетического консультирования.
Грудное вскармливание.
Неизвестно, выделяется ли винорелбин в грудное молоко. Экскреция винорелбина с молоком у животных не изучалась. Невозможно исключить риск токсического действия винорелбина в период грудного вскармливания.
Грудное вскармливание должно быть прекращено до начала применения препарата.
Препарат Винорелбин противопоказан в период грудного вскармливания.
Способ применения и дозы
Вводить строго внутривенно.
Интратекальное введение может привести к летальному исходу, категорически запрещено.
Необходимо предварительное разведение концентрата.
Концентрат разводят в 20-50 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций или в 5% растворе декстрозы для инъекций.
Приготовленный раствор вводят в виде 6-10 минутной инфузии.
Сразу же после завершения инфузии следует ввести не менее 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида для промывания вены.
Частоту введения препарата и продолжительность лечения определяет врач.
Дозу определяет врач, исходя из результатов гематологического, анализа.
Режим монотерапии.
Стандартная доза препарата составляет 25-30 мг/м2 один раз в неделю.
Режим комбинированной химиотерапии.
Стандартная доза препарата составляет 25-30 мг/м2, но частота введения уменьшается - в дни 1 и 5 каждые 3 недели или в дни 1 и 8 каждые 3 недели - в зависимости от протокола противоопухолевой терапии.
Особые группы пациентов.
Пациенты пожилого возраста (старше 70 лет).
Клинический опыт применения винорелбина у пациентов пожилого возраста не выявил значимых отличий в отношении развития ответа на терапию, однако нельзя полностью исключить возможность повышенной чувствительности к токсическим свойствам винорелбина у некоторых пожилых пациентов.
Фармакокинетика винорелбина у пожилых пациентов не изменяется.
Применение у детей.
Безопасность и эффективность применения винорелбина у детей не изучены. Препарат Винорелбин противопоказан у детей.
Пациенты с нарушением функции печени.
Фармакокинетика винорелбина не изменяется у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью. Тем не менее, в качестве меры предосторожности рекомендуется снижение дозы до 20 мг/м2 и тщательный контроль гематологических показателей у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени.
Пациенты с нарушением функции почек.
Фармакокинетика винорелбина у пациентов с нарушением функции почек не изучалась. В связи с низкой почечной элиминацией винорелбина не требуется снижение дозы препарата Винорелбин при применении у пациентов данной группы.
Инструкции по введению раствора для инфузии.
Подготовка к введению и введение препарата Винорелбин должны осуществляться медицинским персоналом, обученным работе с химиотерапевтическими препаратами. Персоналу следует использовать защиту для глаз, одноразовые перчатки, маску и фартук. Беременные женщины должны быть предупреждены и избегать контакта с цитотоксическими препаратами.
Раствор для инфузий следует вводить строго внутривенно; до начала введения препарата необходимо убедиться, что игла или катетер точно установлены в вене.
При экстравазации следует прекратить вливание, промыть вену 0,9% раствором натрия хлорида, остаток дозы ввести в другую вену. Применение умеренного тепла облегчает диффузию препарата и, по-видимому, снижает риск целлюлита. В случае экстравазации для уменьшения риска флебита следует немедленно ввести внутривенно глюкокортикостероиды.
Хранение готового раствора для инфузий.
С микробиологической точки зрения готовый раствор для инфузий следует использовать немедленно. Если раствор не был введен немедленно, медицинский работник берет на себя ответственность за условия и продолжительность его хранения до введения.
Длительность такого хранения не должна превышать 24 ч при температуре от 2 °C до 8 °C в защищенном от света месте (если приготовление раствора происходило в асептических условиях).
Неиспользованный раствор должен быть утилизирован согласно регламенту лечебно-профилактического учреждения.
Интратекальное введение может привести к летальному исходу, категорически запрещено.
Необходимо предварительное разведение концентрата.
Концентрат разводят в 20-50 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций или в 5% растворе декстрозы для инъекций.
Приготовленный раствор вводят в виде 6-10 минутной инфузии.
Сразу же после завершения инфузии следует ввести не менее 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида для промывания вены.
Частоту введения препарата и продолжительность лечения определяет врач.
Дозу определяет врач, исходя из результатов гематологического, анализа.
Режим монотерапии.
Стандартная доза препарата составляет 25-30 мг/м2 один раз в неделю.
Режим комбинированной химиотерапии.
Стандартная доза препарата составляет 25-30 мг/м2, но частота введения уменьшается - в дни 1 и 5 каждые 3 недели или в дни 1 и 8 каждые 3 недели - в зависимости от протокола противоопухолевой терапии.
Особые группы пациентов.
Пациенты пожилого возраста (старше 70 лет).
Клинический опыт применения винорелбина у пациентов пожилого возраста не выявил значимых отличий в отношении развития ответа на терапию, однако нельзя полностью исключить возможность повышенной чувствительности к токсическим свойствам винорелбина у некоторых пожилых пациентов.
Фармакокинетика винорелбина у пожилых пациентов не изменяется.
Применение у детей.
Безопасность и эффективность применения винорелбина у детей не изучены. Препарат Винорелбин противопоказан у детей.
Пациенты с нарушением функции печени.
Фармакокинетика винорелбина не изменяется у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью. Тем не менее, в качестве меры предосторожности рекомендуется снижение дозы до 20 мг/м2 и тщательный контроль гематологических показателей у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени.
Пациенты с нарушением функции почек.
Фармакокинетика винорелбина у пациентов с нарушением функции почек не изучалась. В связи с низкой почечной элиминацией винорелбина не требуется снижение дозы препарата Винорелбин при применении у пациентов данной группы.
Инструкции по введению раствора для инфузии.
Подготовка к введению и введение препарата Винорелбин должны осуществляться медицинским персоналом, обученным работе с химиотерапевтическими препаратами. Персоналу следует использовать защиту для глаз, одноразовые перчатки, маску и фартук. Беременные женщины должны быть предупреждены и избегать контакта с цитотоксическими препаратами.
Раствор для инфузий следует вводить строго внутривенно; до начала введения препарата необходимо убедиться, что игла или катетер точно установлены в вене.
При экстравазации следует прекратить вливание, промыть вену 0,9% раствором натрия хлорида, остаток дозы ввести в другую вену. Применение умеренного тепла облегчает диффузию препарата и, по-видимому, снижает риск целлюлита. В случае экстравазации для уменьшения риска флебита следует немедленно ввести внутривенно глюкокортикостероиды.
Хранение готового раствора для инфузий.
С микробиологической точки зрения готовый раствор для инфузий следует использовать немедленно. Если раствор не был введен немедленно, медицинский работник берет на себя ответственность за условия и продолжительность его хранения до введения.
Длительность такого хранения не должна превышать 24 ч при температуре от 2 °C до 8 °C в защищенном от света месте (если приготовление раствора происходило в асептических условиях).
Неиспользованный раствор должен быть утилизирован согласно регламенту лечебно-профилактического учреждения.
Побочные эффекты
Наиболее часто сообщалось о следующих; нежелательных реакциях: угнетение функции костного мозга с нейтропенией, анемия, неврологические расстройства, желудочно-кишечная токсичность с тошнотой, рвотой, стоматитом и запорами, транзиторное повышение активности печеночных ферментов, алопеция и местный флебит.
Нежелательные реакции систематизированы по системно-органным классам и перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто - 1/10 назначений (≥10%); часто - 1/100 назначений (≥1%, но <10%); нечасто - 1/1000 назначений (≥0,1%, но <1%); редко - 1/10000 назначений (≥0,01%, но <0,1%); очень редко - менее 1/10000 назначений (<0,01%); частота неизвестна - единичные постмаркетинговые сообщения, частота не может быть оценена по имеющимся данным.
Реакции описаны с использованием классификации ВОЗ (степень 1 = G1; класс 2 = G2; степень 3 = G3; степень 4 = G4; степень 1-4 = G1-4; степень 1-2 = G1-2; степень 3-4 = G3-4).
Инфекции и инвазии.
Часто. Бактериальные, вирусные или грибковые инфекции различных локализаций (респираторные, желудочно-кишечные, мочевыводящих путей), от легкой до средней степени тяжести, обычно обратимые при соответствующем лечении.
Нечасто. Тяжелый сепсис с органной недостаточностью, септицемия.
Очень редко. Осложненная септицемия (в некоторых случаях - с летальным исходом).
Частота неизвестна. Нейтропенический сепсис, нейтропеническая инфекция G3-4.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы.
Очень часто. Миелосупрессия, приводящая в основном к нейтропении (G3 - 24,3%; G4 - 27,8%) (является обратимой, количество нейтрофилов восстанавливается в течение 5-7 дней, не кумулятивна), анемия (G3-4 - 7,4%).
Часто. Тромбоцитопения (G3-4 - 2,5%), редко тяжелая.
Частота неизвестна. Фебрильная нейтропения, панцитопения, лейкопения G1-4.
Нарушения со стороны иммунной системы.
Частота неизвестна. Системные аллергические реакции (анафилаксия, анафилактический шок или реакции анафилактоидного типа).
Эндокринные нарушения.
Частота неизвестна. Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.
Нарушения метаболизма и питания.
Редко. Тяжелая гипонатриемия.
Частота неизвестна. Анорексия.
Нарушения со стороны нервной системы.
Очень часто. Неврологические нарушения (G3-4 - 2,7%), включая снижение или потерю сухожильных рефлексов. Сообщалось о случаях слабости нижних конечностей при длительном проведении химиотерапии.
Нечасто. Тяжелые парестезии с сенсорными и/или моторными нарушениями, обычно обратимые.
Частота неизвестна. Головная боль, головокружение, атаксия, синдром задней обратимой энцефалопатии.
Нарушения со стороны сердца.
Редко. Ишемическая болезнь сердца (стенокардия, инфаркт миокарда, в некоторых случаях - с летальным исходом).
Очень редко. Тахикардия, учащенное сердцебиение, нарушения сердечного ритма.
Частота неизвестна. Сердечная недостаточность.
Нарушения со стороны сосудов.
Нечасто. Снижение артериального давления, повышение артериального давления, ощущение «приливов», похолодание конечностей.
Редко. Снижение артериального давления тяжелой степени, коллапс.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
Нечасто. Одышка, бронхоспазм;
Редко. Интерстициальная пневмония (в некоторых случаях - с летальным исходом);
Частота неизвестна. Кашель G1-2, острый респираторный дистресс-синдром (иногда с летальным исходом), тромбоэмболия легочной артерии.
Желудочно-кишечные нарушения.
Очень часто. Стоматит (G1-4 - 15% при монотерапии винорелбином), тошнота и рвота (G1-2 - 30,4% и G3-4 - 2,2%), запор (G3-4 - 2,7%), редко прогрессирующий до паралитической кишечной непроходимости при монотерапии винорелбином и (G3-4 - 4,1%) при применении винорелбина в комбинации с другими цитостатиками.
Часто. Диарея (обычно от легкой до умеренной степени тяжести).
Редко. Паралитическая кишечная непроходимость (лечение может быть продолжено после восстановления нормальной моторики кишечника), панкреатит.
Частота неизвестна. Желудочно-кишечное кровотечение, сильная диарея, боль в животе.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей.
Очень часто. Транзиторное повышение - активности печеночных ферментов (G1-2) без клинической симптоматики (ACT 27,6% и АЛТ 29,3%).
Частота неизвестна. Нарушения функции печени.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей.
Очень часто. Алопеция (обычно легкой степени) (G3-4 - 4,1% при монотерапии).
Редко. Генерализованные кожные реакции.
Частота неизвестна. Эритема на ладонях и стопах, гиперпигментация кожи по ходу вены.
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани.
Часто. Артралгия, включая боль в челюсти, миалгия.
Общие нарушения и реакции в месте введения.
Очень часто. Реакции в месте введения могут включать эритему, ощущение жжения, изменение цвета вены и локализованный флебит (степень 3-4 - 3,7% при монотерапии винорелбином).
Часто. Астения, слабость, лихорадка, боль различной локализации, включая боль в грудной клетке и в области опухоли.
Редко. Некроз ткани в месте введения. Данный эффект может быть уменьшен при правильной установке внутривенной иглы или катетера, а также за счет болюсного введения препарата и обильного промывания вены после окончания инфузии.
Частота неизвестна. Озноб G1-2.
Лабораторные и инструментальные данные.
Частота неизвестна. Потеря веса.
Нежелательные реакции систематизированы по системно-органным классам и перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто - 1/10 назначений (≥10%); часто - 1/100 назначений (≥1%, но <10%); нечасто - 1/1000 назначений (≥0,1%, но <1%); редко - 1/10000 назначений (≥0,01%, но <0,1%); очень редко - менее 1/10000 назначений (<0,01%); частота неизвестна - единичные постмаркетинговые сообщения, частота не может быть оценена по имеющимся данным.
Реакции описаны с использованием классификации ВОЗ (степень 1 = G1; класс 2 = G2; степень 3 = G3; степень 4 = G4; степень 1-4 = G1-4; степень 1-2 = G1-2; степень 3-4 = G3-4).
Инфекции и инвазии.
Часто. Бактериальные, вирусные или грибковые инфекции различных локализаций (респираторные, желудочно-кишечные, мочевыводящих путей), от легкой до средней степени тяжести, обычно обратимые при соответствующем лечении.
Нечасто. Тяжелый сепсис с органной недостаточностью, септицемия.
Очень редко. Осложненная септицемия (в некоторых случаях - с летальным исходом).
Частота неизвестна. Нейтропенический сепсис, нейтропеническая инфекция G3-4.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы.
Очень часто. Миелосупрессия, приводящая в основном к нейтропении (G3 - 24,3%; G4 - 27,8%) (является обратимой, количество нейтрофилов восстанавливается в течение 5-7 дней, не кумулятивна), анемия (G3-4 - 7,4%).
Часто. Тромбоцитопения (G3-4 - 2,5%), редко тяжелая.
Частота неизвестна. Фебрильная нейтропения, панцитопения, лейкопения G1-4.
Нарушения со стороны иммунной системы.
Частота неизвестна. Системные аллергические реакции (анафилаксия, анафилактический шок или реакции анафилактоидного типа).
Эндокринные нарушения.
Частота неизвестна. Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.
Нарушения метаболизма и питания.
Редко. Тяжелая гипонатриемия.
Частота неизвестна. Анорексия.
Нарушения со стороны нервной системы.
Очень часто. Неврологические нарушения (G3-4 - 2,7%), включая снижение или потерю сухожильных рефлексов. Сообщалось о случаях слабости нижних конечностей при длительном проведении химиотерапии.
Нечасто. Тяжелые парестезии с сенсорными и/или моторными нарушениями, обычно обратимые.
Частота неизвестна. Головная боль, головокружение, атаксия, синдром задней обратимой энцефалопатии.
Нарушения со стороны сердца.
Редко. Ишемическая болезнь сердца (стенокардия, инфаркт миокарда, в некоторых случаях - с летальным исходом).
Очень редко. Тахикардия, учащенное сердцебиение, нарушения сердечного ритма.
Частота неизвестна. Сердечная недостаточность.
Нарушения со стороны сосудов.
Нечасто. Снижение артериального давления, повышение артериального давления, ощущение «приливов», похолодание конечностей.
Редко. Снижение артериального давления тяжелой степени, коллапс.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
Нечасто. Одышка, бронхоспазм;
Редко. Интерстициальная пневмония (в некоторых случаях - с летальным исходом);
Частота неизвестна. Кашель G1-2, острый респираторный дистресс-синдром (иногда с летальным исходом), тромбоэмболия легочной артерии.
Желудочно-кишечные нарушения.
Очень часто. Стоматит (G1-4 - 15% при монотерапии винорелбином), тошнота и рвота (G1-2 - 30,4% и G3-4 - 2,2%), запор (G3-4 - 2,7%), редко прогрессирующий до паралитической кишечной непроходимости при монотерапии винорелбином и (G3-4 - 4,1%) при применении винорелбина в комбинации с другими цитостатиками.
Часто. Диарея (обычно от легкой до умеренной степени тяжести).
Редко. Паралитическая кишечная непроходимость (лечение может быть продолжено после восстановления нормальной моторики кишечника), панкреатит.
Частота неизвестна. Желудочно-кишечное кровотечение, сильная диарея, боль в животе.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей.
Очень часто. Транзиторное повышение - активности печеночных ферментов (G1-2) без клинической симптоматики (ACT 27,6% и АЛТ 29,3%).
Частота неизвестна. Нарушения функции печени.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей.
Очень часто. Алопеция (обычно легкой степени) (G3-4 - 4,1% при монотерапии).
Редко. Генерализованные кожные реакции.
Частота неизвестна. Эритема на ладонях и стопах, гиперпигментация кожи по ходу вены.
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани.
Часто. Артралгия, включая боль в челюсти, миалгия.
Общие нарушения и реакции в месте введения.
Очень часто. Реакции в месте введения могут включать эритему, ощущение жжения, изменение цвета вены и локализованный флебит (степень 3-4 - 3,7% при монотерапии винорелбином).
Часто. Астения, слабость, лихорадка, боль различной локализации, включая боль в грудной клетке и в области опухоли.
Редко. Некроз ткани в месте введения. Данный эффект может быть уменьшен при правильной установке внутривенной иглы или катетера, а также за счет болюсного введения препарата и обильного промывания вены после окончания инфузии.
Частота неизвестна. Озноб G1-2.
Лабораторные и инструментальные данные.
Частота неизвестна. Потеря веса.
|
|
Взаимодействие
Взаимодействия, характерные для всех цитотоксических препаратов.
Совместное применение противопоказано.
С вакциной против желтой лихорадки: риск развития генерализованной вакцинальной болезни с летальным исходом.
Совместное применение не рекомендуется.
С живыми аттенуированными вакцинами: риск развития генерализованной вакцинальной болезни с летальным исходом. Данный риск увеличивается у пациентов с иммуносупрессией, вызванной основным заболеванием. Рекомендуется использовать инактивированные вакцины в случае их существования (полиомиелит).
Фенитоин (фосфенитоин). Риск обострения судорожного синдрома из-за уменьшения всасывания фенитоина в желудочно-кишечном тракте при совместном применении с цитотоксическим препаратом; риск потери эффективности цитотоксического препарата в результате ускорения его метаболизма в печени.
При совместном применении следует соблюдать осторожность.
Антагонисты витамина К. Риск кровотечений и тромбозов в случае опухолевых заболеваний. Кроме того, возможно взаимодействие между антикоагулянтами и противоопухолевыми средствами. В случае применения у пациента пероральных антикоагулянтов требуется более частый контроль МНО (международного нормализованного отношения).
Макролиды (кларитромицин, эритромицин, телитромицин). Риск повышения токсичности антимитотического агента вследствие снижения его печеночного метаболизма. Тщательный клинический и лабораторный мониторинг. При необходимости - применение альтернативных антибиотиков.
Кобицистат. Увеличение нейротоксичности антимитотического агента вследствие снижения его печеночного метаболизма. Тщательный клинический мониторинг. При возможности - коррекция дозы антимитотического агента.
Комбинации, которые следует принять во внимание.
Иммунодепрессанты (циклоспорин, эверолимус, сиролимус, такролимус). Выраженная иммуносупрессия с риском лимфопролиферативного синдрома.
Взаимодействия, характерные для винкаалкалоидов.
Совместное применение не рекомендуется.
Итраконазол, позаконазол, кетоконазол. Повышение нейротоксичности винкаалкалоидов в результате снижения их метаболизма в печени.
При совместном применении следует соблюдать осторожность.
Ингибиторы протеазы. Повышение токсичности антимитотического агента из-за снижения его метаболизма в печени. Необходим тщательный клинический мониторинг, при возможности - корректировка дозы антимитотического агента.
Комбинации, которые следует принять во внимание.
Митомицин С. Повышение легочной токсичности митомицина и винкаалкалоидов.
Индукторы и ингибиторы Р‑гликопротеина. Винкаалкалоиды являются субстратом для Р‑гликопротеина, следует соблюдать осторожность при совместном применении препарата Винорелбин с препаратами, изменяющими функцию данного транспортного белка.
Взаимодействия, характерные для винорелбина.
Совместное применение винорелбина с другими препаратами с известной миелотоксичностью может усиливать выраженность миелосупрессивных нежелательных реакций.
В метаболизме винорелбина участвует изофермент сYP3A4. Совместное применение с сильными ингибиторами данного изофермента (кетоконазол, итраконазол) может повышать концентрацию винорелбина в плазме крови; комбинация с сильными индукторами данного изофермента (рифампицин, фенитоин) может снижать концентрацию винорелбина в плазме крови.
Отсутствует взаимное фармакокинетическое взаимодействие при совместном применении винорелбина с цисплатином в течение нескольких курсов лечения. Однако частота гранулоцитопении была выше при применении винорелбина в комбинации с цисплатином, чем при применении винорелбина в монотерапии.
В фазе I клинического исследования при внутривенном введении винорелбина и лапатиниба наблюдалось увеличение частоты нейтропении 3/4 степени. В данном исследовании рекомендованная доза винорелбина составляла 22,5 мг/м2 в день 1 и день 8 каждые 3 недели в сочетании с 1000 мг лапатиниба ежедневно. Такая комбинация должна применяться с осторожностью.
Пищевые продукты не влияют на фармакокинетические свойства винорелбина.
Несовместимость.
Не использовать щелочные растворы для разбавления концентрата (возможно выпадение осадка). Не смешивать готовый раствор для инфузий препарата Винорелбин с другими лекарственными препаратами для внутривенного введения.
Совместное применение противопоказано.
С вакциной против желтой лихорадки: риск развития генерализованной вакцинальной болезни с летальным исходом.
Совместное применение не рекомендуется.
С живыми аттенуированными вакцинами: риск развития генерализованной вакцинальной болезни с летальным исходом. Данный риск увеличивается у пациентов с иммуносупрессией, вызванной основным заболеванием. Рекомендуется использовать инактивированные вакцины в случае их существования (полиомиелит).
Фенитоин (фосфенитоин). Риск обострения судорожного синдрома из-за уменьшения всасывания фенитоина в желудочно-кишечном тракте при совместном применении с цитотоксическим препаратом; риск потери эффективности цитотоксического препарата в результате ускорения его метаболизма в печени.
При совместном применении следует соблюдать осторожность.
Антагонисты витамина К. Риск кровотечений и тромбозов в случае опухолевых заболеваний. Кроме того, возможно взаимодействие между антикоагулянтами и противоопухолевыми средствами. В случае применения у пациента пероральных антикоагулянтов требуется более частый контроль МНО (международного нормализованного отношения).
Макролиды (кларитромицин, эритромицин, телитромицин). Риск повышения токсичности антимитотического агента вследствие снижения его печеночного метаболизма. Тщательный клинический и лабораторный мониторинг. При необходимости - применение альтернативных антибиотиков.
Кобицистат. Увеличение нейротоксичности антимитотического агента вследствие снижения его печеночного метаболизма. Тщательный клинический мониторинг. При возможности - коррекция дозы антимитотического агента.
Комбинации, которые следует принять во внимание.
Иммунодепрессанты (циклоспорин, эверолимус, сиролимус, такролимус). Выраженная иммуносупрессия с риском лимфопролиферативного синдрома.
Взаимодействия, характерные для винкаалкалоидов.
Совместное применение не рекомендуется.
Итраконазол, позаконазол, кетоконазол. Повышение нейротоксичности винкаалкалоидов в результате снижения их метаболизма в печени.
При совместном применении следует соблюдать осторожность.
Ингибиторы протеазы. Повышение токсичности антимитотического агента из-за снижения его метаболизма в печени. Необходим тщательный клинический мониторинг, при возможности - корректировка дозы антимитотического агента.
Комбинации, которые следует принять во внимание.
Митомицин С. Повышение легочной токсичности митомицина и винкаалкалоидов.
Индукторы и ингибиторы Р‑гликопротеина. Винкаалкалоиды являются субстратом для Р‑гликопротеина, следует соблюдать осторожность при совместном применении препарата Винорелбин с препаратами, изменяющими функцию данного транспортного белка.
Взаимодействия, характерные для винорелбина.
Совместное применение винорелбина с другими препаратами с известной миелотоксичностью может усиливать выраженность миелосупрессивных нежелательных реакций.
В метаболизме винорелбина участвует изофермент сYP3A4. Совместное применение с сильными ингибиторами данного изофермента (кетоконазол, итраконазол) может повышать концентрацию винорелбина в плазме крови; комбинация с сильными индукторами данного изофермента (рифампицин, фенитоин) может снижать концентрацию винорелбина в плазме крови.
Отсутствует взаимное фармакокинетическое взаимодействие при совместном применении винорелбина с цисплатином в течение нескольких курсов лечения. Однако частота гранулоцитопении была выше при применении винорелбина в комбинации с цисплатином, чем при применении винорелбина в монотерапии.
В фазе I клинического исследования при внутривенном введении винорелбина и лапатиниба наблюдалось увеличение частоты нейтропении 3/4 степени. В данном исследовании рекомендованная доза винорелбина составляла 22,5 мг/м2 в день 1 и день 8 каждые 3 недели в сочетании с 1000 мг лапатиниба ежедневно. Такая комбинация должна применяться с осторожностью.
Пищевые продукты не влияют на фармакокинетические свойства винорелбина.
Несовместимость.
Не использовать щелочные растворы для разбавления концентрата (возможно выпадение осадка). Не смешивать готовый раствор для инфузий препарата Винорелбин с другими лекарственными препаратами для внутривенного введения.
Передозировка
Симптомы.
Передозировка винорелбином может вызвать гипоплазию костного мозга, которая иногда сопровождается инфекционными осложнениями, лихорадкой и паралитической кишечной непроходимостью.
Неотложная помощь.
В случае передозировки проводят симптоматическое лечение, переливание крови, введение факторов роста и лечение антибиотиками широкого спектра действия.
Специфический антидот неизвестен.
Передозировка винорелбином может вызвать гипоплазию костного мозга, которая иногда сопровождается инфекционными осложнениями, лихорадкой и паралитической кишечной непроходимостью.
Неотложная помощь.
В случае передозировки проводят симптоматическое лечение, переливание крови, введение факторов роста и лечение антибиотиками широкого спектра действия.
Специфический антидот неизвестен.
Особые указания
Препарат предназначен исключительно для внутривенного введения. Интратекальное введение приводит к летальному исходу, категорически запрещено.
Применять только под наблюдением врача, имеющего опыт химиотерапии.
Поскольку ингибирование системы кроветворения является основным фактором риска, связанным с применением винорелбина, необходим тщательный гематологический контроль в период применения препарата Винорелбин. Перед каждым очередным введением препарата следует определять число лейкоцитов, нейтрофилов, тромбоцитов, уровень гемоглобина.
Основной нежелательной реакцией, ограничивающей дозу, является нейтропения. Этот эффект не является кумулятивным, достигает своего пика между 7‑м до 14‑м днями после введения, показатели быстро восстанавливаются в течение 5-7 дней.
Если количество нейтрофилов становится ниже 1500 клеток/мм3 и/или количество тромбоцитов ниже 100000 клеток/мм3, введение препарата следует отложить до нормализации этих показателей.
В случае появления признаков или симптомов, указывающих на инфекцию, следует незамедлительно провести дополнительные обследования.
Препарат Винорелбин следует применять с особой осторожностью у пациентов с ишемической болезнью сердца в анамнезе ( см раздел «Побочное действие»).
Фармакокинетика Винорелбина не изменяется у пациентов с тяжелой или умеренной печеночной недостаточностью. Для корректировки дозы в этой группе пациентов см раздел «Способ применения и дозы».
Поскольку почечная экскреция низкая, нет фармакокинетических оснований для снижения дозы Винорелбина у пациентов с почечной недостаточностью ( см раздел «Способ применения и дозы»).
Винорелбин не следует вводить одновременно с лучевой терапией, поля которой включают печень.
Не рекомендуется применять Винорелбин с живой аттенуированной вакциной (для вакцины против желтой лихорадки см раздел «Противопоказания»).
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении Винорелбина с сильными ингибиторами или индукторами цитохрома сYP3A4. Поэтому не рекомендуется применять это лекарственное средство с фенитоином, фосфенитоином, итраконазолом, кетоконазолом или позаконазолом ( см раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»).
Избегайте случайного попадания в глаза: риск сильного раздражения и даже изъязвления роговицы при попадании препарата под давлением. В случае попадания немедленно промыть глаза 9 мг/мл (0,9%) раствором натрия хлорида для инъекций.
Сообщалось о легочной токсичности, включая тяжелый острый бронхоспазм, интерстициальное заболевание легких, острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), возникающих при внутривенном применении винорелбина. Среднее время до начала ОРДС после введения винорелбина составляло одну неделю (от 3 до 8 дней).
Инфузию следует немедленно прекратить у пациентов с необъяснимой одышкой или признаками легочной токсичности.
Следует проявлять особую осторожность в отношении пациентов из японской популяции, поскольку в данной категории пациентов чаще сообщалось о случаях интерстициального заболевания легких.
Влияние на фертильность.
Мужчины и женщины должны использовать надежные способы контрацепции в период лечения препаратом Винорелбин, а также в течение трех месяцев после окончания химиотерапии.
Пациентам, планирующим рождение детей после завершения лечения, рекомендуется генетическая консультация.
Возможна необратимая потеря фертильности в результате лечения винорелбином. Перед лечением рекомендуется рассмотреть вопрос о консервации спермы до начала курса лечения препаратом Винорелбин.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами.
Специальных исследований по влиянию препарата на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводилось. Тем не менее, пациентам не рекомендуется управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, если они испытывают побочные реакции, способные повлиять на выполнение этой деятельности.
Применять только под наблюдением врача, имеющего опыт химиотерапии.
Поскольку ингибирование системы кроветворения является основным фактором риска, связанным с применением винорелбина, необходим тщательный гематологический контроль в период применения препарата Винорелбин. Перед каждым очередным введением препарата следует определять число лейкоцитов, нейтрофилов, тромбоцитов, уровень гемоглобина.
Основной нежелательной реакцией, ограничивающей дозу, является нейтропения. Этот эффект не является кумулятивным, достигает своего пика между 7‑м до 14‑м днями после введения, показатели быстро восстанавливаются в течение 5-7 дней.
Если количество нейтрофилов становится ниже 1500 клеток/мм3 и/или количество тромбоцитов ниже 100000 клеток/мм3, введение препарата следует отложить до нормализации этих показателей.
В случае появления признаков или симптомов, указывающих на инфекцию, следует незамедлительно провести дополнительные обследования.
Препарат Винорелбин следует применять с особой осторожностью у пациентов с ишемической болезнью сердца в анамнезе ( см раздел «Побочное действие»).
Фармакокинетика Винорелбина не изменяется у пациентов с тяжелой или умеренной печеночной недостаточностью. Для корректировки дозы в этой группе пациентов см раздел «Способ применения и дозы».
Поскольку почечная экскреция низкая, нет фармакокинетических оснований для снижения дозы Винорелбина у пациентов с почечной недостаточностью ( см раздел «Способ применения и дозы»).
Винорелбин не следует вводить одновременно с лучевой терапией, поля которой включают печень.
Не рекомендуется применять Винорелбин с живой аттенуированной вакциной (для вакцины против желтой лихорадки см раздел «Противопоказания»).
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении Винорелбина с сильными ингибиторами или индукторами цитохрома сYP3A4. Поэтому не рекомендуется применять это лекарственное средство с фенитоином, фосфенитоином, итраконазолом, кетоконазолом или позаконазолом ( см раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»).
Избегайте случайного попадания в глаза: риск сильного раздражения и даже изъязвления роговицы при попадании препарата под давлением. В случае попадания немедленно промыть глаза 9 мг/мл (0,9%) раствором натрия хлорида для инъекций.
Сообщалось о легочной токсичности, включая тяжелый острый бронхоспазм, интерстициальное заболевание легких, острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), возникающих при внутривенном применении винорелбина. Среднее время до начала ОРДС после введения винорелбина составляло одну неделю (от 3 до 8 дней).
Инфузию следует немедленно прекратить у пациентов с необъяснимой одышкой или признаками легочной токсичности.
Следует проявлять особую осторожность в отношении пациентов из японской популяции, поскольку в данной категории пациентов чаще сообщалось о случаях интерстициального заболевания легких.
Влияние на фертильность.
Мужчины и женщины должны использовать надежные способы контрацепции в период лечения препаратом Винорелбин, а также в течение трех месяцев после окончания химиотерапии.
Пациентам, планирующим рождение детей после завершения лечения, рекомендуется генетическая консультация.
Возможна необратимая потеря фертильности в результате лечения винорелбином. Перед лечением рекомендуется рассмотреть вопрос о консервации спермы до начала курса лечения препаратом Винорелбин.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами.
Специальных исследований по влиянию препарата на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводилось. Тем не менее, пациентам не рекомендуется управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, если они испытывают побочные реакции, способные повлиять на выполнение этой деятельности.
|
|
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Условия хранения
Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 8 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Не применять после истечения срока годности.
Не применять после истечения срока годности.
Противопоказания компонентов
Противопоказания Vinorelbine.
Повышенная чувствительность к винорелбину или другим алкалоидам барвинка. Заболевания. Существенно влияющие на всасывание. Ранее проведенная значительная хирургическая резекция желудка или тонкой кишки. Количество нейтрофилов <1500 клеток/мм3 или текущая или недавняя тяжелая инфекция вследствие нейтропении (в течение 2 нед). Пациенты. Нуждающиеся в длительной кислородотерапии. Тяжелая печеночная недостаточность. Беременность. Кормление грудью.Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Vinorelbine.
Поскольку клинические исследования проводятся с разным дизайном и при участии различных популяций пациентов. Частоту побочных реакций. Зарегистрированную в одном клиническом исследовании. Не следует сопоставлять с частотой. Полученной в другом клиническом исследовании. И она может не отражать частоту. Фактически наблюдаемую в клинической практике.Опыт клинических исследований.
Парентеральное введение.
Монотерапия.
Ниже приведены данные. Полученные от 365 участников 3 контролируемых исследований лечения метастатического НМРЛ и распространенного рака молочной железы с применением винорелбина для в/в введения в виде монтерапии в дозе 30 мг/м2/нед. В популяцию вошли 143 пациента с ранее нелеченым метастатическим НМРЛ (исследование 3), которые получили в среднем 8 доз винорелбина. Возраст пациентов составлял от 32 до 79 лет (медиана 61 год), 71% - составляли мужчины, 91% - представители европеоидной расы, 48% пациентов имели гистологию аденокарциномы. Данные также отражают воздействие винорелбина на 222 пациентов с ранее леченым распространенным раком молочной железы, которые получили в среднем 10 доз винорелбина. Винорелбин для в/в введения не показан для лечения рака молочной железы.
Отдельные побочные реакции, о которых сообщалось в ходе данных исследований, представлены в таблицах 8 и 9. Наиболее частыми побочными реакциями (≥20%) при применении винорелбина в качестве монотерапии были лейкопения. Нейтропения. Анемия. Повышение уровня АСТ. Тошнота. Рвота. Запор. Астения. Реакция в месте введения (инъекции) и периферическая нейропатия. Наиболее частыми (≥5%) побочными реакциями 3-й или 4-й степени были нейтропения. Лейкопения. Анемия. Повышение уровня общего билирубина. Повышение уровня АСТ. Реакция в месте введения (инъекции) и астения.
Приблизительно у 49% пациентов с НМРЛ, получавших винорелбин, снижение дозы производилось по крайней мере 1 раз из-за возникновения побочных реакций.
Терапию винорелбином для в/в введения из-за возникновения нежелательных реакций прекратили у 13% пациентов. Наиболее частыми нежелательными реакциями. Приводившими к прекращению терапии винорелбином. Были астения. Одышка. Тошнота. Запор. Анорексия. Миастения и лихорадка.
Таблица 8.
Гематологические побочные реакции, наблюдавшиеся у >5% пациентов, получавших винорелбин в/в1,2.
| Побочная реакция | Все пациенты (n=365), % | Пациенты с НМРЛ (n=143), % | |
| Нейтропения | <2000 клеток/мм3 | 90 | 80 |
| <500 клеток/мм3 | 36 | 29 | |
| Лейкопения | <4000 клеток/мм3 | 92 | 81 |
| <1000 клеток/мм3 | 15 | 12 | |
| Тромбоцитопения | <100000 клеток/мм3 | 5 | 4 |
| Анемия | <11 г/дл | 83 | 77 |
| <8 г/дл | 9 | 1 | |
| Госпитализации по поводу осложнений, вызванных нейтропенией | 9 | 8 | |
1 Оценка по модифицированным критериям Национального института рака, версия 1.
2 Пациенты с НМРЛ, ранее не получавшие химиотерапию. Большинство остальных пациентов ранее получали химиотерапию.
Таблица 9.
Негематологические побочные реакции, наблюдавшиеся у ≥5% пациентов, получавших винорелбин в/в1,2.
| Побочная реакция | Любая степень тяжести | Степень тяжести 3-4 | ||
| Все пациенты, % | Пациенты с НМРЛ, % | Все пациенты , % | Пациенты с НМРЛ, % | |
| Лабораторные данные (со стороны печени) | ||||
| Повышение уровня АСТ (n=346) | 67 | 54 | 6 | 3 |
| Повышение уровня билирубина (n=351) | 13 | 9 | 7 | 5 |
| Клинические данные | ||||
| Тошнота | 44 | 34 | 2 | 1 |
| Астения | 36 | 27 | 7 | 5 |
| Запор | 35 | 29 | 3 | 2 |
| Реакция в месте введения (инъекции) | 28 | 38 | 2 | 5 |
| Боль в месте введения (инъекции) | 16 | 13 | 2 | 1 |
| Периферическая невропатия3 | 25 | 20 | <2 | 1 |
| Рвота | 20 | 15 | 2 | 1 |
| Диарея | 17 | 13 | 1 | 1 |
| Алопеция | 12 | 12 | <1 | 1 |
| Флебит | 7 | 10 | <1 | 1 |
| Одышка | 7 | 3 | 3 | 2 |
1 Оценка по модифицированным критериям Национального института рака, версия 1.
2 Пациенты с НМРЛ, ранее не получавшие химиотерапию. Большинство остальных пациентов ранее получали химиотерапию.
3 Случаи парестезии и гипестезии.
Миелосупрессия. В клинических исследованиях нейтропения 3-4-й степени, анемия и тромбоцитопения наблюдались у 69; 9 и 1% пациентов соответственно, получавших винорелбин в качестве монотерапии. Нейтропения является основной дозолимитирующей побочной реакцией.
Нейротоксичность. Нейротоксичность чаще всего проявлялась в виде запора, парестезии, гиперестезии и гипорефлексии. Нейропатия 3-й и 4-й степени наблюдалась у 1% пациентов, получавших винорелбин в качестве монотерапии.
Реакции в месте введения (инъекции). Реакции в месте введения (инъекции), включая эритему, боль в месте введения (инъекции) и изменение цвета вен, наблюдались примерно у 1/3 пациентов, у 5% они были тяжелыми. Флебит (химический флебит) по ходу вены проксимальный к месту инъекции был отмечен у 10% пациентов.
Со стороны ССС. Боль в груди возникла у 5% пациентов, инфаркт миокарда развивался у <0,1% пациентов.
Легочная токсичность и дыхательная недостаточность. Одышка (затрудненное дыхание) отмечалась у 3% пациентов, у 2% она была тяжелой. Были зафиксированы интерстициальные изменения в легких.
Прочие. Геморрагический цистит и синдром неадекватной секреции АДГ были зарегистрированы у <1% пациентов.
В комбинации с цисплатином.
В таблице 10 приведены данные по частоте развития отдельных побочных реакций. Возникавших у ≥10% пациентов. Получавших винорелбин в/в. О которых сообщалось в рандомизированном исследовании применения комбинации винорелбина в дозе 25 мг/м2. Вводимого каждую нед каждого 28-дневного цикла. И цисплатина в дозе 100 мг/м2. Вводимого в 1-й день каждого 28-дневного цикла. По сравнению с применением цисплатина в той же дозе и по той же схеме у пациентов с ранее нелеченым НМРЛ (исследование 1).
Пациенты. Рандомизированные на получение винорелбина в комбинации с цисплатином. Получили в среднем 3 цикла лечения. А пациенты. Рандомизированные на прием цисплатина. Получили в среднем 2 цикла лечения. Частота развития нейтропении 3-й и 4-й степени была значительно выше в группе получавших винорелбин + цисплатин (82%) по сравнению с получавшими только цисплатин (5%).
Прекращение лечения из-за развития побочных реакций потребовалось у 35% пациентов, получавших винорелбин + цисплатин, по сравнению с 19% в группе получавших только цисплатин.
Четыре пациента в группе получавших винорелбин и цисплатин умерли от нейтропенического сепсиса. В этой группе было зарегистрировано еще 7 случаев с летальным исходом: 2 - от сердечной ишемии, 1 - вследствие нарушения мозгового кровообращения, 1 - от полиорганной недостаточности вследствие передозировки винорелбина и 3 - от фебрильной нейтропении.
Таблица 10.
Побочные реакции, наблюдавшиеся у ≥10% пациентов, получавших винорелбин в комбинации с цисплатином, по сравнению с монотерапией цисплатином1.
| Побочная реакция | Винорелбин + цисплатин (n=212), % | Цисплатин (n=210), % | ||
| Любая степень | Степень 3-4 | Любая степень | Степень 3-4 | |
| Лабораторные данные | ||||
| Нейтропения | 89 | 82 | 26 | 5 |
| Анемия | 89 | 24 | 72 | <8 |
| Лейкопения | 88 | 58 | 31 | <1 |
| Тромбоцитопения | 29 | 5 | 21 | <2 |
| Фебрильная нейтропения2 | Не применимо | 11 | Не применимо | 0 |
| Повышение уровня креатинина крови | 37 | 4 | 28 | <5 |
| Клинические данные | ||||
| Недомогание/повышенная утомляемость/ вялость | 67 | 12 | 49 | 8 |
| Рвота | 60 | 13 | 60 | 14 |
| Тошнота | 58 | 14 | 57 | 12 |
| Снижение аппетита | 46 | 0 | 37 | 0 |
| Запор | 35 | 3 | 16 | 1 |
| Алопеция | 34 | 0 | 14 | 0 |
| Снижение массы тела | 34 | 1 | 21 | <1 |
| Лихорадка без инфекции | 20 | 2 | 4 | 0 |
| Нарушения слуха | 18 | 4 | 18 | <4 |
| Реакция в месте введения (инъекции) | 17 | <1 | 1 | 0 |
| Диарея | 17 | <3 | 11 | <2 |
| Парестезия | 17 | <1 | 10 | <1 |
| Нарушения вкуса | 17 | 0 | 15 | 0 |
| Периферическое онемение | 11 | 2 | 7 | <1 |
| Миалгия/артралгия | 12 | <1 | 3 | <1 |
| Флебит/тромбоз/эмболия | 10 | 3 | <1 | <1 |
| Слабость | 12 | <3 | 7 | 2 |
| Инфекционные заболевания | 11 | <6 | <1 | <1 |
| Инфекции дыхательных путей | 10 | <5 | 3 | 3 |
1 Оценка в соответствии со стандартными критериями SWOG (SouthWest Oncology Group), версия 1.
2 Категориальная степень токсичности не определена.
В таблице 11 представлены данные по частоте развития отдельных побочных реакций. Отмеченных у ≥10% пациентов. Получавших винорелбин в/в в рандомизированном исследовании с применением комбинаций винорелбин + цисплатин. Виндезин + цисплатин и винорелбина в качестве монотерапии у пациентов с III или IV стадией НМРЛ. Ранее не получавших химиотерапию. В общей сложности 604 пациента получали либо винорелбин в дозе 30 мг/м2/нед в комбинации с цисплатином в дозе 120 мг/м2 в 1-й и 29-й день. Затем каждые 6 нед (n=207). Либо виндезин в дозе 3 мг/м2 в течение 6 нед. Затем каждую 2-ю нед в комбинации с цисплатином в дозе 120 мг/м2 в 1-й и 29-й день. Затем каждые 6 нед (n=193). Либо винорелбин в дозе 30 мг/м2/нед (n=204).
Пациенты, рандомизированные на получение комбинации винорелбин + цисплатин, получили в среднем 15 нед лечения, комбинации виндезин + цисплатин - 12 нед, а винорелбина в качестве монотерапии - 13 нед. Нейтропения 3-й и 4-й степени наблюдалась значительно чаще у получавших винорелбин + цисплатин (78%) по сравнению с получавшими виндезин + цисплатин (48%) или монотерапию винорелбином (53%). Нейротоксичность. Включая периферическую нейропатию и запоры. Была зарегистрирована у 44% (степень 3-4, 7%) пациентов. Получавших комбинацию винорелбин + цисплатин. У 58% (степень 3-4, 17%) получавших комбинацию виндезин + цисплатин и у 44% (степень 3-4, 8,5%) у получавших винорелбин в качестве монотерапии.
Прекращение исследования из-за развития побочных реакций потребовалось у 27, 22 и 10% пациентов, рандомизированных в группы винорелбин + цисплатин, виндезин + цисплатин и монотерапии винорелбином соответственно.
Таблица 11.
Побочные реакции, наблюдавшиеся у ≥10% пациентов в сравнительном исследовании комбинации винорелбин + цисплатином с комбинацией виндезин + цисплатин и монотерапией винорелбином1.
| Побочная реакция | Винорелбин + цисплатин2, % | Виндезин + цисплатин3, % | Винорелбин4 | |||
| Любая степень | Степень 3-4 | Любая степень | Степень 3-4 | Любая степень | Степень 3-4 | |
| Лабораторные данные | ||||||
| Нейтропения | 95 | 78 | 79 | 48 | 85 | 53 |
| Лейкопения | 94 | 57 | 82 | 27 | 83 | 32 |
| Тромбоцитопения | 15 | 4 | 10 | 3,5 | 3 | 0 |
| Повышение уровня креатинина крови5 | 46 | Не применимо | 37 | Не применимо | 13 | Не применимо |
| Клинические данные | ||||||
| Тошнота/рвота | 74 | 30 | 72 | 25 | 31 | 2 |
| Алопеция | 51 | 7,5 | 56 | 14 | 30 | 2 |
| Нейротоксичность6 | 44 | 7 | 58 | 17 | 44 | 8,5 |
| Диарея | 25 | 1,5 | 24 | 1 | 12 | 0,5 |
| Реакция в месте введения (инъекции) | 17 | 2,5 | 7 | 0 | 22 | 2 |
| Ототоксичность | 10 | 2 | 14 | 1 | 1 | 0 |
1 Оценка в соответствии с критериями ВОЗ.
2 n=194-207, все пациенты, получавшие винорелбин + цисплатин, с лабораторными и нелабораторными данными.
3 n=173-192, все пациенты, получавшие виндезин + цисплатин, с лабораторными и нелабораторными данными.
4 n=165-201, все пациенты, получавшие винорелбин, с лабораторными и нелабораторными данными.
5 Категориальная степень токсичности не определена.
6 Нейротоксичность включает периферическую нейропатию и запор.
Пероральной введение.
Общая зарегистрированная частота возникновения побочных реакций была определена по результатам клинических исследований с участием 316 пациентов (132 пациента с НМРЛ и 184 пациента с раком молочной железы). Получавших рекомендованную схему дозирования винорелбина для перорального приема (первые 3 приема по 60 мг/м2/нед. Затем 80 мг/м2/нед).
Побочные реакции, о которых сообщалось, перечислены ниже в таблице 12 по классам систем и органов и по частоте возникновения. Дополнительные побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период, были добавлены в соответствии с классификацией MedDRA как «частота неизвестна».
Частота побочных реакций определяется как очень часто (≥1/10). Часто (≥1/100, <1/10). Нечасто (≥1/1000, <1/100). Редко (≥1/10000, <1/1000). Очень редко (<1/10000). Частота неизвестна (сообщения пострегистрационного периода применения).
Наиболее часто сообщалось о таких побочных реакциях. Как угнетение функции костного мозга с нейтропенией. Анемией и тромбоцитопенией. Желудочно-кишечная токсичность с тошнотой. Рвотой. Диареей. Стоматитом и запорами. Желудочно-кишечные нежелательные реакции чаще возникают при пероральном приеме винорелбина, чем при в/в введении. Также очень часто сообщалось о повышенной утомляемости и лихорадке.
Таблица 12.
Побочные реакциии, отмечавшиеся при пероральном применении винорелбина.
| Системно-органный класс и частота возникновения | Побочная реакция | Степень тяжести - частота возникновения, % |
| Инфекции и инвазии | ||
| Очень часто | Бактериальные, вирусные или грибковые инфекции без нейтропении различной локализации | 1-4 - 12,7; 3-4 - 4,4 |
| Часто | Бактериальные, вирусные или грибковые инфекции, возникающие в результате угнетения функции костного мозга и/или нарушений иммунной системы (нейтропенические инфекции). Обычно обратимы при соответствующем лечении | 3-4 - 3,5 |
| Частота неизвестна | Нейтропенический сепсис | − |
| Со стороны крови и лимфатической системы | ||
| Очень часто | Угнетение функции костного мозга, приводящее в основном к нейтропении, носит обратимый характер и является дозолимитирующей токсичностью | 1-4 - 71,5, 3 - 21,8, 4 - 25,9 |
| Лейкопения | 1-4 - 70,6; 3 - 24,7; 4 - 6 | |
| Анемия | 1-4 - 67,4, 3-4 - 3,8 | |
| Тромбоцитопения | 1-2 - 10,8 | |
| Часто | Нейтропения, связанная с повышением температуры тела выше 38 °C, включая фебрильную нейтропению | 4 - 2,8 |
| Со стороны обмена веществ и питания | ||
| Частота неизвестна | Тяжелая гипонатриемия | − |
| Нарушения психики | ||
| Часто | Бессонница | 1-2 - 2,8 |
| Со стороны нервной системы | ||
| Очень часто | Нейросенсорные нарушения, как правило, ограничивались потерей сухожильных рефлексов и в редких случая были тяжелыми | 1-2 - 11,1 |
| Часто | Нейромоторные (нервно-мышечные) нарушения | 1-4 - 9,2; 3-4 - 1,3 |
| Головная боль | 1-4 - 4,1; 3-4 - 0,6 | |
| Головокружение | 1-4 - 6; 3-4 - 0,6 | |
| Нарушения (расстройство) вкуса | 1-2 - 3,8 | |
| Нечасто | Атаксия | 3 - 0,3 |
| Со стороны органа зрения | ||
| Часто | Нарушения зрения | 1-2 - 1,3 |
| Со стороны сердца | ||
| Нечасто | Сердечная недостаточность, сердечная аритмия | − |
| Частота неизвестна | Инфаркт миокарда у пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе или факторами риска | − |
| Со стороны сосудов | ||
| Часто | Артериальная гипертензия | 1-4 - 2,5; 3-4 - 0,3 |
| Артериальная гипотензия | 1-4 - 2,2; 3-4 - 0,6 | |
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | ||
| Часто | Одышка | 1-4 - 2,8; 3-4 - 0,3 |
| Кашель | ||
| Со стороны ЖКТ | ||
| Очень часто | Тошнота | 1-4 - 74,7; 3-4 - 7,3 |
| Рвота | 1-4 - 54,7; 3-4 - 6,3 | |
| Диарея | 1-4 - 49,7; 3-4 - 5,7 | |
| Анорексия | 1-4 - 38,6; 3-4 - 4,1 | |
| Стоматит | 1-4 - 10,4; 3-4 - 0,9 | |
| Абдоминальная боль | 1-4 - 14,2 | |
| Запор | 1-4 - 19; 3-4 - 0,9 | |
| Желудочные расстройства | 1-4 - 11,7 | |
| Часто | Эзофагит | 1-3 - 3,8; 3 - 0,3 |
| Дисфагия | 1-2 - 2,3 | |
| Нечасто | Паралитическая кишечная непроходимость (в исключительных случаях с летальным исходом), лечение может быть возобновлено после восстановления нормальной подвижности кишечника | 3-4 - 0,9 |
| Частота неизвестна | Желудочно-кишечные кровотечения | − |
| Со стороны печени | ||
| Часто | Нарушения функции печени | 1-2 - 1,3 |
| Со стороны кожи и подкожной ткани | ||
| Очень часто | Алопеция, обычно легкой степени тяжести | 1-2 - 29,4 |
| Часто | Кожные реакции | 1-2 - 5,7 |
| Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани | ||
| Часто | Артралгия, включая боль в челюсти, миалгия | 1-4 - 7; 3-4 - 0,3 |
| Со стороны почек и мочевыводящих путей | ||
| Часто | Дизурия | 1-2 - 1,6 |
| Другие заболевания мочеполовой системы | 1-2 - 1,9 | |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | ||
| Очень часто | Поваышенная утомляемость/недомогание | 1-4 - 36,7; 3-4 - 8,5 |
| Лихорадка | 1-4 - 13; 3-4 - 12,1 | |
| Часто | Боль, в том числе в месте опухоли | 1-4 - 3,8; 3-4 - 0,6 |
| Озноб | 1-2 - 3,8 | |
| Данные лабораторных и инструментальных исследований | ||
| Очень часто | Снижение массы тела | 1-4 - 25; 3-4 - 0,3 |
| Часто | Повышение массы тела | 1-2 - 1,3 |
Данные пострегистрационных наблюдений.
Парентеральное введение.
В ходе пострегистрационного применения винорелбина для в/в введения наблюдались следующие побочные реакции. Поскольку данные об этих реакциях поступали из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера. Нет возможности достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием винорелбина.
Инфекции. Пневмония.
Со стороны иммунной системы. Анафилактическая реакция, зуд, крапивница, ангионевротический отек.
Со стороны нервной системы. Потеря глубоких сухожильных рефлексов, мышечная слабость, нарушение походки, головная боль.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения. Вестибулярные нарушения, нарушение слуха.
Со стороны сердца. Тахикардия.
Со стороны дыхательной системы. Отек легких.
Со стороны сосудов. Эмболия легочной артерии. ТГВ. Артериальная гипертензия. Артериальная гипотензия. Гиперемия. Вазодилатация.
Со стороны ЖКТ. Воспаление слизистой оболочки, дисфагия, панкреатит.
Со стороны кожи. Генерализованные кожные реакции (сыпь), ладонно-подошвенный синдром.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Боль в челюсти, миалгия, артралгия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Сыпь в месте введения (инъекции), крапивница, образование волдырей, шелушение кожи.
Травмы, отравления и осложнения, вызванные проведением исследовательских процедур: анамнестический радиационный феномен, дерматит, эзофагит.
Отклонения лабораторных показателей. Электролитный дисбаланс, включая гипонатриемию.
Прочие. Боль в опухоли, боль в спине, абдоминальная боль.
Пероральное введение.
Винорелбин для перорального приема применяется в качестве монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими ЛС. Наиболее часто в пострегистрационном периоде сообщалось о побочных реакциях со стороны крови и лимфатической системы, ЖКТ, инфекциях и инвазиях и общих расстройствах и нарушениях в месте введения. Эта информация согласуется с дорегистрационными наблюдениями.
Кроме того, при применении винорелбина для в/в введения в до- и пострегистрационный периоды наблюдались некоторые побочные реакции, о которых не сообщалось при применении винорелбина для перорального приема. Нельзя исключать, что данные реакции могут возникать как при пероральном применении винорелбина, так и при применении других алкалоидов барвинка.
Инфекции и инвазии. Нечасто - септицемия (очень редко с летальным исходом).
Со стороны иммунной системы. Частота неизвестна - системные аллергические реакции в виде анафилаксии, анафилактического шока или реакций анафилактоидного типа.
Со стороны эндокринной системы. Частота неизвестна - синдром неадекватной секреции АДГ.
Со стороны сердца. Редко - ИБС (стенокардия, инфаркт миокарда); очень редко - сердечная недостаточность и отек легких, однако причинно-следственная связь не установлена.
Со стороны сосудов. Нечасто - приливы крови и похолодание конечностей; редко - тяжелая артериальная гипотензия, коллапс.
Со стороны дыхательной системы. Органов грудной клетки и средостения: нечасто - бронхоспазм. Как и при применении других алкалоидов барвинка. Редко - интерстициальная пневмопатия. Особенно у пациентов. Получавших винорелбин в комбинации с митомицином.
Со стороны ЖКТ. Редко - панкреатит.
Со стороны кожи и подкожной ткани. Редко - генерализованные кожные реакции.