Другие названия и синонимы
Oreta.Действующие вещества
- Летрозол (2.5 мг)
|
|
Фармакологическая группа
ATX код
L02BG04 Летрозол.
Используется в лечении
Состав
| Таблетки, покрытые пленочной оболочкой | 1 табл. |
| активное вещество: | |
| летрозол | 2,5 мг |
| вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 91,5 мг; кроскармеллоза натрия - 2 мг; повидон К30 - 1 мг; кремния диоксид коллоидный - 2 мг; магния стеарат - 1 мг | |
| оболочка пленочная: Opadry желтый (гипромеллоза 2910 (6cP) - 60%, титана диоксид (Е171) - 14,11%, макрогол 3350 - 10%, краситель железа оксид желтый (Е172) - 10,89%, тальк - 5%) - 2,5 мг |
Фармакологическое действие
Противоопухолевое,.
Ингибирующее синтез эстрогенов.
Ингибирующее синтез эстрогенов.
Способ применения и дозы
Внутрь, независимо от приема пищи.
Рекомендуемая доза летрозола составляет 2,5 мг 1 раз в сутки, ежедневно, длительно.
При появлении признаков прогрессирования заболевания прием летрозола следует прекратить.
У пациенток пожилого возраста коррекция дозы летрозола не требуется.
Пациентки с нарушением функции печени и/или почек. У пациенток с нарушениями функции печени или почек (Cl креатинина ≥10 мл/мин) коррекция дозы препарата не требуется. Тем не менее, пациентки с тяжелыми нарушениями функции печени должны находиться под постоянным наблюдением.
Рекомендуемая доза летрозола составляет 2,5 мг 1 раз в сутки, ежедневно, длительно.
При появлении признаков прогрессирования заболевания прием летрозола следует прекратить.
У пациенток пожилого возраста коррекция дозы летрозола не требуется.
Пациентки с нарушением функции печени и/или почек. У пациенток с нарушениями функции печени или почек (Cl креатинина ≥10 мл/мин) коррекция дозы препарата не требуется. Тем не менее, пациентки с тяжелыми нарушениями функции печени должны находиться под постоянным наблюдением.
Описание лекарственной формы
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2,5 мг. По 10 табл. в ПВХ/ПВДХ/алюминиевом блистере; по 3 блистера в пачке картонной.
Условия хранения
В сухом месте, при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Противопоказания компонентов
Противопоказания Letrozole.
- период беременности (применение летрозола может нанести вред здоровью плода) ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»);- диагностированная повышенная чувствительность к летрозолу ( см «Побочные действия»).
Использование препарата Letrozole при кормлении грудью.
Беременность.Обзор рисков. На основании данных пострегистрационного периода применения, результатов исследований на животных и механизма действия, применение летрозола может нанести вред здоровью плода, и его применение в период беременности противопоказано. Согласно отчетам пострегистрационного периода применения, терапия летрозолом в период беременности приводила к случаям самопроизвольных выкидышей и врожденных пороков развития; однако этих данных недостаточно, чтобы утверждать, что риск связан с приемом летрозола ( см «Противопоказания», «Меры предосторожности», «Побочные действия» и «Фармакология»).
В ходе исследований репродуктивной функции на животных введение летрозола беременным животным во время органогенеза в дозах, приблизительно в 0,1 раза превышающих суточную МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела (мг/м2), приводило к увеличению числа постимплантационных потерь и резорбций беременности, уменьшению количества живых плодов и порокам развития плода, влияющим на почечную и скелетную системы у крыс и кроликов ( см Данные, полученные на животных).
Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша для указанной популяции неизвестен. В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2-4% и 15-20% соответственно.
Данные, полученные на животных. В ходе исследований токсического влияния летрозола на фертильность и раннее эмбриональное развитие на самках крыс пероральное введение летрозола в дозах ≥0,003 мг/кг/сут (приблизительно в 0,01 раза превышающих МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела, мг/м2), начиная за 2 нед до спаривания и до 6-го дня беременности, приводило к увеличению числа преимплантационных потерь.
В ходе исследований токсического действия на внутриутробное развитие эмбриона/плода на крысах ежедневное пероральное введение летрозола в период органогенеза в дозах ≥0,003 мг/кг (приблизительно в 0,01 раза превышающих МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела, мг/м2) вызывало эмбриофетальную токсичность, включая внутриутробную смертность, увеличение числа постимплантационных потерь и резорбций беременности, уменьшение количества живых плодов и врожденные пороки развития плода, включая отсутствие и укорочение почечных сосочков, расширение мочеточников, отек и неполное окостенение лобных костей черепа и плюсневых костей. Летрозол оказывал тератогенное действие у крыс при введении в дозе 0,03 мг/кг (приблизительно в 0,01 раза превышающих МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела, мг/м2) и приводил к развитию куполообразной головы у плода и сращению шейных/грудных позвонков.
В ходе исследований токсического действия на внутриутробное развитие эмбриона/плода на кроликах ежедневное пероральное введение летрозола в период органогенеза в дозе ≥0,002 мг/кг (приблизительно в 0,01 раза превышающих МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела, мг/м2) вызывало эмбриофетальную токсичность, включая внутриутробную смертность, увеличение числа постимплантационных потерь и резорбций беременности, и уменьшение количества живых плодов. Врожденные пороки развития плода включали неполное окостенение костей черепа, грудины, передних и задних конечностей.
Период лактации.
Обзор рисков. Неизвестно, присутствует ли летрозол в грудном молоке у женщин. Данные о влиянии летрозола на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока, отсутствуют. Воздействие летрозола на лактирующих крыс было связано с нарушением репродуктивной функции потомства мужского пола ( см Данные, полученные на животных). Грудное вскармливание не рекомендуется в ходе терапии летрозолом и в течение по крайней мере 3 нед после приема последней дозы, в связи с возможностью возникновения серьезных побочных эффектов у младенцев, находящихся на грудном вскармливании.
Данные, полученные на животных. В ходе исследований токсического действия на постнатальное развитие на лактирующих крысах летрозол вводили перорально в дозах 1, 0,003, 0,03 или 0,3 мг/кг/сут с 0-го по 20-й день лактации. Нарушения репродуктивной функции потомства мужского пола наблюдались при дозе летрозола 0,003 мг/кг/сут (приблизительно в 0,01 раза превышающих МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела, мг/м2), о чем свидетельствует снижение коэффициентов спаривания и беременности. Какого-либо влияние на репродуктивную функцию потомства женского пола не наблюдалось.
Женщины и мужчины с сохраненным репродуктивным потенциалом.
Диагностика беременности. Согласно результатам исследований на животных, летрозол может нанести вред здоровью плода при применении у беременных женщин ( см Беременность). До начала терапии летрозолом женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует провести тест на наличие беременности.
Контрацепция (женщины). Согласно результатам исследований на животных, летрозол может нанести вред здоровью плода при применении у беременных женщин ( см Беременность). Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать надежные методы контрацепции во время терапии летрозолом и в течение по крайней мере 3 нед после приема последней дозы.
Бесплодие (женщины). Согласно результатам исследований на самках животных, применение летрозола может оказывать негативное влияние на фертильность у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом ( см Доклиническая токсикология).
Бесплодие (мужчины). Согласно результатам исследований на самцах животных, применение летрозола может оказывать негативное влияние на фертильность у мужчин с сохраненным репродуктивным потенциалом ( см Доклиническая токсикология).
|
|
Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Letrozole.
Следующие побочные эффекты более подробно описаны в разделе «Меры предосторожности»:- влияние на костную ткань;
- влияние на уровень Хс;
- повышенная утомляемость и головокружение.
Данные клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях. Показатели частоты возникновения побочных эффектов. Наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС. Не следует сравнивать с показателями. Наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС. И они могут не отражать показатели. Наблюдаемые на практике.
Адъювантная терапия раннего рака молочной железы.
В исследовании вIG 1-98 медиана продолжительности адъювантной терапии составляла 60 мес. А медиана продолжительности периода последующего наблюдения за пациентками. Принимавшими летрозол и тамоксифен. В целях безопасности. Составляла 96 мес.
Отдельные побочные эффекты были проспективно определены для анализа ( см таблицу 14), на основании известных фармакологических свойств и профилей побочных эффектов двух ЛС.
Анализ побочных эффектов проводился независимо от того, присутствовали или отсутствовали симптомы на исходном уровне. Большинство наблюдавшихся побочных эффектов (о нежелательных явлениях сообщили примерно 75% пациентов) имели 1-ю или 2-ю степень тяжести. В соответствии с Общими критериями токсичности (Common Toxicity сriteria. сTC) версии 2,0/Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (Common Terminology сriteria for Adverse Events. сTCAE) версии 3,0. В таблице 14 описаны побочные эффекты (1-4-й и 3-4-й степени тяжести) независимо от связи с проводимым лечением в исследовании адъювантной терапии для анализа групп монотерапии (выборка для оценки безопасности).
Таблица 14.
Побочные эффекты (степень тяжести 1-4 по классификации сTC). О которых сообщалось в ходе исследования адъювантной терапии - анализ групп монотерапии (медиана продолжительности периода последующего наблюдения 96 мес. Медиана продолжительности лечения 60 мес).
| Побочный эффект | Степень тяжести 1-4 | Степень тяжести 3-4 | ||||||
| Летрозол (N=2448) n (%) | Тамоксифен (N=2447) n (%) | Летрозол (N=2448) n (%) | Тамоксифен (N=2447) n (%) | |||||
| Количество пациентов с какими-либо побочными эффектами | 2309 | (94,3) | 2212 | (90,4) | 636 | (26,0) | 606 | (24,8) |
| Гиперхолестеринемия* | 1280 | (52,3) | 700 | (28,6) | 11 | (0,4) | 6 | (0,2) |
| Приливы жара* | 819 | (33,5) | 929 | (38,0) | - | - | - | - |
| Атралгия/артрит* | 621 | (25,4) | 504 | (20,6) | 84 | (3,4) | 50 | (2,0) |
| Переломы костей1 | 361 | (14,7) | 280 | (11,4) | - | - | - | - |
| Ночная потливость* | 356 | (14,5) | 426 | (17,4) | - | - | - | - |
| Повышение массы тела* | 317 | (12,9) | 378 | (15,4) | 27 | (1,1) | 39 | (1,6) |
| Тошнота* | 284 | (11,6) | 277 | (11,3) | 6 | (0,2) | 9 | (0,4) |
| Переломы костей**,2 | 249 | (10,2) | 175 | (7,2) | - | - | - | - |
| Повышенная утомляемость (выраженная вялость, чувство общего недомогания, астения)* | 235 | (9,6) | 250 | (10,2) | 6 | (0,2) | 7 | (0,3) |
| Миалгия* | 221 | (9,0) | 212 | (8,7) | 18 | (0,7) | 14 | (0,6) |
| Вагинальное кровотечение* | 129 | (5,3) | 320 | (13,1) | 1 | (<0,1) | 8 | (0,3) |
| Отеки* | 164 | (6,7) | 160 | (6,5) | 3 | (0,1) | 1 | (<0,1) |
| Снижение массы тела | 140 | (5,7) | 129 | (5,3) | 8 | (0,3) | 5 | (0,2) |
| Остеопороз** | 126 | (5,1) | 67 | (2,7) | 10 | (0,4) | 5 | (0,2) |
| Боль в спине | 125 | (5,1) | 136 | (5,6) | 7 | (0,3) | 11 | (0,4) |
| Боль в костях | 123 | (5,0) | 109 | (4,5) | 6 | (0,2) | 4 | (0,2) |
| Депрессия | 119 | (4,9) | 114 | (4,7) | 16 | (0,7) | 14 | (0,6) |
| Раздражение влагалища* | 112 | (4,6) | 77 | (3,1) | 2 | (<0,1) | 2 | (<0,1) |
| Головная боль* | 105 | (4,3) | 94 | (3,8) | 8 | (0,3) | 4 | (0,2) |
| Боль в конечностях | 103 | (4,2) | 79 | (3,2) | 6 | (0,2) | 4 | (0,2) |
| Остеопения (нарушение остеогенеза)* | 87 | (3,6) | 76 | (3,1) | 0 | - | 3 | (0,1) |
| Головокружение/предобморочное состояние* | 84 | (3,4) | 80 | (3,3) | 1 | (<0,1) | 6 | (0,2) |
| Алопеция | 83 | (3,4) | 84 | (3,4) | - | - | - | - |
| Рвота* | 80 | (3,3) | 80 | (3,3) | 3 | (0,1) | 5 | (0,2) |
| Катаракта* | 49 | (2,0) | 54 | (2,2) | 16 | (0,7) | 17 | (0,7) |
| Запор* | 49 | (2,0) | 71 | (2,9) | 3 | (0,1) | 1 | (<0,1) |
| Инфаркт миокарда1 | 42 | (1,7) | 28 | (1,1) | - | - | - | - |
| Боль в молочной железе* | 37 | (1,5) | 43 | (1,8) | 1 | (<0,1) | - | - |
| Анорексия* | 20 | (0,8) | 20 | (0,8) | 1 | (<0,1) | 1 | (<0,1) |
| Нарушения пролиферации эндометрия* | 14 | (0,6) | 86 | (3,5) | 0 | - | 14 | (0,6) |
| Киста яичника* | 11 | (0,4) | 18 | (0,7) | 4 | (0,2) | 4 | (0,2) |
| Гиперплазия/рак эндометрия**,1 | 11 | (0,4) | 72 | (2,9) | - | - | - | - |
| Гиперплазия/рак эндометрия**,3 | 6/1909 | (0,3) | 57/1943 | (2,9) | - | - | - | - |
| Другие нарушения эндометрия* | 2 | (<0,1) | 3 | (0,1) | 0 | - | 0 | - |
| Инфаркт миокарда**,2 | 24 | (1,0) | 12 | (0,5) | - | - | - | - |
| Ишемия миокарда | 6 | (0,2) | 9 | (0,4) | - | - | - | - |
| Нарушения мозгового кровообращения/транзиторная ишемическая атака**,1 | 74 | (3,0) | 68 | (2,8) | - | - | - | - |
| Нарушения мозгового кровообращения/транзиторная ишемическая атака**,2 | 51 | (2,1) | 47 | (1,9) | - | - | - | - |
| Стенокардия, требующая хирургического вмешательства**,1 | 35 | (1,4) | 33 | (1,3) | - | - | - | - |
| Стенокардия, требующая хирургического вмешательства**,2 | 25 | (1,0) | 25 | (1,0) | - | - | - | - |
| Тромбоэмболическое событие**,1 | 79 | (3,2) | 113 | (4,6) | - | - | - | - |
| Тромбоэмболическое событие**,2 | 51 | (2,1) | 89 | (3,6) | - | - | - | - |
| Сердечная недостаточность1 | 39 | (1,6) | 34 | (1,4) | - | - | - | - |
| Сердечная недостаточность2 | 27 | (1,1) | 15 | (0,6) | - | - | - | - |
| АГ1 | 160 | (6,5) | 175 | (7,2) | - | - | - | - |
| АГ2 | 138 | (5,6) | 139 | (5,7) | - | - | - | - |
| Другие сердечно-сосудистые осложнения**,1 | 172 | (7,0) | 174 | (7,1) | - | - | - | - |
| Другие сердечно-сосудистые осложнения**,2 | 120 | (4,9) | 119 | (4,9) | - | - | - | - |
| Вторые первичные злокачественные новообразования1 | 129 | (5,3) | 150 | (6,1) | - | - | - | - |
| Вторые первичные злокачественные новообразования2 | 54 | (2,2) | 79 | (3,2) | - | - | - | - |
* Целевые события, предварительно определенные для анализа.
** События, предварительно внесенные в индивидуальную регистрационную карту (субъекта клинического исследования) (Case Report Form, сRF).
1 При медиане продолжительности периода последующего наблюдения 96 мес ( , в любой момент времени после рандомизации) для летрозола (диапазон: до 144 мес) и 95 мес для тамоксифена (диапазон: до 143 мес).
2 При медиане продолжительности лечения 60 мес ( , во время лечения + 30 дней после прекращения лечения) для летрозола и тамоксифена (диапазон: до 68 мес).
3 Исключая женщин, перенесших гистерэктомию до включения в исследование.
Примечание: данные о сердечно-сосудистых событиях (включая нарушения мозгового кровообращения и тромбоэмболические события). Костных осложнениях и урогенитальной/эндометриальной дисфункции. А также вторых первичных злокачественных новообразованиях собирались на протяжении всей жизни. Предполагалось, что все эти события имеют 3-5-ю степень тяжести по классификации сTC, и не оценивались по отдельности.
При рассмотрении всех степеней тяжести в ходе лечения в рамках исследования. При применении летрозола наблюдалась более высокая частота возникновения осложнений. Связанных с переломами костей (10,1% по сравнению с 7,1%). Инфарктом миокарда (1,0% по сравнению с 0,5%) и артралгией (25,2% по сравнению с 20,4%) (летрозол по сравнению с тамоксифеном соответственно). Более высокая частота возникновения тромбоэмболических событий (2,1% по сравнению с 3,6%). Гиперплазии/рака эндометрия (0,3% по сравнению с 2,9%) и нарушений пролиферации эндометрия (0,3% по сравнению с 1,8%) (летрозол по сравнению с тамоксифеном соответственно) наблюдалась при применении тамоксифена.
При медиане продолжительности периода последующего наблюдения 96 мес частота возникновения осложнений. Связанных с переломами костей. Была выше при применении летрозола (14,7%) по сравнению с таковой при применении тамоксифена (11,4%). При применении тамоксифена наблюдалась. По сравнению с летрозолом. Более высокая частота возникновения тромбоэмболических событий (4,6% по сравнению с 3,2%). А также гиперплазии или рака эндометрия (2,9% по сравнению с 0,4%) (тамоксифен по сравнению с летрозолом соответственно).
Исследование влияния на костную ткань. Результаты исследования по оценке безопасности в условиях адъювантной терапии среди 263 женщин в постменопаузе с резецированным рецепторположительным ранним раком молочной железы. В ходе которого сравнивали влияние адъювантной терапии летрозолом или тамоксифеном на МПКТ поясничного отдела позвоночника (L2-L4). Через 24 мес показали медиану снижения показателя МПКТ поясничного отдела позвоночника на 4,1% в группе лечения летрозолом по сравнению с медианой увеличения такового на 0,3% в группе лечения тамоксифеном (разница =4,4%. P<0,0001). Ни у одной пациентки с нормальным показателем МПКТ на исходном уровне не наблюдалось признаков развития остеопороза в течение 2 лет. И только у одной пациентки с остеопенией на исходном уровне (показатель T -1,9) развился остеопороз в течение периода лечения (по данным централизованной оценки). Результаты по показателям МПКТ для тазобедренного сустава были сходными, хотя различия между двумя видами лечения были менее выраженными. В течение 2-летнего периода о переломах костей сообщалось у 4 из 103 пациенток (4%) в группе лечения летрозолом и 6 из 97 пациенток (6%) в группе лечения тамоксифеном.
Исследование влияния на липидный профиль. В ходе исследовании безопасности среди 263 женщин в постменопаузе с резецированным рецепторположительным ранним раком молочной железы. В котором сравнивали влияние адъювантной терапии летрозолом или тамоксифеном на липидный профиль через 24 мес. У 12% пациенток. Принимавших летрозол по крайней мере один раз. Показатель общего Хс был более высокой степени по классификации сTCAE. Чем на исходном уровне. По сравнению с таковым у 4% пациенток. Принимавших тамоксифен. В другом рандомизированном многоцентровом открытом пострегистрационном исследовании. В ходе которого в условиях адъювантной терапии сравнивали применение летрозола с анастрозолом у женщин в постменопаузе с раком молочной железы с положительным статусом гормональных рецепторов и лимфатических узлов (FACE. NCT00248170). Медиана продолжительности лечения составляла 60 мес для обеих групп терапии. В таблице 15 описаны побочные эффекты (1-4-й и 3-4-й степени тяжести) независимо от связи с проводимым лечением в рамках исследования адъювантной терапии (выборка для оценки безопасности).
Таблица 15.
Побочные эффекты (степень тяжести 1-4 по классификации сTC), о которых сообщалось не менее чем у 5% пациенток в обеих группах лечения, в соответствии с предпочтительными терминами (выборка для оценки безопасности).
| Побочный эффект | Летрозол (N=2049) n (%) | Анастрозол (N=2062) n (%) | ||
| Степень 3/4, n (%) | Любая степень, n (%) | Степень 3/4, n (%) | Любая степень, n (%) | |
| Количество пациентов по крайней мере с одним побочным эффектом | 628 (30,6) | 2049 (100,0) | 591 (28,7) | 2062 (100,0) |
| Атралгия | 80 (3,9) | 987 (48,2) | 69 (3,3) | 987 (47,9) |
| Приливы жара | 17 (0,8) | 666 (32,5) | 9 (0,4) | 666 (32,3) |
| Повышенная утомляемость | 8 (0,4) | 345 (16,8) | 10 (0,5) | 343 (16,6) |
| Остеопороз | 5 (0,2) | 223 (10,9) | 11 (0,5) | 225 (10,9) |
| Миалгия | 16 (0,8) | 233 (11,4) | 15 (0,7) | 212 (10,3) |
| Боль в спине | 11 (0,5) | 212 (10,3) | 17 (0,8) | 193 (9,4) |
| Остеопения (нарушение остеогенеза) | 4 (0,2) | 203 (9,9) | 1 (0,0) | 173 (8,4) |
| Боль в конечностях | 9 (0,4) | 168 (8,2) | 3 (0,1) | 174 (8,4) |
| Лимфедема | 5 (0,2) | 159 (7,8) | 2 (0,1) | 179 (8,7) |
| Бессонница | 7 (0,3) | 160 (7,8) | 3 (0,1) | 149 (7,2) |
| Гиперхолестеринемия | 2 (0,1) | 155 (7,6) | 1 (0,0) | 151 (7,3) |
| АГ | 25 (1,2) | 156 (7,6) | 20 (1,0) | 149 (7,2) |
| Депрессия | 16 (0,8) | 147 (7,2) | 13 (0,6) | 137 (6,6) |
| Боль в костях | 10 (0,5) | 138 (6,7) | 9 (0,4) | 122 (5,9) |
| Тошнота | 6 (0,3) | 137 (6,7) | 5 (0,2) | 152 (7,4) |
| Головная боль | 3 (0,1) | 130 (6,3) | 5 (0,2) | 168 (8,1) |
| Алопеция | 2 (0,1) | 127 (6,2) | 0 (0,0) | 134 (6,5) |
| Костно-мышечная боль | 6 (0,3) | 123 (6,0) | 9 (0,4) | 147 (7,1) |
| Радиационное поражение кожи | 11 (0,5) | 120 (5,9) | 6 (0,3) | 88 (4,3) |
| Одышка | 16 (0,8) | 118 (5,8) | 10 (0,5) | 96 (4,7) |
| Кашель | 1 (0,0) | 106 (5,2) | 1 (0,0) | 120 (5,8) |
| Костно-мышечная скованность | 2 (0,1) | 102 (5,0) | 2 (0,1) | 84 (4,1) |
| Головокружение | 2 (0,2) | 94 (4,6) | 7 (0,3) | 109 (5,3) |
Следующие побочные эффекты. Не включенные в таблицу. Также наблюдались менее чем у 5% из 2049 пациенток. Получавших летрозол: падения. Вертиго. Гипербилирубинемия. Желтуха и боль в области грудной клетки.
Длительная адъювантная терапия раннего рака молочной железы (медиана продолжительности лечения 24 мес).
В исследовании MA-17 среди пациенток. Принимавших летрозол и плацебо. Медиана продолжительности длительной адъювантной терапии составляла 24 мес. А медиана продолжительности периода последующего наблюдения в целях безопасности составляла 28 мес.
В таблице 16 описаны побочные эффекты, которые возникали с частотой не менее 5% в любой из групп в ходе лечения. Большинство наблюдаемых побочных эффектов были 1-й и 2-й степени тяжести, согласно классификации сTC версии 2,0. В условиях длительной адъювантной терапии побочные эффекты, связанные с приемом летрозола, которые значительно отличались от таковых при приеме плацебо, включали приливы жара, артралгию/артрит и миалгию.
Таблица 16.
Побочные эффекты, о которых сообщалось не менее чем у 5% пациенток в обеих группах лечения.
| Побочные эффекты | Количество пациентов (%) с побочными эффектами 1-4-й степени тяжести | Количество пациентов (%) с побочными эффектами 3-4-й степени тяжести | ||
| Летрозол, N=2563 | Плацебо, N=2573 | Летрозол, N=2563 | Плацебо, N=2573 | |
| Любой побочный эффект | 2232 (87,1) | 2174 (84,5) | 419 (16,3) | 389 (15,1) |
| Нарушения со стороны сосудов | 1375 (53,6) | 1230 (47,8) | 59 (2,3) | 74 (2,9) |
| Гиперемия | 1273 (49,7) | 1114 (43,3) | 3 (0,1) | 0 |
| Общие расстройства | 1154 (45) | 1090 (42,4) | 30 (1,2) | 28 (1,1) |
| Астения | 862 (33,6) | 826 (32,1) | 16 (0,6) | 7 (0,3) |
| Отеки (неуточненной этиологии) | 471 (18,4) | 416 (16,2) | 4 (0,2) | 3 (0,1) |
| Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы | 978 (38,2) | 836 (32,5) | 71 (2,8) | 50 (1,9) |
| Атралгия | 565 (22) | 465 (18,1) | 25 (1) | 20 (0,8) |
| Артрит (неуточненной этиологии) | 173 (6,7) | 124 (4,8) | 10 (0,4) | 5 (0,2) |
| Миалгия | 171 (6,7) | 122 (4,7) | 8 (0,3) | 6 (0,2) |
| Боль в спине | 129 (5) | 112 (4,4) | 8 (0,3) | 7 (0,3) |
| Нарушения со стороны нервной системы | 863 (33,7) | 819 (31,8) | 65 (2,5) | 58 (2,3) |
| Головная боль | 516 (20,1) | 508 (19,7) | 18 (0,7) | 17 (0,7) |
| Головокружение | 363 (14,2) | 342 (13,3) | 9 (0,4) | 6 (0,2) |
| Нарушения со стороны кожи | 830 (32,4) | 787 (30,6) | 17 (0,7) | 16 (0,6) |
| Повышенная потливость | 619 (24,2) | 577 (22,4) | 1 (<0,1) | 0 |
| Нарушения со стороны ЖКТ | 725 (28,3) | 731 (28,4) | 43 (1,7) | 42 (1,6) |
| Запор | 290 (11,3) | 304 (11,8) | 6 (0,2) | 2 (<0,1) |
| Тошнота | 221 (8,6) | 212 (8,2) | 3 (0,1) | 10 (0,4) |
| Диарея (неуточненной этиологии) | 128 (5) | 143 (5,6) | 12 (0,5) | 8 (0,3) |
| Нарушения со стороны обмена веществ | 551 (21,5) | 537 (20,9) | 24 (0,9) | 32 (1,2) |
| Гиперхолестеринемия | 401 (15,6) | 398 (15,5) | 2 (<0,1) | 5 (0,2) |
| Нарушения со стороны репродуктивной системы | 303 (11,8) | 357 (13,9) | 9 (0,4) | 8 (0,3) |
| Вагинальное кровотечение | 123 (4,8) | 171 (6,6) | 2 (<0,1) | 5 (0,2) |
| Сухость влагалища и вульвы | 137 (5,3) | 127 (4,9) | 0 | 0 |
| Нарушения со стороны психики | 320 (12,5) | 276 (10,7) | 21 (0,8) | 16 (0,6) |
| Бессонница | 149 (5,8) | 120 (4,7) | 2 (<0,1) | 2 (<0,1) |
| Нарушения со стороны дыхательной системы | 279 (10,9) | 260 (10,1) | 30 (1,2) | 28 (1,1) |
| Одышка | 140 (5,5) | 137 (5,3) | 21 (0,8) | 18 (0,7) |
| Лабораторные и инструментальные данные | 184 (7,2) | 147 (5,7) | 13 (0,5) | 13 (0,5) |
| Инфекционные и паразитарные заболевания | 166 (6,5) | 163 (6,3) | 40 (1,6) | 33 (1,3) |
| Нарушения со стороны почек | 130 (5,1) | 100 (3,9) | 12 (0,5) | 6 (0,2) |
Исходя из медианы продолжительности периода последующего наблюдения в 28 мес. Показатель частоты возникновения переломов костей. Связанных с проводимым лечением. По результатам основного рандомизированного исследования среди пациенток. Принимавших летрозол. Составлял 5,9% (152) и 5,5% (142) - среди пациенток. Принимавших плацебо. Показатель частоты развития остеопороза. По собранным со слов пациенток данным. Был выше среди пациенток. Принимавших летрозол. И составлял 6,9% (176) по сравнению с 5,5% (141) среди пациенток. Принимавших плацебо. Бисфосфонаты были назначены 21,1% пациенток, принимавших летрозол, и 18,7% пациенток, принимавших плацебо.
Показатели частоты возникновения сердечно-сосудистых ишемических осложнений по результатам основного рандомизированного исследования были сопоставимы между пациентками. Принимавшими летрозол 6,8% (175) и плацебо 6,5% (167).
Сообщаемый пациентами показатель. Отражающий влияние проводимой терапии на важные симптомы. Связанные с дефицитом эстрогенов. Продемонстрировал разницу в пользу плацебо в отношении вазомоторных и сексуальных симптомов.
Подисследование влияния на костную ткань. Меры предосторожности».
Подисследование влияния на липидный профиль. В исследовании длительной адъювантной терапии. Исходя из медианы продолжительности периода последующего наблюдения в 62 мес. Не было выявлено значимой разницы между летрозолом и плацебо в показателях общего Хс или в какой-либо фракции липидов в любой момент времени в течение 5 лет. Разрешалось применение липидпонижающих ЛС или проведение диетотерапии при повышении уровня липидов ( см «Меры предосторожности»).
Обновленные результаты анализа длительной адъювантной терапии раннего рака молочной железы (медиана продолжительности лечения 60 мес).
Исследование длительной адъювантной терапии (MA-17) было досрочно выведено из слепого режима ( см «Побочные действия»). Согласно обновленным данным (окончательный анализ), наблюдаемые побочные эффекты, в целом соответствовали таковым, которые наблюдались при медиане продолжительности лечения 24 мес.
В ходе лечения или в течение 30 дней после прекращения лечения (медиана продолжительности лечения 60 мес) наблюдалась более высокая частота возникновения переломов костей при применении летрозола (10,4%) по сравнению с плацебо (5,8%). А также более высокая частота развития остеопороза (12,2% для летрозола по сравнению с 6,4% для плацебо).
Исходя из медианы продолжительности периода последующего наблюдения в 62 мес. В группе лечения. Рандомизированной в отношении приема летрозола. В составе выборки для оценки безопасности. Показатель частоты возникновения новых переломов костей в любой момент времени после рандомизации составлял 13,3% для летрозола и 7,8% для плацебо. Показатель частоты развития новых эпизодов остеопороза составлял 14,5% для летрозола и 7,8% для плацебо.
В ходе лечения или в течение 30 дней после прекращения лечения (медиана продолжительности лечения 60 мес) показатель частоты развития сердечно-сосудистых осложнений составлял 9,8% для летрозола и 7,0% для плацебо.
Исходя из медианы продолжительности периода последующего наблюдения в 62 мес. В группе лечения. Рандомизированной в отношении приема летрозола. В составе выборки для оценки безопасности. Показатель частоты возникновения сердечно-сосудистых осложнений в любой момент времени после рандомизации составлял 14,4% для летрозола и 9,8% для плацебо.
Подисследование влияния на липидный профиль. В ходе исследования длительной адъювантной терапии (MA-17). Исходя из медианы продолжительности периода последующего наблюдения в 62 мес. Не было выявлено значимой разницы между летрозолом и плацебо в показателях общего Хс или в какой-либо фракции липидов в течение 5 лет. Разрешалось применение липидпонижающих ЛС или проведение диетотерапии при повышении уровня липидов ( см «Меры предосторожности»).
Терапия первой линии распространенного рака молочной железы.
В ходе исследования P025 в общей сложности 455 пациенток получали лечение с медианой длительности воздействия 11 мес в группе лечения летрозолом (медиана длительности воздействия в группе лечения тамоксифеном составляла 6 мес). Частота возникновения побочных эффектов была сходной для летрозола и тамоксифена. Наиболее часто сообщалось о таких побочных эффекта. Как боль в костях. Приливы жара. Боль в спине. Тошнота. Артралгия и одышка. Прекращение терапии по причине возникновения побочных эффектов. Не связанных с прогрессированием опухолевого заболевания. Произошло у 10/455 (2%) пациенток. Принимавших летрозол. И у 15/455 (3%) пациенток. Принимавших тамоксифен.
Побочные эффекты, о которых сообщалось не менее чем у 5% пациенток, принимавших летрозол в дозе 2,5 мг или тамоксифен в дозе 20 мг в ходе исследования терапии первой линии, представлены в таблице 17.
Таблица 17.
Побочные эффекты, о которых сообщалось не менее, чем у 5% пациенток в обеих группах лечения.
| Побочный эффект | Летрозол 2,5 мг, (N=455), % | Тамоксифен 20 мг, (N=455), % |
| Общие расстройства | ||
| Повышенная утомляемость | 13 | 13 |
| Боль в области грудной клетки | 8 | 9 |
| Периферические отеки | 5 | 6 |
| Боль (неуточненной этиологии) | 5 | 7 |
| Слабость | 6 | 4 |
| Лабораторные и инструментальные данные | ||
| Снижение массы тела | 7 | 5 |
| Со стороны сосудов | ||
| Приливы жара | 19 | 16 |
| АГ | 8 | 4 |
| Со стороны ЖКТ | ||
| Тошнота | 17 | 17 |
| Запор | 10 | 11 |
| Диарея | 8 | 4 |
| Рвота | 7 | 8 |
| Инфекционные и паразитарные заболевания | ||
| Грипп | 6 | 4 |
| Инфекции мочевыводящих путей (неуточненной этиологии) | 6 | 3 |
| Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций | ||
| Лимфедема после мастэктомии | 7 | 7 |
| Со стороны обмена веществ и питания | ||
| Анорексия | 4 | 6 |
| Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани | ||
| Боль в костях | 22 | 21 |
| Боль в спине | 18 | 19 |
| Атралгия | 16 | 15 |
| Боль в конечностях | 10 | 8 |
| Со стороны нервной системы | ||
| Головная боль (неуточненной этиологии) | 8 | 7 |
| Со стороны психики | ||
| Бессонница | 7 | 4 |
| Со стороны репродуктивной системы и молочных желез | ||
| Боль в молочной железе | 7 | 7 |
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | ||
| Одышка | 18 | 17 |
| Кашель | 13 | 13 |
| Боль (скелетно-мышечной) стенки грудной клетки | 6 | 6 |
Другие менее часто возникающие (с частотой менее или равной 2%) побочные эффекты. Которые считались последствием проводимой терапии (имеющими важное значение) для обеих групп лечения. Включали периферические тромбоэмболические события. Сердечно-сосудистые осложнения и нарушения мозгового кровообращения. Периферические тромбоэмболические события включали тромбоз вен, тромбофлебит, тромбоз воротной вены и легочную эмболию. Сердечно-сосудистые осложнения включали стенокардию, инфаркт миокарда, ишемию миокарда и ИБС. Нарушения мозгового кровообращения включали транзиторные ишемические атаки, тромботические или геморрагические инсульты и развитие гемипареза.
Терапия второй линии распространенного рака молочной железы.
В ходе сравнительного исследования применения летрозола или мегестрола ацетата (AR/BC2) прекращение исследования по причине возникновения побочных эффектов. Не связанных с прогрессированием опухолевого заболевания. Произошло в 5/188 (2,7%) случаях при приеме летрозола в дозе 0,5 мг. В 4/174 (2,3%) случаях при приеме летрозола в дозе 2,5 мг и в 15/190 (7,9%) случаях при приеме мегестрола ацетата. В обеих группах лечения летрозолом наблюдалось меньшее количество случаев тромбоэмболических событий по сравнению с группой лечения мегестрола ацетатом (0,6% по сравнению с 4,7%). Также наблюдалось меньшее количество случаев вагинального кровотечения (0,3% по сравнению с 3,2%) при приеме летрозола по сравнению с приемом мегестрола ацетата. В ходе сравнительного исследования применения летрозола или аминоглутетимида (AR/BC3) прекращение терапии по причинам. Отличным от прогрессирования опухолевого заболевания. Произошло у 6/193 (3,1%) пациенток. Принимавших летрозол в дозе 0,5 мг, 7/185 (3,8%) пациенток. Принимавших летрозол в дозе 2,5 мг. И 7/178 (3,9%) пациенток. Принимавших аминоглутетимид.
Сравнение показателей частоты возникновения побочных эффектов не выявило значимых различий между группами лечения высокой и низкой дозой летрозола ни в одном из исследований. Большинство побочных эффектов. Наблюдавшихся во всех группах лечения. Были легкой или средней степени тяжести. И. Как правило. Было невозможно отличить побочные эффекты. Вызванные лечением. От последствий метастатического рака молочной железы у пациенток. Последствий нехватки эстрогенов или сопутствующих заболеваний.
Побочные эффекты. О которых сообщалось не менее чем у 5% пациенток. Принимавших летрозол в дозе 0,5 мг. Летрозол в дозе 2,5 мг. Мегестрола ацетат или аминоглутетимид в ходе двух контролируемых исследований AR/BC2 и AR/BC3. Представлены в таблице 18.
Таблица 18.
Побочные эффекты, о которых сообщалось не менее чем у 5% пациенток в любой из групп лечения.
| Побочный эффект | Объединенные данные по летрозолу 2,5 мг (N=359), % | Объединенные данные по летрозолу 0,5 мг (N=380), % | Мегестрола ацетат 160 мг (N=189), % | Аминоглутетимид 500 мг (N=178), % |
| Организм в целом | ||||
| Боль в области грудной клетки | 6 | 3 | 7 | 3 |
| Периферические отеки1 | 5 | 5 | 8 | 3 |
| Астения | 4 | 5 | 4 | 5 |
| Повышение массы тела | 2 | 2 | 9 | 3 |
| Со стороны ССС | ||||
| АГ | 5 | 7 | 5 | 6 |
| Со стороны пищеварительной системы | ||||
| Тошнота | 13 | 15 | 9 | 14 |
| Рвота | 7 | 7 | 5 | 9 |
| Запор | 6 | 7 | 9 | 7 |
| Диарея | 6 | 5 | 3 | 4 |
| Абдоминальная боль | 6 | 5 | 9 | 8 |
| Анорексия | 5 | 3 | 5 | 5 |
| Диспепсия | 3 | 4 | 6 | 5 |
| Инфекционные и паразитарные заболевания | ||||
| Вирусные инфекции | 6 | 5 | 6 | 3 |
| Лабораторные и инструментальные данные | ||||
| Гиперхолестеринемия | 3 | 3 | 0 | 6 |
| Со стороны скелетно-мышечной системы | ||||
| Костно-мышечные нарушения2 | 21 | 22 | 30 | 14 |
| Атралгия | 8 | 8 | 8 | 3 |
| Со стороны нервной системы | ||||
| Головная боль | 9 | 12 | 9 | 7 |
| Сонливость | 3 | 2 | 2 | 9 |
| Головокружение | 3 | 5 | 7 | 3 |
| Со стороны дыхательной системы | ||||
| Одышка | 7 | 9 | 16 | 5 |
| Кашель | 6 | 5 | 7 | 5 |
| Со стороны кожи и кожных придатков | ||||
| Приливы жара | 6 | 5 | 4 | 3 |
| Кожная сыпь3 | 5 | 4 | 3 | 12 |
| Зуд | 1 | 2 | 5 | 3 |
1 Включают периферические отеки, отеки ног, ортостатические отеки, отеки.
2 Включают костно-мышечную боль, боль в костях, боль в спине, боль в верхних конечностях, боль в нижних конечностях.
3 Включает кожную сыпь, эритематозную сыпь, макулопапулезную сыпь, псориазоподобную сыпь, везикулезную сыпь.
Другие менее часто возникающие (с частотой менее 5%) побочные эффекты. Которые считались последствием проводимой терапии и наблюдались по крайней мере у 3 пациенток в обеих группах лечения летрозолом. Включали гиперкальциемию. Переломы костей. Депрессию. Беспокойство. Плевральный выпот. Алопецию. Повышенное потоотделение и вертиго.
Терапия первой и второй линии распространенного рака молочной железы.
В ходе анализа объединенных данных исследований терапии первой и второй линии метастатических опухолевых заболеваний и периода пострегистрационного применения были выявлены следующие побочные эффекты: катаракта. Раздражение глаз. Ощущение сердцебиения. Сердечная недостаточность. Тахикардия. Дизестезия (включая гипестезию/парестезию). Тромбоз артерий. Ухудшение памяти. Раздражительность. Повышенная возбудимость. Крапивница. Учащенное мочеиспускание. Лейкопения. Стоматит (как осложнение противоопухолевого лечения). Пирексия. Вагинальные выделения. Повышение аппетита. Сухость кожи и слизистых оболочек (включая сухость полости рта). Нарушение вкуса и жажда.
Данные пострегистрационного периода.
Следующие побочные эффекты были выявлены в ходе пострегистрационного периода применения летрозола. Поскольку данные об этих побочных эффектах получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера. Нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с воздействием летрозола.
Со стороны органа зрения. Затуманивание зрения.
Со стороны гепатобилиарной системы. Повышение уровня печеночных ферментов, гепатит.
Со стороны иммунной системы. Анафилактические реакции, реакции гиперчувствительности.
Со стороны нервной системы. Синдром запястного канала, триггерный палец (синдром щелкающего пальца, стенозирующий теносиновит).
Беременность, роды и послеродовой период. Спонтанный выкидыш, врожденные пороки развития.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Ангионевротический отек, токсический эпидермальный некролиз, многоформная эритема.