Невирапин

• Невирапин (200 мг)

Противовирусные (за исключением ВИЧ) средства || Ингибиторы ВИЧ протеаз || Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

 J05AG01 Невирапин.

• B20-B24 Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ]

 Таблетки.
 Овальные двояковыпуклые таблетки, белого или почти белого цвета. На одной стороне таблетки гравировка «С» и «35» и между ними риска, на другой стороне таблетки только риска.
 Таблетки 200 мг.
 По 60 таблеток в полиэтиленовых флаконах белого цвета, укупоренных навинчивающейся полипропиленовой крышкой, с внутренней стороны по центру с круглой цилиндрической полостью затянутой бумагой, и запаянных алюминиевой фольгой. Каждый флакон содержит уплотнитель из ваты. По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
 По 10 таблеток в блистер из ПВХ пленки/алюминиевой фольги. По 2 блистера вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

 Одна таблетка содержит:
 Действующее вещество. Невирапин 200 мг;
 Вспомогательные вещества:
 Лактозы моногидрат - 340,0 мг; целлюлоза микрокристаллическая - 212,0 мг, карбоксиметилкрахмал натрия - 26,0 мг; повидон‑К30 - 6,0 мг; кремния диоксид коллоидный - 8,0 мг, магния стеарат - 8,0 мг.

 Невирапин хорошо (>90%) всасывается после приема внутрь. Абсолютная биодоступность таблеток невирапина после однократного приема в дозе 50 мг составила 93 ± 9% (средняя величина ± SD). Максимальная концентрация (C_max) невирапина в плазме после однократного приема препарата в дозе 200 мг достигалась через 4 часа и составила 2 ± 0,4 мкг/мл (7,5 мкмоль). После многократного приема препарата в дозах от 200 до 400 мг в сутки с_max невирапина увеличивается линейно в зависимости от величины дозы. Базальный уровень концентраций невирапина в период устойчивого состояния фармакокинетики при приеме 400 мг в день составлял 4,5 ± 1,9 мкг/мл (17 ± 7 мкмоль).
 Прием пищи, антацидов или препаратов, лекарственная форма которых содержит щелочной буфер (например, диданозина), на всасывание невирапина не влияет.
 Невирапин обладает высокой липофильностью и практически не ионизируется при физиологическом значении pH. Невирапин хорошо через плацентарный барьер и определяется в грудном молоке. Связывание невирапина с белками плазмы составляет около 60%, его концентрация в плазме варьирует от 1 до 10 мкг/мл. Концентрации невирапина в спинномозговой жидкости у человека составляет 45% (± 5%) от концентраций в плазме; это соотношение примерно соответствует фракции препарата, не связанной с белками плазмы.
 Невирапин интенсивно метаболизируется с участием цитохрома Р₄₅₀ до нескольких гидроксилированных метаболитов. Окислительный метаболизм невирапина осуществляется, в основном, с помощью изоферментов цитохрома Р₄₅₀ из подсемейства сYP3A, дополнительную роль могут играть и другие изоферменты. По результатам фармакокинетического исследования выводилось примерно 91,4 ± 10,5% меченной изотопом дозы препарата, преимущественно (81,3 ± 11,1%) через почки и, в меньшей степени (10,1 ± 1,5%), через кишечник. Более 80% радиоактивной метки, обнаруженной в моче, было связано с конъюгатами гидроксилированных метаболитов с глюкуронидами.
 Таким образом, основной путь биотрансформации и выведения невирапина у человека состоит в метаболизме с участием цитохрома Р₄₅₀, конъюгации с глюкуронидами и экскреции метаболитов, связанных с глюкуронидами, через почки. Только небольшая доля (<5%) радиоактивности в моче (соответствовавшая <3% от общей дозы) была связана с неизмененным соединением, то есть, почечная экскреция играет небольшую роль в выведении невирапина.
 Показано, что невирапин является индуктором ферментов системы цитохрома Р₄₅₀ в печени. В результате аутоиндукции метаболизма снижается терминальный период полувыведения (Т₁/2) невирапина из плазмы: примерно с 45 часов (при однократном приеме) до около 25-30 часов (при многократном приеме препарата в дозах 200-400 мг в сутки).
 Клиренс у женщин на 13,8% ниже, чем у мужчин.
 У взрослых в возрасте 19-68 лет и у различных рас существенных различий в фармакокинетических параметрах не отмечается.
 Особые группы пациентов.
 Нарушения функции почек.
 Проведено сравнение показателей фармакокинетики после однократного приема невирапина у пациентов с небольшой (50 <клиренс креатинина <80 мл/мин), умеренной (30 <клиренс креатинина <50 мл/мин) или значительной дисфункции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин), отмечавшейся при заболеваниях почек или при терминальной стадии почечной недостаточности, требующей проведения диализа, и у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина >80 мл/мин). Почечная недостаточность (небольшая, умеренная или значительная) не приводила к достоверным изменениям фармакокинетики невирапина. Однако у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения диализа, в течение периода воздействия, составлявшего 1 неделю, отмечалось уменьшение AUC невирапина на 43,5%. Отмечалось также накопление гидроксилированных метаболитов невирапина в плазме. Вспомогательная терапия невирапином с применением после каждого сеанса диализа дополнительной дозы, составляющей 200 мг, могла бы компенсировать влияние диализа на клиренс препарата. С другой стороны, пациенты, клиренс креатинина у которых составляет >20 мл/мин, не требуют подбора доз невирапина.
 Нарушение функции печени.
 Проведено сравнение показателей фармакокинетики после однократного приема невирапина у пациентов с печеночной недостаточностью и у пациентов с нормальной функцией печени. У пациентов с легкой или умеренной недостаточностью функции печени не требуется индивидуального подбора дозы препарата.
 Однако результаты изучения фармакокинетики у одного пациента с умеренным выраженным асцитом указывают на возможность аккумуляции невирапина в системной циркуляции у пациентов со значительными нарушениями функции печени.
 Беременные женщины.
 Установлено, что невирапин быстро проникает через плацентарный барьер. Концентрации невирапина в крови пупочного канатика после приема матерями дозы препарата, составлявшей 200 мг, превышали 100 нг/мл, а соотношение концентраций в крови пупочного канатика и в крови матери составило 0,84 ± 0,19 (n = 36; диапазон 0,37-1,22).
 Матери, кормящие грудью.
 Невирапин выделяется с грудным молоком. После однократного приема внутрь препарата в дозе 200 мг среднее соотношение концентраций в грудном молоке и в плазме матерей составляла 60,5% (25-122%).

 Противовирусный препарат, неконкурентный ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ‑1. Соединяясь с обратной транскриптазой, блокирует активность РНК- и ДНК‑зависимой ДНК‑полимеразы, вызывая разрушение каталитического участка фермента. Не подавляет обратную транскриптазу ВИЧ‑2 и человеческих альфа-, бета-, гамма- или дельта-ДНК‑полимераз. В комбинации с антиретровирусными ЛС уменьшает вирусную нагрузку и увеличивает количество СD4+‑клеток. При монотерапии быстро и практически всегда развивается устойчивость вирусов. In vitro отмечается перекрестная резистентность с другими ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

 Лечение ВИЧ‑1 инфекции в составе комбинированной антиретровирусной терапии.
 Для предупреждения передачи ВИЧ‑1 от матери к ребенку. У женщин. Которые не получают антиретровирусную терапию в период родов. Невирапин показан и может применяться у матери. В виде однократной дозы. Принимаемой внутрь во время родов.

 Внутрь.
 Невирапин должен назначать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции. Препарат должен приниматься только в комбинации не менее чем с двумя дополнительными антиретровирусными препаратами.
 Таблетки следует принимать с водой, не ломать и не разжевывать. Невирапин можно принимать независимо от приема пищи.
 Суммарная суточная доза у любого пациента не должна превышать 400 мг.
 Лечение ВИЧ-инфекции.
 Пациенты от 16 лет с массой тела более 50 кг или с площадью поверхности тела (ППТ по формуле Мостеллера) более 1,25 м².
 Рекомендуемая доза невирапина составляет 200 мг в течение первых 14 дней лечения (показано, что использование такого вводного периода уменьшает частоту появления сыпи), с последующим переходом на прием таблеток 200 мг два раза в день в комбинации с не менее чем двумя дополнительными антиретровирусными препаратами.
 Если пациент пропустил прием очередной дозы препарата, и с момента пропуска прошло не более 8 часов, следует принять пропущенную дозу как можно скорее. Если с момента пропуска очередной дозы более 8 часов, пациенту следует принять только следующую дозу в обычное время. Если в этом периоде развивается кожная сыпь, то следует немедленно обратиться к доктору за консультацией и не повышать дозу.
 Дети до 16‑ти лет с массой тела менее 50 кг или площадью поверхности тела менее 1,25 м² (ППТ по формуле Мостеллера) рекомендуется использовать суспензию для перорального применения.
 Формула Мостеллера:
 Общие рекомендации.
 Пациентам, у которых в течение начального 14‑дневного вводного периода приема препарата в дозе 200 мг в день появилась кожная сыпь, не должны увеличивать дозу невирапина до исчезновения сыпи. Появление сыпи при приеме невирапина всегда требует пристального наблюдения.
 Режим дозирования с применением 200 мг препарата один раз в день не должен продолжаться более 28 дней, к этому моменту следует своевременно подобрать альтернативную терапию, в связи с риском развития устойчивости на фоне применения недостаточных доз препарата.
 Пациенты, прервавшие прием препарата на срок более 7 дней, должны начинать терапию снова с двухнедельного вводного периода по 200 мг один раз в день.
 Предупреждение передачи ВИЧ‑1 от матери ребенку.
 Для предупреждения вертикальной передачи инфекции ВИЧ‑1 во время родов, беременная женщина должна получить однократно одну таблетку 200 мг как можно быстрее после начала родов.
 Особые группы пациентов:
 Пожилые пациенты.
 Специальные исследования применения невирапина пациентами старше 65 лет не проводились.
 Нарушения функции почек.
 Пациентам с нарушением функции почек, требующим проведения гемодиализа (клиренс креатинина <20 мл/мин), рекомендуется дополнительный прием 200 мг препарата после каждой процедуры гемодиализа. Пациентам, клиренс креатинина у которых более 20 мл/мин, не требуется коррекции дозы невирапина.
 Нарушения функции печени.
 Применение невирапина противопоказано пациентам с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью). У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется, однако за такими пациентами необходимо тщательное наблюдение в целях регистрации нежелательных реакций.

 Невирапин является индуктором изоферментов цитохрома Р₄₅₀ печени (CYP3A, сYP2B) и может приводить к снижению концентраций в плазме других одновременно применяющихся лекарственных препаратов, которые интенсивно метаболизируются изоферментами сYP3A или сYP2B. Поэтому, если у пациента, которому ранее был подобран режим дозирования какого-либо препарата, метаболизирующегося с помощью изофермента сYP3A или сYP2B, начинается лечение невирапином, может возникнуть необходимость в коррекции дозы этого препарата. Максимальная индукция наблюдается в течение 2-4 недель после начала терапии.
 При одновременном назначении с невирапином концентрации в плазме лекарственных препаратов, которые метаболизируются также посредством цитохрома Р₄₅₀, могут снижаться.
 Прием пищи, антацидов или лекарственных средств, в составе которых имеется щелочной буфер, не влияют на абсорбцию невирапина.
 Данные о взаимодействии представлены в виде геометрического среднего значения с 90% доверительным интервалом, независимо от времени получения этих данных. НО = не определялось, ↑ = повышенный, ↓ = сниженный, ↔ = нет воздействия.

 Специфического антидота при передозировке невирапином нет. При передозировке невирапином (прием от 800 до 6000 мг в день в течение до 15 дней) наблюдались следующие симптомы: отеки. Узловатая эритема. Утомляемость. Лихорадка. Головная боль. Бессонница. Тошнота. Инфильтраты в легких. Сыпь. Головокружение. Рвота. Повышение активности «печеночных» трансаминаз и снижение массы тела.
 Лечение. Отмена препарата.

 Первые 18 недель терапии невирапином являются критическими и требуют тщательного наблюдения за пациентами для выявления возможных тяжелых и угрожающих жизни кожных реакций (включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз) и серьезной печеночной/почечной недостаточности. Наибольший риск развития реакций со стороны печени и кожи приходится на первые 6 недель терапии.
 Также следует помнить, что невирапин не предотвращает передачу ВИЧ‑1.
 Клинические биохимические тесты, включая функциональные печеночные пробы, следует проводить до начала терапии невирапином и через определенные промежутки времени во время терапии - каждые две недели в течение первых 2 месяцев терапии, на третий месяц терапии и затем регулярно. Контроль печеночных проб следует проводить, если у пациента имеются симптомы или признаки гепатита и/или гиперчувствительности.
 Если активность ферментов ACT или АЛТ выше более чем в 2,5 раза по сравнению с верхней границей нормы до начала или в процессе лечения, показатели функции печени должны контролироваться чаще во время регулярных обследований. Невирапин нельзя назначать пациентам с повышением активности ACT иди АЛТ в более чем 5 раз от верхней границы нормы до стабилизации исходных значений ACT или АЛТ до уровня менее чем в 5 раз превышающего верхнюю границу нормы.
 Заболевания печени:
 Невирапин не должен применяться у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлд-Пью).
 Все пациенты, а особенно с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести должны находиться под тщательным контролем для своевременного выявления токсических реакций, риск появления каких-либо реакций со стороны печени сохраняется и по прошествии первых 18 недель терапии, поэтому мониторинг следует продолжать с частыми интервалами. Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, находятся в группе повышенного риска тяжелых и жизнеугрожающих нежелательных явлений со стороны гепатобилиарной системы. В случае одновременного применения противовирусных препаратов для лечения вирусного гепатита В или С, следует руководствоваться информацией инструкций по применению этих препаратов. У пациентов с изначально имеющимся нарушением функции печени, включая активную форму хронического гепатита, отмечается увеличение частоты нарушений функции печени при комбинированной антиретровирусной терапии. Таким пациентам необходимо наблюдение в соответствии со стандартной клинической практикой. Необходимо рассмотреть возможность приостановления или прекращения лечения в случае проявлений ухудшения заболевания печени у таких больных.
 Принадлежность к женскому полу и/или повышение количества сD4 клеток (>250/мм³ у взрослых женщин и 400/мм³ у взрослых мужчин) в начале терапии невирапином ассоциированы с более высоким риском нежелательных реакций со стороны печени, если в плазме пациента определяется РНК ВИЧ, концентрация >50 копий/мл в начале терапии невирапином.
 Вследствие возможного развития тяжелых и жизнеугрожающих гепатотоксических реакций, терапию невирапином не следует начинать у взрослых женщин с количеством сD4 клеток более 250 в 1 мл³ или взрослых мужчин с количеством сD4 клеток более 400 в 1 мм³, у которых в плазме определяется РНК ВИЧ‑1, если польза не превышает риск.
 Рабдомиолиз. В редких случаях у пациентов с реакциями со стороны кожи и печени, связанными с использованием невирапина, наблюдался рабдомиолиз.
 Остеонекроз. Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с установленными факторами риска, прогрессированием ВИЧ-инфекции или длительно получающих комбинированную антиретровирусную терапию. Частота развития неизвестна. Пациентам следует рекомендовать обратиться за медицинской помощью при появлении ломоты и боли в суставах или затруднениях при движении.
 Реакции со стороны кожи. Невирапин должен отменяться у любого пациента в случае развития выраженной сыпи или сыпи, сопровождавшейся общими симптомами (лихорадка, образование пузырей, изменения слизистой оболочки полости рта, конъюнктивит, отек лица, боли в суставах и мышцах, общее недомогание), при синдроме Стивенса-Джонсона или токсическом эпидермальном некролизе. Невирапин должен быть отменен и не должен назначаться вновь у любого пациента в случае развития реакции гиперчувствительности, характеризующихся сыпью и общими симптомами поражения внутренних органов, такими как гепатит, эозинофилия, гранулоцитопения и нарушение функции почек, а также в случае других изменений внутренних органов.
 Пациентов необходимо информировать, что основным проявлением токсичности препарата невирапин является сыпь. Должен использоваться вводный начальный период лечения, так как установлено, что это уменьшает частоту сыпи. В большинстве случаев сыпь, связанная с приемом препарата, возникает в первые шесть недель терапии, поэтому именно в течение этого периода необходимо тщательное наблюдение пациентов в отношении дерматологических реакций. Пациенты должны быть проинформированы о том, что в случае развития какой-либо сыпи во время начального вводного периода лечения, дозу препарата не следует повышать до двух раз в день до тех пор, пока сыпь не исчезнет. Режим дозирования с применением 200 мг препарата один раз в день не должен продолжаться более 28 дней, к этому моменту времени следует разработать другой режим.
 В редких случаях у пациентов с реакциями со стороны кожи и печени, связанными с использованием невирапина, наблюдался рабдомиолиз.
 Показано, что одновременное применение преднизолона (40 мг/день, в течение первых 14 дней приема невирапина) не уменьшает частоту возникновения сыпи, а, напротив, может увеличивать частоту дерматологических реакций в течение первых 6 недель терапии. К числу факторов риска развития серьезных кожных реакций относиться нарушение рекомендаций о применении препарата в дозе 200 мг в день в течение вводного начального периода лечения. Риск развития более серьезных исходов дерматологических реакций возрастает в случае промедления с обращением за медицинской консультацией после начала симптомов. Риск развития сыпи у женщин выше, чем у мужчин, как в случае применения невирапина, так и в случае терапии, не содержащей невирапин.
 Гранулоцитопения. Пациенты, получающие невирапин в комбинации с зидовудином особенно в педиатрии, пациенты, получающие высокие дозы зидовудина и пациенты с низким резервом костного мозга, в частности, ВИЧ-инфицированные, имеют повышенный риск развития гранулоцитопении. У таких пациентов следует периодически осуществлять мониторинг показателей крови.
 Реакции со стороны печени. Необходимо проинформировать пациента о том, что реакции со стороны печени являются основным видом токсичности препарата невирапин.
 Пациентам, у которых отмечаются признаки или симптомы гепатита, следует прекратить прием препарата и немедленно обратиться в медицинское учреждение для обследования, которое должно включать оценку показателей функции печени. При использовании многократных доз препарата невирапин с целью постконтактной профилактики лиц, которые не были инфицированы ВИЧ, сообщалось о тяжелых проявлениях гепатотоксичности, о развитии печеночной недостаточности, требующей трансплантации печени.
 Постконтактная профилактика лиц, которые не были инфицированы ВИЧ, не относится к числу одобренных показаний для применения препарата и поэтому категорически не рекомендуется.
 Высокий риск нежелательных реакций со стороны печени во время проведения любой антиретровирусной терапии (в том числе и во время терапии, включающей невирапин) отмечается при исходном увеличении активности ферментов ACT или АЛТ более чем в 2,5 раза по сравнению с верхней границей нормы, и/или при наличии гепатита В и/или С.
 Контроль состояния печени. Бессимптомное повышение активности ферментов печени и гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) описывается часто и не является безусловным противопоказанием для применения невирапина.
 Рекомендуется строгий контроль показателей функции печени через короткие интервалы времени, в зависимости от клинического состояния пациентов, особенно в течение первых 18 недель лечения. Клинический и лабораторный контроль должен продолжаться на протяжении всего периода лечения. Врачи и пациенты должны настороженно относиться к таким продромальным признакам или симптомам гепатита, как анорексия, тошнота, желтуха, билирубинемия, обесцвечивание кала, гепатомегалия или болезненность печени.
 Пациенты должны быть проинформированы о необходимости обращения за медицинской консультацией в таких случаях.
 В случае повышения активности ферментов ACT или АЛТ более чем в 2,5 раза по сравнению с верхней границей нормы до начала или в процессе лечения, показатели функции печени должны контролироваться чаще во время регулярных обследований.
 Невирапин не должен назначаться пациентам, у которых исходная активность АС или АЛТ более чем в 5 раз превышает верхнюю границу нормы (до тех пор, пока она стабильно не снизится до уровня менее чем в 5 раз превышающего верхнюю границу нормы).
 Если активность ферментов ACT или АЛТ повышается более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы в ходе лечения, невирапин должен быть немедленно отменен.
 Если активность ферментов ACT и АЛТ возвращается к исходным значениям и, если у пациента не возникают какие-либо клинические признаки или симптомы гепатита, или общие симптомы или другие явления, указывающие на нарушения функции внутренних органов, применение препарата невирапин может быть возобновлено (если существует клиническая необходимость). Решение об этом должно приниматься в каждом отдельном случае, исходя из клинической необходимости. Повторное назначение невирапина должно осуществляться в условиях повышенной клинической и лабораторной настороженности, в начальной дозе 200 мг/день (в течение 14 дней), с последующим ее повышением до 400 мг/день. Если нарушения функции печени возобновляются, невирапин должен быть окончательно отменен.
 В случае развития гепатита, сопровождающегося такими клиническими проявлениями, как анорексия, тошнота, рвота, желтуха и изменением лабораторных показателей (умеренные или значительные изменения показателей функции печени, без учета активности гамма-глутамилтрансферазы), невирапин должен отменяться окончательно.
 Невирапин не должен назначаться повторно тем пациентам, у которых потребовалась его отмена вследствие развития клинически выраженного гепатита, вызванного невирапином.
 Вес и метаболические параметры. На фоне проводимой антиретровирусной терапии может наблюдаться увеличение массы тела и повышение концентрации глюкозы и липидов в крови. Данные изменения частично могут быть связаны с самим заболеванием и образом жизни. В некоторых случаях доказано влияние проводимой терапии на повышение концентрации липидов, но нет убедительных данных, свидетельствующих о влиянии терапии на увеличение массы тела. Мониторинг концентрации глюкозы и липидов в крови следует проводить, руководствуясь информацией рекомендаций по лечению ВИЧ-инфекции. Нарушения липидного обмена необходимо корректировать в случае клинической необходимости.
 Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент назначения комбинированной антиретровирусной терапии могут возникнуть воспалительные реакции на не вызывающие симптомов или резидуальные условно-патогенные микроорганизмы, что может приводить, к развитию серьезных клинических состояний или ухудшать симптомы заболевания. Обычно такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала комбинированной антиретровирусной терапии. Типичными примерами являются цитомегаловирусные ретиниты, генерализованные и/или локальные микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii. Любые воспалительные симптомы должны выявляться, и при необходимости должно быть начато лечение. Также сообщалось о развитии аутоиммунных заболеваний (таких как болезнь Грейвса), которые появлялись на фоне иммунной реактивации: однако описываемое время до их начала очень вариабельно и эти явления могут появиться через много месяцев после начала терапии.
 Невирапин не рекомендуется применять с эфавирензом, рифампицином, кетоконазолом, делавирдином, этравирином, рилпивирином, элвитегравиром (совместно с кобицистатом), боцепревиром, а также с фосампренавиром, саквинавиром, атазанавиром (в случае, когда они не применяются совместно с низкой дозой ритонавира). Невирапин не следует использовать в качестве единственного препарата (монотерапия) для лечения ВИЧ‑1 инфекции в связи с возможностью развития резистентности. Следует помнить, что невирапин не предотвращает передачу ВИЧ‑1 здоровым людям через кровь и при незащищенном половом контакте.
 Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами.
 Специальных исследований по изучению влияния препарата на способность управлять автомобилем и движущимися механизмами не проводилось. Тем не менее, при оценке способности пациента управлять автомобилем и движущимися механизмами следует принимать во внимание его общее состояние, а также характер нежелательных реакций невирапина.

 Отпускают по рецепту.

 В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 30 °С.
 Хранить в недоступном для детей месте.

 3 года.
 Не использовать после истечения срока годности.

 Особые отметки: