|
|
Действующие вещества
Фармакологическая группа
Условия хранения
При температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Обобщенные научные материалы по действующему веществу препарата Невивир 200 (таблетки).
Дата последней актуализации 15.05.2017.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Обобщенные научные материалы по действующему веществу препарата Невивир 200 (таблетки).
Дата последней актуализации 15.05.2017.
Список литературы
Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2014-2016.
Фармакодинамика
Фармакодинамика.
Невирапин является ННИОТ ВИЧ-1. Непосредственно связывается с обратной транскриптазой и блокирует активность РНК-зависимой и ДНК-зависимой ДНК-полимеразы, вызывая разрушение активного центра этого фермента. Невирапин не конкурирует с матричными трифосфатами или нуклеозидтрифосфатами. Невирапин не оказывает значимый ингибирующий эффект на обратную транскриптазу ВИЧ-2 и ДНК-полимеразу клеток эукариот (таких как ДНК-полимеразы человека α, β, γ или δ).
Невирапин не следует использовать в качестве монотерапии для лечения ВИЧ-инфекции или добавлять в качестве единственного ЛС к существующей терапии вследствие быстрого развития устойчивости вируса, что характерно и для всех других ННИОТ.
Также при выборе антиретровирусных ЛС для использования в комбинации с невирапином следует учитывать возможность развития перекрестной устойчивости. В случае отмены антиретровирусного режима терапии, содержащей невирапин, необходимо иметь в виду его длительный 1/2 >T1/2. Если одновременно прекращается применение антиретровирусных ЛС с более короткими, чем у невирапина, 1/2 >T1/2, то вследствие низкой концентрации невирапина, сохраняющейся в течение недели или более, может развиться устойчивость к ВИЧ.
Фармакокинетика.
Всасывание. Невирапин хорошо всасывается (более 90%) как у здоровых добровольцев, так и у взрослых пациентов с ВИЧ-1-инфекцией. Абсолютная биодоступность после однократного приема 50 мг невирапина составляет (93±9)% для таблеток и (91±8)% для суспензии. max >Cmax невирапина в плазме - (2±0,4) мкг/мл, 7,5 мкМ) - достигается в течение 4 ч после однократного приема одной таблетки 200 мг. После приема многократных доз max >Cmax невирапина увеличивалась линейно в диапазоне доз от 200 до 400 мг/сут. В равновесном состоянии max >Cmax составляет 5,74 мкг/мл (5-7,44), сmin - 3,73 мкг/мл (3,2-5,08) при AUC 109 мкг·ч/мл (96-143,5), что соответствует ss >Css (4,5±1,9) мкг/мл у пациентов, получающих 200 мг невирапина два раза в день.
Распределение. Невирапин обладает высокой липофильностью и практически не ионизируется при физиологическом рН. После в/в введения здоровым добровольцам d >Vd невирапина составляет (1,21±0,09) л/кг, что говорит о широком распределении невирапина в организме человека. Невирапин хорошо проникает через плаценту и определяется в грудном молоке. Около 60% невирапина связывается с белками плазмы при концентрации в плазме 1-10 мкг/мл. Концентрации невирапина в спинномозговой жидкости человека составляли 45% (±5%) от концентрации в плазме; это соотношение примерно соответствует фракции, не связанной с белками плазмы.
Метаболизм и экскреция. В исследованиях как in vivo >in vivo, так и in vitro >in vitro было показано, что невирапин подвергается интенсивной биотрансформации с участием изоферментов цитохрома P450 (окислительный метаболизм) до нескольких гидроксилированных метаболитов. Предполагается, что окислительный метаболизм невирапина опосредуется в первую очередь изоферментами цитохрома Р450 из семейства сYP3A, другие изоферменты могут играть дополнительную роль. В исследовании баланса массы/выведения (в равновесном состоянии при приеме 200 мг два раза в день с последующим назначением 50 мг 14С-невирапина) примерно (91,4±10,5)% меченной изотопом дозы определялось в моче - (81,3±11,1)%, указывая на преобладающее значение почечной экскреции в сравнении с экскрецией через кишечник (10,1±1,5)%. Более 80% 14С-невирапина, определяемого в моче, составляли конъюгаты глюкуронида и гидроксилированных метаболитов. Таким образом, метаболизм посредством цитохрома Р450, конъюгация с глюкуронидом и выведение с мочой являются первичным путем биотрансформации и выведения невирапина у человека. Лишь небольшая фракция (<5%) 14С-невирапина в моче (соответствует <3% дозы) выводилась в неизмененном состоянии.
Было показано, что невирапин является индуктором изоферментов цитохрома Р450. Фармакокинетика аутоиндукции невирапина при его пероральном приеме в виде однократной дозы с последующим 2-4-недельным приемом дозы 200-400 мг/сут характеризуется увеличением его клиренса примерно в 1,5-2 раза. Аутоиндукция также приводит к соответствующему снижению в терминальной фазе периода полураспада невирапина в плазме от 45 ч (однократный прием) до примерно 25-30 ч после многократного приема невирапина в дозах 200-400 мг/сут.
Почечная недостаточность. Почечная недостаточность (легкой - сl креатинина 50-80 мл/мин, средней - сl креатинина 30-50 мл/мин или тяжелой степени тяжести - сl креатинина менее 30 мл/мин) не приводила к значительному изменению фармакокинетики невирапина. Однако у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения гемодиализа, AUC невирапина снижалась на 43,5% через неделю его приема. Также имело место накопление гидроксиметаболитов невирапина в плазме.
Вспомогательная терапия невирапином с применением после каждого сеанса диализа дополнительной дозы, составляющей 200 мг, могла бы компенсировать влияние диализа на клиренс невирапина.
Печеночная недостаточность. Невирапин противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью). Основываясь на данных фармакокинетических исследований, следует с осторожностью назначать невирапин пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью).
Пол, возраст. У женщин клиренс невирапина был на 13,8% меньше, чем у мужчин. Это различие не является клинически значимым. Масса тела и ИМТ не влияют на клиренс невирапина.
Считается, что фармакокинетика невирапина у ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов не меняется с возрастом (в диапазоне 19-68 лет). Специальные исследования применения невирапина пациентами старше 65 лет не проводились.
Дети. Клиренс невирапина увеличивался с увеличением возраста, что соответствовало увеличению площади поверхности тела. Доза невирапина 150 мг/м2 два раза в день (после начального двухнедельного вводного периода приема дозы 150 мг/м2 ежедневно) обеспечивала средние геометрические значения сmin невирапина в пределах 4-6 мкг/мл (как это планировалось на основании данных взрослых пациентов).
Невирапин является ННИОТ ВИЧ-1. Непосредственно связывается с обратной транскриптазой и блокирует активность РНК-зависимой и ДНК-зависимой ДНК-полимеразы, вызывая разрушение активного центра этого фермента. Невирапин не конкурирует с матричными трифосфатами или нуклеозидтрифосфатами. Невирапин не оказывает значимый ингибирующий эффект на обратную транскриптазу ВИЧ-2 и ДНК-полимеразу клеток эукариот (таких как ДНК-полимеразы человека α, β, γ или δ).
Невирапин не следует использовать в качестве монотерапии для лечения ВИЧ-инфекции или добавлять в качестве единственного ЛС к существующей терапии вследствие быстрого развития устойчивости вируса, что характерно и для всех других ННИОТ.
Также при выборе антиретровирусных ЛС для использования в комбинации с невирапином следует учитывать возможность развития перекрестной устойчивости. В случае отмены антиретровирусного режима терапии, содержащей невирапин, необходимо иметь в виду его длительный 1/2 >T1/2. Если одновременно прекращается применение антиретровирусных ЛС с более короткими, чем у невирапина, 1/2 >T1/2, то вследствие низкой концентрации невирапина, сохраняющейся в течение недели или более, может развиться устойчивость к ВИЧ.
Фармакокинетика.
Всасывание. Невирапин хорошо всасывается (более 90%) как у здоровых добровольцев, так и у взрослых пациентов с ВИЧ-1-инфекцией. Абсолютная биодоступность после однократного приема 50 мг невирапина составляет (93±9)% для таблеток и (91±8)% для суспензии. max >Cmax невирапина в плазме - (2±0,4) мкг/мл, 7,5 мкМ) - достигается в течение 4 ч после однократного приема одной таблетки 200 мг. После приема многократных доз max >Cmax невирапина увеличивалась линейно в диапазоне доз от 200 до 400 мг/сут. В равновесном состоянии max >Cmax составляет 5,74 мкг/мл (5-7,44), сmin - 3,73 мкг/мл (3,2-5,08) при AUC 109 мкг·ч/мл (96-143,5), что соответствует ss >Css (4,5±1,9) мкг/мл у пациентов, получающих 200 мг невирапина два раза в день.
Распределение. Невирапин обладает высокой липофильностью и практически не ионизируется при физиологическом рН. После в/в введения здоровым добровольцам d >Vd невирапина составляет (1,21±0,09) л/кг, что говорит о широком распределении невирапина в организме человека. Невирапин хорошо проникает через плаценту и определяется в грудном молоке. Около 60% невирапина связывается с белками плазмы при концентрации в плазме 1-10 мкг/мл. Концентрации невирапина в спинномозговой жидкости человека составляли 45% (±5%) от концентрации в плазме; это соотношение примерно соответствует фракции, не связанной с белками плазмы.
Метаболизм и экскреция. В исследованиях как in vivo >in vivo, так и in vitro >in vitro было показано, что невирапин подвергается интенсивной биотрансформации с участием изоферментов цитохрома P450 (окислительный метаболизм) до нескольких гидроксилированных метаболитов. Предполагается, что окислительный метаболизм невирапина опосредуется в первую очередь изоферментами цитохрома Р450 из семейства сYP3A, другие изоферменты могут играть дополнительную роль. В исследовании баланса массы/выведения (в равновесном состоянии при приеме 200 мг два раза в день с последующим назначением 50 мг 14С-невирапина) примерно (91,4±10,5)% меченной изотопом дозы определялось в моче - (81,3±11,1)%, указывая на преобладающее значение почечной экскреции в сравнении с экскрецией через кишечник (10,1±1,5)%. Более 80% 14С-невирапина, определяемого в моче, составляли конъюгаты глюкуронида и гидроксилированных метаболитов. Таким образом, метаболизм посредством цитохрома Р450, конъюгация с глюкуронидом и выведение с мочой являются первичным путем биотрансформации и выведения невирапина у человека. Лишь небольшая фракция (<5%) 14С-невирапина в моче (соответствует <3% дозы) выводилась в неизмененном состоянии.
Было показано, что невирапин является индуктором изоферментов цитохрома Р450. Фармакокинетика аутоиндукции невирапина при его пероральном приеме в виде однократной дозы с последующим 2-4-недельным приемом дозы 200-400 мг/сут характеризуется увеличением его клиренса примерно в 1,5-2 раза. Аутоиндукция также приводит к соответствующему снижению в терминальной фазе периода полураспада невирапина в плазме от 45 ч (однократный прием) до примерно 25-30 ч после многократного приема невирапина в дозах 200-400 мг/сут.
Почечная недостаточность. Почечная недостаточность (легкой - сl креатинина 50-80 мл/мин, средней - сl креатинина 30-50 мл/мин или тяжелой степени тяжести - сl креатинина менее 30 мл/мин) не приводила к значительному изменению фармакокинетики невирапина. Однако у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения гемодиализа, AUC невирапина снижалась на 43,5% через неделю его приема. Также имело место накопление гидроксиметаболитов невирапина в плазме.
Вспомогательная терапия невирапином с применением после каждого сеанса диализа дополнительной дозы, составляющей 200 мг, могла бы компенсировать влияние диализа на клиренс невирапина.
Печеночная недостаточность. Невирапин противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью). Основываясь на данных фармакокинетических исследований, следует с осторожностью назначать невирапин пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью).
Пол, возраст. У женщин клиренс невирапина был на 13,8% меньше, чем у мужчин. Это различие не является клинически значимым. Масса тела и ИМТ не влияют на клиренс невирапина.
Считается, что фармакокинетика невирапина у ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов не меняется с возрастом (в диапазоне 19-68 лет). Специальные исследования применения невирапина пациентами старше 65 лет не проводились.
Дети. Клиренс невирапина увеличивался с увеличением возраста, что соответствовало увеличению площади поверхности тела. Доза невирапина 150 мг/м2 два раза в день (после начального двухнедельного вводного периода приема дозы 150 мг/м2 ежедневно) обеспечивала средние геометрические значения сmin невирапина в пределах 4-6 мкг/мл (как это планировалось на основании данных взрослых пациентов).
Показания к применению
|
|
Для предупреждения передачи ВИЧ-1 от матери к ребенку у женщин. которые не получают антиретровирусную терапию. в период родов невирапин показан и может применяться у матери в качестве монотерапии. в виде однократной дозы. принимаемой внутрь во время родов. и у ребенка. также в виде однократной дозы. применяемой после рождения.
Противопоказания
Гиперчувствительность;
- повторное назначение пациентам. у которых ранее. в ходе терапии невирапином. потребовалась его отмена вследствие выраженной сыпи. реакции гиперчувствительности или развития клинически выраженного гепатита. вызванного приемом невирапина;
- тяжелые нарушения функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) или случаи исходного увеличения активности ACT или AЛT. более чем в 5 раз превышающие ВГН. до тех пор. пока активность ACT/AЛT не снизится устойчиво до уровня. менее чем в 5 раз превышающего ВГН;
- повторное назначение пациентам. у которых ранее отмечалось повышение активности ACT или АЛТ до уровня. более чем в 5 раз превышающего ВГН. или пациентам. у которых после повторного применения невирапина отмечалось возобновление нарушений функции печени;
- одновременное применение невирапина с препаратами зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum) вследствие риска снижения концентрации невирапина в плазме и уменьшения его клинического эффекта;
- одновременное применение с эфавирензом. рифампицином. кетоконазолом. делавирдином. этравирином. рилпивирином. элвитегравиром (совместно с кобицистатом). боцепревиром. а также с фосампренавиром. саквинавиром. атазанавиром (в случае. когда они не применяются совместно с низкой дозой ритонавира);
- детский возраст до 16 лет, вес менее 50 кг или площадь поверхности тела менее 1,25 м2 (для таблеток); возраст старше 65 лет (опыт применения у пациентов старше 65 лет ограничен).
- повторное назначение пациентам. у которых ранее. в ходе терапии невирапином. потребовалась его отмена вследствие выраженной сыпи. реакции гиперчувствительности или развития клинически выраженного гепатита. вызванного приемом невирапина;
- тяжелые нарушения функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) или случаи исходного увеличения активности ACT или AЛT. более чем в 5 раз превышающие ВГН. до тех пор. пока активность ACT/AЛT не снизится устойчиво до уровня. менее чем в 5 раз превышающего ВГН;
- повторное назначение пациентам. у которых ранее отмечалось повышение активности ACT или АЛТ до уровня. более чем в 5 раз превышающего ВГН. или пациентам. у которых после повторного применения невирапина отмечалось возобновление нарушений функции печени;
- одновременное применение невирапина с препаратами зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum) вследствие риска снижения концентрации невирапина в плазме и уменьшения его клинического эффекта;
- одновременное применение с эфавирензом. рифампицином. кетоконазолом. делавирдином. этравирином. рилпивирином. элвитегравиром (совместно с кобицистатом). боцепревиром. а также с фосампренавиром. саквинавиром. атазанавиром (в случае. когда они не применяются совместно с низкой дозой ритонавира);
- детский возраст до 16 лет, вес менее 50 кг или площадь поверхности тела менее 1,25 м2 (для таблеток); возраст старше 65 лет (опыт применения у пациентов старше 65 лет ограничен).
Ограничения к использованию
Печеночная недостаточность легкой и средней степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью); одновременная терапия с телапревиром, рифабутином, варфарином, метадоном, лопинавиром/ритонавиром, кларитромицином, флуконазолом, итраконазолом, этинилэстрадиолом, индинавиром.
При беременности и кормлении грудью
Категория действия на плод по FDA - в.
У женщин, принимающих невирапин, не следует применять пероральные противозачаточные средства и другие гормональные методы в качестве единственного метода контрацепции, невирапин может снижать их концентрацию в плазме. По этой причине рекомендуется применение барьерных методов контрацепции. Кроме того, в случае применения гормональной терапии в постменопаузный период во время лечения невирапином необходим контроль терапевтического эффекта гормональной терапии.
Установлена безопасность и эффективность невирапина, используемого в целях предотвращения трансмиссии ВИЧ-1 от матери к ребенку, при применении одной таблетки 200 мг однократно матерью во время родов.
Данные, полученные у беременных женщин во время I, II, III триместров (в соответствии с данными US Antiretroviral Pregnancy Registry), указывают на отсутствие нарушений развития плода или токсичности в отношении эмбриона/плода. Специальных и хорошо контролируемых исследований лечения у ВИЧ-1-инфицированных беременных женщин до сих пор не проводилось. Невирапин должен применяться во время беременности только в тех случаях, когда возможная польза превосходит потенциальный риск для плода.
В исследованиях показано, что во время родов у ВИЧ-1-инфицированных женщин 1/2 >T1/2 невирапина после однократного приема внутрь в дозе 200 мг удлиняется (до 60-70 ч), а клиренс в значительной степени варьирует (2,1±1,5) л/ч в зависимости от степени физиологического стресса во время родов. Невирапин быстро проникает через плацентарный барьер. Концентрация невирапина в крови пупочного канатика после приема матерью дозы невирапина, составлявшей 200 мг, превышала 100 нг/мл, а соотношение концентраций в крови пупочного канатика и в крови матери составляло 0,84±0,19.
ВИЧ-инфицированные матери не должны кормить грудью новорожденных детей во избежание риска постнатальной передачи ВИЧ.
Невирапин свободно проникает через плаценту и обнаруживается в грудном молоке, поэтому женщины, принимающие невирапин, должны прекратить грудное вскармливание.
Фертильностъ. В исследованиях по репродуктивной токсикологии на животных наблюдалось снижение фертильности у крыс.
У женщин, принимающих невирапин, не следует применять пероральные противозачаточные средства и другие гормональные методы в качестве единственного метода контрацепции, невирапин может снижать их концентрацию в плазме. По этой причине рекомендуется применение барьерных методов контрацепции. Кроме того, в случае применения гормональной терапии в постменопаузный период во время лечения невирапином необходим контроль терапевтического эффекта гормональной терапии.
Установлена безопасность и эффективность невирапина, используемого в целях предотвращения трансмиссии ВИЧ-1 от матери к ребенку, при применении одной таблетки 200 мг однократно матерью во время родов.
Данные, полученные у беременных женщин во время I, II, III триместров (в соответствии с данными US Antiretroviral Pregnancy Registry), указывают на отсутствие нарушений развития плода или токсичности в отношении эмбриона/плода. Специальных и хорошо контролируемых исследований лечения у ВИЧ-1-инфицированных беременных женщин до сих пор не проводилось. Невирапин должен применяться во время беременности только в тех случаях, когда возможная польза превосходит потенциальный риск для плода.
В исследованиях показано, что во время родов у ВИЧ-1-инфицированных женщин 1/2 >T1/2 невирапина после однократного приема внутрь в дозе 200 мг удлиняется (до 60-70 ч), а клиренс в значительной степени варьирует (2,1±1,5) л/ч в зависимости от степени физиологического стресса во время родов. Невирапин быстро проникает через плацентарный барьер. Концентрация невирапина в крови пупочного канатика после приема матерью дозы невирапина, составлявшей 200 мг, превышала 100 нг/мл, а соотношение концентраций в крови пупочного канатика и в крови матери составляло 0,84±0,19.
ВИЧ-инфицированные матери не должны кормить грудью новорожденных детей во избежание риска постнатальной передачи ВИЧ.
Невирапин свободно проникает через плаценту и обнаруживается в грудном молоке, поэтому женщины, принимающие невирапин, должны прекратить грудное вскармливание.
Фертильностъ. В исследованиях по репродуктивной токсикологии на животных наблюдалось снижение фертильности у крыс.
Побочные эффекты
Наиболее часто описываемыми нежелательными реакциями на фоне терапии невирапином во всех клинических исследованиях были сыпь, аллергические реакции, гепатит, изменение функциональных печеночных проб, тошнота, рвота, диарея, боль в животе, утомляемость, лихорадка, головная боль и миалгия.
По данным пострегистрационного наблюдения, наиболее серьезными нежелательными реакциями были синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, тяжелый гепатит/печеночная недостаточность и лекарственная реакция с эозинофилией, сыпью и такими системными симптомами, как лихорадка, артралгия, миалгия и лимфаденопатия, а также вовлечение внутренних органов, а именно развитие гепатита, панкреатита, гранулоцитопения и нарушение функции почек.
Первые 18 нед терапии являются критическими и требуют тщательного наблюдения.
Ниже приведена частота развития побочных явлений, связанных с приемом невирапина, в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000).
Со стороны крови и лимфатической системы: часто - гранулоцитопения; нечасто - анемия.
Со стороны иммунной системы: часто - гиперчувствительность (включая анафилактические реакции, ангионевротический отек, крапивницу); редко - эозинофилия и системные проявления.
Со стороны нервной системы: часто - головная боль.
Со стороны ЖКТ: часто - тошнота, рвота, боль в животе, диарея.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - гепатит (включая тяжелую угрожающую жизни гепатотоксичность) (1,9%); нечасто - желтуха; редко - фульминантный гепатит (возможен летальный исход).
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь (12,5%); нечасто - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (возможен летальный исход) (0,2%), ангионевротический отек, крапивница.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто - артралгия, миалгия; редко - рабдомиолиз (у пациентов, у которых при приеме невирапина наблюдались реакции со стороны кожи и печени).
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - лихорадка, утомляемость.
Лабораторные и инструментальные данные: часто - повышение уровней функциональных печеночных проб (в тч АЛТ, АСТ, ГГТ, печеночные ферменты, гипертрансаминаземия); нечасто - гипофосфатемия; повышение АД.
Описание отдельных нежелательных реакций.
По данным клинического исследования 1100.1090, из которого было получено большинство нежелательных реакций, у пациентов, получающих плацебо, гранулоцитопения развивалась чаще (3,3%), чем у пациентов, получающих невирапин (2,5%).
Анафилактические реакции наблюдались в пострегистрационном периоде, но не были зафиксированы в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях. Частота их развития была определена статистическим подсчетом на основании общего количества пациентов, принявших участие в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях (n=2718).
Повышение АД и снижение уровня фосфора в крови наблюдалось во время клинических исследований при сопутствующем применении тенофовира или эмтрицитабина.
Показатели метаболизма.
Сообщалось о повышении веса, уровня липидов крови и глюкозы крови во время антиретровирусной терапии.
В случае применения невирапина в комбинации с другими антиретровирусными ЛС сообщалось и о развитии таких нежелательных реакций, как панкреатит, периферическая нейропатия и тромбоцитопения. Эти явления часто ассоциируются с другими антиретровирусными ЛС. Их возникновение можно ожидать при использовании невирапина в комбинации с другими ЛС; вероятность связи этих реакций с применением невирапина невелика.
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент назначения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) могут возникнуть воспалительные реакции на невызывающие симптомов или резидуальные условно-патогенные микроорганизмы. Также сообщалось о развитии аутоиммунных заболеваний (таких как болезнь Грейвса), которые появлялись на фоне иммунной реактивации; однако описываемое время до их начала очень вариабельно, и эти явления могут появиться через много месяцев после начала терапии.
Кожа и подкожно-жировая клетчатка.
Наиболее частым клиническим признаком токсичности невирапина является сыпь. Сыпь обычно слабо или умеренно выражена, характеризуется макулопапулезными эритематозными элементами, сопровождающимися или несопровождающимися зудом, локализуется на туловище, лице и конечностях. Сообщалось об аллергических реакциях (включая анафилаксию, ангионевротический отек и крапивницу). Сыпь возникает изолированно или в рамках лекарственной сыпи с эозинофилией и системными проявлениями, характеризующейся общими симптомами (такими как лихорадка, артралгии, миалгии и лимфаденопатия) и признаками поражения внутренних органов (такими как гепатит, эозинофилия, гранулоцитопения и дисфункция почек). У пациентов, получающих невирапин, могут развиться такие тяжелые и жизнеугрожающие реакции, как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Сообщалось также и о смертельных исходах синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза и лекарственной сыпи с эозинофилией и системными проявлениями. Наибольший риск развития тяжелых дерматологических реакций существует в первые 6 нед терапии невирапином, некоторые из них требуют госпитализации. Сообщалось об одном пациенте, которому потребовалось хирургическое вмешательство.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей.
Наиболее частыми нежелательными реакциями были нарушения биохимических показателей функции печени, включая повышение концентрации AЛT, ACT, ГГТ, общего билирубина и ЩФ. Наиболее часто встречалось бессимптомное повышение концентрации ГГТ. Сообщалось об отдельных случаях развития желтухи и случаях развития тяжелой и жизнеугрожающей гепатотоксичности, включая фульминантный гепатит с летальным исходом. Наилучшим предиктором тяжелых осложнений со стороны печени является повышение концентрации биохимических показателей функции печени. Рекомендуется строгий контроль показателей функции печени через короткие интервалы времени, в зависимости от клинического состояния пациентов, особенно в течение первых 18 нед лечения.
Применение в педиатрии.
Данные по безопасности невирапина у детей получены в клинических исследованиях с участием 361 пациента, большинство из которых получали невирапин в комбинации с зидовудином (ZDV) или диданозин (ddl), или ZDV+ddl. Наиболее часто сообщавшиеся нежелательные явления, связанные с невирапином, были сходны с нежелательными явлениями, наблюдавшимися у взрослых, за исключением гранулоцитопении, которая чаще отмечалась у детей. В открытом клиническом исследовании (ACTG 180) частота развития гранулоцитопении, оцененной как связанная с исследуемым ЛС, составила 13,5%. В двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании ACTG 245 частота развития гранулоцитопении составила 1,6%. Сообщалось об отдельных случаях развития синдрома Стивенса-Джонсона или синдрома, переходного между синдромом Стивенса-Джонсона и токсическим эпидермальным некролизом.
По данным пострегистрационного наблюдения, наиболее серьезными нежелательными реакциями были синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, тяжелый гепатит/печеночная недостаточность и лекарственная реакция с эозинофилией, сыпью и такими системными симптомами, как лихорадка, артралгия, миалгия и лимфаденопатия, а также вовлечение внутренних органов, а именно развитие гепатита, панкреатита, гранулоцитопения и нарушение функции почек.
Первые 18 нед терапии являются критическими и требуют тщательного наблюдения.
Ниже приведена частота развития побочных явлений, связанных с приемом невирапина, в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000).
Со стороны крови и лимфатической системы: часто - гранулоцитопения; нечасто - анемия.
Со стороны иммунной системы: часто - гиперчувствительность (включая анафилактические реакции, ангионевротический отек, крапивницу); редко - эозинофилия и системные проявления.
Со стороны нервной системы: часто - головная боль.
Со стороны ЖКТ: часто - тошнота, рвота, боль в животе, диарея.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - гепатит (включая тяжелую угрожающую жизни гепатотоксичность) (1,9%); нечасто - желтуха; редко - фульминантный гепатит (возможен летальный исход).
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь (12,5%); нечасто - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (возможен летальный исход) (0,2%), ангионевротический отек, крапивница.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто - артралгия, миалгия; редко - рабдомиолиз (у пациентов, у которых при приеме невирапина наблюдались реакции со стороны кожи и печени).
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - лихорадка, утомляемость.
Лабораторные и инструментальные данные: часто - повышение уровней функциональных печеночных проб (в тч АЛТ, АСТ, ГГТ, печеночные ферменты, гипертрансаминаземия); нечасто - гипофосфатемия; повышение АД.
Описание отдельных нежелательных реакций.
По данным клинического исследования 1100.1090, из которого было получено большинство нежелательных реакций, у пациентов, получающих плацебо, гранулоцитопения развивалась чаще (3,3%), чем у пациентов, получающих невирапин (2,5%).
Анафилактические реакции наблюдались в пострегистрационном периоде, но не были зафиксированы в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях. Частота их развития была определена статистическим подсчетом на основании общего количества пациентов, принявших участие в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях (n=2718).
Повышение АД и снижение уровня фосфора в крови наблюдалось во время клинических исследований при сопутствующем применении тенофовира или эмтрицитабина.
Показатели метаболизма.
Сообщалось о повышении веса, уровня липидов крови и глюкозы крови во время антиретровирусной терапии.
В случае применения невирапина в комбинации с другими антиретровирусными ЛС сообщалось и о развитии таких нежелательных реакций, как панкреатит, периферическая нейропатия и тромбоцитопения. Эти явления часто ассоциируются с другими антиретровирусными ЛС. Их возникновение можно ожидать при использовании невирапина в комбинации с другими ЛС; вероятность связи этих реакций с применением невирапина невелика.
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент назначения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) могут возникнуть воспалительные реакции на невызывающие симптомов или резидуальные условно-патогенные микроорганизмы. Также сообщалось о развитии аутоиммунных заболеваний (таких как болезнь Грейвса), которые появлялись на фоне иммунной реактивации; однако описываемое время до их начала очень вариабельно, и эти явления могут появиться через много месяцев после начала терапии.
Кожа и подкожно-жировая клетчатка.
Наиболее частым клиническим признаком токсичности невирапина является сыпь. Сыпь обычно слабо или умеренно выражена, характеризуется макулопапулезными эритематозными элементами, сопровождающимися или несопровождающимися зудом, локализуется на туловище, лице и конечностях. Сообщалось об аллергических реакциях (включая анафилаксию, ангионевротический отек и крапивницу). Сыпь возникает изолированно или в рамках лекарственной сыпи с эозинофилией и системными проявлениями, характеризующейся общими симптомами (такими как лихорадка, артралгии, миалгии и лимфаденопатия) и признаками поражения внутренних органов (такими как гепатит, эозинофилия, гранулоцитопения и дисфункция почек). У пациентов, получающих невирапин, могут развиться такие тяжелые и жизнеугрожающие реакции, как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Сообщалось также и о смертельных исходах синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза и лекарственной сыпи с эозинофилией и системными проявлениями. Наибольший риск развития тяжелых дерматологических реакций существует в первые 6 нед терапии невирапином, некоторые из них требуют госпитализации. Сообщалось об одном пациенте, которому потребовалось хирургическое вмешательство.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей.
Наиболее частыми нежелательными реакциями были нарушения биохимических показателей функции печени, включая повышение концентрации AЛT, ACT, ГГТ, общего билирубина и ЩФ. Наиболее часто встречалось бессимптомное повышение концентрации ГГТ. Сообщалось об отдельных случаях развития желтухи и случаях развития тяжелой и жизнеугрожающей гепатотоксичности, включая фульминантный гепатит с летальным исходом. Наилучшим предиктором тяжелых осложнений со стороны печени является повышение концентрации биохимических показателей функции печени. Рекомендуется строгий контроль показателей функции печени через короткие интервалы времени, в зависимости от клинического состояния пациентов, особенно в течение первых 18 нед лечения.
Применение в педиатрии.
Данные по безопасности невирапина у детей получены в клинических исследованиях с участием 361 пациента, большинство из которых получали невирапин в комбинации с зидовудином (ZDV) или диданозин (ddl), или ZDV+ddl. Наиболее часто сообщавшиеся нежелательные явления, связанные с невирапином, были сходны с нежелательными явлениями, наблюдавшимися у взрослых, за исключением гранулоцитопении, которая чаще отмечалась у детей. В открытом клиническом исследовании (ACTG 180) частота развития гранулоцитопении, оцененной как связанная с исследуемым ЛС, составила 13,5%. В двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании ACTG 245 частота развития гранулоцитопении составила 1,6%. Сообщалось об отдельных случаях развития синдрома Стивенса-Джонсона или синдрома, переходного между синдромом Стивенса-Джонсона и токсическим эпидермальным некролизом.
Взаимодействие
|
|
При одновременном назначении с невирапином концентрации в плазме ЛС, которые метаболизируются также посредством Р450, могут снижаться.
Прием пищи, антацидов или ЛС, в составе которых имеется щелочной буфер, не влияют на абсорбцию невирапина.
Данные о взаимодействии представлены в виде геометрического среднего значения с 90% ДИ, независимо от времени получения этих данных.
НО = не определялось.
| Лекарственные средства | Взаимодействие | Рекомендации по назначению |
| Противоинфекционные | ||
| Антиретровирусные | ||
| НИОТ | ||
| Диданозин 100-150 мг 2 раза в день | Диданозин AUC: нет значимого воздействия 1,08 (0,92-1,27) сmin диданозина: НО сmax диданозина: нет значимого воздействия 0,98 (0,79-1,21) | Невирапин и диданозин могут быть назначены одновременно без коррекции дозы |
| Эмтрицитабин | Эмтрицитабин не является ингибитором изоферментов цитохрома Р450 у человека | Невирапин и эмтрицитабин могут быть назначены одновременно без коррекции дозы |
| Абакавир | Абакавир не угнетает изоферменты цитохрома Р450 в микросомах печени человека | Невирапин и абакавир могут быть назначены одновременно без коррекции дозы |
| Ламивудин 150 мг 2 раза в день | Изменений кажущегося клиренса и d >Vd ламивудина не происходит | Невирапин и ламивудин могут быть назначены одновременно без коррекции дозы |
| Ставудин 30/40 мг 2 раза в день | Ставудин AUC: нет значимого воздействия -0,96 (0,89-1,03) сmin ставудина: НО Сmax ставудина: нет значимого воздействия - 0,94 (0,86-1,03) Невирапин: в сравнении с ретроспективными данными контроля уровни остаются неизменными | Невирапин и ставудин могут быть назначены одновременно без коррекции дозы |
| Тенофовир 300 мг ежедневно | При одновременном назначении с невирапином уровни тенофовира в плазме остаются неизменными | Тенофовир и невирапин могут быть назначены одновременно без коррекции дозы |
| Зидовудин 100-200 мг 3 раза в день | Зидовудин AUC: снижение - 0,72 (0,6-0,96) Зидовудин сmin - НО Зидовудин сmax: снижение - 0,7 (0,49-1,04 Невирапин: зидовудин не оказывает влияние на его фармакокинетику | Зидовудин и невирапин могут быть назначены одновременно без коррекции дозы На фоне приема зидовудина часто развивается гранулоцитопения, поэтому у таких пациентов следует проводить тщательный контроль гематологических показателей |
| ННИОТ | ||
| Эфавиренз 600 мг ежедневно | Эфавиренз AUC: снижение - 0,72 (0,66-0,86) Эфавиренз Сmin снижение: - 0,68 (0,65-0,81) Эфавиренз Сmax: снижение - 0,88 (0,77-1,01) | Одновременное назначение эфавиренза и невирапина не рекомендуется в связи с усилением токсических эффектов и отсутствием улучшения эффективности по сравнению с назначением только ННИОТ |
| Делавердин | Взаимодействие не изучалось | Одновременное назначение невирапина и ННИОТ не рекомендуется |
| Этравирин | Одновременный прием этравирина и невирапина может вызывать значительное снижение в плазме концентраций этравирина и потерю его терапевтического эффекта | Одновременное назначение невирапина и ННИОТ не рекомендуется |
| Рилпивирин | Взаимодействие не изучалось | Одновременное назначение невирапина и ННИОТ не рекомендуется |
| Ингибиторы протеаз | ||
| Атазанавир/ритонавир 300/100 мг ежедневно 400/100 мг ежедневно | Атазанавир/ритонавир 300/100 мг: Атазанавир/ритонавир AUC: снижение - 0,58 (0,48-0,71) Атазанавир/ритонавир сmin: снижение - 0,28 (0,2-0,4) Атазанавир/ритонавир сmax: снижение - 0,72 (0,6-0,86) Атазанавир/ритонавир 400/100 мг: Атазанавир/ритонавир AUC: снижение - 0,81 (0,65-1,02) Атазанавир/ритонавир сmin: снижение - 0,41 (0,27-0,6) Атазанавир/ритонавир сmax: нет значимого воздействия - 1,02 (0,85-1,24) Невирапин AUC: повышение - 1,25 (1,17-1,34) Невирапин сmin: повышение - 1,32 (1,22-1,43) Невирапин сmax: повышение - 1,17 (1,09-1,25) | Одновременное назначение атазанавира/ритонавира и невирапина не рекомендуется |
| .Дарунавир/ритонавир 400/100 мг 2 раза в день | Дарунавир AUC: повышение - 1,24 (0,97-1,57) Дарунавир сmin: нет значимого воздействия - 1,02 (0,79-1,32) Дарунавир сmax: повышение - 1,4 (1,14-1,73) Невирапин AUC: повышение - 1,27 (1,12-1,44) Невирапин сmin: повышение - 1,47 (1,2-1,82) Невирапин сmax: повышение - 1,18 (1,02-1,37) | Дарунавир и невирапин могут назначаться одновременно без коррекции дозы |
| Фосампренавир 1400 мг 2 раза в день | Ампренавир AUC: снижение - 0,67 (0,55-0,8) Ампренавир сmin: снижение - 0,65 (0,49-0,85) Ампренавир сmax: снижение - 0,75 (0,63-0,89) Невирапин AUC: повышение - 1,29 (1,19-1,4) Невирапин сmin: повышение - 1,34 (1,21-1,49) Невирапин сmax: повышение - 1,25 (1,14-1,37) | Одновременное назначение фосампренавира и невирапина не рекомендуется, если фосампренавир назначается без ритонавира |
| Фосампренавир/ритонавир 700/100 мг 2 раза в день | Ампренавир AUC: нет значимого воздействия - 0,89 (0,77-1,03) Ампренавир сmin: снижение - 0,81 (0,69-0,96) Ампренавир сmax: нет значимого воздействия - 0,97 (0,85-1,1) Невирапин AUC: повышение - 1,14 (1,05-1,24) Невирапин сmin: повышение - 1,22 (1,1-1,35) Невирапин сmax: повышение - 1,13 (1,03-1,24) | Фосампренавир/ритонавир и невирапин могут назначаться одновременно без коррекции дозы |
| Лопинавир/ритонавир (капсулы) 400/100 мг 2 раза в день | Взрослые Лопинавир AUC: снижение - 0,73 (0,53-0,98) Лопинавир сmin: снижение - 0,54 (0,28-0,74) Лопинавир сmax: снижение - 0,81 (0,62-0,95) | При одновременном назначении с невирапином рекомендуется увеличение дозы лопинавира/ритонавира до 533/133 мг или 500/125 мг 2 раза в день во время еды. При одновременном назначении с лопинавиром коррекция дозы невирапина не требуется |
| Лопинавир/ритонавир (раствор для перорального приема) 300/75 мг/м2 2 раза в день | Дети Лопинавир AUC: снижение - 0,78 (0,56-1,09) Лопинавир сmin: снижение - 0,45 (0,25-0,82) Лопинавир сmax: снижение - 0,86 (0,64-1,16) | При одновременном применении с невирапином у детей следует решить вопрос об увеличении дозы лопинавира/ритонавира до 300/75 мг/м2два раза в день, особенно если есть подозрение на снижение чувствительности |
| Ритонавир 600 мг 2 раза в день | Ритонавир AUC: нет значимого воздействия - 0,92 (0,79-1,07) Ритонавир сmin: нет значимого воздействия - 0,93 (0,76-1,14) Ритонавир сmax: нет значимого воздействия -0,93 (0,78-1,07) Невирапин: одновременное назначение ритонавира не ведет к каким-либо клинически значимым изменениям уровней невирапина в плазме | Ритонавир и невирапин можно назначать одновременно без коррекции дозы |
| Саквинавир/ритонавир | Имеющиеся ограниченные данные о применении мягких гелевых капсул саквинавира, усиленных ритонавиром, не свидетельствуют о каком-либо клинически значимом взаимодействии саквинавира, усиленного ритонавиром, и невирапина | Саквинавир/ритонавир и невирапин могут назначаться одновременно без коррекции дозы |
| Типранавир/ритонавир 500/200 мг 2 раза в день | Никаких специальных исследований лекарственного взаимодействия не проводилось. Ограниченные данные, полученные в исследовании IIa фазы у пациентов, инфицированных ВИЧ, показали клинически незначимое 20% снижение сmin типранавира | Типранавир и невирапин могут назначаться одновременно без коррекции дозы |
| Ингибиторы слияния/проникновения | ||
| Энфувиртид | В связи с особенностями пути метаболизма никаких клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между энфувиртидом и невирапином не ожидается | Энфувиртид и невирапин могут назначаться одновременно без коррекции дозы |
| Маравирок 300 мг ежедневно | Маравирок AUC: нет значимого воздействия - 1,01 (0,6-1,55) Маравирок сmin - НО Маравирок сmax: нет значимого воздействия -1,54 (0,94-2,52) по сравнению с ранее известными данными контроля. Концентрации невирапина не измерялись, никакого воздействия не ожидается | Маравирок и невирапин могут назначаться одновременно без коррекции дозы |
| Ингибиторы интегразы | ||
| Элвитегравир/кобицистат | Взаимодействие не изучалось. Кобицистат, ингибитор изофермента сYP3А цитрохрома Р450, выраженно угнетает печеночные ферменты, а также другие пути метаболизма. Поэтому при одновременном назначении вероятно изменение уровней плазме кобицистата и невирапина | Одновременное назначение невирапина и комбинации элвитегравира и кобицистата не рекомендуется |
| Ралтегравир 400 мг 2 раза в день | Нет доступных клинических данных. В связи с особенностями пути метаболизма ралтегравира никаких взаимодействий не ожидается. | Ралтегравир и невирапин могут назначаться одновременно без коррекции дозы |
| Антибиотики | ||
| Кларитромицин 500 мг 2 раза в день | Кларитромицин AUC: снижение - 0,69 (0,62-0,76) Кларитромицин сmin: снижение - 0,44 (0,3-0,64) Кларитромицин сmax: снижение- 0,77 (0,69-0,86) Метаболит кларитромицина 14-ОН AUC: повышение - 1,42 (1,16-1,73) Метаболит кларитромицина 14-ОН сmin: нет значимого воздействия - 0 (0,68-1,49) Метаболит кларитромицина 14-ОН сmax: повышение - 1,47 (1,21-1,8) Невирапин AUC: повышение - 1,26 Невирапин сmin: повышение - 1,28 Невирапин сmax: повышение - 1,24. По сравнению с имеющимися данными исторического контроля. | Концентрации кларитромицина значительно снижались, концентрации метаболита 14-ОН значительно повышались. Поскольку действие активного метаболита кларитромицина на Mycobacterium avium intracellulare complex было снижено, общая активность в отношении патогенов может изменяться. Следует рассмотреть применение альтернативных ЛС, таких как азитромицин. Рекомендуется проводить тщательный контроль изменений со стороны печени |
| Рифабутин 150 или 300 мг ежедневно | Рифабутин AUC: повышение - 1,17 (0,98-1,4) Рифабутин сmin: нет значимого воздействия - 1,07 (0,84-1,37) Рифабутин сmax: повышение - 1,28 (1,09-1,51) Метаболит 25-О-дезацетилрифабутин AUC: повышение - 1,24 (0,84-1,84) Метаболит 25-О-дезацетилрифабутин сmin: повышение - 1,22 (0,86-1,74) Метаболит 25-О-дезацетилрифабутин сmax: повышение - 1,29 (0,98-1,68) Сообщалось о клинически незначимом увеличении кажущегося клиренса невирапина (на 9%) по сравнению с известными ранее данными | Никакого значимого влияния на фармакокинетические параметры рифабутина и невирапина не наблюдалось. Рифабутин и невирапин могут назначаться одновременно без коррекции дозы. Однако в связи с высокой межиндивидуальной вариабельностью у некоторых пациентов может иметь место усиление действия рифабутина, что может привести к повышению риска развития токсических эффектов рифабутина. Поэтому при одновременном назначении следует проявлять осторожность |
| Рифампицин 600 мг ежедневно | Рифампицин AUC: нет значимого воздействия - 1,11 (0,96-1,28) Рифампицин Сmin - НО Рифампицин сmax: нет значимого воздействия - 1,06 (1,91-1,22) Невирапин AUC: снижение - 0,42 Невирапин сmin: снижение - 0,32 Невирапин сmax: снижение - 0,5 по сравнению с известными ранее данными контроля | Одновременное назначение рифампицина и невирапина не рекомендуется. Для лечения пациентов с туберкулезной инфекцией следует рассмотреть применение рифабутина вместо рифампицина |
| Противогрибковые ЛС | ||
| Флуконазол 200 мг ежедневно | Флуконазол AUC: нет значимого воздействия - 0,94 (0,88-1,01) Флуконазол сmin: нет значимого воздействия - 0,93 (0,86-1,01) Флуконазол сmax: нет значимого воздействия - 0,92 (0,85-0,99) Невирапин: воздействие - повышение 100% по сравнению с ранее известными данными, когда назначался только один невирапин | Риск усиления действия невирапина. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением |
| Итраконазол 200 мг ежедневно | Итраконазол AUC: снижение - 0,39 Итраконазол сmin: снижение -0,13 Итраконазол сmax: снижение - 0,62 Невирапин: существенного отличия параметров фармакокинетики невирапина не было | При одновременном назначении этих двух ЛС следует рассматривать возможность увеличения дозы итраконазола |
| Кетоконазол 400 мг ежедневно | Кетоконазол AUC: снижение - 0,28 (0,2-0,4) Кетоконазол сmin - НО Кетоконазол сmax: снижение - 0,56 (0,42-0,73) Невирапин: уровни в плазме - повышение 1,15-1,28 по сравнению с известными ранее данными контроля | Одновременное назначение кетоконазола и невирапина не рекомендуется |
| Противовирусные ЛС для лечения хронических гепатитов В и С | ||
| Адефовир | Результаты in vitro >in vitro исследований показали слабый антагонизм невирапина и адефовира. Это не было подтверждено клиническими исследованиями, и снижения эффективности не ожидается. Адефовир не влияет на обычные изоформы фермента сYP, которые, как известно, участвуют в метаболизме лекарств у человека, и выводится почками. Клинически значимое лекарственное взаимодействие не ожидается | Адефовир и невирапин могут назначаться одновременно без коррекции дозы |
| Боцепревир | Боцепревир частично метаболизируется изоферментом сYP3A4/5. Одновременное назначение с ЛС, которые активируют или угнетают сYP3A4/5, может увеличивать или уменьшать воздействие. Остаточные концентрации в плазме боцепревира снижались при введении ННИОТ с аналогичным путем метаболизма, как у невирапина. Клинический исход такого снижения остаточной концентрации боцепревира напрямую не изучался. | Одновременное назначение боцепревира и невирапина не рекомендуется |
| Энтекавир | Энтекавир не является субстратом, индуктором или ингибитором цитохрома Р450 (CYP450). В связи с особенностями пути метаболизма энтекавира никаких клинически значимых лекарственных взаимодействий не ожидается. | Энтекавир и невирапин могут назначаться одновременно без коррекции дозы |
| Интерфероны (пегилированные интерфероны альфа-2а и альфа-2b) | Интерфероны не оказывают известных эффектов на изоферменты сYP3А4 или сYP2В6. Никаких клинически значимых лекарственных взаимодействий не ожидается | Интерфероны и невирапин могут назначаться одновременно без коррекции дозы |
| Рибавирин | Рибавирин не угнетает цитохром Р450. В исследованиях токсичности рибовирин не вызывал индукцию печеночных ферментов. Никаких клинически значимых лекарственных взаимодействий не ожидается | Рибавирин и невирапин могут назначаться одновременно без коррекции дозы |
| Телапревир | Телапревир метаболизируется в печени изоферментом сYP3A и является субстратом Р-gp. В данном метаболизме могут участвовать и другие ферменты. Одновременное назначение телапревира и ЛС, которые индуцируют сYP3A и/или Р-gp, может снижать концентрации в плазме телапревира. Никаких исследований взаимодействия телапревира и невирапина не проводилось, однако исследования взаимодействия ННИОТ с аналогичным невирапину путем метаболизма показали снижение уровня обоих ЛС | При одновременном назначении телапревира и невирапина следует проявлять осторожность и иметь в виду возможность коррекции дозы телапревира |
| Телбивудин | Телбивудин не является субстратом, индуктором или ингибитором цитохрома Р450 (CYP450). В связи с особенностями пути метаболизма телбивудина никаких клинически значимых лекарственных взаимодействий не ожидается | Телбивудин и невирапин могут назначаться одновременно без коррекции дозы |
| Антациды | ||
| Циметидин | Циметидин: никакого значимого влияния на параметры фармакокинетики циметидина не наблюдалось Невирапин Сmin: повышение - 1,07 | Циметидин и невирапин могут назначаться одновременно без коррекции дозы |
| Антикоагулянты | ||
| Варфарин | Взаимодействие между антикоагулянтом варфарином и невирапином является комплексным; при этом существует вероятность как увеличения, так и снижения времени свертывания при их одновременном применении | Требуется тщательный мониторинг уровней свертываемости |
| Контрацептивные средства | ||
| Депо-медроксипрогестерона ацетат (ДМПА) 150 мг каждые 3 мес | ДМПА AUC: нет значимого воздействия ДМПА Сmin: нет значимого воздействия ДМПА Сmax: нет значимого воздействия Невирапин AUC: повышение - 1,2 Невирапин Сmax: повышение - 1,2 | При одновременном назначении невирапин не влияет на подавление овуляции, вызываемое ДМПА. ДМПА и невирапин могут назначаться одновременно без коррекции дозы |
| Этинилэстрадиол (ЭЭ) 0,035 мг | ЭЭ AUC: снижение - 0,8 (0,67-0,97) ЭЭ Сmin - НО ЭЭ Сmax: нет значимого воздействия - 0,94(0,79-1,12) | Пероральные гормональные контрацептивы не должны использоваться как единственный метод контрацепции у женщин, принимающих невирапин. Безопасность и эффективность допустимых доз гормональных контрацептивов (пероральных или других форм применения), помимо ДМПА, установлены не были |
| Норэтиндрон (НЭТ) 1 мг/сут | НЭТ AUC: снижение - 0,81 (0,7-0,93) НЭТ Сmin - НО НЭТ Сmax: снижение - 0,84 (0,73-0,97) | |
| Анальгетики/опиоиды | ||
| Метадон, индивидуальное дозирование | Метадон AUC: снижение - 0,4 (0,31-0,51) Метадон Сmin - НО Метадон Сmax: снижение - 0,58 (0,5-0,67) | Пациенты, принимающие метадон, перед терапией невирапином должны находиться под контролем для выявления симптомов отмены, а доза метадона должна корректироваться соответствующим образом |
| Растительные ЛС | ||
| Зверобой обыкновенный | При одновременном применении растительного препарата зверобоя (Hypericum perforatum) уровни в сыворотке невирапина могут снижаться | Нельзя одновременно назначать растительные препараты зверобоя и невирапин. Если пациент уже принимает эти ЛС, следует проверить концентрацию невирапина и, если возможно, уровень вирусной нагрузки, и прекратить применение ЛС, содержащих экстракт травы зверобоя. После их отмены концентрация невирапина может повышаться. Может потребоваться изменение дозы невирапина. После прекращения приема ЛС, содержащих экстракт травы зверобоя, индуцирующий эффект может сохраняться в течение как минимум 2 нед |
Передозировка
|
|
Лечение: отмена невирапина. Специфического антидота при передозировке невирапина нет.
Дети. Сообщалось об одном случае случайной массивной передозировки у новорожденного. Принятая доза в 40 раз превышала рекомендуемую дозу 2 мг/кг/сут. Наблюдались слабая изолированная нейтропения и гиперлактатемия. которые спонтанно исчезли спустя неделю без клинических осложнений. По прошествии года развитие ребенка оставалось в норме.
Способ применения и дозы
Внутрь, независимо от приема пищи. Невирапин должен назначать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции. Невирапин должен приниматься только в комбинации не менее чем с двумя дополнительными антиретровирусными ЛС, за исключением случаев применения для предупреждения передачи ВИЧ-1 от матери к ребенку однократно, во время родов, или в течение 72 ч после рождения у новорожденного.
Меры предосторожности применения
Первые 18 нед терапии невирапином являются критическими и требуют тщательного наблюдения за пациентами для выявления возможных тяжелых и угрожающих жизни кожных реакций (включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз) и серьезной печеночной/почечной недостаточности. Наибольший риск развития реакций со стороны печени и кожи приходится на первые 6 нед терапии.
Также следует помнить, что невирапин не предотвращает передачу ВИЧ-1.
Клинические биохимические тесты, включая функциональные печеночные пробы, следует проводить до начала терапии невирапином и через определенные промежутки времени во время терапии - каждые две недели в течение первых 2 мес терапии, на третий месяц терапии и затем регулярно. Контроль печеночных проб следует проводить, если у пациента имеются симптомы или признаки гепатита и/или гиперчувствительности.
Если уровень ACT или AЛT превышает ВГН более чем в 2,5 раза до или во время лечения, печеночные пробы следует контролировать чаще при регулярных визитах. Невирапин нельзя назначать пациентам с повышением ACT или AЛT более чем в 5 раз от ВГН до стабилизации исходных значений ACT или AЛT на уровне ниже пятикратного превышения ВГН.
Заболевания печени. Невирапин не должен применяться у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлд-Пью).
Все пациенты, а особенно с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести, должны находиться под тщательным контролем для своевременного выявления токсических реакций, риск появления каких-либо реакций со стороны печени сохраняется и по прошествии первых 18 нед терапии, поэтому мониторинг следует продолжать с частыми интервалами. Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, находятся в группе повышенного риска тяжелых и жизнеугрожающих нежелательных явлений со стороны гепатобилиарной системы. В случае одновременного применения противовирусных ЛС для лечения вирусного гепатита В или С следует руководствоваться информацией инструкций по применению этих ЛС. У пациентов с изначально имеющимся нарушением функции печени, включая активную форму хронического гепатита, отмечается увеличение частоты нарушений функции печени при комбинированной антиретровирусной терапии. Таким пациентам необходимо наблюдение в соответствии со стандартной клинической практикой. Необходимо рассмотреть возможность приостановления или прекращения лечения в случае проявлений ухудшения заболевания печени у таких больных.
Принадлежность к женскому полу и/или повышение количества сD4 клеток (>250/мм3 у взрослых женщин и >400/мм3 у взрослых мужчин) в начале терапии невирапином ассоциированы с более высоким риском нежелательных реакций со стороны печени, если в плазме пациента определяется РНК ВИЧ, концентрация ≥50 копий/мл в начале терапии невирапином.
Вследствие возможного развития тяжелых и жизнеугрожающих гепатотоксических реакций терапию невирапином не следует начинать у взрослых женщин с количеством клеток сD4 более 250 в 1 мм3 или взрослых мужчин с количеством клеток сD4 более 400 в 1 мм3, у которых в плазме определяется РНК ВИЧ-1, если польза не превышает риск.
Рабдомиолиз. В редких случаях у пациентов с реакциями со стороны кожи и печени, связанными с использованием невирапина, наблюдался рабдомиолиз.
Остеонекроз. Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с установленными факторами риска, прогрессированием ВИЧ-инфекции или длительно получающих КАРТ. Частота развития неизвестна. Пациентам следует рекомендовать обратиться за медицинской помощью при появлении ломоты и боли в суставах или затруднениях при движении.
Реакции со стороны кожи. Невирапин должен отменяться у любого пациента в случае развития выраженной сыпи или сыпи, сопровождающейся общими симптомами (лихорадка, образование пузырей, изменения слизистой оболочки полости рта. конъюнктивит, отек лица, боли в суставах и мышцах, общее недомогание), при синдроме Стивенса-Джонсона или токсическом эпидермальном некролизе. Невирапин должен быть отменен и не должен назначаться вновь у любого пациента в случае развития реакций гиперчувствительности, характеризующихся сыпью и общими симптомами поражения внутренних органов, такими как гепатит, эозинофилия, гранулоцитопения и нарушение функции почек, а также в случае других изменений внутренних органов.
Пациентов необходимо информировать, что основным проявлением токсичности невирапина является сыпь. Должен использоваться вводный начальный период лечения, установлено, что это уменьшает частоту сыпи. В большинстве случаев сыпь, связанная с приемом невирапина, возникает в первые 6 нед терапии, поэтому именно в течение этого периода необходимо тщательное наблюдение пациентов в отношении дерматологических реакций. Пациенты должны быть проинформированы о том, что в случае развития какой-либо сыпи во время начального вводного периода лечения, дозу не следует повышать до двух раз в день до тех пор, пока сыпь не исчезнет. Режим дозирования с применением 200 мг невирапина один раз в день не должен продолжаться более 28 дней, к этому моменту времени следует разработать другой режим. В редких случаях у пациентов с реакциями со стороны кожи и печени, связанными с использованием невирапина, наблюдался рабдомиолиз.
Показано, что одновременное применение преднизона (40 мг/сут в течение первых 14 дней приема невирапина) не уменьшает частоту возникновения сыпи, а напротив, может увеличивать частоту дерматологических реакций в течение первых 6 нед терапии. К числу факторов риска развития серьезных кожных реакций относится нарушение рекомендации о применении невирапина в дозе 200 мг в день в течение вводного начального периода лечения. Риск развития более серьезных исходов дерматологических реакций возрастает в случае промедления с обращением за медицинской консультацией после начала симптомов. Риск развития сыпи у женщин выше, чем у мужчин, как в случае применения невирапина, так и в случае терапии, не содержащей невирапин.
Гранулоцитопения. Пациенты, получающие невирапин в комбинации с зидовудином, особенно в педиатрии, пациенты, получающие высокие дозы зидовудина, и пациенты с низким резервом костного мозга, в частности ВИЧ-инфицированные, имеют повышенный риск развития гранулоцитопении. У таких пациентов следует периодически осуществлять мониторинг показателей крови.
Реакции со стороны печени. Необходимо проинформировать пациента о том, что реакции со стороны печени являются основным видом токсичности невирапина. Пациентам, у которых отмечаются признаки или симптомы гепатита, следует прекратить прием невирапина и немедленно обратиться в медицинское учреждение для обследования, которое должно включать оценку показателей функции печени. При использовании многократных доз невирапина с целью постконтактной профилактики лиц, которые не были инфицированы ВИЧ, сообщалось о тяжелых проявлениях гепатотоксичности, в тч о развитии печеночной недостаточности, требующей трансплантации печени.
Постконтактная профилактика лиц, которые не были инфицированы ВИЧ, не относится к числу одобренных показаний для применения невирапина и поэтому категорически не рекомендуется.
Высокий риск нежелательных реакций со стороны печени во время проведения любой антиретровирусной терапии (в тч и во время терапии, включающей невирапин) отмечается при исходном увеличении активности ферментов ACT или AЛT более чем в 2,5 раза по сравнению с ВГН и/или при наличии гепатита В и/или С.
Контроль состояния печени. Бессимптомное повышение активности ферментов печени и ГГТ описывается часто и не является безусловным противопоказанием для применения невирапина.
Рекомендуется строгий контроль показателей функции печени через короткие интервалы времени, в зависимости от клинического состояния пациентов, особенно в течение первых 18 нед лечения. Клинический и лабораторный контроль должен продолжаться на протяжении всего периода лечения. Врачи и пациенты должны настороженно относиться к таким продромальным признакам или симптомам гепатита, как анорексия, тошнота, желтуха, билирубинемия, обесцвечивание кала, гепатомегалия или болезненность печени. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости обращения за медицинской консультацией в таких случаях.
В случае повышения активности ферментов ACT или AЛT более чем в 2,5 раза по сравнению с ВГН до начала или в процессе лечения показатели функции печени должны контролироваться чаще во время регулярных обследований. Невирапин не должен назначаться пациентам, у которых исходная активность ACT или AЛT более чем в 5 раз превышает ВГН (до тех пор, пока она стабильно не снизится до уровня менее чем в 5 раз превышающего ВГН).
Если активность ферментов ACT или AЛT повышается более чем в 5 раз по сравнению с ВГН в ходе лечения, невирапин должен быть немедленно отменен. Если активность ферментов ACT и АЛТ возвращается к исходным значениям и если у пациента не возникают какие-либо клинические признаки или симптомы гепатита или общие симптомы или другие явления, указывающие на нарушения функции внутренних органов, применение невирапина может быть возобновлено (если существует клиническая необходимость). Решение об этом должно приниматься в каждом отдельном случае исходя из клинической необходимости. Повторное назначение невирапина должно осуществляться в условиях повышенной клинической и лабораторной настороженности в начальной дозе 200 мг/сут (в течение 14 дней) с последующим ее повышением до 400 мг/сут. Если нарушения функции печени возобновляются, невирапин должен быть окончательно отменен.
В случае развития гепатита, сопровождающегося такими клиническими проявлениями, как анорексия, тошнота, рвота, желтуха, и изменением лабораторных показателей (умеренные или значительные изменения показателей функции печени, без учета активности ГГТ), невирапин должен отменяться окончательно. Невирапин не должен назначаться повторно тем пациентам, у которых потребовалась его отмена вследствие развития клинически выраженного гепатита, вызванного невирапином.
Вес и метаболические параметры. На фоне проводимой антиретровирусной терапии может наблюдаться увеличение массы тела и повышение концентрации глюкозы и липидов в крови. Данные изменения частично могут быть связаны с самим заболеванием и образом жизни. В некоторых случаях доказано влияние проводимой терапии на повышение концентрации липидов, но нет убедительных данных, свидетельствующих о влиянии терапии на увеличение массы тела. Мониторинг концентрации глюкозы и липидов в крови следует проводить, руководствуясь информацией рекомендаций по лечению ВИЧ-инфекции. Нарушения липидного обмена необходимо корректировать в случае клинической необходимости.
Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент назначения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) могут возникнуть воспалительные реакции на не вызывающие симптомов или резидуальные условно-патогенные микроорганизмы, что может приводить к развитию серьезных клинических состояний или ухудшать симптомы заболевания. Обычно такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала КАРТ. Типичными примерами являются цитомегаловирусные ретиниты, генерализованные и/или локальные микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii. Любые воспалительные симптомы должны выявляться и при необходимости должно быть начато лечение. Также сообщалось о развитии аутоиммунных заболеваний (таких как болезнь Грейвса), которые появлялись на фоне иммунной реактивации; однако описываемое время до их начала очень вариабельно и эти явления могут появиться через много месяцев после начала терапии.
Невирапин не рекомендуется применять с эфавирензом, рифампицином, кетоконазолом, делавирдином, этравирином, рилпивирином, элвитегравиром (совместно с кобицистатом), боцепревиром, а также с фосампренавиром, саквинавиром. атазанавиром (в случае, когда они не применяются совместно с низкой дозой ритонавира). Невирапин не следует использовать в качестве единственного ЛС (монотерапия) для лечения ВИЧ-1-инфекции в связи с возможностью развития резистентности. Следует помнить, что невирапин не предотвращает передачу ВИЧ-1 здоровым людям через кровь и при незащищенном половом контакте.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. Специальных исследований в отношении способности к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводилось. Однако пациентам следует сообщать, что во время лечения возможны нежелательные реакции, такие как утомляемость и головная боль, при развитии которых следует избегать вождения автотранспорта или управления механизмами.
Также следует помнить, что невирапин не предотвращает передачу ВИЧ-1.
Клинические биохимические тесты, включая функциональные печеночные пробы, следует проводить до начала терапии невирапином и через определенные промежутки времени во время терапии - каждые две недели в течение первых 2 мес терапии, на третий месяц терапии и затем регулярно. Контроль печеночных проб следует проводить, если у пациента имеются симптомы или признаки гепатита и/или гиперчувствительности.
Если уровень ACT или AЛT превышает ВГН более чем в 2,5 раза до или во время лечения, печеночные пробы следует контролировать чаще при регулярных визитах. Невирапин нельзя назначать пациентам с повышением ACT или AЛT более чем в 5 раз от ВГН до стабилизации исходных значений ACT или AЛT на уровне ниже пятикратного превышения ВГН.
Заболевания печени. Невирапин не должен применяться у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлд-Пью).
Все пациенты, а особенно с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести, должны находиться под тщательным контролем для своевременного выявления токсических реакций, риск появления каких-либо реакций со стороны печени сохраняется и по прошествии первых 18 нед терапии, поэтому мониторинг следует продолжать с частыми интервалами. Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, находятся в группе повышенного риска тяжелых и жизнеугрожающих нежелательных явлений со стороны гепатобилиарной системы. В случае одновременного применения противовирусных ЛС для лечения вирусного гепатита В или С следует руководствоваться информацией инструкций по применению этих ЛС. У пациентов с изначально имеющимся нарушением функции печени, включая активную форму хронического гепатита, отмечается увеличение частоты нарушений функции печени при комбинированной антиретровирусной терапии. Таким пациентам необходимо наблюдение в соответствии со стандартной клинической практикой. Необходимо рассмотреть возможность приостановления или прекращения лечения в случае проявлений ухудшения заболевания печени у таких больных.
Принадлежность к женскому полу и/или повышение количества сD4 клеток (>250/мм3 у взрослых женщин и >400/мм3 у взрослых мужчин) в начале терапии невирапином ассоциированы с более высоким риском нежелательных реакций со стороны печени, если в плазме пациента определяется РНК ВИЧ, концентрация ≥50 копий/мл в начале терапии невирапином.
Вследствие возможного развития тяжелых и жизнеугрожающих гепатотоксических реакций терапию невирапином не следует начинать у взрослых женщин с количеством клеток сD4 более 250 в 1 мм3 или взрослых мужчин с количеством клеток сD4 более 400 в 1 мм3, у которых в плазме определяется РНК ВИЧ-1, если польза не превышает риск.
Рабдомиолиз. В редких случаях у пациентов с реакциями со стороны кожи и печени, связанными с использованием невирапина, наблюдался рабдомиолиз.
Остеонекроз. Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с установленными факторами риска, прогрессированием ВИЧ-инфекции или длительно получающих КАРТ. Частота развития неизвестна. Пациентам следует рекомендовать обратиться за медицинской помощью при появлении ломоты и боли в суставах или затруднениях при движении.
Реакции со стороны кожи. Невирапин должен отменяться у любого пациента в случае развития выраженной сыпи или сыпи, сопровождающейся общими симптомами (лихорадка, образование пузырей, изменения слизистой оболочки полости рта. конъюнктивит, отек лица, боли в суставах и мышцах, общее недомогание), при синдроме Стивенса-Джонсона или токсическом эпидермальном некролизе. Невирапин должен быть отменен и не должен назначаться вновь у любого пациента в случае развития реакций гиперчувствительности, характеризующихся сыпью и общими симптомами поражения внутренних органов, такими как гепатит, эозинофилия, гранулоцитопения и нарушение функции почек, а также в случае других изменений внутренних органов.
Пациентов необходимо информировать, что основным проявлением токсичности невирапина является сыпь. Должен использоваться вводный начальный период лечения, установлено, что это уменьшает частоту сыпи. В большинстве случаев сыпь, связанная с приемом невирапина, возникает в первые 6 нед терапии, поэтому именно в течение этого периода необходимо тщательное наблюдение пациентов в отношении дерматологических реакций. Пациенты должны быть проинформированы о том, что в случае развития какой-либо сыпи во время начального вводного периода лечения, дозу не следует повышать до двух раз в день до тех пор, пока сыпь не исчезнет. Режим дозирования с применением 200 мг невирапина один раз в день не должен продолжаться более 28 дней, к этому моменту времени следует разработать другой режим. В редких случаях у пациентов с реакциями со стороны кожи и печени, связанными с использованием невирапина, наблюдался рабдомиолиз.
Показано, что одновременное применение преднизона (40 мг/сут в течение первых 14 дней приема невирапина) не уменьшает частоту возникновения сыпи, а напротив, может увеличивать частоту дерматологических реакций в течение первых 6 нед терапии. К числу факторов риска развития серьезных кожных реакций относится нарушение рекомендации о применении невирапина в дозе 200 мг в день в течение вводного начального периода лечения. Риск развития более серьезных исходов дерматологических реакций возрастает в случае промедления с обращением за медицинской консультацией после начала симптомов. Риск развития сыпи у женщин выше, чем у мужчин, как в случае применения невирапина, так и в случае терапии, не содержащей невирапин.
Гранулоцитопения. Пациенты, получающие невирапин в комбинации с зидовудином, особенно в педиатрии, пациенты, получающие высокие дозы зидовудина, и пациенты с низким резервом костного мозга, в частности ВИЧ-инфицированные, имеют повышенный риск развития гранулоцитопении. У таких пациентов следует периодически осуществлять мониторинг показателей крови.
Реакции со стороны печени. Необходимо проинформировать пациента о том, что реакции со стороны печени являются основным видом токсичности невирапина. Пациентам, у которых отмечаются признаки или симптомы гепатита, следует прекратить прием невирапина и немедленно обратиться в медицинское учреждение для обследования, которое должно включать оценку показателей функции печени. При использовании многократных доз невирапина с целью постконтактной профилактики лиц, которые не были инфицированы ВИЧ, сообщалось о тяжелых проявлениях гепатотоксичности, в тч о развитии печеночной недостаточности, требующей трансплантации печени.
Постконтактная профилактика лиц, которые не были инфицированы ВИЧ, не относится к числу одобренных показаний для применения невирапина и поэтому категорически не рекомендуется.
Высокий риск нежелательных реакций со стороны печени во время проведения любой антиретровирусной терапии (в тч и во время терапии, включающей невирапин) отмечается при исходном увеличении активности ферментов ACT или AЛT более чем в 2,5 раза по сравнению с ВГН и/или при наличии гепатита В и/или С.
Контроль состояния печени. Бессимптомное повышение активности ферментов печени и ГГТ описывается часто и не является безусловным противопоказанием для применения невирапина.
Рекомендуется строгий контроль показателей функции печени через короткие интервалы времени, в зависимости от клинического состояния пациентов, особенно в течение первых 18 нед лечения. Клинический и лабораторный контроль должен продолжаться на протяжении всего периода лечения. Врачи и пациенты должны настороженно относиться к таким продромальным признакам или симптомам гепатита, как анорексия, тошнота, желтуха, билирубинемия, обесцвечивание кала, гепатомегалия или болезненность печени. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости обращения за медицинской консультацией в таких случаях.
В случае повышения активности ферментов ACT или AЛT более чем в 2,5 раза по сравнению с ВГН до начала или в процессе лечения показатели функции печени должны контролироваться чаще во время регулярных обследований. Невирапин не должен назначаться пациентам, у которых исходная активность ACT или AЛT более чем в 5 раз превышает ВГН (до тех пор, пока она стабильно не снизится до уровня менее чем в 5 раз превышающего ВГН).
Если активность ферментов ACT или AЛT повышается более чем в 5 раз по сравнению с ВГН в ходе лечения, невирапин должен быть немедленно отменен. Если активность ферментов ACT и АЛТ возвращается к исходным значениям и если у пациента не возникают какие-либо клинические признаки или симптомы гепатита или общие симптомы или другие явления, указывающие на нарушения функции внутренних органов, применение невирапина может быть возобновлено (если существует клиническая необходимость). Решение об этом должно приниматься в каждом отдельном случае исходя из клинической необходимости. Повторное назначение невирапина должно осуществляться в условиях повышенной клинической и лабораторной настороженности в начальной дозе 200 мг/сут (в течение 14 дней) с последующим ее повышением до 400 мг/сут. Если нарушения функции печени возобновляются, невирапин должен быть окончательно отменен.
В случае развития гепатита, сопровождающегося такими клиническими проявлениями, как анорексия, тошнота, рвота, желтуха, и изменением лабораторных показателей (умеренные или значительные изменения показателей функции печени, без учета активности ГГТ), невирапин должен отменяться окончательно. Невирапин не должен назначаться повторно тем пациентам, у которых потребовалась его отмена вследствие развития клинически выраженного гепатита, вызванного невирапином.
Вес и метаболические параметры. На фоне проводимой антиретровирусной терапии может наблюдаться увеличение массы тела и повышение концентрации глюкозы и липидов в крови. Данные изменения частично могут быть связаны с самим заболеванием и образом жизни. В некоторых случаях доказано влияние проводимой терапии на повышение концентрации липидов, но нет убедительных данных, свидетельствующих о влиянии терапии на увеличение массы тела. Мониторинг концентрации глюкозы и липидов в крови следует проводить, руководствуясь информацией рекомендаций по лечению ВИЧ-инфекции. Нарушения липидного обмена необходимо корректировать в случае клинической необходимости.
Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент назначения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) могут возникнуть воспалительные реакции на не вызывающие симптомов или резидуальные условно-патогенные микроорганизмы, что может приводить к развитию серьезных клинических состояний или ухудшать симптомы заболевания. Обычно такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала КАРТ. Типичными примерами являются цитомегаловирусные ретиниты, генерализованные и/или локальные микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii. Любые воспалительные симптомы должны выявляться и при необходимости должно быть начато лечение. Также сообщалось о развитии аутоиммунных заболеваний (таких как болезнь Грейвса), которые появлялись на фоне иммунной реактивации; однако описываемое время до их начала очень вариабельно и эти явления могут появиться через много месяцев после начала терапии.
Невирапин не рекомендуется применять с эфавирензом, рифампицином, кетоконазолом, делавирдином, этравирином, рилпивирином, элвитегравиром (совместно с кобицистатом), боцепревиром, а также с фосампренавиром, саквинавиром. атазанавиром (в случае, когда они не применяются совместно с низкой дозой ритонавира). Невирапин не следует использовать в качестве единственного ЛС (монотерапия) для лечения ВИЧ-1-инфекции в связи с возможностью развития резистентности. Следует помнить, что невирапин не предотвращает передачу ВИЧ-1 здоровым людям через кровь и при незащищенном половом контакте.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. Специальных исследований в отношении способности к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводилось. Однако пациентам следует сообщать, что во время лечения возможны нежелательные реакции, такие как утомляемость и головная боль, при развитии которых следует избегать вождения автотранспорта или управления механизмами.
Используется в лечении
Противопоказания компонентов
Противопоказания Nevirapine.
Гиперчувствительность;- повторное назначение пациентам. у которых ранее. в ходе терапии невирапином. потребовалась его отмена вследствие выраженной сыпи. реакции гиперчувствительности или развития клинически выраженного гепатита. вызванного приемом невирапина;
- тяжелые нарушения функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) или случаи исходного увеличения активности ACT или AЛT. более чем в 5 раз превышающие ВГН. до тех пор. пока активность ACT/AЛT не снизится устойчиво до уровня. менее чем в 5 раз превышающего ВГН;
- повторное назначение пациентам. у которых ранее отмечалось повышение активности ACT или АЛТ до уровня. более чем в 5 раз превышающего ВГН. или пациентам. у которых после повторного применения невирапина отмечалось возобновление нарушений функции печени;
- одновременное применение невирапина с препаратами зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum) вследствие риска снижения концентрации невирапина в плазме и уменьшения его клинического эффекта;
- одновременное применение с эфавирензом. рифампицином. кетоконазолом. делавирдином. этравирином. рилпивирином. элвитегравиром (совместно с кобицистатом). боцепревиром. а также с фосампренавиром. саквинавиром. атазанавиром (в случае. когда они не применяются совместно с низкой дозой ритонавира);
- детский возраст до 16 лет, вес менее 50 кг или площадь поверхности тела менее 1,25 м2 (для таблеток); возраст старше 65 лет (опыт применения у пациентов старше 65 лет ограничен).
Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Nevirapine.
Наиболее часто описываемыми нежелательными реакциями на фоне терапии невирапином во всех клинических исследованиях были сыпь. аллергические реакции. гепатит. изменение функциональных печеночных проб. тошнота. рвота. диарея. боль в животе. утомляемость. лихорадка. головная боль и миалгия.По данным пострегистрационного наблюдения. наиболее серьезными нежелательными реакциями были синдром Стивенса-Джонсона. токсический эпидермальный некролиз. тяжелый гепатит/печеночная недостаточность и лекарственная реакция с эозинофилией. сыпью и такими системными симптомами. как лихорадка. артралгия. миалгия и лимфаденопатия. а также вовлечение внутренних органов. а именно развитие гепатита. панкреатита. гранулоцитопения и нарушение функции почек.
Первые 18 нед терапии являются критическими и требуют тщательного наблюдения.
Ниже приведена частота развития побочных явлений. связанных с приемом невирапина. в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (≥1/10). часто (от ≥1/100 до <1/10). нечасто (от ≥1/1000 до <1/100). редко (от ≥1/10000 до <1/1000). очень редко (<1/10000).
Со стороны крови и лимфатической системы. Часто - гранулоцитопения; нечасто - анемия.
Со стороны иммунной системы. Часто - гиперчувствительность (включая анафилактические реакции, ангионевротический отек, крапивницу); редко - эозинофилия и системные проявления.
Со стороны нервной системы. Часто - головная боль.
Со стороны ЖКТ. Часто - тошнота, рвота, боль в животе, диарея.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Часто - гепатит (включая тяжелую угрожающую жизни гепатотоксичность) (1,9%); нечасто - желтуха; редко - фульминантный гепатит (возможен летальный исход).
Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто - сыпь (12,5%); нечасто - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (возможен летальный исход) (0,2%), ангионевротический отек, крапивница.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Нечасто - артралгия, миалгия; редко - рабдомиолиз (у пациентов, у которых при приеме невирапина наблюдались реакции со стороны кожи и печени).
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Часто - лихорадка, утомляемость.
Лабораторные и инструментальные данные. Часто - повышение уровней функциональных печеночных проб (в тч АЛТ. АСТ. ГГТ. печеночные ферменты. гипертрансаминаземия). нечасто - гипофосфатемия. повышение АД.
Описание отдельных нежелательных реакций.
По данным клинического исследования 1100,1090. из которого было получено большинство нежелательных реакций. у пациентов. получающих плацебо. гранулоцитопения развивалась чаще (3,3%). чем у пациентов. получающих невирапин (2,5%).
Анафилактические реакции наблюдались в пострегистрационном периоде, но не были зафиксированы в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях. Частота их развития была определена статистическим подсчетом на основании общего количества пациентов, принявших участие в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях (n=2718).
Повышение АД и снижение уровня фосфора в крови наблюдалось во время клинических исследований при сопутствующем применении тенофовира или эмтрицитабина.
Показатели метаболизма.
Сообщалось о повышении веса, уровня липидов крови и глюкозы крови во время антиретровирусной терапии.
В случае применения невирапина в комбинации с другими антиретровирусными ЛС сообщалось и о развитии таких нежелательных реакций, как панкреатит, периферическая нейропатия и тромбоцитопения. Эти явления часто ассоциируются с другими антиретровирусными ЛС. Их возникновение можно ожидать при использовании невирапина в комбинации с другими ЛС; вероятность связи этих реакций с применением невирапина невелика.
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент назначения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) могут возникнуть воспалительные реакции на невызывающие симптомов или резидуальные условно-патогенные микроорганизмы. Также сообщалось о развитии аутоиммунных заболеваний (таких как болезнь Грейвса). которые появлялись на фоне иммунной реактивации. однако описываемое время до их начала очень вариабельно. и эти явления могут появиться через много месяцев после начала терапии.
Кожа и подкожно-жировая клетчатка.
Наиболее частым клиническим признаком токсичности невирапина является сыпь. Сыпь обычно слабо или умеренно выражена, характеризуется макулопапулезными эритематозными элементами, сопровождающимися или несопровождающимися зудом, локализуется на туловище, лице и конечностях. Сообщалось об аллергических реакциях (включая анафилаксию, ангионевротический отек и крапивницу). Сыпь возникает изолированно или в рамках лекарственной сыпи с эозинофилией и системными проявлениями. характеризующейся общими симптомами (такими как лихорадка. артралгии. миалгии и лимфаденопатия) и признаками поражения внутренних органов (такими как гепатит. эозинофилия. гранулоцитопения и дисфункция почек). У пациентов, получающих невирапин, могут развиться такие тяжелые и жизнеугрожающие реакции, как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Сообщалось также и о смертельных исходах синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза и лекарственной сыпи с эозинофилией и системными проявлениями. Наибольший риск развития тяжелых дерматологических реакций существует в первые 6 нед терапии невирапином, некоторые из них требуют госпитализации. Сообщалось об одном пациенте, которому потребовалось хирургическое вмешательство.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей.
Наиболее частыми нежелательными реакциями были нарушения биохимических показателей функции печени, включая повышение концентрации AЛT, ACT, ГГТ, общего билирубина и ЩФ. Наиболее часто встречалось бессимптомное повышение концентрации ГГТ. Сообщалось об отдельных случаях развития желтухи и случаях развития тяжелой и жизнеугрожающей гепатотоксичности, включая фульминантный гепатит с летальным исходом. Наилучшим предиктором тяжелых осложнений со стороны печени является повышение концентрации биохимических показателей функции печени. Рекомендуется строгий контроль показателей функции печени через короткие интервалы времени, в зависимости от клинического состояния пациентов, особенно в течение первых 18 нед лечения.
Применение в педиатрии.
Данные по безопасности невирапина у детей получены в клинических исследованиях с участием 361 пациента, большинство из которых получали невирапин в комбинации с зидовудином (ZDV) или диданозин (ddl), или ZDV+ddl. Наиболее часто сообщавшиеся нежелательные явления. связанные с невирапином. были сходны с нежелательными явлениями. наблюдавшимися у взрослых. за исключением гранулоцитопении. которая чаще отмечалась у детей. В открытом клиническом исследовании (ACTG 180) частота развития гранулоцитопении, оцененной как связанная с исследуемым ЛС, составила 13,5%. В двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании ACTG 245 частота развития гранулоцитопении составила 1,6%. Сообщалось об отдельных случаях развития синдрома Стивенса-Джонсона или синдрома, переходного между синдромом Стивенса-Джонсона и токсическим эпидермальным некролизом.