Этинилэстрадиол + Левоноргестрел

• Этинилэстрадиол
• Левоноргестрел

Эстрогены, гестагены; их гомологи и антагонисты в комбинациях || Гормональные контрацептивы

 Aethinyloestradiolum + Levonorgestrelum ( Aethinyloestradioli + Levonorgestreli).

 Низкодозированное монофазное пероральное комбинированное эстроген-гестагенное контрацептивное средство.

 Фармакодинамика.
 Контрацептивный эффект осуществляется посредством взаимодополняющих механизмов, к наиболее важным из которых относятся подавление овуляции и повышение вязкости секрета шейки матки, в результате чего она становится непроницаемой для сперматозоидов.
 У женщин, принимающих КОК, цикл становится более регулярным, уменьшаются болезненность и интенсивность менструальноподобных кровотечений, в результате чего снижается риск железодефицитной анемии. Кроме того, есть данные о том, что при применении КОК снижается риск развития рака эндометрия и рака яичников.
 При правильном применении индекс Перля (показатель, отражающий частоту наступления беременности у 100 женщин в течение года применения контрацептива) составляет менее 1. При пропуске приема или неправильном применении индекс Перля может возрастать.

 Этинилэстрадиол.
 Абсорбция. После приема внутрь этинилэстрадиол быстро и полностью абсорбируется. maxC_max в плазме крови, равная примерно 95 пг/мл, достигается за 1-2 Во время всасывания и первого прохождения через печень этинилэстрадиол метаболизируется, в результате чего его биодоступность при приеме внутрь составляет в среднем около 45% (индивидуальные различия в пределах 20-65%).
 Распределение. Этинилэстрадиол практически полностью (приблизительно 98%), хотя и неспецифично, связывается альбумином. Этинилэстрадиол индуцирует синтез ГСПГ. Кажущийся dV_d этинилэстрадиола составляет 2,8-8,6 л/кг.
 Метаболизм. Этинилэстрадиол подвергается пресистемной конъюгации как в слизистой тонкой кишки, так и в печени. Основной путь метаболизма - ароматическое гидроксилирование. Скорость клиренса из плазмы крови составляет 2,3-7 мл/мин/кг.
 Выведение. Уменьшение концентрации этинилэстрадиола в плазме крови носит двухфазный характер; первая фаза характеризуется 1/2T₁/2 около 1 вторая - 10-20 В неизмененном виде из организма не выводится. Метаболиты этинилэстрадиола выводятся почками и через кишечник в соотношении 4:6 с 1/2T₁/2 около 24.
 C_ss. При ежедневном пероральном приеме концентрация этинилэстрадиола в плазме крови немного увеличивается, достигая maxC_max 114 пг/мл в конце цикла. Учитывая изменчивый 1/2T₁/2 в терминальной фазе и ежедневный пероральный прием, ssC_ss достигается приблизительно через 1 нед.
 Левоноргестрел.
 Абсорбция. После приема внутрь левоноргестрел быстро и полностью абсорбируется, maxC_max в плазме крови, равная 3-4 нг/мл, достигается примерно через 1 Биодоступность левоноргестрела при пероральном приеме почти полная.
 Распределение. Левоноргестрел связывается с альбумином плазмы крови и ГСПГ. В свободном виде в плазме крови находится только около 1,3% от общей концентрации левоноргестрела; около 64% - специфически связаны с ГСПГ и около 35% - неспецифически связаны с альбумином.
 Индукция этинилэстрадиолом синтеза ГСПГ влияет на связывание левоноргестрела с белками плазмы крови, вызывая увеличение фракции, связанной с ГСПГ, и уменьшение фракции, связанной с альбумином. Кажущийся dV_d левоноргестрела составляет около 184 л после однократного применения.
 Метаболизм. Левоноргестрел подвергается экстенсивному метаболизму. Основными метаболитами в плазме крови являются неконъюгированные и конъюгированные формы 3α,5β-тетрагидролевоноргестрела. По данным in vitro >in vitro и in vivo >in vivo исследований, основным ферментом, участвующим в метаболизме левоноргестрела, является сYP3A4. Клиренс из плазмы крови составляет 1,3-1,6 мл/мин/кг.
 Выведение. Концентрация левоноргестрела в плазме крови снижается двухфазно. 1/2T₁/2 в терминальной фазе составляет 20-23 Левоноргестрел не выводится в неизмененном виде, метаболиты выводятся почками и через кишечник в соотношении примерно 1:1 с 1/2T₁/2 около 24.
 C_ss. При ежедневном приеме концентрация левоноргестрела в плазме крови увеличивается примерно в 3-4 раза, достигая ssC_ss во второй половине цикла применения. На фармакокинетику левоноргестрела влияет концентрация ГСПГ в плазме крови, которая при применении левоноргестрела вместе с этинилэстрадиолом возрастает примерно в 1,7 раза. При ssC_ss скорость клиренса сокращается примерно до 0,7 мл/мин/кг.

 Пероральная контрацепция.

 Факторы риска развития тромбоза и тромбоэмболий (курение; тромбозы, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения в молодом возрасте у кого-либо из ближайших родственников; ожирение с ИМТ менее 30 кг/м²; дислипопротеинемия; контролируемая артериальная гипертензия; мигрень без очаговой неврологической симптоматики; заболевания клапанов сердца; нарушения сердечного ритма); заболевания, при которых могут отмечаться нарушения периферического кровообращения (сахарный диабет без сосудистых осложнений; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; болезнь Крона и язвенный колит; серповидно-клеточная анемия; флебит поверхностных вен); гипертриглицеридемия; заболевания печени, не указанные в разделе «Противопоказания»; заболевания, впервые возникшие или усугубившиеся во время беременности или на фоне предыдущего приема половых гормонов (например желтуха и/или зуд, связанные с холестазом, заболевания желчного пузыря, отосклероз с ухудшением слуха, порфирия, герпес во время беременности, хорея Сиденгама); наследственный ангионевротический отек (экзогенные эстрогены могут вызвать или усилить симптомы ангионевротического отека).

 Влияние других ЛС на комбинацию этинилэстрадиол + левоноргестрел.
 Возможно взаимодействие комбинации этинилэстрадиол + левоноргестрел с ЛС, индуцирующими микросомальные ферменты, в результате чего может увеличиваться клиренс половых гормонов, что в свою очередь может приводить к прорывным маточным кровотечениям и/или снижению контрацептивного эффекта.
 Женщинам, которые получают лечение ЛС, являющимися индукторами микросомальных ферментов, в дополнение к комбинации этинилэстрадиол + левоноргестрел, рекомендуется временно использовать барьерный метод контрацепции или выбрать негормональный метод контрацепции. Барьерный метод контрацепции следует использовать в течение всего периода приема сопутствующих ЛС и еще в течение 28 дней после их отмены. Если применение ЛС, являющегося индуктором микросомальных ферментов печени, планируется продолжать, применение комбинации этинилэстрадиол + левоноргестрел следует проводить без обычного перерыва в приеме.
 ЛС, увеличивающие клиренс компонентов комбинации этинилэстрадиол + левоноргестрел (ослабляющие эффективность путем индукции ферментов): фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин и, возможно, также окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин, а также ЛС, содержащие зверобой продырявленный.
 ЛС с различным влиянием на клиренс комбинации левоноргестрел + этинилэстрадиол: при совместном применении с комбинацией этинилэстрадиол + левоноргестрел многие ингибиторы протеаз ВИЧ или вируса гепатита С и ННИОТ могут как увеличивать, так и уменьшать концентрацию эстрогенов или прогестинов в плазме крови. В некоторых случаях такое влияние может быть клинически значимо.
 ЛС, снижающие клиренс компонентов комбинации этинилэстрадиол + левоноргестрел (ингибиторы ферментов): сильные и умеренные ингибиторы сYP3A4, такие как азольные противогрибковые ЛС (например итраконазол, вориконазол, флуконазол), верапамил, макролиды (например кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок, могут повышать плазменные концентрации эстрогена или прогестина, или обоих компонентов.
 Показано, что эторикоксиб в дозах 60 и 120 мг/сут при совместном применении с КОК, содержащими 0,035 мг этинилэстрадиола, повышает концентрацию этинилэстрадиола в плазме крови в 1,4 и 1,6 раза соответственно.
 Влияние КОК на другие ЛС.
 КОК могут влиять на метаболизм других ЛС, что приводит к повышению (например циклоспорин) или снижению (например ламотриджин) их концентрации в плазме крови и тканях.
 In vitro этинилэстрадиол является обратимым ингибитором сYP2C19, сYP1A1 и сYP1A2, а также необратимым ингибитором сYP3A4/5, сYP2C8 и сYP2J2. В клинических исследованиях назначение гормонального контрацептива, содержащего этинилэстрадиол, не приводило к какому-либо повышению или приводило лишь к слабому повышению концентраций субстратов сYP3A4 в плазме крови (например мидазолам), в то время как концентрации субстратов сYP1A2 в плазме крови могут возрастать слабо (например теофиллин) или умеренно (например мелатонин и тизанидин).

 Симптомы. Тошнота, рвота, мажущие кровянистые выделения.
 Специфического антидота нет, следует проводить симптоматическое лечение.

 Внутрь, каждый день в течение 21 дня в соответствии с указаниями на упаковке, примерно в одно и то же время, запивая небольшим количеством воды.

 Если наблюдается какое-либо состояние, заболевание или фактор риска из указанных ниже, следует тщательно взвешивать потенциальный риск и ожидаемую пользу применения КОК, в тч комбинации этинилэстрадиол + левоноргестрел, в каждом индивидуальном случае и обсудить их с пациенткой до того, как она решит начать применение этой комбинации. В случае утяжеления, усиления или первого проявления любого из нижеперечисленных состояний или факторов риска пациентка должна проконсультироваться с лечащим врачом для решения вопроса о прекращении приема данной комбинации.
 Заболевания ССС.
 Результаты эпидемиологических исследований указывают на наличие взаимосвязи между применением КОК и повышением частоты развития венозных и артериальных тромбозов и тромбоэмболий (таких как тромбоз глубоких вен, ТЭЛА, инфаркт миокарда, цереброваскулярные нарушения). Данные заболевания отмечаются редко.
 Риск ВТЭ максимален в первый год применения КОК; он повышен как после первоначального применения, так и после возобновления применения одного и того же или разных КОК (после перерыва между приемами 4 нед и более). Данные крупного проспективного исследования с участием 3 групп пациенток показали, что повышенный риск наблюдается преимущественно в течение первых 3 мес.
 Общий риск ВТЭ у пациенток, принимающих низкодозированные КОК (содержащие менее 0,05 мг этинилэстрадиола), в 2-3 раза выше, чем у небеременных пациенток, которые не принимают КОК; тем не менее, этот риск остается более низким по сравнению с риском ВТЭ при беременности и родах.
 ВТЭ может оказаться жизнеугрожающей или привести к летальному исходу (в 1-2% случаев).
 ВТЭ, проявляющаяся в виде тромбоза глубоких вен или ТЭЛА, может произойти при применении любых КОК.
 Крайне редко при применении КОК возникает тромбоз других кровеносных сосудов, например печеночных, брыжеечных, почечных, мозговых вен и артерий или сосудов сетчатки.
 Симптомы тромбоза глубоких вен включают односторонний отек нижней конечности или по ходу вены на нижней конечности; боль или дискомфорт в нижней конечности только в вертикальном положении или при ходьбе; локальное повышение температуры; покраснение или изменение окраски кожных покровов в пораженной нижней конечности.
 Симптомы ТЭЛА включают затрудненное или учащенное дыхание; внезапный кашель, в тч с кровохарканием; острую боль в грудной клетке, которая может усиливаться при глубоком вдохе; чувство тревоги; сильное головокружение; учащенное или нерегулярное сердцебиение. Некоторые из этих симптомов (например одышка, кашель) являются неспецифическими и могут быть истолкованы неверно как признаки других более или менее тяжелых осложнений (например инфекция дыхательных путей).
 Артериальная тромбоэмболия может привести к инсульту, окклюзии сосудов или инфаркту миокарда. Симптомы инсульта включают внезапную слабость или потерю чувствительности в области лица, конечностей, особенно с одной стороны тела; внезапную спутанность сознания; проблемы с речью и пониманием; внезапную одно- или двухсторонняя потерю зрения; внезапное нарушение походки; головокружение; потерю равновесия или координации движений; внезапную сильную или продолжительную головную боль без видимой причины; потерю сознания или обморок с эпилептическим припадком или без него. Другими признаками окклюзии сосудов могут служить внезапная боль; отечность и слабое посинение конечностей; острый живот.
 Симптомы инфаркта миокарда включают боль, дискомфорт, давление, тяжесть, чувство сжатия или распирания в груди или за грудиной с иррадиацией в спину, челюсть, верхнюю конечность, область эпигастрия; холодный пот, тошноту, рвоту или головокружение, сильную слабость, тревогу или одышку; учащенное или нерегулярное сердцебиение.
 Артериальная тромбоэмболия может оказаться жизнеугрожающей или привести к летальному исходу.
 У женщин с сочетанием нескольких факторов риска или высокой выраженностью одного из них следует рассматривать возможность их взаимоусиления. В подобных случаях степень повышения риска может оказаться более высокой, чем при простом суммировании факторов. В этом случае прием комбинации этинилэстрадиол + левоноргестрел противопоказан ( см «Противопоказания»).
 Факторами повышенного риска развития тромбоза (венозного и/или артериального) и тромбоэмболии или цереброваскулярных нарушений являются возраст; курение (у курящих пациенток с увеличением количества выкуриваемых сигарет или повышением возраста риск нарастает, особенно у женщин старше 35 лет); семейный анамнез (например венозная или артериальная тромбоэмболия у близких родственников или родителей в относительно молодом возрасте); ожирение (ИМТ >30); дислипопротеинемия; артериальная гипертензия; мигрень; заболевания клапанов сердца; фибрилляция предсердий; длительная иммобилизация, серьезное хирургическое вмешательство, любая операция на нижних конечностях или обширная травма (в этих ситуациях рекомендуется прекратить применение КОК - в случае планируемой операции по крайней мере за 4 нед до нее и не возобновлять прием в течение 2 нед после окончания иммобилизации); временная иммобилизация (например авиаперелет длительностью более 4 ч может также являться фактором риска развития ВТЭ, особенно при наличии других факторов риска).
 Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита в развитии ВТЭ остается спорным.
 Следует учитывать повышенный риск развития тромбоэмболий в послеродовом периоде.
 Нарушения периферического кровообращения также могут отмечаться при сахарном диабете, системной красной волчанке, гемолитико-уремическом синдроме, хронических воспалительных заболеваниях кишечника (болезнь Крона или язвенный колит) и серповидно-клеточной анемии.
 Увеличение частоты и тяжести мигрени (что может предшествовать цереброваскулярным нарушениям) во время применения КОК может быть основанием для немедленного прекращения приема этих ЛС.
 К биохимическим показателям, указывающим на наследственную или приобретенную предрасположенность к развитию венозного или артериального тромбоза относятся резистентность к активированному протеину С, гипергомоцистеинемия, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт).
 При оценке соотношения риска и пользы следует учитывать, что адекватное лечение соответствующего состояния может уменьшить связанный с ним риск тромбоза. Также следует учитывать, что риск тромбозов и тромбоэмболий при беременности выше, чем при приеме низкодозированных КОК (содержащих менее 0,05 мг этинилэстрадиола).
 Опухоли.
 Наиболее существенным фактором риска развития рака шейки матки является персистирующая папилломавирусная инфекция. Имеются сообщения о некотором повышении риска развития рака шейки матки при длительном применении КОК. Связь с приемом КОК не доказана. Сохраняются противоречия относительно того, в какой степени эти данные связаны со скринингом на предмет патологии шейки матки или с особенностями полового поведения (более редкое применение барьерных методов контрацепции).
 Мета-анализ 54 эпидемиологических исследований показал, что имеется несколько повышенный относительный риск развития рака молочной железы, диагностированного у женщин, принимающих КОК в настоящее время (относительный риск 1,24). Повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения применения КОК. В связи с тем что рак молочной железы отмечается редко у женщин до 40 лет, увеличение количества случаев рака молочной железы у женщин, принимающих КОК в настоящее время или принимавших недавно, является незначительным по отношению к общему риску этого заболевания. Его связь с приемом КОК не доказана. Наблюдаемое повышение риска может быть также следствием более ранней диагностики рака молочной железы у женщин, применяющих КОК (у них диагностируются более ранние клинические формы рака молочной железы, чем у женщин, не применявших КОК), биологического действия КОК или сочетанием обоих этих факторов.
 В редких случаях на фоне применения КОК наблюдалось развитие доброкачественных, а в крайне редких - злокачественных опухолей печени, которые в отдельных случаях приводили к угрожающему жизни внутрибрюшному кровотечению. В случае появления сильных болей в области живота, увеличения печени или признаков внутрибрюшного кровотечения это следует учитывать при проведении дифференциального диагноза.
 Другие состояния.
 У женщин с гипертриглицеридемией (или наличием этого состояния в семейном анамнезе) во время приема КОК возможно повышение риска развития панкреатита.
 Несмотря на то что незначительное повышение АД было описано у многих женщин, принимающих КОК, клинически значимое повышение отмечалось редко. Тем не менее, если во время приема КОК развивается стойкое клинически значимое повышение АД, следует отменить эти ЛС и начать лечение артериальной гипертензии. Прием КОК может быть продолжен, если с помощью гипотензивной терапии достигнуты нормальные значения АД.
 Следующие состояния, как сообщалось, развиваются или ухудшаются как во время беременности, так и при приеме КОК, но их связь с приемом КОК не доказана: холестатическая желтуха и/или зуд, связанный с холестазом; формирование камней в желчном пузыре; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденгама; герпес во время беременности; потеря слуха, связанная с отосклерозом. Также описаны случаи болезни Крона и язвенного колита на фоне применения КОК.
 У женщин с наследственными формами ангионевротического отека экзогенные эстрогены могут вызывать или ухудшать симптомы ангионевротического отека.
 Острые или хронические нарушения функции печени могут потребовать отмены КОК, до тех пор пока показатели функции печени не вернутся к норме. Рецидив холестатической желтухи, развившейся впервые во время предшествующей беременности или предыдущего приема половых гормонов, требует прекращения приема КОК.
 Хотя КОК могут оказывать влияние на инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, как правило, коррекция дозы гипогликемических ЛС у пациенток с сахарным диабетом, применяющих иизкодозированные КОК (содержащие менее 0,05 мг этинилэстрадиола), не требуется. Тем не менее, женщины с сахарным диабетом должны тщательно наблюдаться во время приема КОК.
 Иногда может развиваться хлоазма, особенно у женщин с наличием в анамнезе хлоазмы беременных. Женщины со склонностью к хлоазме во время приема КОК должны избегать длительного пребывания на солнце и воздействия УФ-излучения.
 Лабораторные тесты.
 Применение комбинаций типа этинилэстрадиол + левоноргестрел может влиять на результаты некоторых лабораторных тестов, включая биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, почек и надпочечников, концентрацию транспортных протеинов в плазме (например глобулин, связывающий кортикостероиды, фракции липидов/липопротеидов, параметры углеводного метаболизма, коагуляции и фибринолиза). Эти изменения, как правило, остаются в пределах нормальных физиологических значений.
 Снижение эффективности.
 Эффективность КОК может быть снижена при пропуске дозы, желудочно-кишечных расстройствах или в результате лекарственного взаимодействия.
 Влияние на характер кровотечения.
 На фоне приема КОК могут отмечаться нерегулярные кровотечения (мажущие кровянистые выделения и/или прорывные кровотечения), особенно в течение первых месяцев применения. Поэтому оценка любых нерегулярных кровотечений должна проводиться только после периода адаптации, составляющего приблизительно 3 цикла.
 Если нерегулярные кровотечения повторяются или развиваются после предшествующих регулярных циклов, следует провести тщательное обследование для исключения злокачественных новообразований или беременности.
 У некоторых женщин во время перерыва в применении может не развиться кровотечение отмены. Если комбинация этинилэстрадиол + левоноргестрел принималась согласно указаниям, маловероятно, что женщина беременна. Тем не менее, если до этого комбинация этинилэстрадиол + левоноргестрел принималась нерегулярно или отсутствуют подряд два кровотечения отмены, до продолжения ее применения должна быть исключена беременность.
 Медицинский осмотр.
 Перед началом или возобновлением применения комбинации этинилэстрадиол + левоноргестрел необходимо ознакомиться с анамнезом жизни, семейным анамнезом женщины, провести общемедицинское (включая измерение АД, определение ИМТ) и гинекологическое обследование (включая исследование молочных желез и цитологическое исследование эпителия шейки матки), исключить беременность. Частота и характер таких обследований должны основываться на существующих нормах медицинской практики при необходимом учете индивидуальных особенностей каждой пациентки (но не реже чем 1 раз в 6 мес).
 Необходимо помнить, что комбинация этинилэстрадиол + левоноргестрел не предохраняет от ВИЧ-инфекции (СПИД) и других заболеваний, передающихся половым путем.
 Состояния, требующие консультации врача, включают изменения в здоровье, особенно возникновение состояний, перечисленных в разделах «Противопоказания» и «Меры предосторожности»; локальное уплотнение в молочной железе; одновременный прием других ЛС ( см «Взаимодействие»); длительную иммобилизацию (например на нижнюю конечность наложен гипс), планируемую госпитализацию или операцию (по крайней мере за 4 нед до предполагаемой операции); необычно сильное кровотечение из влагалища; пропуск приема в первую неделю применения комбинации этинилэстрадиол + левоноргестрел и наличие полового контакта за семь или менее дней до этого; отсутствие очередного менструальноподобного кровотечения 2 раза подряд или подозрение на беременность.
 Следует прекратить применение комбинации этинилэстрадиол + левоноргестрел и немедленно проконсультироваться с врачом, если имеются возможные признаки тромбоза, инфаркта миокарда или инсульта - необычный кашель; необычно сильная боль за грудиной, отдающая в левую руку; неожиданно возникшая одышка, необычная, сильная и длительная головная боль или приступ мигрени; частичная или полная потеря зрения или двоение в глазах; нечленораздельная речь; внезапные изменения слуха, обоняния или вкуса; головокружение или обморок; слабость или потеря чувствительности в любой части тела; сильная боль в животе; сильная боль в нижней конечности или внезапно возникший отек любой из нижних конечностей.
 Влияние на способность управления транспортными средствами и механизмами. Не выявлено.

 Обобщенные материалы www.grls.rosminzdar.ru, 2015, 2016.

• 291₽ Три-регол 21+7 (Gedeon Richter )
• 576-642₽ Триквилар (5 фирм)
• 294-948₽ Ригевидон 21+7 (Gedeon Richter )