|
|
Другие названия и синонимы
Febuxostat.Фармакологическая группа
Латинское название
Febuxostatum ( Febuxostati).
Используется в лечении
- M10.9 Подагра неуточненная
- M10 Подагра
- E79.0 Гиперурикемия без признаков воспалительного артрита и подагрических узлов
- C96.9 Злокачественное новообразование лимфоидной, кроветворной и родственных им тканей неуточненное
- Z51.1 Химиотерапия по поводу новообразования
- M11.9 Кристаллическая артропатия неуточненная
- E79.9 Нарушение пуринового и пиримидинового обмена неуточненное
Код CAS
144060-53-7.
Фармакодинамика
Фармакодинамика.
Мочевая кислота является конечным продуктом пуринового обмена в организме человека, образующимся в результате каскада реакций гипоксантин - ксантин - мочевая кислота. Фебуксостат является производным 2-арилтиазола и представляет собой сильный селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы (константа ингибирования in vitro >in vitro составляет менее 1 нМ). Фермент ксантиноксидаза катализирует две стадии пуринового обмена: окисление гипоксантина до ксантина, а затем окисление ксантина до мочевой кислоты.
В результате селективного ингибирования фебуксостатом ксантиноксидазы (окисленной и восстановленной форм) происходит снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови.
В терапевтических концентрациях фебуксостат не ингибирует другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, такие как гуаниндезаминаза, гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза, оротат-фосфорибозилтрансфераза, оротидинмонофосфатдекарбоксилаза или пуриннуклеозидфосфорилаза.
Клиническая эффективность и профиль безопасности.
Подагра.
Эффективность и безопасность применения фебуксостата была подтверждена в трех базовых клинических исследованиях III фазы с участием 4101 пациента с гиперурикемией и подагрой (APEX, FACT и сONFIRMS).
В каждом из этих исследований применение фебуксостата приводило к более эффективному снижению концентрации мочевой кислоты и поддержанию ее уровня в сыворотке крови по сравнению с аллопуринолом.
Первичная конечная точка в исследованиях APEX и FACT была представлена количеством пациентов, у которых на протяжении последних трех месяцев концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови не превышала 6 мг/дл (357 мкмоль/л). В дополнительном исследовании сONFIRMS первичная конечная точка была представлена количеством пациентов, у которых концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови была менее 6 мг/дл на последнем визите. В указанные исследования не включались пациенты, перенесшие трансплантацию органов.
В двойное слепое рандомизированное многоцентровое 28-недельное исследование APEX (изучение эффективности фебуксостата в сравнении с плацебо и аллопуринолом) было включено 1072 пациента. Фебуксостат применялся в дозах 80, 120 или 240 мг один раз в сутки; аллопуринол - в дозе 300 мг один раз в сутки у пациентов с исходным содержанием креатинина плазмы крови ≤1,5 мг/дл и в дозе 100 мг один раз в сутки у пациентов с исходным содержанием креатинина плазмы крови >1,5 мг/дл и ≤2 мг/дл. Применение фебуксостата в дозе 240 мг (в два раза превышающей рекомендованную максимальную) изучалось с целью оценки профиля безопасности фебуксостата. При применении фебуксостата в дозах 80 и 120 мг один раз в сутки в течение 28 нед доля пациентов, у которых в течение последних трех месяцев концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови не превышала 6 мг/дл (357 мкмоль/л), составила 48 и 65% соответственно, при применении аллопуринола - 22%.
В двойное слепое рандомизированное многоцентровое 52-недельное исследование FACT (изучение фебуксостата в сравнении с аллопуринолом) было включено 760 пациентов. Фебуксостат применялся в дозах 80 или 120 мг один раз в сутки, аллопуринол применялся в дозе 300 мг один раз в сутки. При применении фебуксостата 80 и 120 мг один раз в сутки в течение 52 нед доля пациентов, у которых в течение последних трех месяцев концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови не превышала 6 мг/дл (357 мкмоль/л), составила 53 и 62% соответственно и при применении аллопуринола - 21%.
Применение фебуксостата приводило к быстрому снижению концентрации мочевой кислоты в плазме крови; данный эффект сохранялся на протяжении длительного времени. Снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6 мг/дл (357 мкмоль/л) отмечалось уже на второй неделе применения (исследование FACT), данная концентрация сохранялась на протяжении всего периода применения фебуксостата.
В рандомизированное контролируемое 26-недельное исследование сONFIRMS (изучение безопасности и эффективности фебуксостата в дозах 40 и 80 мг один раз в сутки в сравнении с аллопуринолом в дозах 300 или 200 мг один раз в сутки у пациентов с подагрой и гиперурикемией) было включено 2269 пациентов. Как минимум 65% пациентов в данном исследовании имели нарушение функции почек от легкого до умеренного (Cl креатинина 30-89 мл/мин).
При применении фебуксостата в дозе 40 и 80 мг доля пациентов, у которых концентрация мочевой кислоты в плазме крови была менее 6 мг/дл на последнем визите, составила 45 и 67% соответственно, для аллопуринола 300/200 мг - 42%.
Расширенные долгосрочные открытые исследования. В трехлетнее открытое многоцентровое рандомизированное расширенное исследование безопасности EXCEL с аллопуринолом в качестве сравнения было включено 1086 пациентов (завершивших исследование APEX или FACT), которые принимали фебуксостат в дозе 80 мг 1 раз в сутки, фебуксостат в дозе 120 мг 1 раз в сутки; или аллопуринол 300 мг (для пациентов с исходным содержанием креатинина в плазме крови ≤1,5 мг/дл) и 100 мг (для пациентов с исходным содержанием креатинина в плазме крови >1,5 мг/дл и ≤2 мг/дл) 1 раз в сутки. Приблизительно 69% пациентов не нуждались в коррекции дозы для установления окончательной стабильной схемы применения.
Целевой уровень концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови (менее 6 мг/дл), достигнутый при предшествующем применении фебуксостата, с течением времени не изменился (у 91 и 93% пациентов, изначально принимавших фебуксостат в дозах соответственно 80 и 120 мг, концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови составила менее 6 мг/дл на 36-м мес применения).
По данным трехлетнего наблюдения было отмечено снижение частоты возникновения приступов подагры на 16-24-м и 30-36-м мес. Менее 4% пациентов нуждались в лечении острого приступа подагры ( более чем у 96% пациентов необходимость в лечении приступов подагры отсутствовала). У 46 и 38% пациентов, постоянно принимавших фебуксостат соответственно в дозе 80 и 120 мг один раз в сутки, к последнему визиту было отмечено полное исчезновение тофусов, пальпируемых на первичном визите.
В пятилетнее открытое многоцентровое расширенное исследование безопасности FOCUS (II фаза) было включено 116 пациентов, получавших изначально фебуксостат в дозе 80 мг 1 раз в сутки в течение 4 нед. У 62% пациентов для поддержания целевого уровня концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6 мг/дл коррекции дозы не требовалось, а 38% пациентов нуждались в коррекции дозы для достижения целевого уровня. На последнем визите исследования доля пациентов, у которых концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови составила менее 6 мг/дл (357 мкмоль/л), была более 80% (81-100%) при каждой исследуемой дозе фебуксостата.
Эффективность и профиль безопасности у пациентов с нарушением функции почек. В исследовании APEX фебуксостат применялся у 40 пациентов с нарушением функции почек (с содержанием креатинина >1,5 и ≤2 мг/дл). У пациентов с нарушениями функции почек, рандомизированных в группу аллопуринола, доза последнего ограничивалась 100 мг/сут. В группе фебуксостата первичная конечная точка была достигнута у 44% пациентов, получавших фебуксостат в дозе 80 мг один раз в сутки, у 45%, получавших 120 мг один раз в сутки, и у 60% пациентов, получавших 240 мг один раз в сутки, в сравнении с 0% в группе аллопуринола (100 мг один раз в сутки) и группе плацебо. Клинически значимых различий в степени снижения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови по сравнению со здоровыми добровольцами отмечено не было (снижение концентрации мочевой кислоты в группе пациентов с нормальной функцией почек составило 58%, в группе с почечной недостаточностью тяжелой степени - 55%).
Проспективный анализ в исследовании сONFIRMS продемонстрировал значимо большую эффективность фебуксостата в снижении концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6 мг/дл в сравнении с аллопуринолом в дозе 300/200 мг у пациентов с подагрой и почечной недостаточностью от легкой до умеренной степени тяжести (доля данных пациентов в исследовании составила 65%).
Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке крови более 10 мг/дл. Исходная концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови более 10 мг/дл отмечалась приблизительно у 40% пациентов, включенных в исследования APEX и FACT. Среди этих пациентов первичная конечная точка (концентрация мочевой кислоты менее 6 мг/дл в последние 3 визита) была достигнута у 41% пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 80 мг один раз в сутки, у 48% пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 120 мг один раз в сутки, и у 66% пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 240 мг один раз в сутки, в сравнении с 9% в группе аллопуринола 300/100 мг и 0% в группе плацебо.
По данным исследования сONFIRMS, доля пациентов, достигших первичной конечной точки эффективности (концентрация мочевой кислоты менее 6 мг/дл на последнем визите) в группе пациентов с исходной сывороточной концентрацией мочевой кислоты более 10 мг/дл, получавших 40 мг фебуксостата один раз в сутки, составила 27%, 80 мг один раз в сутки - 49% и 300 или 200 мг аллопуринола один раз в сутки - 31%.
Доля пациентов, нуждавшихся в лечении острого приступа подагры. Исследование APEX: в течение 8-недельного профилактического периода в группе пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 120 мг/сут, в лечении острого приступа подагры нуждалась большая доля пациентов (36%), чем в группах, принимавших фебуксостат в дозе 80 мг (28%), аллопуринол в дозе 300 мг (23%) и в группе плацебо (20%). В течение профилактического периода частота развития острых приступов подагры возрастала, в последующем снижаясь с течением времени. От 46 до 55% пациентов получали лечение по поводу острого приступа подагры с 8-й по 28-ю нед. Острые приступы подагры в течение последних четырех недель исследования (недели 24-28) наблюдались у 15% пациентов в группе фебуксостата (80, 120 мг), у 14% пациентов в группе аллопуринола (300 мг) и у 20% пациентов в группе плацебо.
Исследование FACT: в течение 8-недельного профилактического периода в группе пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 120 мг/сут, в лечении острого приступа подагры нуждалась большая доля пациентов (36%), чем в группах, принимавших фебуксостат в дозе 80 мг в сутки (22%), аллопуринол в дозе 300 мг в сутки (21%). После 8-недельного профилактического периода, частота развития острого приступа подагры возрастала и затем постепенно уменьшалась с течением времени (64 и 70% пациентов получали лечение по поводу обострения подагры с 8-й по 52-ю нед). Острые приступы подагры в течение последних четырех недель исследования (недели 49-52) наблюдались у 6-8% пациентов в группе фебуксостата (80 мг, 120 мг), и у 11% пациентов в группе аллопуринола (300 мг).
Доля пациентов, нуждающихся в лечении острого приступа подагры (исследования APEX и FACT), была численно ниже в группах, где в течение последних 32 нед (20-24-й нед и 49-52-й нед) было достигнуто среднее значение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6, менее 5 или менее 0 мг/дл в сравнении с группой, где средняя концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови была более 6 мг/дл.
В ходе исследования сONFIRMS доля пациентов, нуждающихся в лечении острого приступа подагры (с первого дня по шестой месяц), составила 31 и 25% в группе фебуксостата 80 мг и группе аллопуринола 200/300 мг соответственно. В группах фебуксостата 80 и 40 мг различий между долями пациентов, нуждающихся в лечении острого приступа подагры, не наблюдалось.
Синдром распада опухоли.
Эффективность и безопасность применения фебуксостата для профилактики и лечения синдрома распада опухоли были изучены в рандомизированном двойном слепом исследовании III фазы - FLORENCE. Фебуксостат продемонстрировал более мощное и быстрое снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови в сравнении с аллопуринолом при отсутствии негативного влияния на функцию почек.
В исследование были включены 346 пациентов с гемобластозами, которым проводилась цитостатическая терапия и которые имели риск развития синдрома распада опухоли от умеренного до высокого. Пациенты принимали фебуксостат в дозе 120 мг 1 раз в сутки или аллопуринол 200-600 мг/сут с целью проведения оценки способности фебуксостата поддерживать концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови и влияния фебуксостата на функцию почек. Пациенты, удовлетворяющие критериям включения в исследование, должны были быть кандидатами на лечение аллопуринолом или не имели возможности лечиться расбуриказой.
Первичными конечными точками являлись: AUC мочевой кислоты в сыворотке крови и изменение содержания креатинина в сыворотке крови в течение 8 дней.
Среднее значение AUC было статистически значимо меньше в группе фебуксостата, чем в группе аллопуринола. Средняя концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови через 24 ч после начала применения фебуксостата и при всех последующих измерениях была достоверно ниже, чем в группе аллопуринола.
Статистически значимых различий влияния фебуксостата и аллопуринола на содержание креатинина в плазме крови отмечено не было.
Частота развития синдрома распада опухоли при применении фебуксостата и аллопуринола статистически не различалась ни по критериям лабораторной диагностики, ни по клиническим критериям.
Частота развития эффектов, связанных с применением фебуксостата и аллопуринола, и частота возникновения побочных реакций составляли 67,6 против 64,7%, и 6,4 против 6,4% в группе фебуксостата и группе аллопуринола соответственно.
В исследовании FLORENCE у пациентов, у которых планировалось применение аллопуринола, фебуксостат продемонстрировал более выраженный контроль над концентрацией мочевой кислоты в сыворотке крови в сравнении с аллопуринолом. Данных, позволяющих сравнить фебуксостат с расбуриказой, в настоящее время не имеется.
Эффективность и безопасность фебуксостата у пациентов с острым синдромом распада опухоли тяжелой степени тяжести (например пациенты, у которых остальные схемы лечения, направленные на снижение концентрации мочевой кислоты, оказались неэффективны) не изучалась.
Мочевая кислота является конечным продуктом пуринового обмена в организме человека, образующимся в результате каскада реакций гипоксантин - ксантин - мочевая кислота. Фебуксостат является производным 2-арилтиазола и представляет собой сильный селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы (константа ингибирования in vitro >in vitro составляет менее 1 нМ). Фермент ксантиноксидаза катализирует две стадии пуринового обмена: окисление гипоксантина до ксантина, а затем окисление ксантина до мочевой кислоты.
В результате селективного ингибирования фебуксостатом ксантиноксидазы (окисленной и восстановленной форм) происходит снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови.
В терапевтических концентрациях фебуксостат не ингибирует другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, такие как гуаниндезаминаза, гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза, оротат-фосфорибозилтрансфераза, оротидинмонофосфатдекарбоксилаза или пуриннуклеозидфосфорилаза.
Клиническая эффективность и профиль безопасности.
Подагра.
Эффективность и безопасность применения фебуксостата была подтверждена в трех базовых клинических исследованиях III фазы с участием 4101 пациента с гиперурикемией и подагрой (APEX, FACT и сONFIRMS).
В каждом из этих исследований применение фебуксостата приводило к более эффективному снижению концентрации мочевой кислоты и поддержанию ее уровня в сыворотке крови по сравнению с аллопуринолом.
Первичная конечная точка в исследованиях APEX и FACT была представлена количеством пациентов, у которых на протяжении последних трех месяцев концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови не превышала 6 мг/дл (357 мкмоль/л). В дополнительном исследовании сONFIRMS первичная конечная точка была представлена количеством пациентов, у которых концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови была менее 6 мг/дл на последнем визите. В указанные исследования не включались пациенты, перенесшие трансплантацию органов.
В двойное слепое рандомизированное многоцентровое 28-недельное исследование APEX (изучение эффективности фебуксостата в сравнении с плацебо и аллопуринолом) было включено 1072 пациента. Фебуксостат применялся в дозах 80, 120 или 240 мг один раз в сутки; аллопуринол - в дозе 300 мг один раз в сутки у пациентов с исходным содержанием креатинина плазмы крови ≤1,5 мг/дл и в дозе 100 мг один раз в сутки у пациентов с исходным содержанием креатинина плазмы крови >1,5 мг/дл и ≤2 мг/дл. Применение фебуксостата в дозе 240 мг (в два раза превышающей рекомендованную максимальную) изучалось с целью оценки профиля безопасности фебуксостата. При применении фебуксостата в дозах 80 и 120 мг один раз в сутки в течение 28 нед доля пациентов, у которых в течение последних трех месяцев концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови не превышала 6 мг/дл (357 мкмоль/л), составила 48 и 65% соответственно, при применении аллопуринола - 22%.
В двойное слепое рандомизированное многоцентровое 52-недельное исследование FACT (изучение фебуксостата в сравнении с аллопуринолом) было включено 760 пациентов. Фебуксостат применялся в дозах 80 или 120 мг один раз в сутки, аллопуринол применялся в дозе 300 мг один раз в сутки. При применении фебуксостата 80 и 120 мг один раз в сутки в течение 52 нед доля пациентов, у которых в течение последних трех месяцев концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови не превышала 6 мг/дл (357 мкмоль/л), составила 53 и 62% соответственно и при применении аллопуринола - 21%.
Применение фебуксостата приводило к быстрому снижению концентрации мочевой кислоты в плазме крови; данный эффект сохранялся на протяжении длительного времени. Снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6 мг/дл (357 мкмоль/л) отмечалось уже на второй неделе применения (исследование FACT), данная концентрация сохранялась на протяжении всего периода применения фебуксостата.
В рандомизированное контролируемое 26-недельное исследование сONFIRMS (изучение безопасности и эффективности фебуксостата в дозах 40 и 80 мг один раз в сутки в сравнении с аллопуринолом в дозах 300 или 200 мг один раз в сутки у пациентов с подагрой и гиперурикемией) было включено 2269 пациентов. Как минимум 65% пациентов в данном исследовании имели нарушение функции почек от легкого до умеренного (Cl креатинина 30-89 мл/мин).
При применении фебуксостата в дозе 40 и 80 мг доля пациентов, у которых концентрация мочевой кислоты в плазме крови была менее 6 мг/дл на последнем визите, составила 45 и 67% соответственно, для аллопуринола 300/200 мг - 42%.
Расширенные долгосрочные открытые исследования. В трехлетнее открытое многоцентровое рандомизированное расширенное исследование безопасности EXCEL с аллопуринолом в качестве сравнения было включено 1086 пациентов (завершивших исследование APEX или FACT), которые принимали фебуксостат в дозе 80 мг 1 раз в сутки, фебуксостат в дозе 120 мг 1 раз в сутки; или аллопуринол 300 мг (для пациентов с исходным содержанием креатинина в плазме крови ≤1,5 мг/дл) и 100 мг (для пациентов с исходным содержанием креатинина в плазме крови >1,5 мг/дл и ≤2 мг/дл) 1 раз в сутки. Приблизительно 69% пациентов не нуждались в коррекции дозы для установления окончательной стабильной схемы применения.
Целевой уровень концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови (менее 6 мг/дл), достигнутый при предшествующем применении фебуксостата, с течением времени не изменился (у 91 и 93% пациентов, изначально принимавших фебуксостат в дозах соответственно 80 и 120 мг, концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови составила менее 6 мг/дл на 36-м мес применения).
По данным трехлетнего наблюдения было отмечено снижение частоты возникновения приступов подагры на 16-24-м и 30-36-м мес. Менее 4% пациентов нуждались в лечении острого приступа подагры ( более чем у 96% пациентов необходимость в лечении приступов подагры отсутствовала). У 46 и 38% пациентов, постоянно принимавших фебуксостат соответственно в дозе 80 и 120 мг один раз в сутки, к последнему визиту было отмечено полное исчезновение тофусов, пальпируемых на первичном визите.
В пятилетнее открытое многоцентровое расширенное исследование безопасности FOCUS (II фаза) было включено 116 пациентов, получавших изначально фебуксостат в дозе 80 мг 1 раз в сутки в течение 4 нед. У 62% пациентов для поддержания целевого уровня концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6 мг/дл коррекции дозы не требовалось, а 38% пациентов нуждались в коррекции дозы для достижения целевого уровня. На последнем визите исследования доля пациентов, у которых концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови составила менее 6 мг/дл (357 мкмоль/л), была более 80% (81-100%) при каждой исследуемой дозе фебуксостата.
Эффективность и профиль безопасности у пациентов с нарушением функции почек. В исследовании APEX фебуксостат применялся у 40 пациентов с нарушением функции почек (с содержанием креатинина >1,5 и ≤2 мг/дл). У пациентов с нарушениями функции почек, рандомизированных в группу аллопуринола, доза последнего ограничивалась 100 мг/сут. В группе фебуксостата первичная конечная точка была достигнута у 44% пациентов, получавших фебуксостат в дозе 80 мг один раз в сутки, у 45%, получавших 120 мг один раз в сутки, и у 60% пациентов, получавших 240 мг один раз в сутки, в сравнении с 0% в группе аллопуринола (100 мг один раз в сутки) и группе плацебо. Клинически значимых различий в степени снижения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови по сравнению со здоровыми добровольцами отмечено не было (снижение концентрации мочевой кислоты в группе пациентов с нормальной функцией почек составило 58%, в группе с почечной недостаточностью тяжелой степени - 55%).
Проспективный анализ в исследовании сONFIRMS продемонстрировал значимо большую эффективность фебуксостата в снижении концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6 мг/дл в сравнении с аллопуринолом в дозе 300/200 мг у пациентов с подагрой и почечной недостаточностью от легкой до умеренной степени тяжести (доля данных пациентов в исследовании составила 65%).
Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке крови более 10 мг/дл. Исходная концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови более 10 мг/дл отмечалась приблизительно у 40% пациентов, включенных в исследования APEX и FACT. Среди этих пациентов первичная конечная точка (концентрация мочевой кислоты менее 6 мг/дл в последние 3 визита) была достигнута у 41% пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 80 мг один раз в сутки, у 48% пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 120 мг один раз в сутки, и у 66% пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 240 мг один раз в сутки, в сравнении с 9% в группе аллопуринола 300/100 мг и 0% в группе плацебо.
По данным исследования сONFIRMS, доля пациентов, достигших первичной конечной точки эффективности (концентрация мочевой кислоты менее 6 мг/дл на последнем визите) в группе пациентов с исходной сывороточной концентрацией мочевой кислоты более 10 мг/дл, получавших 40 мг фебуксостата один раз в сутки, составила 27%, 80 мг один раз в сутки - 49% и 300 или 200 мг аллопуринола один раз в сутки - 31%.
Доля пациентов, нуждавшихся в лечении острого приступа подагры. Исследование APEX: в течение 8-недельного профилактического периода в группе пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 120 мг/сут, в лечении острого приступа подагры нуждалась большая доля пациентов (36%), чем в группах, принимавших фебуксостат в дозе 80 мг (28%), аллопуринол в дозе 300 мг (23%) и в группе плацебо (20%). В течение профилактического периода частота развития острых приступов подагры возрастала, в последующем снижаясь с течением времени. От 46 до 55% пациентов получали лечение по поводу острого приступа подагры с 8-й по 28-ю нед. Острые приступы подагры в течение последних четырех недель исследования (недели 24-28) наблюдались у 15% пациентов в группе фебуксостата (80, 120 мг), у 14% пациентов в группе аллопуринола (300 мг) и у 20% пациентов в группе плацебо.
Исследование FACT: в течение 8-недельного профилактического периода в группе пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 120 мг/сут, в лечении острого приступа подагры нуждалась большая доля пациентов (36%), чем в группах, принимавших фебуксостат в дозе 80 мг в сутки (22%), аллопуринол в дозе 300 мг в сутки (21%). После 8-недельного профилактического периода, частота развития острого приступа подагры возрастала и затем постепенно уменьшалась с течением времени (64 и 70% пациентов получали лечение по поводу обострения подагры с 8-й по 52-ю нед). Острые приступы подагры в течение последних четырех недель исследования (недели 49-52) наблюдались у 6-8% пациентов в группе фебуксостата (80 мг, 120 мг), и у 11% пациентов в группе аллопуринола (300 мг).
Доля пациентов, нуждающихся в лечении острого приступа подагры (исследования APEX и FACT), была численно ниже в группах, где в течение последних 32 нед (20-24-й нед и 49-52-й нед) было достигнуто среднее значение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6, менее 5 или менее 0 мг/дл в сравнении с группой, где средняя концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови была более 6 мг/дл.
В ходе исследования сONFIRMS доля пациентов, нуждающихся в лечении острого приступа подагры (с первого дня по шестой месяц), составила 31 и 25% в группе фебуксостата 80 мг и группе аллопуринола 200/300 мг соответственно. В группах фебуксостата 80 и 40 мг различий между долями пациентов, нуждающихся в лечении острого приступа подагры, не наблюдалось.
Синдром распада опухоли.
Эффективность и безопасность применения фебуксостата для профилактики и лечения синдрома распада опухоли были изучены в рандомизированном двойном слепом исследовании III фазы - FLORENCE. Фебуксостат продемонстрировал более мощное и быстрое снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови в сравнении с аллопуринолом при отсутствии негативного влияния на функцию почек.
В исследование были включены 346 пациентов с гемобластозами, которым проводилась цитостатическая терапия и которые имели риск развития синдрома распада опухоли от умеренного до высокого. Пациенты принимали фебуксостат в дозе 120 мг 1 раз в сутки или аллопуринол 200-600 мг/сут с целью проведения оценки способности фебуксостата поддерживать концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови и влияния фебуксостата на функцию почек. Пациенты, удовлетворяющие критериям включения в исследование, должны были быть кандидатами на лечение аллопуринолом или не имели возможности лечиться расбуриказой.
Первичными конечными точками являлись: AUC мочевой кислоты в сыворотке крови и изменение содержания креатинина в сыворотке крови в течение 8 дней.
Среднее значение AUC было статистически значимо меньше в группе фебуксостата, чем в группе аллопуринола. Средняя концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови через 24 ч после начала применения фебуксостата и при всех последующих измерениях была достоверно ниже, чем в группе аллопуринола.
Статистически значимых различий влияния фебуксостата и аллопуринола на содержание креатинина в плазме крови отмечено не было.
Частота развития синдрома распада опухоли при применении фебуксостата и аллопуринола статистически не различалась ни по критериям лабораторной диагностики, ни по клиническим критериям.
Частота развития эффектов, связанных с применением фебуксостата и аллопуринола, и частота возникновения побочных реакций составляли 67,6 против 64,7%, и 6,4 против 6,4% в группе фебуксостата и группе аллопуринола соответственно.
В исследовании FLORENCE у пациентов, у которых планировалось применение аллопуринола, фебуксостат продемонстрировал более выраженный контроль над концентрацией мочевой кислоты в сыворотке крови в сравнении с аллопуринолом. Данных, позволяющих сравнить фебуксостат с расбуриказой, в настоящее время не имеется.
Эффективность и безопасность фебуксостата у пациентов с острым синдромом распада опухоли тяжелой степени тяжести (например пациенты, у которых остальные схемы лечения, направленные на снижение концентрации мочевой кислоты, оказались неэффективны) не изучалась.
Фармакокинетика
|
|
Всасывание. После приема внутрь фебуксостат быстро и почти полностью (не менее 84% от принятой дозы) всасывается из ЖКТ. При многократном приеме фебуксостата в дозе 80 мг или однократном в дозе 120 мг одновременно с приемом жирной пищи Сmах фебуксостата в плазме крови снижалась соответственно на 49 и 38%, a AUC - на 18 и 16% соответственно. Однако это не оказало влияние на клиническую эффективность снижения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови (при многократном приеме фебуксостата в дозе 80 мг), в связи с этим фебуксостат можно принимать независимо от приема пищи.
Сmах достигается через 1-1,5 ч после приема внутрь и составляет 2,8-3,2 мкг/мл при однократном приеме внутрь дозы 80 мг и 5-5,3 мкг/мл при однократном приеме дозы 120 мг. Абсолютная биодоступность фебуксостата в форме таблеток не изучалась.
При многократном приеме внутрь фебуксостата в дозах 10-240 мг 1 раз в сутки кумуляции не отмечалось.
Линейность/нелинейность фармакокинетики. У здоровых добровольцев при однократном или многократном приеме внутрь фебуксостата Сmах и AUC возрастают линейно с увеличением дозы в диапазоне от 10 до 120 мг, а в диапазоне доз от 120 до 300 мг отмечается увеличение AUC в большей степени, чем пропорциональное дозе.
Распределение. Кажущийся ssVss варьирует от 29 до 75 л после приема внутрь 10-300 мг фебуксостата. Степень связывания с белками плазмы (главным образом с альбумином) достигает 99,2% и не изменяется при увеличении дозы с 80 до 120 мг. Для активных метаболитов степень связывания с белками плазмы варьирует от 82 до 91%.
Метаболизм. Фебуксостат метаболизируется путем конъюгации с участием УДФ-ГТ и окисления с участием изоферментов системы цитохрома Р450 (СYР). Было выделено четыре фармакологически активных гидроксильных метболита, из которых три обнаруживаются в плазме крови человека. В исследованиях in vitro >in vitro на микросомах печени человека показано, что окисленные метаболиты образуются преимущественно под воздействием изоферментов сYP1A1, сYP1A2, сYP2C8 или сYP2C9, тогда как фебуксостата глюкуронид образуется главным образом под воздействием изоферментов УДФ-ГТ1А1, УДФ-ГТ1А8 и УДФ-ГТ1А9.
Выделение. Фебуксостат и его метаболиты выводятся из организма через кишечник и почки. После приема внутрь фебуксостата, меченого радиоизопотом 14С, в дозе 80 мг приблизительно 49% выделяется почками: в неизмененном виде - около 3%, в виде ацилглюкуронида - 30%, в виде окисленных метаболитов и их конъюгатов - 13%, в виде других метаболитов - 3%.
Приблизительно 45% фебуксостата выводится через кишечник: в виде неизмененного фебуксостата - 12%, ацилглюкуронида - 1%, окисленных метаболитов и их конъюгатов - 25%, других метаболитов - 7%. Кажущийся Т1/2 фебуксостата составляет 5-8.
Фармакокинетика в особых группах пациентов.
Почечная недостаточность. При многократном приеме внутрь фебуксостата в дозе 80 мг у пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени Сmах по сравнению со здоровыми добровольцами не изменялась. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени средняя суммарная AUC фебуксостата увеличивалась примерно в 1,8 раза (13,2 мкг·ч/мл) по сравнению со здоровыми добровольцами (7,5 мкг·ч/мл); Сmах и AUC фармакологически активных метаболитов фебуксостата возрастали в 2 и 4 раза соответственно. Таким образом, у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекция дозы ЛС не требуется.
Печеночная недостаточность. При многократном приеме внутрь фебуксостата в дозе 80 мг не отмечалось существенных изменений показателей Сmах и AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов с печеночной недостаточностью легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью: 5-6 баллов) и средней (класс В по шкале Чайлд-Пью: 7-9 баллов) степени тяжести по сравнению со здоровыми добровольцами. Исследований фармакокинетики фебуксостата у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью: 10-15 баллов) не проводилось.
Пожилой возраст. При многократном приеме фебуксостата внутрь не было отмечено значимых изменений AUC фебуксостата и его метаболитов у пожилых пациентов по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами.
Пол. При многократном приеме фебуксостата внутрь Сmах и AUC фебуксостата у женщин были соответственно на 24 и 12% выше, чем у мужчин. Однако показатели Сmах и AUC, скорректированные по массе тела пациента, были схожими для обеих групп. Таким образом коррекция дозы в зависимости от пола пациента не требуется.
Показания к применению
Хроническая гиперурикемия при состояних, сопровождающихся отложением кристаллов уратов (при наличии тофусов и/или подагрического артрита, в тч в анамнезе).
Лечение и профилактика гиперурикемии у взрослых пациентов при проведении цитостатической терапии гемобластозов с риском развития синдрома распада опухоли от умеренного до высокого (только для дозировки 120 мг).
Фебуксостат предназначен для применения у взрослых.
Лечение и профилактика гиперурикемии у взрослых пациентов при проведении цитостатической терапии гемобластозов с риском развития синдрома распада опухоли от умеренного до высокого (только для дозировки 120 мг).
Фебуксостат предназначен для применения у взрослых.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к фебуксостату; беременность и период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет.
Ограничения к использованию
Почечная недостаточность тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин) (эффективность и безопасность изучены недостаточно); печеночная недостаточность; аллергические реакции в анамнезе; ишемическая болезнь сердца; застойная сердечная недостаточность; заболевания щитовидной железы; одновременное применение с меркаптопурином/азатиоприном (возможно повышение концентрации данных веществ в плазме крови и усиление их токсичности); состояния после трансплантации органов (опыт применения фебуксостата ограничен); синдром Леша-Нихена (опыт применения фебуксостата ограничен).
При беременности и кормлении грудью
Категория действия на плод по FDA. с.
В связи с недостаточностью данных потенциальный риск фебуксостата для человека неизвестен, поэтому применение фебуксостата во время беременности противопоказано. Имеется ограниченный опыт применения фебуксостата во время беременности, в ходе которого неблагоприятное воздействие на течение беременности и состояние плода/новорожденного отмечено не было. В исследованиях на животных не было отмечено прямого и косвенного неблагоприятного воздействия фебуксостата на течение беременности, развитие эмбриона/плода и процесс родов.
Нет данных о том, проникает ли фебуксостат в грудное молоко женщин. В исследованиях на животных отмечено, что фебуксостат проникает в грудное молоко и оказывает неблагоприятное воздействие на развитие вскармливаемых детенышей. Таким образом, нельзя исключить риска для грудных детей. В связи с этим применение фебуксостата противопоказано в период грудного вскармливания.
В связи с недостаточностью данных потенциальный риск фебуксостата для человека неизвестен, поэтому применение фебуксостата во время беременности противопоказано. Имеется ограниченный опыт применения фебуксостата во время беременности, в ходе которого неблагоприятное воздействие на течение беременности и состояние плода/новорожденного отмечено не было. В исследованиях на животных не было отмечено прямого и косвенного неблагоприятного воздействия фебуксостата на течение беременности, развитие эмбриона/плода и процесс родов.
Нет данных о том, проникает ли фебуксостат в грудное молоко женщин. В исследованиях на животных отмечено, что фебуксостат проникает в грудное молоко и оказывает неблагоприятное воздействие на развитие вскармливаемых детенышей. Таким образом, нельзя исключить риска для грудных детей. В связи с этим применение фебуксостата противопоказано в период грудного вскармливания.
Побочные эффекты
Принимая во внимание различный характер течения подагры и синдрома распада опухоли, побочные эффекты при применении фебуксостата при данных нозологиях представлены раздельно.
Подагра.
Наиболее частыми побочными эффектами у пациентов с подагрой при применении фебуксостата по результатам клинических исследований (4072 пациентов. принимавших фебуксостат в дозе от 10 до 300 мг) и данным постмаркетингового наблюдения являлись: приступ подагры. нарушение функции печени. диарея. головная боль. тошнота. кожная сыпь и отеки. В большинстве случаев указанные явления характеризовались легкой или средней степенью тяжести. В период постмаркетингового наблюдения были зарегистрированы редкие случаи развития реакций гиперчувствительности к фебуксостату, сопровождающиеся в отдельных случаях системными симптомами.
Возможные побочные эффекты приведены ниже в соответствии с классификацией ВОЗ по нисходящей частоте возникновения: очень часто (≥1/10). часто (≥1/100. <1/10). нечасто (≥1/1000. <1/100). редко (≥1/10000. <1/1000). очень редко (<1/10000). включая отдельные сообщения.
Частота побочных эффектов основана на данных клинических исследований и постмаркетингового опыта применения фебуксостата.
Со стороны крови и лимфатической системы. Редко - панцитопения, тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы: редко - анафилактические реакции1, реакции гиперчувствительности1.
Со стороны иммунной системы: редко - анафилактические реакции1, реакции гиперчувствительности1.
Со стороны нервной системы. Часто - головная боль. нечасто - головокружение. парестезия. гемипарез. сонливость. изменение вкусового восприятия. гипостезия. гипосмия (ослабление обоняния).
Со стороны эндокринной системы. Нечасто - повышение концентрации ТТГ в плазме крови.
Со стороны обмена веществ и питания: часто - приступы подагры2. нечасто - сахарный диабет. гиперлипидемия. снижение аппетита. увеличение массы тела. редко - снижение массы тела. повышение аппетита. анорексия.
Со стороны психики. Нечасто - снижение либидо, бессонница; редко - нервозность.
Со стороны органа зрения. Редко - нечеткость зрения.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения. Редко - шум в ушах.
Со стороны сердца. Нечасто - фибрилляция предсердий, ощущение сердцебиения, изменения на ЭКГ, блокада левой ножки пучка Гиса ( см Синдром распада опухоли), синусовая тахикардия ( см Синдром распада опухоли).
Со стороны сосудов. Нечасто - повышение АД, приливы крови к лицу, ощущение жара, геморрагии ( см Синдром распада опухоли).
Со стороны дыхательной системы. органов грудной клетки и средостения: нечасто - диспноэ. бронхит. инфекции верхних дыхательных путей. кашель. боль в грудной клетке. чувство дискомфорта в области грудной клетки.
Со стороны пищеварительного тракта: часто - диарея3. тошнота. нечасто - боль в животе. вздутие живота. ГЭРБ. рвота. сухость слизистой оболочки полости рта. диспептические явления. запор. учащенный стул. метеоризм. дискомфорт в животе. редко - панкреатит. язвенный стоматит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - нарушение функции печени3; нечасто - холелитиаз; редко - гепатит, желтуха1, поражение печени1.
Со стороны кожных покровов и подкожных тканей: часто - кожная сыпь (включая различные виды сыпи. упомянутые ниже с более низкой частотой). нечасто - дерматит. крапивница. кожный зуд. изменение цвета кожи. кожные поражения. петехии. макулярная сыпь. макулопапулезная сыпь. папулезная сыпь. редко - токсикодермальный некролиз1. синдром Стивенса-Джонсона1. ангионевротический отек1. лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами1 ( см «Меры предосторожности»). тяжелые формы генерализованной сыпи1. эритема. эксфолиативная сыпь. фолликулярная сыпь. везикулярная сыпь. пустулярная сыпь. зудящая сыпь1. эритематозная сыпь. кореподобная сыпь. алопеция. гипергидроз.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто - артралгия. артрит. миалгия. скелетно-мышечная боль. мышечная слабость. спазм мышц. мышечное напряжение. бурсит. редко - рабдомиолиз1. скованность суставов. скованность мышц.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - почечная недостаточность. нефролитиаз. гематурия. поллакиурия. протеинурия. редко - тубулоинтерстициальный нефрит1. императивные позывы на мочеиспускание.
Со стороны репродуктивной системы. Нечасто - эректильная дисфункция.
Общие расстройства. Часто - отеки; нечасто - повышенная утомляемость; редко - жажда.
Лабораторные и инструментальные исследования. Нечасто - повышение активности амилазы в плазме крови. снижение количества тромбоцитов. снижение количества лейкоцитов. снижение количества лимфоцитов. повышение содержания креатина и креатинина в плазме крови. снижение Hb. повышение концентрации мочевины в плазме крови. повышение концентрации триглицеридов в плазме крови. повышение концентрации Хс в плазме крови. снижение гематокрита. повышение активности ЛДГ в плазме крови. повышение содержания калия в плазме крови. редко - повышение концентрации глюкозы в плазме крови. удлинение активированного частичного тромбопластинового времени. снижение количества эритроцитов. повышение активности ЩФ в плазме крови.
1 Побочные эффекты, наблюдавшиеся в период постмаркетингового наблюдения.
2 Дополнительная информация относительно развития острых приступов подагры см «Меры предосторожности».
3 Неинфекционная диарея и нарушения со стороны печени, наблюдавшиеся в исследованиях III фазы, чаще встречались при одновременном применении колхицина.
Описание отдельных побочных эффектов.
В период постмаркетингового применения имели место редкие сообщения о возникновении тяжелых аллергических реакций (реакции гиперчувствительности). включая синдром Стивенса-Джонсона. токсикодермальный некролиз. анафилактические реакции и шок.
Синдром Стивенса-Джонсона и токсикодермальный некролиз характеризуются возникновением прогрессирующей кожной сыпи в сочетании с буллезным поражением кожи или слизистых, а также раздражением глаз. Реакции гиперчувствительности к фебуксостату могут также проявляться следующими симптомами: кожные реакции. характеризующиеся инфильтративными макулопапулезными высыпаниями. генерализованная или эксфолиативная сыпь. а также кожные поражения. отек лица. лихорадка. нарушения со стороны органов кроветворения. такие как тромбоцитопения и эозинофилия. а также вовлечение одного или нескольких органов (печени и почек. включая тубулоинтерстициальный нефрит).
Приступы подагры обычно наблюдаются вскоре после начала применения фебуксостата и в течение первых месяцев терапии. В последующем частота приступов снижается. Рекомендуется проводить профилактику развития острых приступов подагры.
Синдром распада опухоли. В исследовании FLORENCE побочные эффекты были отмечены у 22 пациентов (6,4%). В обеих группах (группа фебуксостата и группа аллопуринола) частота возникновения побочных эффектов была одинаковой (по 11 пациентов, 6,4%). В большинстве случаев нежелательные явления характеризовались легкой или средней степенью тяжести. В целом, за исключением трех побочных эффектов, указанных ниже по результатам исследования FLORENCE, каких-либо особенностей профиля безопасности фебуксостата в дополнение к таковому при подагре отмечено не было.
Со стороны сердца. Нечасто - блокада левой ножки пучка Гиса, синусовая тахикардия.
Со стороны сосудов. Нечасто - геморрагии.
Подагра.
Наиболее частыми побочными эффектами у пациентов с подагрой при применении фебуксостата по результатам клинических исследований (4072 пациентов. принимавших фебуксостат в дозе от 10 до 300 мг) и данным постмаркетингового наблюдения являлись: приступ подагры. нарушение функции печени. диарея. головная боль. тошнота. кожная сыпь и отеки. В большинстве случаев указанные явления характеризовались легкой или средней степенью тяжести. В период постмаркетингового наблюдения были зарегистрированы редкие случаи развития реакций гиперчувствительности к фебуксостату, сопровождающиеся в отдельных случаях системными симптомами.
Возможные побочные эффекты приведены ниже в соответствии с классификацией ВОЗ по нисходящей частоте возникновения: очень часто (≥1/10). часто (≥1/100. <1/10). нечасто (≥1/1000. <1/100). редко (≥1/10000. <1/1000). очень редко (<1/10000). включая отдельные сообщения.
Частота побочных эффектов основана на данных клинических исследований и постмаркетингового опыта применения фебуксостата.
Со стороны крови и лимфатической системы. Редко - панцитопения, тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы: редко - анафилактические реакции1, реакции гиперчувствительности1.
Со стороны иммунной системы: редко - анафилактические реакции1, реакции гиперчувствительности1.
Со стороны нервной системы. Часто - головная боль. нечасто - головокружение. парестезия. гемипарез. сонливость. изменение вкусового восприятия. гипостезия. гипосмия (ослабление обоняния).
Со стороны эндокринной системы. Нечасто - повышение концентрации ТТГ в плазме крови.
Со стороны обмена веществ и питания: часто - приступы подагры2. нечасто - сахарный диабет. гиперлипидемия. снижение аппетита. увеличение массы тела. редко - снижение массы тела. повышение аппетита. анорексия.
Со стороны психики. Нечасто - снижение либидо, бессонница; редко - нервозность.
Со стороны органа зрения. Редко - нечеткость зрения.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения. Редко - шум в ушах.
Со стороны сердца. Нечасто - фибрилляция предсердий, ощущение сердцебиения, изменения на ЭКГ, блокада левой ножки пучка Гиса ( см Синдром распада опухоли), синусовая тахикардия ( см Синдром распада опухоли).
Со стороны сосудов. Нечасто - повышение АД, приливы крови к лицу, ощущение жара, геморрагии ( см Синдром распада опухоли).
Со стороны дыхательной системы. органов грудной клетки и средостения: нечасто - диспноэ. бронхит. инфекции верхних дыхательных путей. кашель. боль в грудной клетке. чувство дискомфорта в области грудной клетки.
Со стороны пищеварительного тракта: часто - диарея3. тошнота. нечасто - боль в животе. вздутие живота. ГЭРБ. рвота. сухость слизистой оболочки полости рта. диспептические явления. запор. учащенный стул. метеоризм. дискомфорт в животе. редко - панкреатит. язвенный стоматит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - нарушение функции печени3; нечасто - холелитиаз; редко - гепатит, желтуха1, поражение печени1.
Со стороны кожных покровов и подкожных тканей: часто - кожная сыпь (включая различные виды сыпи. упомянутые ниже с более низкой частотой). нечасто - дерматит. крапивница. кожный зуд. изменение цвета кожи. кожные поражения. петехии. макулярная сыпь. макулопапулезная сыпь. папулезная сыпь. редко - токсикодермальный некролиз1. синдром Стивенса-Джонсона1. ангионевротический отек1. лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами1 ( см «Меры предосторожности»). тяжелые формы генерализованной сыпи1. эритема. эксфолиативная сыпь. фолликулярная сыпь. везикулярная сыпь. пустулярная сыпь. зудящая сыпь1. эритематозная сыпь. кореподобная сыпь. алопеция. гипергидроз.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто - артралгия. артрит. миалгия. скелетно-мышечная боль. мышечная слабость. спазм мышц. мышечное напряжение. бурсит. редко - рабдомиолиз1. скованность суставов. скованность мышц.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - почечная недостаточность. нефролитиаз. гематурия. поллакиурия. протеинурия. редко - тубулоинтерстициальный нефрит1. императивные позывы на мочеиспускание.
Со стороны репродуктивной системы. Нечасто - эректильная дисфункция.
Общие расстройства. Часто - отеки; нечасто - повышенная утомляемость; редко - жажда.
Лабораторные и инструментальные исследования. Нечасто - повышение активности амилазы в плазме крови. снижение количества тромбоцитов. снижение количества лейкоцитов. снижение количества лимфоцитов. повышение содержания креатина и креатинина в плазме крови. снижение Hb. повышение концентрации мочевины в плазме крови. повышение концентрации триглицеридов в плазме крови. повышение концентрации Хс в плазме крови. снижение гематокрита. повышение активности ЛДГ в плазме крови. повышение содержания калия в плазме крови. редко - повышение концентрации глюкозы в плазме крови. удлинение активированного частичного тромбопластинового времени. снижение количества эритроцитов. повышение активности ЩФ в плазме крови.
1 Побочные эффекты, наблюдавшиеся в период постмаркетингового наблюдения.
2 Дополнительная информация относительно развития острых приступов подагры см «Меры предосторожности».
3 Неинфекционная диарея и нарушения со стороны печени, наблюдавшиеся в исследованиях III фазы, чаще встречались при одновременном применении колхицина.
Описание отдельных побочных эффектов.
В период постмаркетингового применения имели место редкие сообщения о возникновении тяжелых аллергических реакций (реакции гиперчувствительности). включая синдром Стивенса-Джонсона. токсикодермальный некролиз. анафилактические реакции и шок.
Синдром Стивенса-Джонсона и токсикодермальный некролиз характеризуются возникновением прогрессирующей кожной сыпи в сочетании с буллезным поражением кожи или слизистых, а также раздражением глаз. Реакции гиперчувствительности к фебуксостату могут также проявляться следующими симптомами: кожные реакции. характеризующиеся инфильтративными макулопапулезными высыпаниями. генерализованная или эксфолиативная сыпь. а также кожные поражения. отек лица. лихорадка. нарушения со стороны органов кроветворения. такие как тромбоцитопения и эозинофилия. а также вовлечение одного или нескольких органов (печени и почек. включая тубулоинтерстициальный нефрит).
Приступы подагры обычно наблюдаются вскоре после начала применения фебуксостата и в течение первых месяцев терапии. В последующем частота приступов снижается. Рекомендуется проводить профилактику развития острых приступов подагры.
Синдром распада опухоли. В исследовании FLORENCE побочные эффекты были отмечены у 22 пациентов (6,4%). В обеих группах (группа фебуксостата и группа аллопуринола) частота возникновения побочных эффектов была одинаковой (по 11 пациентов, 6,4%). В большинстве случаев нежелательные явления характеризовались легкой или средней степенью тяжести. В целом, за исключением трех побочных эффектов, указанных ниже по результатам исследования FLORENCE, каких-либо особенностей профиля безопасности фебуксостата в дополнение к таковому при подагре отмечено не было.
Со стороны сердца. Нечасто - блокада левой ножки пучка Гиса, синусовая тахикардия.
Со стороны сосудов. Нечасто - геморрагии.
Взаимодействие
|
|
Одновременное применение с меркаптопурином, азатиоприном не рекомендуется, ингибирование ксантиноксидазы фебуксостатом может приводить к повышению концентрации меркаптопурина, азатиоприна в плазме крови и усилению их токсического действия. Исследований по изучению взаимодействия фебуксостата и веществ, метаболизирующихся с участием ксантиноксидазы, не проводилось.
Цитостатики.
Исследований по изучению лекарственного взаимодействия фебуксостата и цитостатических ЛС не проводилось. В исследовании FLORENCE фебуксостат в дозе 120 мг применялся при синдроме распада опухоли у пациентов, подвергавшихся цитостатической терапии различного вида (в тч терапии моноклональными антителами). Тем не менее, исследований по изучению лекарственного взаимодействия фебуксостата с цитотоксическими ЛС не проводилось, потенциального взаимодействия фебуксостата с одновременно применяемыми цитотоксическими химиопрепаратами нельзя исключить.
Росиглитазон/субстраты изофермента сYP2C8.
По данным in vitro >in vitro, фебуксостат является слабым ингибитором изофермента сYP2C8. У здоровых добровольцев при одновременном применении 120 мг фебуксостата 1 раз в сутки и разовой дозы 4 мг росиглитазона изменений фармакокинетических показателей росиглитазона и его метаболита N-дисметилросиглитазона отмечено не было, что свидельствует об отсутствии у фебуксостата свойств ингибитора изофермента сYP2C8 in vivo >in vivo. При одновременном применении фебуксостата и росиглитазона (или других субстратов изофермента сYP2C8) коррекция дозы не требуется.
Теофиллин.
При применении других ингибиторов ксантиноксидазы одновременно с теофиллином было отмечено увеличение концентрации теофиллина в плазме крови. При одновременном применении у здоровых добровольцев фебуксостата в дозе 80 мг 1 раз в сутки и разовой дозы теофиллина 400 мг изменений фармакокинетических показателей или переносимости теофиллина не наблюдалось, таким образом при одновременном применении фебуксостата в дозе 80 мг и теофиллина особых мер осторожности не требуется. Изучение одновременного применения фебуксостата в дозе 120 мг и теофиллина не проводилось.
Напроксен и другие ингибиторы глюкуронизации.
Метаболизм фебуксостата зависит от активности фермента УДФ-ГТ. ЛС, угнетающие процесс глюкуронизации, например НПВС и пробенецид, теоретически могут оказывать влияние на выведение фебуксостата. У здоровых добровольцев при одновременном применении фебуксостата и напроксена в дозе 250 мг 2 раза в сутки наблюдалось увеличение показателей Сmах фебуксостата на 28%, AUC - на 41% и Т1/2 - на 26%. В клинических исследованиях одновременное применение фебуксостата и напроксена или других НПВС/ингибиторов ЦОГ-2 не сопровождалось клинически значимым повышением частоты возникновения побочных явлений. Коррекция дозы при одновременном применении фебуксостата и напроксена не требуется.
Индукторы глюкуронизации.
При одновременном применении фебуксостата с сильными индукторами глюкуронизации возможно усиление его метаболизма и снижение эффективности. При одновременном применении необходим контроль концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови через 1-2 нед после начала терапии. При отмене индуктора глюкуронизации возможно повышение Сmах фебуксостата.
Колхицин/индометацин/гидрохлоротиазид/варфарин.
Фебуксостат можно применять одновременно с колхицином или индометацином без коррекции дозы.
Также не требуется коррекции дозы фебуксостата при одновременном применении с гидрохлоротиазидом.
Одновременное применение фебуксостата (80 или 120 мг 1 раз в сутки) с варфарином не влияет на фармакокинетику варфарина, MHO и активность фактора VII у здоровых добровольцев. При одновременном применении фебуксостата с варфарином коррекция дозы варфарина не требуется.
Дезипрамин/субстраты изофермента сYP2D6.
По данным, полученным in vitro >in vitro, фебуксостат является слабым ингибитором изофермента сYP2D6. В исследовании у здоровых добровольцев на фоне применения фебуксостата в дозе 120 мг 1 раз в сутки отмечалось увеличение AUC дезипрамина (субстрат изофермента сYP2D6) на 22%, что свидетельствует о слабом ингибирующем эффекте фебуксостата на изофермент сYP2D6 in vivo >in vivo. Таким образом, при одновременном применении фебуксостата и субстратов изофермента сYP2D6 коррекция дозы не требуется.
Антациды.
При одновременном применении с антацидами, содержащими магния гидроксид или алюминия гидроксид, отмечается снижение всасывания фебуксостата (приблизительно на 1 ч) и уменьшение Сmах на 32%, однако AUC фебуксостата существенно не изменялась. Таким образом, фебуксостат можно принимать одновременно с антацидами.
Передозировка
Симптомы. Усиление побочных эффектов.
Лечение. Симптоматическая и поддерживающая терапия.
Лечение. Симптоматическая и поддерживающая терапия.
Способ применения и дозы
Внутрь, 1 раз в сутки, независимо от приема пищи. Режим дозирования подбирается индивидуально.
Меры предосторожности применения
Острый приступ подагры.
Применение фебуксостата следует начинать только после купирования острого приступа подагры. Начало применения фебуксостата может спровоцировать развитие острого приступа подагры за счет высвобождения уратов из тканевых депо и последующего повышения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. Для профилактики приступов подагры при отсутствии противопоказаний рекомендуется одновременное применение НПВС или колхицина в течение не менее 6 мес.
При развитии приступа на фоне применения фебуксостата применение ЛС следует продолжить и одновременно проводить соответствующее лечение острого приступа подагры. При длительном применении фебуксостата частота возникновения и тяжесть приступов подагры уменьшаются.
Отложение ксантинов.
В редких случаях у пациентов с ускоренным образованием уратов (например на фоне злокачественных новообразований или при синдроме Лeша-Нихена) возможно значительное повышение абсолютной концентрации ксантинов в моче, что может сопровождаться их отложением в мочевых путях. При применении фебуксостата в рамках исследования FLORENCE у пациентов с синдромом распада опухоли данного феномена не наблюдалось. В связи с ограниченными данными, применение фебуксостата у пациентов с синдромом Леша-Нихена не рекомендуется.
Меркаптопурин/азатиоприн.
Одновременное применение с меркаптопурином, азатиоприном не рекомендуется. В случае необходимости одновременного применения, для снижения токсического действия на систему кроветворения рекомендуется уменьшение дозы меркаптопурина/азатиоприна и тщательное медицинское наблюдение.
Теофиллин.
При одновременном применении у здоровых добровольцев фебуксостата в дозе 80 мг 1 раз в сутки и разовой дозы теофиллина 400 мг не отмечалось изменений фармакокинетических показателей. Таким образом, одновременное примение фебуксостата в дозе 80 мг и теофиллина не несет риска увеличения концентрации теофиллина в плазме крови. Изучение одновременного применения фебуксостата в дозе 120 мг и теофиллина не проводилось.
Пациенты, перенесшие трансплантацию органов.
Применение фебуксостата у пациентов, перенесших трансплантацию органов, не рекомендуется в связи с отсутствием опыта применения.
Аллергические реакции и реакции гиперчувствительности.
В период постмаркетингового применения имели место редкие сообщения о возникновении тяжелых аллергических реакций (реакции гиперчувствительности), включая синдром Стивенса-Джонсона, токсикодермальный некролиз, анафилактические реакции и шок.
В большинстве случаев данные реакции развивались в течение первого месяца применения фебуксостата. У части пациентов в анамнезе имелась почечная недостаточность и/или реакции гиперчувствительности на фоне применения аллопуринола.
В отдельных случаях тяжелые реакции гиперчувствительности, в тч синдром лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), сопровождались лихорадкой, изменением показателей крови, нарушением функции печени или почек.
Пациенты должны быть проинформированы о возможных признаках и симптомах аллергических реакций (реакции гиперчувствительности) и находиться под тщательным наблюдением на предмет развития симптомов аллергических реакций/реакций гиперчувствительности.
В случае возникновения тяжелых аллергических реакций/реакций гиперчувствительности, включая синдром Стивенса-Джонсона, необходимо немедленно прекратить применение фебуксостата (более ранняя отмена ассоциирована с лучшим прогнозом). Повторное применение не рекомендуется.
Сердечно-сосудистые заболевания.
Применение фебуксостата не рекомендуется у пациентов с ИБС или застойной сердечной недостаточностью.
В исследованиях APEX и FACT (в отличие от исследования сONFIRMS) в общей группе фебуксостата по сравнению с группой аллопуринола отмечалось увеличение количества нарушений со стороны ССС, определенных в соответствии с системой, разработанной Группой по совместному анализу антитромбоцитарной терапии (ГСААТ), которые включают смерть от сердечно-сосудистых причин, нелетальный инфаркт миокарда, инсульт без летального исхода - 1,3 по сравнению с 0,3 случая на 100 пациенто-лет. Согласно объединенным данным клинических исследований III фазы (исследования APEX, FACT и сONFIRMS) частота нарушений со стороны ССС составила 0,7 в сравнении с частотой 0,6 случая на 100 пациенто-лет.
В рамках долгосрочных широкомасштабных исследований частота сердечно-сосудистых нарушений ГСААТ составила 1,2 и 0,6 случая на 100 пациенто-лет для фебуксостата и аллопуринола соответственно. Различия не были статистически достоверны, причинно-следственная связь между указанными нарушениями и приемом фебуксостата не была установлена. В качестве факторов риска развития указанных событий у пациентов было установлено наличие в анамнезе следующих состояний: атеросклероз и/или инфаркт миокарда, или застойная сердечная недостаточность.
Профилактика и лечение гиперурикемии у пациентов с риском развития синдрома распада опухоли.
У пациентов, получающих цитостатическую терапию гемобластозов с риском развития синдрома распада опухоли от умеренного до выраженного, необходимо применять фебуксостат при наличии показаний под наблюдением кардиолога.
Заболевания печени.
Согласно объединенным данным клинических исследований III фазы, при применении фебуксостата у 5% пациентов отмечались нарушения функции печени легкой степени тяжести.
Перед назначением фебуксостата рекомендуется провести оценку функции печени, а при наличии показаний - также во время применения.
Заболевания щитовидной железы.
В расширенных долгосрочных открытых исследованиях при длительном применении фебуксостата у 5,5% пациентов отмечалось повышение концентрации ТТГ (>5,5 мкМЕ/мл), в связи с чем пациентам с нарушением функции щитовидной железы фебуксостат следует назначать с осторожностью.
Влияние на способность к управлению автотранспортными средствами и механизмами. При приеме фебуксостата возможно появление сонливости, головокружения, парестезии и нечеткости зрения, и как следствие - снижение реакции и способности к концентрации внимания, поэтому во время применения фебуксостата необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Применение фебуксостата следует начинать только после купирования острого приступа подагры. Начало применения фебуксостата может спровоцировать развитие острого приступа подагры за счет высвобождения уратов из тканевых депо и последующего повышения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. Для профилактики приступов подагры при отсутствии противопоказаний рекомендуется одновременное применение НПВС или колхицина в течение не менее 6 мес.
При развитии приступа на фоне применения фебуксостата применение ЛС следует продолжить и одновременно проводить соответствующее лечение острого приступа подагры. При длительном применении фебуксостата частота возникновения и тяжесть приступов подагры уменьшаются.
Отложение ксантинов.
В редких случаях у пациентов с ускоренным образованием уратов (например на фоне злокачественных новообразований или при синдроме Лeша-Нихена) возможно значительное повышение абсолютной концентрации ксантинов в моче, что может сопровождаться их отложением в мочевых путях. При применении фебуксостата в рамках исследования FLORENCE у пациентов с синдромом распада опухоли данного феномена не наблюдалось. В связи с ограниченными данными, применение фебуксостата у пациентов с синдромом Леша-Нихена не рекомендуется.
Меркаптопурин/азатиоприн.
Одновременное применение с меркаптопурином, азатиоприном не рекомендуется. В случае необходимости одновременного применения, для снижения токсического действия на систему кроветворения рекомендуется уменьшение дозы меркаптопурина/азатиоприна и тщательное медицинское наблюдение.
Теофиллин.
При одновременном применении у здоровых добровольцев фебуксостата в дозе 80 мг 1 раз в сутки и разовой дозы теофиллина 400 мг не отмечалось изменений фармакокинетических показателей. Таким образом, одновременное примение фебуксостата в дозе 80 мг и теофиллина не несет риска увеличения концентрации теофиллина в плазме крови. Изучение одновременного применения фебуксостата в дозе 120 мг и теофиллина не проводилось.
Пациенты, перенесшие трансплантацию органов.
Применение фебуксостата у пациентов, перенесших трансплантацию органов, не рекомендуется в связи с отсутствием опыта применения.
Аллергические реакции и реакции гиперчувствительности.
В период постмаркетингового применения имели место редкие сообщения о возникновении тяжелых аллергических реакций (реакции гиперчувствительности), включая синдром Стивенса-Джонсона, токсикодермальный некролиз, анафилактические реакции и шок.
В большинстве случаев данные реакции развивались в течение первого месяца применения фебуксостата. У части пациентов в анамнезе имелась почечная недостаточность и/или реакции гиперчувствительности на фоне применения аллопуринола.
В отдельных случаях тяжелые реакции гиперчувствительности, в тч синдром лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), сопровождались лихорадкой, изменением показателей крови, нарушением функции печени или почек.
Пациенты должны быть проинформированы о возможных признаках и симптомах аллергических реакций (реакции гиперчувствительности) и находиться под тщательным наблюдением на предмет развития симптомов аллергических реакций/реакций гиперчувствительности.
В случае возникновения тяжелых аллергических реакций/реакций гиперчувствительности, включая синдром Стивенса-Джонсона, необходимо немедленно прекратить применение фебуксостата (более ранняя отмена ассоциирована с лучшим прогнозом). Повторное применение не рекомендуется.
Сердечно-сосудистые заболевания.
Применение фебуксостата не рекомендуется у пациентов с ИБС или застойной сердечной недостаточностью.
В исследованиях APEX и FACT (в отличие от исследования сONFIRMS) в общей группе фебуксостата по сравнению с группой аллопуринола отмечалось увеличение количества нарушений со стороны ССС, определенных в соответствии с системой, разработанной Группой по совместному анализу антитромбоцитарной терапии (ГСААТ), которые включают смерть от сердечно-сосудистых причин, нелетальный инфаркт миокарда, инсульт без летального исхода - 1,3 по сравнению с 0,3 случая на 100 пациенто-лет. Согласно объединенным данным клинических исследований III фазы (исследования APEX, FACT и сONFIRMS) частота нарушений со стороны ССС составила 0,7 в сравнении с частотой 0,6 случая на 100 пациенто-лет.
В рамках долгосрочных широкомасштабных исследований частота сердечно-сосудистых нарушений ГСААТ составила 1,2 и 0,6 случая на 100 пациенто-лет для фебуксостата и аллопуринола соответственно. Различия не были статистически достоверны, причинно-следственная связь между указанными нарушениями и приемом фебуксостата не была установлена. В качестве факторов риска развития указанных событий у пациентов было установлено наличие в анамнезе следующих состояний: атеросклероз и/или инфаркт миокарда, или застойная сердечная недостаточность.
Профилактика и лечение гиперурикемии у пациентов с риском развития синдрома распада опухоли.
У пациентов, получающих цитостатическую терапию гемобластозов с риском развития синдрома распада опухоли от умеренного до выраженного, необходимо применять фебуксостат при наличии показаний под наблюдением кардиолога.
Заболевания печени.
Согласно объединенным данным клинических исследований III фазы, при применении фебуксостата у 5% пациентов отмечались нарушения функции печени легкой степени тяжести.
Перед назначением фебуксостата рекомендуется провести оценку функции печени, а при наличии показаний - также во время применения.
Заболевания щитовидной железы.
В расширенных долгосрочных открытых исследованиях при длительном применении фебуксостата у 5,5% пациентов отмечалось повышение концентрации ТТГ (>5,5 мкМЕ/мл), в связи с чем пациентам с нарушением функции щитовидной железы фебуксостат следует назначать с осторожностью.
Влияние на способность к управлению автотранспортными средствами и механизмами. При приеме фебуксостата возможно появление сонливости, головокружения, парестезии и нечеткости зрения, и как следствие - снижение реакции и способности к концентрации внимания, поэтому во время применения фебуксостата необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Список литературы
|
|
Входит в состав
- 899₽ Фебуксостат-СЗ (Северная звезда НАО )
- 925-1241₽ Подагрель
- 2126-2735₽ Азурикс
- 2903-3966₽ Аденурик (3 фирмы)
- — Подагрум (2 фирмы)
- — ФЕБУФОРТ (2 фирмы)
- — Фебуксостат (3 фирмы)