|
|
Другие названия и синонимы
Metformin+Rosiglitazone.Компоненты комплексного вещества
Фармакологическая группа
Латинское название
Metforminum + Rosiglitazonum ( Metformini + Rosiglitazoni).
Используется в лечении
Фармакодинамика
Фармакодинамика.
Механизм действия.
В состав комбинации метформин + росиглитазон входят два гипогликемических активных компонента с взаимодополняющими механизмами действия, которые улучшают гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом типа 2: метформина гидрохлорид, представитель класса бигуанидов, и росиглитазона малеат, относящийся к классу тиазолидиндионов. Механизм действия тиазолидиндионов состоит главным образом в усилении чувствительности тканей-мишеней к инсулину, тогда как бигуаниды действуют в основном посредством уменьшения выработки эндогенной глюкозы в печени. Благодаря разным, но взаимодополняющим механизмам действия, комбинированная терапия росиглитазоном и метформином приводит к синергическому улучшению гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом типа 2.
Росиглитазон. Селективный и мощный агонист PPAR-рецепторов ядра (Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma), относящийся к гипогликемическим ЛС класса тиазолидиндионов. Он улучшает гликемический контроль путем повышения чувствительности к инсулину таких ключевых тканей-мишеней, как жировая ткань, скелетные мышцы и печень. Известно, что инсулинорезистентность играет важную роль в патогенезе сахарного диабета типа 2. Следовательно, росиглитазон улучшает метаболический контроль посредством снижения глюкозы крови, циркулирующего инсулина и свободных жирных кислот.
Метформин. Бигуанид с антигипергликемическим действием, который снижает как базальную, так и постпрандиальную концентрации глюкозы в плазме. Он не стимулирует секрецию инсулина и поэтому не вызывает гипогликемию.
Известны три возможных механизма действия метформина: снижение выработки глюкозы в печени путем угнетения глюконеогенеза и гликогенолиза; повышение чувствительности мышечной ткани к инсулину, улучшение потребления и утилизации глюкозы периферическими тканями; задержка абсорбции глюкозы в кишечнике.
Фармакодинамические эффекты.
Росиглитазон. Гипогликемическая активность росиглитазона продемонстрирована на экспериментальных моделях сахарного диабета типа 2 у животных. Росиглитазон сохраняет функцию бета-клеток, о чем свидетельствует увеличение массы островков Лангерганса поджелудочной железы и повышение в них содержания инсулина, а также предотвращает развитие выраженной гипергликемии. Установлено также, что росиглитазон существенно замедляет развитие дисфункции почек и систолической гипертонии. Росиглитазон не стимулирует секрецию инсулина поджелудочной железой и не вызывает гипогликемию у крыс и мышей.
В соответствии с механизмом действия росиглитазона, улучшение гликемического контроля сопровождается клинически значимым снижением концентрации инсулина в сыворотке крови. Снижаются также и концентрации предшественников инсулина, которые, как принято считать, являются факторами риска сердечнососудистых заболеваний. Одним из ключевых результатов лечения росиглитазоном является значимое снижение концентраций свободных жирных кислот.
Метформин. Стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, активизируя фермент гликогенсинтазу. Он усиливает активность всех типов трансмембранных переносчиков глюкозы. У людей, независимо от действия на гликемию, метформин улучшает липидный метаболизм. Это было продемонстрировано при использовании терапевтических доз метформина в среднесрочных и долгосрочных клинических исследованиях: метформин снижает концентрации общего Хс, Хс ЛПНП и триглицеридов.
Механизм действия.
В состав комбинации метформин + росиглитазон входят два гипогликемических активных компонента с взаимодополняющими механизмами действия, которые улучшают гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом типа 2: метформина гидрохлорид, представитель класса бигуанидов, и росиглитазона малеат, относящийся к классу тиазолидиндионов. Механизм действия тиазолидиндионов состоит главным образом в усилении чувствительности тканей-мишеней к инсулину, тогда как бигуаниды действуют в основном посредством уменьшения выработки эндогенной глюкозы в печени. Благодаря разным, но взаимодополняющим механизмам действия, комбинированная терапия росиглитазоном и метформином приводит к синергическому улучшению гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом типа 2.
Росиглитазон. Селективный и мощный агонист PPAR-рецепторов ядра (Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma), относящийся к гипогликемическим ЛС класса тиазолидиндионов. Он улучшает гликемический контроль путем повышения чувствительности к инсулину таких ключевых тканей-мишеней, как жировая ткань, скелетные мышцы и печень. Известно, что инсулинорезистентность играет важную роль в патогенезе сахарного диабета типа 2. Следовательно, росиглитазон улучшает метаболический контроль посредством снижения глюкозы крови, циркулирующего инсулина и свободных жирных кислот.
Метформин. Бигуанид с антигипергликемическим действием, который снижает как базальную, так и постпрандиальную концентрации глюкозы в плазме. Он не стимулирует секрецию инсулина и поэтому не вызывает гипогликемию.
Известны три возможных механизма действия метформина: снижение выработки глюкозы в печени путем угнетения глюконеогенеза и гликогенолиза; повышение чувствительности мышечной ткани к инсулину, улучшение потребления и утилизации глюкозы периферическими тканями; задержка абсорбции глюкозы в кишечнике.
Фармакодинамические эффекты.
Росиглитазон. Гипогликемическая активность росиглитазона продемонстрирована на экспериментальных моделях сахарного диабета типа 2 у животных. Росиглитазон сохраняет функцию бета-клеток, о чем свидетельствует увеличение массы островков Лангерганса поджелудочной железы и повышение в них содержания инсулина, а также предотвращает развитие выраженной гипергликемии. Установлено также, что росиглитазон существенно замедляет развитие дисфункции почек и систолической гипертонии. Росиглитазон не стимулирует секрецию инсулина поджелудочной железой и не вызывает гипогликемию у крыс и мышей.
В соответствии с механизмом действия росиглитазона, улучшение гликемического контроля сопровождается клинически значимым снижением концентрации инсулина в сыворотке крови. Снижаются также и концентрации предшественников инсулина, которые, как принято считать, являются факторами риска сердечнососудистых заболеваний. Одним из ключевых результатов лечения росиглитазоном является значимое снижение концентраций свободных жирных кислот.
Метформин. Стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, активизируя фермент гликогенсинтазу. Он усиливает активность всех типов трансмембранных переносчиков глюкозы. У людей, независимо от действия на гликемию, метформин улучшает липидный метаболизм. Это было продемонстрировано при использовании терапевтических доз метформина в среднесрочных и долгосрочных клинических исследованиях: метформин снижает концентрации общего Хс, Хс ЛПНП и триглицеридов.
Фармакокинетика
Всасывание.
Комбинация метформин + росиглитазон. Исследование биоэквивалентности комбинации метформин + росиглитазон (500/4 мг) показало, что метформин и росиглитазон были биоэквивалентны одновременному применению в виде таблеток метформина гидрохлорида по 500 мг и росиглитазона малеата по 4 мг. Это исследование продемонстрировало также пропорциональность доз росиглитазона в комбинации 500/1 мг и 500/4 мг.
Прием пищи не влияет на AUC росиглитазона и метформина. Вместе с тем, одновременный прием пищи приводит к снижению Сmax росиглитазона до 209 нг/мл по сравнению с 270 нг/мл и снижению Сmax метформина до 762 нг/мл по сравнению с 909 нг/мл; и увеличению Тmax росиглитазонадо 2,56 ч по сравнению с 0,98 ч и метформина до 3,96 ч по сравнению с 3.
Росиглитазон. Абсолютная биодоступность росиглитазона после приема внутрь 4 или 8 мг составляет около 99%. Сmax росиглитазона достигается примерно через 1 ч после его приема внутрь. В диапазоне терапевтических доз концентрации росиглитазона в плазме приблизительно пропорциональны его дозе. Прием росиглитазона с пищей не изменяет AUC, но по сравнению с приемом натощак наблюдается небольшое снижение Сmax (примерно на 20-28%) и увеличение Тmax (1,75 ч). Эти небольшие изменения клинически незначимы, в связи с чем росиглитазон можно принимать независимо от еды. Увеличение рН желудочного содержимого не влияет на абсорбцию росиглитазона.
Метформин. После приема внутрь Тmax метформина составляет около 2,5 а абсолютная биодоступность после приема внутрь 500 или 850 мг метформина у здоровых людей равна примерно 50-60%. После приема внутрь неабсорбировавшаяся фракция, обнаруживаемая в кале, составляла 20-30% от дозы.
После приема внутрь всасывание метформина является насыщаемым и неполным. Предполагается, что всасывание метформина носит нелинейный характер. При использовании обычных доз метформина и обычного режима дозирования ssCss в плазме достигается в пределах 24-48 ч и составляет, как правило, менее 1 мкг/мл. В контролируемых клинических исследованиях Сmax метформина не превышает 4 мкг/мл, даже после приема максимальных доз этого ЛС. Одновременный прием пищи снижает степень всасывания метформина и несколько уменьшает скорость всасывания. После приема внутрь 850 мг метформина во время еды его Сmax снижается на 40% и AUC - на 25%, а Тmax увеличивается на 35 мин. Клиническое значение этих изменений не известно.
Распределение.
Росиглитазон. dVd росиглитазона равен примерно 14 л, а общий плазменный клиренс составляет около 3 л/ Высокая степень связывания с белками плазмы - около 99,8% не зависит от концентрации и возраста пациента. В настоящее время нет данных о неожиданной кумуляции росиглитазона при его приеме 1-2 раза в сутки.
Метформин. Связывание метформина с белками плазмы ничтожно мало. Метформин проникает в эритроциты. Сmax в крови ниже Сmax в плазме и достигается примерно за то же самое время. Эритроциты, скорее всего, являются вторичным компартментом распределения. Средний dVd варьирует от 63 до 276 л.
Метаболизм.
Росиглитазон. Подвергается интенсивному метаболизму, выводится в виде метаболитов. Главными путями метаболизма являются N-деметилирование и гидроксилирование, сопровождаемые конъюгированием с сульфатом и глюкуроновой кислотой. Метаболиты росиглитазона не обладают фармакологической активностью.
Исследования in vitro >in vitro показали, что росиглитазон метаболизируется преимущественно изоферментом сYP2C8 и в гораздо меньшей степени - изоферментом сYP2C9.
В условиях in vitro >in vitro росиглитазон не оказывает значимого ингибирующего действия на изоферменты сYP1A2, сYP2A6, сYP2C19, сYP2D6, сYP2E1, сYP3A и сYP4A, и поэтому маловероятно, что in vivo >in vivo он будет вступать в значимые метаболические взаимодействия с ЛС, которые метаболизируются этими изоферментами системы цитохрома Р450. In vitro росиглитазон умеренно ингибирует изофермент сYP2C8 (IC50 составляет 18 мкмоль) и слабо ингибирует фермент сYP2C9 (IC50 равна 50 мкмоль). Исследование взаимодействия росиглитазона с варфарином in vivo >in vivo показало, что росиглитазон не взаимодействует с субстратами изофермента сYP2C9. Метформин не подвергается метаболизму и выводится в неизмененном виде почками. У человека не идентифицированы какие-либо метаболиты метформина.
Выведение.
Росиглитазон. Общий плазменный клиренс росиглитазона составляет около 3 л/ а конечный Т1/2 равен примерно 3-4 В настоящее время нет данных о неожиданной кумуляции росиглитазона при его приеме 1-2 раза в сутки. Около двух третей принятой внутрь дозы росиглитазона выводится почками, приблизительно 25% - кишечником. В неизменном виде не обнаружен ни в моче, ни в кале. Конечный Т1/2 метаболитов - около 130 что свидетельствует об очень медленном их выведении. При повторном приеме внутрь росиглитазона не исключена кумуляция его метаболитов в плазме, в частности основного метаболита (парагидроксисульфата), концентрация которого, предположительно, может увеличиться в 5 раз.
Метформин. Выводится посредством клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Почечный клиренс метформина составляет более 400 мл/мин. После приема внутрь кажущийся конечный Т1/2 метформина составляет примерно 6,5 У пациентов с нарушениями функции почек почечный клиренс снижается пропорционально снижению клиренса креатинина, и, следовательно, увеличивается Т1/2, в результате чего повышается концентрация метформина в плазме.
Различные группы пациентов.
Пол, возраст. Не было отмечено значительных различий в фармакокинетике росиглитазона в зависимости от пола и возраста.
Нарушение функции почек. Не было отмечено значительных различий в фармакокинетике росиглитазона у пациентов с нарушением функции почек, а также при хроническом диализе.
Нарушение функции печени. У пациентов со средним и тяжелым нарушением функции печени (классы в и с по шкале Чайлд-Пью) Сmax и AUC росиглитазона были в 2-3 раза выше, что явилось результатом повышенного связывания с белками плазмы и снижением клиренса росиглитазона.
Применение комбинации метформин + росиглитазон противопоказано при нарушении функции печени, независимо от степени ее нарушения.
Комбинация метформин + росиглитазон. Исследование биоэквивалентности комбинации метформин + росиглитазон (500/4 мг) показало, что метформин и росиглитазон были биоэквивалентны одновременному применению в виде таблеток метформина гидрохлорида по 500 мг и росиглитазона малеата по 4 мг. Это исследование продемонстрировало также пропорциональность доз росиглитазона в комбинации 500/1 мг и 500/4 мг.
Прием пищи не влияет на AUC росиглитазона и метформина. Вместе с тем, одновременный прием пищи приводит к снижению Сmax росиглитазона до 209 нг/мл по сравнению с 270 нг/мл и снижению Сmax метформина до 762 нг/мл по сравнению с 909 нг/мл; и увеличению Тmax росиглитазонадо 2,56 ч по сравнению с 0,98 ч и метформина до 3,96 ч по сравнению с 3.
Росиглитазон. Абсолютная биодоступность росиглитазона после приема внутрь 4 или 8 мг составляет около 99%. Сmax росиглитазона достигается примерно через 1 ч после его приема внутрь. В диапазоне терапевтических доз концентрации росиглитазона в плазме приблизительно пропорциональны его дозе. Прием росиглитазона с пищей не изменяет AUC, но по сравнению с приемом натощак наблюдается небольшое снижение Сmax (примерно на 20-28%) и увеличение Тmax (1,75 ч). Эти небольшие изменения клинически незначимы, в связи с чем росиглитазон можно принимать независимо от еды. Увеличение рН желудочного содержимого не влияет на абсорбцию росиглитазона.
Метформин. После приема внутрь Тmax метформина составляет около 2,5 а абсолютная биодоступность после приема внутрь 500 или 850 мг метформина у здоровых людей равна примерно 50-60%. После приема внутрь неабсорбировавшаяся фракция, обнаруживаемая в кале, составляла 20-30% от дозы.
После приема внутрь всасывание метформина является насыщаемым и неполным. Предполагается, что всасывание метформина носит нелинейный характер. При использовании обычных доз метформина и обычного режима дозирования ssCss в плазме достигается в пределах 24-48 ч и составляет, как правило, менее 1 мкг/мл. В контролируемых клинических исследованиях Сmax метформина не превышает 4 мкг/мл, даже после приема максимальных доз этого ЛС. Одновременный прием пищи снижает степень всасывания метформина и несколько уменьшает скорость всасывания. После приема внутрь 850 мг метформина во время еды его Сmax снижается на 40% и AUC - на 25%, а Тmax увеличивается на 35 мин. Клиническое значение этих изменений не известно.
Распределение.
Росиглитазон. dVd росиглитазона равен примерно 14 л, а общий плазменный клиренс составляет около 3 л/ Высокая степень связывания с белками плазмы - около 99,8% не зависит от концентрации и возраста пациента. В настоящее время нет данных о неожиданной кумуляции росиглитазона при его приеме 1-2 раза в сутки.
Метформин. Связывание метформина с белками плазмы ничтожно мало. Метформин проникает в эритроциты. Сmax в крови ниже Сmax в плазме и достигается примерно за то же самое время. Эритроциты, скорее всего, являются вторичным компартментом распределения. Средний dVd варьирует от 63 до 276 л.
Метаболизм.
Росиглитазон. Подвергается интенсивному метаболизму, выводится в виде метаболитов. Главными путями метаболизма являются N-деметилирование и гидроксилирование, сопровождаемые конъюгированием с сульфатом и глюкуроновой кислотой. Метаболиты росиглитазона не обладают фармакологической активностью.
Исследования in vitro >in vitro показали, что росиглитазон метаболизируется преимущественно изоферментом сYP2C8 и в гораздо меньшей степени - изоферментом сYP2C9.
В условиях in vitro >in vitro росиглитазон не оказывает значимого ингибирующего действия на изоферменты сYP1A2, сYP2A6, сYP2C19, сYP2D6, сYP2E1, сYP3A и сYP4A, и поэтому маловероятно, что in vivo >in vivo он будет вступать в значимые метаболические взаимодействия с ЛС, которые метаболизируются этими изоферментами системы цитохрома Р450. In vitro росиглитазон умеренно ингибирует изофермент сYP2C8 (IC50 составляет 18 мкмоль) и слабо ингибирует фермент сYP2C9 (IC50 равна 50 мкмоль). Исследование взаимодействия росиглитазона с варфарином in vivo >in vivo показало, что росиглитазон не взаимодействует с субстратами изофермента сYP2C9. Метформин не подвергается метаболизму и выводится в неизмененном виде почками. У человека не идентифицированы какие-либо метаболиты метформина.
Выведение.
Росиглитазон. Общий плазменный клиренс росиглитазона составляет около 3 л/ а конечный Т1/2 равен примерно 3-4 В настоящее время нет данных о неожиданной кумуляции росиглитазона при его приеме 1-2 раза в сутки. Около двух третей принятой внутрь дозы росиглитазона выводится почками, приблизительно 25% - кишечником. В неизменном виде не обнаружен ни в моче, ни в кале. Конечный Т1/2 метаболитов - около 130 что свидетельствует об очень медленном их выведении. При повторном приеме внутрь росиглитазона не исключена кумуляция его метаболитов в плазме, в частности основного метаболита (парагидроксисульфата), концентрация которого, предположительно, может увеличиться в 5 раз.
Метформин. Выводится посредством клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Почечный клиренс метформина составляет более 400 мл/мин. После приема внутрь кажущийся конечный Т1/2 метформина составляет примерно 6,5 У пациентов с нарушениями функции почек почечный клиренс снижается пропорционально снижению клиренса креатинина, и, следовательно, увеличивается Т1/2, в результате чего повышается концентрация метформина в плазме.
Различные группы пациентов.
Пол, возраст. Не было отмечено значительных различий в фармакокинетике росиглитазона в зависимости от пола и возраста.
Нарушение функции почек. Не было отмечено значительных различий в фармакокинетике росиглитазона у пациентов с нарушением функции почек, а также при хроническом диализе.
Нарушение функции печени. У пациентов со средним и тяжелым нарушением функции печени (классы в и с по шкале Чайлд-Пью) Сmax и AUC росиглитазона были в 2-3 раза выше, что явилось результатом повышенного связывания с белками плазмы и снижением клиренса росиглитазона.
Применение комбинации метформин + росиглитазон противопоказано при нарушении функции печени, независимо от степени ее нарушения.
Показания к применению
|
|
- для гликемического контроля при неэффективности диеты или монотерапии тиазолидиндионом или метформином, или при неэффективности предшествующей комбинированной терапии тиазолидиндионом и метформином;
- для гликемического контроля в комбинации с производными сульфонилмочевины (трехкомпонентная комбинация).
Противопоказания
Повышенная чувствительность к метформину и/или росиглитазону. сердечная недостаточность функционального класса I-IV по NYHA. острые или хронические заболевания. приводящие к гипоксии тканей (например сердечная или дыхательная недостаточность. недавно перенесенный инфаркт миокарда. шок). печеночная недостаточность. алкоголизм. острая алкогольная интоксикация. диабетический кетоацидоз или диабетическая прекома. почечная недостаточность (при концентрации креатинина в сыворотке >135 мкмоль/л у мужчин и >110 мкмоль/л у женщин) и/или сl креатинина <70 мл/мин. острые состояния с риском развития почечной недостаточности (дегидратация. тяжелые инфекции. шок). внутрисосудистое введение йодсодержащих рентгеноконтрастных средств. одновременное введение инсулина.
При беременности и кормлении грудью
Категория действия на плод по FDA. с.
Известно, что росиглитазон проникает через плаценту человека и обнаруживается в тканях плода.
Отсутствуют достаточные данные для обоснования применения комбинации метформин + росиглитазон у беременных женщин. Пациенткам с сахарным диабетом типа 2 во время беременности рекомендовано применение инсулина. Применение комбинации метформин + росиглитазон во время беременности противопоказано.
Недостаточно данных для обоснования применения комбинации метформин + росиглитазон в период грудного вскармливания. Неизвестно, проникают ли компоненты комбинации метформин + росиглитазон в грудное молоко во время грудного вскармливания. Как правило, пациенткам с сахарным диабетом типа 2 рекомендовано применение инсулина во время грудного вскармливания. Применение комбинации метформин + росиглитазон в период грудного вскармливания противопоказано.
Известно, что росиглитазон проникает через плаценту человека и обнаруживается в тканях плода.
Отсутствуют достаточные данные для обоснования применения комбинации метформин + росиглитазон у беременных женщин. Пациенткам с сахарным диабетом типа 2 во время беременности рекомендовано применение инсулина. Применение комбинации метформин + росиглитазон во время беременности противопоказано.
Недостаточно данных для обоснования применения комбинации метформин + росиглитазон в период грудного вскармливания. Неизвестно, проникают ли компоненты комбинации метформин + росиглитазон в грудное молоко во время грудного вскармливания. Как правило, пациенткам с сахарным диабетом типа 2 рекомендовано применение инсулина во время грудного вскармливания. Применение комбинации метформин + росиглитазон в период грудного вскармливания противопоказано.
Побочные эффекты
Нежелательные явления (НЯ), представленные ниже, перечислены в зависимости от анатомо-физиологической классификации и частоты встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (?1/10). часто (?1/100. <1/10). нечасто (?1/1000. <1/100). редко (?1/10000. <1/1000). очень редко (<1/10 000. включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований и пострегистрационного наблюдения.
В клинических исследованиях профиль безопасности комбинации метформин + росиглитазон соответствовал профилю отдельных компонентов.
Таблица 1.
Росиглитазон (данные, полученные в клинических исследованиях).
1Часто дозозависима, от легкой до умеренной степени тяжести.
2Общий Хс повышался одновременно с повышением концентрации ЛПВП и ЛПНП, соотношение Хс/ЛПВП оставалось неизменным.
3Увеличение массы тела в основном дозозависимо. Возможно, связано с задержкой жидкости и накоплением жировых отложений.
4Гипогликемия в основном умеренной или слабой степени, дозозависима при комбинированном лечении с производными сульфонилмочевины или инсулином.
5Сердечная недостаточность/отек легких. Увеличение числа случаев развития сердечной недостаточности наблюдалось при присоединении росиглитазона к режимам терапии, основанным на применении инсулина или производных сульфонилмочевины. Количество наблюдений не позволяет сделать однозначный вывод о связи с величиной дозы росиглитазона, однако частота случаев выше для его суточной дозы 8 мг по сравнению с суточной дозой 4 мг.
Симптомы ишемии миокарда чаще наблюдались при назначении росиглитазона пациентам, находящимся на инсулинотерапии.
6Более высокая частота событий, связанных с ишемией миокарда, наблюдалась у пациентов, получавших инсулинотерапию при добавлении росиглитазона. Данные о возможности росиглитазона повышать риск развития ишемии миокарда недостаточны. Исследовательский ретроспективный анализ 42 краткосрочных клинических исследований говорит о связи между приемом росиглитазона и риском развития ишемии миокарда в плацебо-контролируемых исследованиях. но не в сравнении с активными ЛС.
Риск развития ишемии миокарда не подтвердился в отдельных широкомасштабных, более длительных исследованиях. Особенно важно. что не отмечено увеличение риска в проспективном клиническом исследовании сердечно-сосудистых исходов (средний период наблюдения - 5,5 лет). сравнивающем росиглитазон с метформином и производными сульфонилмочевины. Связь между приемом росиглитазона и развитием ишемии миокарда не установлена.
В ретроспективном анализе. описанном выше. увеличение частоты серьезных нежелательных явлений. связанных с ишемией миокарда. отмечалось у пациентов. получавших росиглитазон. по сравнению с другими группами. которые также использовали нитраты. Малое количество пациентов, получавших терапию нитратами в этих исследованиях, затрудняло интерпретацию этого наблюдения.
В долгосрочном рандомизированном проспективном исследовании с верифицированными кардиоваскулярными исходами не было различий в отношении первичного исхода - смерти или госпитализации по сердечно-сосудистой причине у небольшого количества пациентов. исходно получавших терапию нитратами. Росиглитазон не рекомендуется применять у пациентов, получающих сопутствующую терапию нитратами.
7Запоры обычно были легкими или умеренными.
8Большинство сообщений касались переломов верхних конечностей и переломов дистальных отделов нижних конечностей.
9В основном дозозависимы, от легкой до умеренной степени тяжести, чаще отмечались при комбинированном лечении с производными сульфонилмочевины или инсулином.
Нежелательные явления, возникающие при приеме комбинации метформин + росиглитазон, могут быть обусловлены обоими активными компонентами, входящими в состав комбинации.
В пострегистрационный период зарегистрированы следующие нежелательные явления.
Со стороны иммунной системы. Очень редко - анафилактические реакции.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Редко - отмечались сообщения о нарушениях функции печени. сопровождающихся повышением активности печеночных ферментов. однако причинно-следственная связь между лечением росиглитазоном и нарушением функции печени не установлена. Часто у пациентов с сахарным диабетом - наблюдаются нарушения со стороны печени.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки. Очень редко - ангионевротический отек, крапивница, сыпь, кожный зуд.
Со стороны органа зрения. Очень редко - макулярный отек.
Метформин.
Данные, полученные в клинических исследованиях и пострегистрационный период.
Со стороны ЖКТ. Очень часто - диспептические явления (тошнота. рвота. диарея. боли в животе. снижение аппетита). в основном возникают при назначении высоких дозировок и в начале лечения. в большинстве случаев проходят самостоятельно. часто - металлический привкус во рту.
Со стороны метаболизма: очень редко - лактатацидоз, дефицит витамина В12.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки. Очень редко - эритема, обнаруживалась у лиц с гиперчувствительностью, в основном легкой степени.
В клинических исследованиях профиль безопасности комбинации метформин + росиглитазон соответствовал профилю отдельных компонентов.
Таблица 1.
Росиглитазон (данные, полученные в клинических исследованиях).
| НЯ | Назначенная терапия | Частота встречаемости НЯ |
| Со стороны кроветворения и лимфатической системы | ||
| Анемия1 | Росиглитазон (по сравнению с плацебо) | Часто |
| Росиглитазон + метформин (по сравнению с метформином) | Часто | |
| Росиглитазон + производные сульфонилмочевины (по сравнению с производными сульфонилмочевины) | Часто | |
| Росиглитазон + производные сульфонилмочевины + метформин (по сравнению с производными сульфонилмочевины + метформин) | Часто | |
| Росиглитазон + инсулин (по сравнению с инсулином) | Очень часто | |
| Лейкопения | Росиглитазон + производные сульфонилмочевины (по сравнению с производными сульфонилмочевины) | Часто |
| Тромбоцитопения | Росиглитазон + производные сульфонилмочевины (по сравнению с производными сульфонилмочевины) | Часто |
| Гранулоцитопения | Росиглитазон + производные сульфонилмочевины + метформин (по сравнению с производными сульфонилмочевины + метформин) | Часто |
| Со стороны метаболизма | ||
| Гиперхолестеринемия2 | Росиглитазон (по сравнению с плацебо) | Часто |
| Росиглитазон + метформин (по сравнению с метформином) | Редко | |
| Росиглитазон + производные сульфонилмочевины (по сравнению с производными сульфонилмочевины) | Часто | |
| Росиглитазон + производные сульфонилмочевины + метформин (по сравнению с производными сульфонилмочевины + метформин) | Часто | |
| Росиглитазон + инсулин (по сравнению с инсулином) | Часто | |
| Гипертриглицеридемия | Росиглитазон (по сравнению с плацебо) | Часто |
| Росиглитазон + производные сульфонилмочевины (по сравнению с производными сульфонилмочевины) | Часто | |
| Гиперлипидемия | Росиглитазон (по сравнению с плацебо) | Часто |
| Росиглитазон + метформин (по сравнению с метформином) | Часто | |
| Росиглитазон + производные сульфонилмочевины (по сравнению с производными сульфонилмочевины) | Часто | |
| Росиглитазон + производные сульфонилмочевины + метформин (по сравнению с производными сульфонилмочевины + метформин) | Часто | |
| Увеличение массы тела3 | Росиглитазон (по сравнению с плацебо) | Часто |
| Росиглитазон + метформин (по сравнению с метформином) | Часто | |
| Росиглитазон + производные сульфонилмочевины (по сравнению с производными сульфонилмочевины) | Часто | |
| Росиглитазон + производные сульфонилмочевины + метформин (по сравнению с производными сульфонилмочевины + метформин) | Часто | |
| Росиглитазон + инсулин (по сравнению с инсулином) | Часто | |
| Повышение аппетита | Росиглитазон (по сравнению с плацебо) | Нечасто |
| Росиглитазон + производные сульфонилмочевины (по сравнению с производными сульфонилмочевины) | Нечасто | |
| Росиглитазон + инсулин (по сравнению с инсулином) | Нечасто | |
| Гипогликемия4 | Росиглитазон + метформин (по сравнению с метформином) | Часто |
| Росиглитазон + производные сульфонилмочевины (по сравнению с производными сульфонилмочевины) | Часто | |
| Росиглитазон + производные сульфонилмочевины + метформин (по сравнению с производными сульфонилмочевины + метформин) | Очень часто | |
| Росиглитазон + инсулин (по сравнению с инсулином) | Очень часто | |
| Со стороны нервной системы | ||
| Головокружение | Росиглитазон + метформин (по сравнению с метформином) | Часто |
| Росиглитазон + производные сульфонилмочевины (по сравнению с производными сульфонилмочевины) | Часто | |
| Головная боль | Росиглитазон + производные сульфонилмочевины + метформин (по сравнению с производными сульфонилмочевины + метформин) | Часто |
| Со стороны ССС | ||
| Сердечная недостаточность / отек легких5 | Росиглитазон + производные сульфонилмочевины (по сравнению с метформином + производные сульфонилмочевины) | Часто |
| Росиглитазон + производные сульфонилмочевины + метформин (по сравнению с производными сульфонилмочевины + метформин) | Часто | |
| Росиглитазон + метформин (по сравнению с метформином + производные сульфонилмочевины) | Часто | |
| Росиглитазон монотерапия (по сравнению с производными сульфонилмочевины или метформином) | Нечасто | |
| Росиглитазон + инсулин (по сравнению с инсулином) | Часто | |
| Ишемия миокарда6 | Росиглитазон (по сравнению с плацебо) | Часто |
| Росиглитазон + метформин (по сравнению с метформином) | Часто | |
| Росиглитазон + производные сульфонилмочевины (по сравнению с производными сульфонилмочевины) | Часто | |
| Росиглитазон + производные сульфонилмочевины + метформин (по сравнению с производными сульфонилмочевины + метформин) | Часто | |
| Росиглитазон + инсулин (по сравнению с инсулином) | Часто | |
| Со стороны ЖКТ | ||
| Запор7 | Росиглитазон (по сравнению с плацебо) | Редко |
| Росиглитазон + метформин (по сравнению с метформином) | Часто | |
| Росиглитазон + производные сульфонилмочевины (по сравнению с производными сульфонилмочевины) | Редко | |
| Росиглитазон + производные сульфонилмочевины + метформин (по сравнению с производными сульфонилмочевины + метформин) | Часто | |
| Росиглитазон + инсулин (по сравнению с инсулином) | Нечасто | |
| Со стороны костно-мышечной системы | ||
| Переломы костей8 | Росиглитазон (по сравнению с метформином) | Часто |
| Росиглитазон (по сравнению с глибенкламидом) | Часто | |
| Росиглитазон + метформин (по сравнению с производными сульфонилмочевины + метформин) | Часто | |
| Росиглитазон + производные сульфонилмочевины (по сравнению с производными сульфонилмочевины + метформин) | Часто | |
| Миалгия | Росиглитазон + производные сульфонилмочевины + метформин (по сравнению с производными сульфонилмочевины + метформин) | Часто |
| Со стороны организма в целом | ||
| Периферические отеки9 | Росиглитазон (по сравнению с плацебо) | Часто |
| Росиглитазон + метформин (по сравнению с метформином) | Часто | |
| Росиглитазон + производные сульфонилмочевины (по сравнению с производными сульфонилмочевины) | Очень часто | |
| Росиглитазон + производные сульфонилмочевины + метформин (по сравнению с производными сульфонилмочевины + метформин) | Очень часто | |
| Росиглитазон + инсулин (по сравнению с инсулином) | Очень часто | |
1Часто дозозависима, от легкой до умеренной степени тяжести.
2Общий Хс повышался одновременно с повышением концентрации ЛПВП и ЛПНП, соотношение Хс/ЛПВП оставалось неизменным.
3Увеличение массы тела в основном дозозависимо. Возможно, связано с задержкой жидкости и накоплением жировых отложений.
4Гипогликемия в основном умеренной или слабой степени, дозозависима при комбинированном лечении с производными сульфонилмочевины или инсулином.
5Сердечная недостаточность/отек легких. Увеличение числа случаев развития сердечной недостаточности наблюдалось при присоединении росиглитазона к режимам терапии, основанным на применении инсулина или производных сульфонилмочевины. Количество наблюдений не позволяет сделать однозначный вывод о связи с величиной дозы росиглитазона, однако частота случаев выше для его суточной дозы 8 мг по сравнению с суточной дозой 4 мг.
Симптомы ишемии миокарда чаще наблюдались при назначении росиглитазона пациентам, находящимся на инсулинотерапии.
6Более высокая частота событий, связанных с ишемией миокарда, наблюдалась у пациентов, получавших инсулинотерапию при добавлении росиглитазона. Данные о возможности росиглитазона повышать риск развития ишемии миокарда недостаточны. Исследовательский ретроспективный анализ 42 краткосрочных клинических исследований говорит о связи между приемом росиглитазона и риском развития ишемии миокарда в плацебо-контролируемых исследованиях. но не в сравнении с активными ЛС.
Риск развития ишемии миокарда не подтвердился в отдельных широкомасштабных, более длительных исследованиях. Особенно важно. что не отмечено увеличение риска в проспективном клиническом исследовании сердечно-сосудистых исходов (средний период наблюдения - 5,5 лет). сравнивающем росиглитазон с метформином и производными сульфонилмочевины. Связь между приемом росиглитазона и развитием ишемии миокарда не установлена.
В ретроспективном анализе. описанном выше. увеличение частоты серьезных нежелательных явлений. связанных с ишемией миокарда. отмечалось у пациентов. получавших росиглитазон. по сравнению с другими группами. которые также использовали нитраты. Малое количество пациентов, получавших терапию нитратами в этих исследованиях, затрудняло интерпретацию этого наблюдения.
В долгосрочном рандомизированном проспективном исследовании с верифицированными кардиоваскулярными исходами не было различий в отношении первичного исхода - смерти или госпитализации по сердечно-сосудистой причине у небольшого количества пациентов. исходно получавших терапию нитратами. Росиглитазон не рекомендуется применять у пациентов, получающих сопутствующую терапию нитратами.
7Запоры обычно были легкими или умеренными.
8Большинство сообщений касались переломов верхних конечностей и переломов дистальных отделов нижних конечностей.
9В основном дозозависимы, от легкой до умеренной степени тяжести, чаще отмечались при комбинированном лечении с производными сульфонилмочевины или инсулином.
Нежелательные явления, возникающие при приеме комбинации метформин + росиглитазон, могут быть обусловлены обоими активными компонентами, входящими в состав комбинации.
В пострегистрационный период зарегистрированы следующие нежелательные явления.
Со стороны иммунной системы. Очень редко - анафилактические реакции.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Редко - отмечались сообщения о нарушениях функции печени. сопровождающихся повышением активности печеночных ферментов. однако причинно-следственная связь между лечением росиглитазоном и нарушением функции печени не установлена. Часто у пациентов с сахарным диабетом - наблюдаются нарушения со стороны печени.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки. Очень редко - ангионевротический отек, крапивница, сыпь, кожный зуд.
Со стороны органа зрения. Очень редко - макулярный отек.
Метформин.
Данные, полученные в клинических исследованиях и пострегистрационный период.
Со стороны ЖКТ. Очень часто - диспептические явления (тошнота. рвота. диарея. боли в животе. снижение аппетита). в основном возникают при назначении высоких дозировок и в начале лечения. в большинстве случаев проходят самостоятельно. часто - металлический привкус во рту.
Со стороны метаболизма: очень редко - лактатацидоз, дефицит витамина В12.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки. Очень редко - эритема, обнаруживалась у лиц с гиперчувствительностью, в основном легкой степени.
Взаимодействие
|
|
Росиглитазон.
В исследованиях in vitro >in vitro было показано, что росиглитазон метаболизируется главным образом с участием изофермента сYP2C8, и лишь незначительная часть метаболизируется при участии изофермента сYP2C9.
Одновременное применение росиглитазона с ингибиторами изофермента сYP2C8 (например гемфиброзил) приводило к повышению концентрации росиглитазона в плазме крови. В связи с повышением риска развития дозозависимых нежелательных реакций при одновременном применении ингибиторов изофермента сYP2C8 может потребоваться снижение дозы росиглитазона.
Одновременное применение росиглитазона с индуктором изофермента сYP2C8 (например рифампицин) приводило к снижению концентрации росиглитазона в плазме крови. Таким образом, при одновременном применении с индукторами изофермента сYP2C8 необходимо провести тщательный контроль гликемии и рассмотреть возможность коррекции схемы лечения сахарного диабета.
Клинические исследования свидетельствуют о том, что росиглитазон не оказывал клинически значимое влияние на фармакокинетику S(-)-варфарина (субстрата изофермента сYP2C9).
Росиглитазон не оказывал влияние на равновесную фармакокинетику дигоксина или варфарина и не изменял антикоагулянтную активность варфарина.
Росиглитазон в терапевтических дозах не оказывал клинически значимое влияние на фармакокинетику и фармакодинамику одновременно применяемых других пероральных гипогликемических ЛС, включая метформин, глибенкламид, глимепирид и акарбозу.
Не наблюдалось также клинически значимое взаимодействие росиглитазона и нифедипина или пероральных контрацептивов (состоящих из этинилэстрадиола и норэтистерона) при одновременном применении, что подтверждает низкую вероятность взаимодействия росиглитазона с ЛС, которые метаболизируются изоферментом сYP3A4.
Метформин.
Во время применения комбинации метформин + росиглитазон следует избегать употребления алкоголя и ЛС, содержащих этанол.
При острой алкогольной интоксикации на фоне лечения комбинацией метформин + росиглитазон повышается риск развития лактатацидоза, обусловленный метформином.
Катионные ЛС, которые выводятся путем почечной канальцевой секреции (в тч циметидин), могут взаимодействовать с метформином, конкурируя за общую транспортную систему в канальцах почек. Необходимо провести тщательный контроль гликемии и при необходимости изменить схему лечения сахарного диабета при одновременном применении катионных ЛС, выводимых путем почечной канальцевой секреции.
ЛС, сочетанное применение с которыми требует особых предосторожностей. ГКС (системные и для местного применения), β2-агонисты, диуретики могут вызывать гипергликемию. Необходим более частый контроль концентрации глюкозы в крови, особенно в начале лечения. При необходимости следует адекватно скорректировать дозу гипогликемических ЛС, в тч при отмене сопутствующих ЛС.
Ингибиторы АПФ могут снижать концентрацию глюкозы в крови. При необходимости следует адекватно скорректировать дозу гипогликемических ЛС.
Передозировка
В настоящее время нет данных о передозировке комбинации метформин + росиглитазон. В клинических исследованиях добровольцы хорошо переносили разовые пероральные дозы росиглитазона до 20 мг.
Симптомы. Передозировка метформина (или сопутствующие факторы риска лактатацидоза) могут приводить к развитию лактатацидоза. который является неотложным медицинским состоянием и требует лечения в условиях стационара.
Лечение. В случае передозировки рекомендуется проводить соответствующую поддерживающую терапию, руководствуясь клиническим состоянием пациента.
Для выведения из организма лактата и метформина следует использовать гемодиализ, однако росиглитазон не удаляется посредством гемодиализа (обладает высокой степенью связывания с белками).
Симптомы. Передозировка метформина (или сопутствующие факторы риска лактатацидоза) могут приводить к развитию лактатацидоза. который является неотложным медицинским состоянием и требует лечения в условиях стационара.
Лечение. В случае передозировки рекомендуется проводить соответствующую поддерживающую терапию, руководствуясь клиническим состоянием пациента.
Для выведения из организма лактата и метформина следует использовать гемодиализ, однако росиглитазон не удаляется посредством гемодиализа (обладает высокой степенью связывания с белками).
Способ применения и дозы
Внутрь. Режим дозирования подбирается и устанавливается индивидуально. Комбинацию метформин + росиглитазон можно принимать независимо от приема пищи. Прием комбинации метформин + росиглитазон во время или после приема пищи может уменьшать нежелательные реакции со стороны ЖКТ, обусловленные метформином.
Меры предосторожности применения
Сахарный диабет типа 1.
Комбинация метформин + росиглитазон эффективна только в присутствии инсулина, и ее не следует использовать для лечения больных сахарным диабетом типа 1.
Пациентки, находящиеся в пременопаузном периоде с ановуляцией.
Вследствие повышения чувствительности к инсулину лечение комбинацией метформин + росиглитазон женщин в пременопаузе с ановуляцией и инсулинорезистентностью (например пациентки с синдромом поликистоза яичников) может привести к возобновлению овуляции. Для данной группы пациенток существует риск наступления беременности.
Фертильность.
В клинических исследованиях женщины в пременопаузе получали росиглитазон. Несмотря на то что в доклинических исследованиях отмечалось нарушение гормонального баланса, в ходе лечения росиглитазоном не отмечалось значимых НЯ, связанных с нарушениями менструального цикла. При непредвиденном возникновении нарушения менструального цикла необходимо рассмотреть преимущества продолжения терапии.
Лактатацидоз.
Это редкое, но серьезное метаболическое осложнение, которое может возникнуть вследствие кумуляции метформина. Случаи лактатацидоза у пациентов, получающих метформин, возникали преимущественно в группе больных сахарным диабетом с клинически значимым нарушением функции почек. Перед началом лечения метформином и, следовательно, комбинацией метформин + росиглитазон, необходимо оценить сопутствующие факторы риска развития лактатацидоза, например недостаточно контролируемый сахарный диабет, кетоз, длительное голодание, чрезмерное употребление алкоголя, печеночная недостаточность и любые заболевания, сопровождающиеся тканевой гипоксией. При подозрении на лактатацидоз необходимо отменить комбинацию метформин + росиглитазон и незамедлительно госпитализировать пациента.
Нарушение функции почек.
Имеются ограниченные данные о лечении росиглитазоном пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Метформин выводится почками, поэтому перед началом лечения комбинацией метформин + росиглитазон и далее с регулярными интервалами необходимо определять сывороточную концентрацию креатинина. Особое внимание следует уделять пациентам с повышенным риском развития почечной недостаточности, например пожилым лицам или тем, кто находится в состоянии, при котором может быть снижена функция почек (например обезвоживание, тяжелая инфекция или шок). Комбинацию метформин + росиглитазон нельзя назначать пациентам с сывороточной концентрацией креатинина более 135 мкмоль/л у мужчин или 110 мкмоль/л у женщин.
Нарушение функции печени.
У пациентов с нарушением функции печени легкой степени (6 баллов и менее по шкале Чайлд-Пью, класс А) дозу росиглитазона снижать не требуется. Вместе с тем, учитывая, что нарушение функции печени является фактором риска развития лактатацидоза, связанного с метформином, комбинацию метформин + росиглитазон не рекомендуется назначать пациентам с нарушениями функции печени.
Сердечно-сосудистые заболевания.
Росиглитазон, как и другие тиазолидиндионы, у некоторых пациентов может вызывать или ухудшать течение сердечной недостаточности. После начала терапии комбинацией метформин + росиглитазон, а также после повышения дозы необходим тщательный врачебный контроль состояния пациента, в частности симптомов и признаков сердечной недостаточности (в тч быстрое и чрезмерное увеличение массы тела, одышка, отеки). При появлении симптомов сердечной недостаточности следует назначить терапию в соответствии с действующими стандартами лечения сердечной недостаточности. Кроме того, необходимо рассмотреть возможность отмены либо снижения дозы комбинации метформин + росиглитазон. Комбинация метформин + росиглитазон противопоказана пациентам с сердечной недостаточностью I-IV функционального класса по классификации NYHA.
Пациенты с острым коронарным синдромом (ОКС) не включались в клинические исследования. Так как при развитии ОКС повышается риск развития сердечно-сосудистых осложнений, учитывая возможность развития сердечной недостаточности при использовании росиглитазона, не рекомендуется применять комбинацию метформин + росиглитазон у пациентов с ОКС. При развитии ОКС следует рассмотреть возможность отмены комбинации метформин + росиглитазон. Существуют противоречивые данные о способности росиглитазона повышать риск развития ишемии миокарда. Ретроспективный анализ 42, в основном краткосрочных клинических исследований, говорит о связи между приемом росиглитазона и риском развития ишемии миокарда в плацебо-контролируемых исследованиях, но не в сравнении с активными ЛС. Повышенный риск развития ишемического поражения миокарда наблюдался у пациентов, находившихся во время клинических исследований на базисной терапии нитратами.
Риск развития ишемии миокарда не подтвердился в отдельных широкомасштабных, более длительных исследованиях. Особенно важно, что не отмечено увеличение риска в проспективном клиническом исследовании сердечно-сосудистых исходов (средний период наблюдения 5,5 года), в котором сравнивали комбинацию метформин + росиглитазон и производные сульфонилмочевины.
Причинно-следственная связь между приемом росиглитазона и развитием ишемии миокарда не установлена. Также нет достоверных сравнительных данных о влиянии на сердечно-сосудистые риски и преимуществах приема пероральных гипогликемических ЛС, в тч группы тиазолидиндионов, у пациентов с сахарным диабетом типа 2.
Небольшое количество явлений, связанных с ишемией миокарда, наблюдалось у пациентов, получавших инсулинотерапию при добавлении росиглитазона. Частота этих событий была выше при комбинированном лечении (2,77%) по сравнению с монотерапией инсулином (1,36%).
Применение комбинации метформин + росиглитазон совместно с инсулинотерапией противопоказано.
Сахарный диабет типа 2 является одним из главных факторов риска развития ИБС и неблагоприятных исходов ишемии миокарда. Поэтому, независимо от выбора гипогликемического ЛС, при этом заболевании необходимы оценка факторов риска сердечно-сосудистых нежелательных явлений и, по возможности, коррекция гипогликемической терапии.
Нарушения со стороны органа зрения.
В пострегистрационных отчетах при применении комбинации метформин + росиглитазон имеются очень редкие сообщения о развитии или ухудшении диабетического макулярного отека со снижением остроты зрения. У многих таких пациентов отмечался периферический отек. В некоторых случаях подобные нарушения разрешались после отмены терапии. Следует иметь в виду возможность развития данного осложнения, если у пациента имеются жалобы на снижение остроты зрения.
Гипогликемия.
Пациенты, принимающие комбинацию метформин + росиглитазон в составе тройной комбинированной терапии с производными сульфонилмочевины, могут иметь риск развития дозозависимой гипогликемии. Может потребоваться снижение дозы сопутствующего ЛС.
Хирургическое вмешательство.
Метформин и, следовательно, комбинацию метформин + росиглитазон необходимо отменять за 48 ч до плановой операции с общей анестезией и возобновлять не ранее чем через 48 ч после операции.
Применение йодсодержащих контрастных ЛС.
В/в введение йодсодержащих контрастных ЛС в рентгенологических исследованиях может вызвать почечную недостаточность. Учитывая это, комбинацию метформин + росиглитазон как ЛС, содержащее метформин, следует отменять до контрастного рентгенологического исследования или во время него и возобновлять ее прием можно только после подтверждения нормальной функции почек.
Влияние на состояние костной ткани.
В сравнительном исследовании гликемического контроля длительностью 4-6 лет (ADOPT - A Diabetes Outcome Progression Trial) с применением монотерапии у пациентов, ранее не получавших лечение, которым был недавно поставлен диагноз сахарный диабет типа 2, было отмечено повышение частоты переломов костей у женщин, принимавших росиглитазон. В течение периода 4-6 лет частота возникновения переломов у женщин, принимавших росиглитазон, составила 9,3% (60/645) по сравнению с 3,5% (21/605) у женщин, принимавших глибенкламид, и с 5,1% (30/590) у женщин, принимавших метформин. Такое повышение частоты было отмечено после первого года лечения и сохранялось в течение всего исследования.
Большинство зарегистрированных сообщений в группе росиглитазона касались переломов верхних конечностей и переломов дистальных отделов нижних конечностей. Данная локализация переломов отличается от той, которая обычно отмечается при постменопаузальном остеопорозе (например проксимальный отдел бедренной кости или позвоночник). Другие исследования показывают, что риск переломов кости также может существовать у мужчин. Тем не менее риск переломов у женщин, очевидно, выше, чем у мужчин.
У женщин увеличение частоты переломов было зарегистрировано после первого года применения и последующего применения в течение длительного срока. При назначении росиглитазона, особенно женщинам, должно приниматься во внимание возможное увеличение риска переломов. Необходим мониторинг МПКТ.
В нескольких исследованиях у мужчин и женщин, принимающих росиглитазон, были зарегистрированы случаи незначительного уменьшения МПКТ в позвоночнике и бедренной кости. Корреляции между изменениями МПКТ и риском переломов не установлено.
Одновременное применение с другими ЛС ( см «Взаимодействие»).
При одновременном применении с ингибиторами или индукторами изофермента сYP2C8 и при одновременном применении катионных ЛС, выводимых путем почечной канальцевой секреции, требуется тщательный контроль концентрации глюкозы в крови с возможной коррекцией дозы.
Влияние на способность управлять автомобилем и/или другими механизмами. Росиглитазон и метформин не влияют на способность к вождению автомобиля и работу с механизмами.
Комбинация метформин + росиглитазон эффективна только в присутствии инсулина, и ее не следует использовать для лечения больных сахарным диабетом типа 1.
Пациентки, находящиеся в пременопаузном периоде с ановуляцией.
Вследствие повышения чувствительности к инсулину лечение комбинацией метформин + росиглитазон женщин в пременопаузе с ановуляцией и инсулинорезистентностью (например пациентки с синдромом поликистоза яичников) может привести к возобновлению овуляции. Для данной группы пациенток существует риск наступления беременности.
Фертильность.
В клинических исследованиях женщины в пременопаузе получали росиглитазон. Несмотря на то что в доклинических исследованиях отмечалось нарушение гормонального баланса, в ходе лечения росиглитазоном не отмечалось значимых НЯ, связанных с нарушениями менструального цикла. При непредвиденном возникновении нарушения менструального цикла необходимо рассмотреть преимущества продолжения терапии.
Лактатацидоз.
Это редкое, но серьезное метаболическое осложнение, которое может возникнуть вследствие кумуляции метформина. Случаи лактатацидоза у пациентов, получающих метформин, возникали преимущественно в группе больных сахарным диабетом с клинически значимым нарушением функции почек. Перед началом лечения метформином и, следовательно, комбинацией метформин + росиглитазон, необходимо оценить сопутствующие факторы риска развития лактатацидоза, например недостаточно контролируемый сахарный диабет, кетоз, длительное голодание, чрезмерное употребление алкоголя, печеночная недостаточность и любые заболевания, сопровождающиеся тканевой гипоксией. При подозрении на лактатацидоз необходимо отменить комбинацию метформин + росиглитазон и незамедлительно госпитализировать пациента.
Нарушение функции почек.
Имеются ограниченные данные о лечении росиглитазоном пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Метформин выводится почками, поэтому перед началом лечения комбинацией метформин + росиглитазон и далее с регулярными интервалами необходимо определять сывороточную концентрацию креатинина. Особое внимание следует уделять пациентам с повышенным риском развития почечной недостаточности, например пожилым лицам или тем, кто находится в состоянии, при котором может быть снижена функция почек (например обезвоживание, тяжелая инфекция или шок). Комбинацию метформин + росиглитазон нельзя назначать пациентам с сывороточной концентрацией креатинина более 135 мкмоль/л у мужчин или 110 мкмоль/л у женщин.
Нарушение функции печени.
У пациентов с нарушением функции печени легкой степени (6 баллов и менее по шкале Чайлд-Пью, класс А) дозу росиглитазона снижать не требуется. Вместе с тем, учитывая, что нарушение функции печени является фактором риска развития лактатацидоза, связанного с метформином, комбинацию метформин + росиглитазон не рекомендуется назначать пациентам с нарушениями функции печени.
Сердечно-сосудистые заболевания.
Росиглитазон, как и другие тиазолидиндионы, у некоторых пациентов может вызывать или ухудшать течение сердечной недостаточности. После начала терапии комбинацией метформин + росиглитазон, а также после повышения дозы необходим тщательный врачебный контроль состояния пациента, в частности симптомов и признаков сердечной недостаточности (в тч быстрое и чрезмерное увеличение массы тела, одышка, отеки). При появлении симптомов сердечной недостаточности следует назначить терапию в соответствии с действующими стандартами лечения сердечной недостаточности. Кроме того, необходимо рассмотреть возможность отмены либо снижения дозы комбинации метформин + росиглитазон. Комбинация метформин + росиглитазон противопоказана пациентам с сердечной недостаточностью I-IV функционального класса по классификации NYHA.
Пациенты с острым коронарным синдромом (ОКС) не включались в клинические исследования. Так как при развитии ОКС повышается риск развития сердечно-сосудистых осложнений, учитывая возможность развития сердечной недостаточности при использовании росиглитазона, не рекомендуется применять комбинацию метформин + росиглитазон у пациентов с ОКС. При развитии ОКС следует рассмотреть возможность отмены комбинации метформин + росиглитазон. Существуют противоречивые данные о способности росиглитазона повышать риск развития ишемии миокарда. Ретроспективный анализ 42, в основном краткосрочных клинических исследований, говорит о связи между приемом росиглитазона и риском развития ишемии миокарда в плацебо-контролируемых исследованиях, но не в сравнении с активными ЛС. Повышенный риск развития ишемического поражения миокарда наблюдался у пациентов, находившихся во время клинических исследований на базисной терапии нитратами.
Риск развития ишемии миокарда не подтвердился в отдельных широкомасштабных, более длительных исследованиях. Особенно важно, что не отмечено увеличение риска в проспективном клиническом исследовании сердечно-сосудистых исходов (средний период наблюдения 5,5 года), в котором сравнивали комбинацию метформин + росиглитазон и производные сульфонилмочевины.
Причинно-следственная связь между приемом росиглитазона и развитием ишемии миокарда не установлена. Также нет достоверных сравнительных данных о влиянии на сердечно-сосудистые риски и преимуществах приема пероральных гипогликемических ЛС, в тч группы тиазолидиндионов, у пациентов с сахарным диабетом типа 2.
Небольшое количество явлений, связанных с ишемией миокарда, наблюдалось у пациентов, получавших инсулинотерапию при добавлении росиглитазона. Частота этих событий была выше при комбинированном лечении (2,77%) по сравнению с монотерапией инсулином (1,36%).
Применение комбинации метформин + росиглитазон совместно с инсулинотерапией противопоказано.
Сахарный диабет типа 2 является одним из главных факторов риска развития ИБС и неблагоприятных исходов ишемии миокарда. Поэтому, независимо от выбора гипогликемического ЛС, при этом заболевании необходимы оценка факторов риска сердечно-сосудистых нежелательных явлений и, по возможности, коррекция гипогликемической терапии.
Нарушения со стороны органа зрения.
В пострегистрационных отчетах при применении комбинации метформин + росиглитазон имеются очень редкие сообщения о развитии или ухудшении диабетического макулярного отека со снижением остроты зрения. У многих таких пациентов отмечался периферический отек. В некоторых случаях подобные нарушения разрешались после отмены терапии. Следует иметь в виду возможность развития данного осложнения, если у пациента имеются жалобы на снижение остроты зрения.
Гипогликемия.
Пациенты, принимающие комбинацию метформин + росиглитазон в составе тройной комбинированной терапии с производными сульфонилмочевины, могут иметь риск развития дозозависимой гипогликемии. Может потребоваться снижение дозы сопутствующего ЛС.
Хирургическое вмешательство.
Метформин и, следовательно, комбинацию метформин + росиглитазон необходимо отменять за 48 ч до плановой операции с общей анестезией и возобновлять не ранее чем через 48 ч после операции.
Применение йодсодержащих контрастных ЛС.
В/в введение йодсодержащих контрастных ЛС в рентгенологических исследованиях может вызвать почечную недостаточность. Учитывая это, комбинацию метформин + росиглитазон как ЛС, содержащее метформин, следует отменять до контрастного рентгенологического исследования или во время него и возобновлять ее прием можно только после подтверждения нормальной функции почек.
Влияние на состояние костной ткани.
В сравнительном исследовании гликемического контроля длительностью 4-6 лет (ADOPT - A Diabetes Outcome Progression Trial) с применением монотерапии у пациентов, ранее не получавших лечение, которым был недавно поставлен диагноз сахарный диабет типа 2, было отмечено повышение частоты переломов костей у женщин, принимавших росиглитазон. В течение периода 4-6 лет частота возникновения переломов у женщин, принимавших росиглитазон, составила 9,3% (60/645) по сравнению с 3,5% (21/605) у женщин, принимавших глибенкламид, и с 5,1% (30/590) у женщин, принимавших метформин. Такое повышение частоты было отмечено после первого года лечения и сохранялось в течение всего исследования.
Большинство зарегистрированных сообщений в группе росиглитазона касались переломов верхних конечностей и переломов дистальных отделов нижних конечностей. Данная локализация переломов отличается от той, которая обычно отмечается при постменопаузальном остеопорозе (например проксимальный отдел бедренной кости или позвоночник). Другие исследования показывают, что риск переломов кости также может существовать у мужчин. Тем не менее риск переломов у женщин, очевидно, выше, чем у мужчин.
У женщин увеличение частоты переломов было зарегистрировано после первого года применения и последующего применения в течение длительного срока. При назначении росиглитазона, особенно женщинам, должно приниматься во внимание возможное увеличение риска переломов. Необходим мониторинг МПКТ.
В нескольких исследованиях у мужчин и женщин, принимающих росиглитазон, были зарегистрированы случаи незначительного уменьшения МПКТ в позвоночнике и бедренной кости. Корреляции между изменениями МПКТ и риском переломов не установлено.
Одновременное применение с другими ЛС ( см «Взаимодействие»).
При одновременном применении с ингибиторами или индукторами изофермента сYP2C8 и при одновременном применении катионных ЛС, выводимых путем почечной канальцевой секреции, требуется тщательный контроль концентрации глюкозы в крови с возможной коррекцией дозы.
Влияние на способность управлять автомобилем и/или другими механизмами. Росиглитазон и метформин не влияют на способность к вождению автомобиля и работу с механизмами.
Список литературы
|
|