Вандетаниб-промомед

Побочные эффекты Vandetanib.

 Наиболее частыми нежелательными побочными реакциями при применении вандетаниба были диарея, сыпь, тошнота, повышение АД и головная боль. Ниже описаны нежелательные реакции, наблюдавшиеся в завершенных клинических исследованиях с участием пациентов, получавших вандетаниб для лечения медуллярного рака щитовидной железы, если не указано иначе¹.
 Частота нежелательных реакций представлена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10). Часто (≥1/100, <1/10). Нечасто (≥1/1000, <1/100). Редко (≥1/10000, <1/1000). Очень редко (<1/10000). Включая отдельные сообщения.
 Со стороны ССС: очень часто - удлинение интервала QTc на ЭКГ¹,2. Повышение АД. Часто - ишемические цереброваскулярные явления. Гипертонический криз. Нечасто - сердечная недостаточность. Острая сердечная недостаточность. Нарушения ритма. Нарушение сердечной проводимости. Желудочковая аритмия и остановка сердца.
 Со стороны ЖКТ. Очень часто - диарея. Тошнота. Рвота. Боли в животе. Диспепсия. Часто - стоматит. Сухость во рту. Колит. Дисфагия. Запор. Гастрит. Желудочно-кишечное кровотечение. Нечасто - панкреатит. Перитонит. Непроходимость кишечника. Перфорации кишечника. Недержание кала.
 Общие расстройства. Очень часто - утомляемость. Астения. Боль. Отек. Часто - лихорадка. Нечасто - нарушение заживления ран.
 Лабораторные и инструментальные данные. Очень часто - удлинение интервала QTc на ЭКГ. Часто - снижение массы тела. Повышение активности АЛТ и АСТ. Повышение концентрации креатинина в крови. Нечасто - повышение концентрации Hb. Повышение активности амилазы в сыворотке крови.
 Со стороны обмена веществ и питания. Очень часто - снижение аппетита. Гипокальциемия. Часто - гипокалиемия. Гиперкальциемия. Гипергликемия. Обезвоживание. Гипонатриемия. Нечасто - нарушение питания (истощение).
 Со стороны эндокринной системы. Часто - гипотиреоз.
 Со стороны психики. Очень часто - бессонница; часто - депрессия, тревожность.
 Со стороны почек и мочевыводящих путей. Часто - протеинурия. Почечнокаменная болезнь. Гематурия. Дизурия. Почечная недостаточность. Учащенное мочеиспускание. Императивные позывы к мочеиспусканию. Нечасто - хроматурия. Анурия.
 Со стороны дыхательной системы. Часто - носовое кровотечение, кровохарканье, пневмонит; нечасто - дыхательная недостаточность, аспирационная пневмония.
 Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто - сыпь и другие кожные реакции (включая акне. Сухость кожи. Дерматит. Зуд). Реакции фоточувствительности. Поражение ногтей. Часто - ладонно-подошвенная эритродизестезия. Алопеция. Нечасто - буллезный дерматит. Синдром Стивенса-Джонсона. Токсический эпидермальный некролиз.
 Со стороны органа зрения. Очень часто - структурные изменения роговицы (включая роговичный преципитат и помутнение роговицы). Часто - нечеткость зрения. Конъюнктивит. Сухость глаз. Нарушения зрения. Фотопсия. Радужные круги вокруг источника света. Глаукома. Кератопатия. Нечасто - катаракта. Нарушение аккомодации.
 Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль. Парестезия. Дизестезия. Головокружение. Часто - тремор. Летаргия. Потеря сознания. Нарушение равновесия. Нарушение вкуса. Нечасто - судороги. Клонус. Отек мозга.
 Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто - назофарингит. Бронхит. Инфекции верхних дыхательных путей. Инфекции мочевыводящих путей. Часто - пневмония. Сепсис. Грипп. Цистит. Синусит. Ларингит. Фолликулит. Фурункул. Грибковые инфекции. Пиелонефрит. Нечасто - аппендицит. Стафилококковые инфекции. Дивертикулит. Целлюлит. Абсцесс брюшной стенки.
 Со стороны печени и желчевыводящих путей. Часто - желчнокаменная болезнь.
 ¹ У 13,4% пациентов в группе вандетаниба интервал QTc (по Базетту) составил ≥500 мс по сравнению с 1% в группе плацебо. Удлинение интервала QTcF на >20 мс отмечено у более чем 91% пациентов, >60 мс - у 35% пациентов, >100 мс - у 1,7% пациентов. В связи с удлинением интервала QTc у 8% пациентов была снижена доза вандетаниба.
 ² Включая 2 случая со смертельным исходом (один в связи с сепсисом и один в связи с сердечной недостаточностью) у пациентов с интервалом QTc >550 мс.
 ³ Частота основана на суммарном количестве пациентов (4684), принимавших вандетаниб в клинических исследованиях.
 На фоне монотерапии вандетанибом отмечали случаи развития желудочковой тахисистолической аритмии типа «пируэт». Мультиформной эритемы. Интерстициального заболевания легких (ИЗЛ) (в некоторых случаях с летальным исходом) и синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ). Ожидается, что у пациентов с медуллярным раком щитовидной железы, получающих вандетаниб, эти нежелательные явления будут отмечаться нечасто.
 Нарушения зрения, например нечеткость, часто наблюдали у пациентов с медуллярным раком щитовидной железы, получавших вандетаниб. Плановое исследование с помощью щелевой лампы выявило помутнение роговицы (воронковидные кератопатии) у пациентов, однако регулярное офтальмологическое обследование с помощью щелевой лампы не требуется.
 В рандомизированном исследовании у пациентов с медуллярным раком щитовидной железы очень часто отмечали следующие изменения лабораторных показателей: белок и кровь в моче (экспресс-анализ с помощью тест-полосок). Повышение концентрации ТТГ. Hb и креатинина в сыворотке крови. Повышение активности амилазы. Повышение активности липазы. Отмечали повышение концентрации креатинина 1-2-й степени СТСАЕ (Common Terminology сriteria for Adverse Events - Общие терминологические критерии оценки нежелательных явлений). Что может быть связано с ингибированием ОСТ2 ( см «Фармакология»).
 У пациентов, принимавших вандетаниб, отмечали повышение концентрации Hb в среднем на 0,5-1,5 г/дл по сравнению с исходным значением.
 RxList.com (2016 г.
 Клинические испытания.
 Поскольку клинические исследования проводятся с различным набором условий. Частота встречаемости побочных реакций. Наблюдаемых в этих исследованиях. Не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и прогнозировать возникновение побочных эффектов в клинической практике.
 Пациентам с неоперабельным местнораспространенным или метастатическим медуллярным раком щитовидной железы назначали вандетаниб в дозе 300 мг (n=231) или плацебо (n=99). Популяция, принимавшая вандетаниб, состояла на 58% из мужчин, на 94% - лиц белой расы, и имела средний возраст 50 лет. Данные, представленные ниже, отражают среднюю экспозицию вандетаниба в 607 дней.
 Наиболее часто встречавшиеся побочные реакции. Которые наблюдались у >20% пациентов. Принимавших вандетаниб или плацебо и с различием между группами лечения ≥5%. Следуют в порядке уменьшения частоты встречаемости: диарея/колит. Сыпь. Угревой дерматит. Гипертензия. Тошнота. Головная боль. Инфекция верхних дыхательных путей. Снижение аппетита. Боль в животе.
 У пациентов, принимавших вандетаниб, прерывание лечения произошло у 109 (47%), а снижение дозы - у 83 (36%) человек. Побочные реакции в исследовании стали причиной прекращения лечения вандетанибом у 28 из 231 пациента и у 3 из 99 пациентов, принимавших плацебо. Побочными реакциями. Приводящими к полному прекращению лечения у 2 и более (≥0,9%) пациентов. Принимавших вандетаниб. Были: астения (1,7%). Сыпь (1,7%). Диарея (0,9%). Усталость (0,9%). Гипертермия (0,9%). Повышенный креатинин (0,9%). Удлинение интервала QT (0,9%) и гипертензия (0,9%).
 Средняя частота встречаемости выбранных побочных реакций (в %) всех степеней сTCAE¹ или 3-4-й степени (приводится в скобках). Наблюдавшихся наиболее часто у пациентов. Принимавших вандетаниб (n=231) или плацебо (n=99) во время рандомизированного исследования (≥5% различия между группами лечения (все степени сTCAE¹). Приведена ниже.
 Со стороны ЖКТ: диарея/колит - 57% (11%) и 27% (2%). Тошнота - 33% (1%) и 16% (0%). Боль в животе² - 21% (3%) и 11% (0%). Рвота - 15% (1%) и 7% (0%). Диспепсия - 11% (0%) и 4% (0%). Сухость во рту - 9% (0%) и 3% (0%).
 Со стороны кожных покровов: сыпь³ - 53% (5%) и 12% (0%). Угреподобный дерматит/угри - 35% (1%) и 7% (0%). Сухость кожи - 15% (0%) и 5% (0%). Фоточувствительные реакции - 13% (2%) и 0% (0%). Зуд - 11% (1%) и 4% (0%). Аномалии ногтей⁴ - 9% (0%) и 0% (0%). Алопеция - 8% (нет данных - Н/Д) и 0% (Н/Д).
 Со стороны сосудов: гипертензия/гипертонический криз/злокачественная гипертензия - 33% (9%) и 5% (1%).
 Со стороны нервной системы: головная боль - 26% (1%) и 9% (0%); извращение вкуса - 8% (0%) и 3% (0%).
 Общие расстройства: усталость⁵ - 24% (6%) и 23% (1%).
 Инфекционные заболевания: инфекции верхних дыхательных путей⁶ - 23% (0%) и 16% (0%).
 Со стороны обмена веществ и питания: снижение аппетита - 21% (4%) и 12% (0%); гипокальциемия - 11% (2%) и 3% (0%).
 Исследования: удлинение интервала QT на ЭКГ⁷ - 14% (8%) и 1% (1%).
 Со стороны органа зрения: заболевания роговицы⁸ - 13% (0%) и 1% (0%); нечеткость зрения - 9% (0%) и 1% (0%).
 Со стороны почек: протеинурия - 10% (0%) и 2% (2%).
 Со стороны психики: депрессия - 10% (2%) и 3% (0%).
 Со стороны эндокринной системы: гипотиреоз - 6% (0%) и 0% (0%).
 Со стороны скелетно-мышечной системы: мышечные спазмы - 6% (0%) и 1% (0%).
 ¹ сTCAE (Common Terminology сriteria for Adverse Events - Общие терминологические критерии оценки нежелательных явлений) 3-й версии, которые были использованы для ранжирования побочных реакций.
 ² Включая боль в животе, боль в верхней части живота, боль в нижней части живота и абдоминальный дискомфорт.
 ³ Включая сыпь (эритематозная. Генерализованная. Макулярная. Макулопапулезная. Папулезная. Зудящая. Эксфолиативная). Дерматит. В тч буллезный. Эритему и экзему.
 ⁴ Включая заболевание ногтей. Воспаление ногтевого ложа. Болезненность ногтевого ложа. Паронихию. Инфекцию ногтевого ложа. Инфекцию ногтя.
 ⁵ Данные включены в связи с увеличением частоты встречаемости тяжелой усталости в группе пациентов, принимавших вандетаниб, по сравнению с группой плацебо.
 ⁶ Включая ларингит. Фарингит. Назофарингит. Синусит. Инфекции верхних дыхательных путей. Острый синусит. Ринит и трахеит.
 ⁷ На ЭКГ с применением коррекции по формуле Фредерика у 69% наблюдалось удлинение интервала QT >450 мс и у 7% - >500 мс.
 ⁸ Включая отек. Помутнение. Дистрофию. Пигментацию роговицы. Кератопатию. Arcus lipoides. Отложения в роговице. Приобретенную (вторичную) дистрофию роговицы.
 Редкие клинически важные побочные реакции у пациентов. Получавших вандетаниб. В сравнении с пациентами. Принимавших плацебо. Включали в себя панкреатит (0,4% в сравнении с 0%) и сердечную недостаточность (0,9% в сравнении с 0%).
 Нечеткость зрения была более распространена у пациентов, получавших вандетаниб, в сравнении с пациентами, принимавшими плацебо, при лечении медуллярного рака щитовидной железы (9 и 1% соответственно). Исследования с помощью щелевой лампы выявили помутнение роговицы (воронковидные кератопатии) у пациентов, получавших лечение, что может приводить к гало-эффекту и снижению остроты зрения. Необходимо проводить офтальмологическое обследование, включая исследование с помощью щелевой лампы, у пациентов, сообщающих об изменениях зрения.
 Эффекты, характерные для класса.
 Вандетаниб является ингибитором сигнального рецептора фактора роста сосудистого эндотелия (VEGFR signaling). Ингибирование этого рецептора может приводить к перфорации кишечника. Перфорация кишечника наблюдалась у 0,4% пациентов, получавших лечение вандетанибом, в сравнении с 0% в группе плацебо. Частота случаев кровотечений 1-2-й степени тяжести у пациентов. Принимавших вандетаниб. Составляла 14% в сравнении с 7% в группе плацебо. В рандомизированной части исследования лечения медуллярного рака щитовидной железы.
 Средняя частота встречаемости отклонений показателей выбранных лабораторных исследований (в %) всех степеней сTCAE¹ или 3-4-й степени (приводится в скобках). Наблюдавшихся наиболее часто у пациентов с медуллярным раком щитовидной железы. Принимавших вандетаниб (n=231) или плацебо (n=99) (≥5% различия между группами лечения (все степени сTCAE¹). Приведена ниже.
 Биохимические показатели: гипокальциемия - 57% (6%) и 25% (3%); повышение АЛТ - 51% (2%) и 19% (0%); повышение креатинина - 16% (0%) и 1% (0%); гипомагниемия - 7% (<1%) и 2% (0%).
 Гематологические показатели: нейтропения - 10% (<1%) и 5% (2%); тромбоцитопения - 9% (0%) и 3% (0%).
 ¹ сTCAE (Common Terminology сriteria for Adverse Events - Общие терминологические критерии оценки нежелательных явлений) 3-й версии, которые были использованы для ранжирования отклонений лабораторных показателей.
 Ни у одного пациента с повышением значений АЛТ 3-4-й степени не было сопутствующего увеличения уровня билирубина.
 RxList.com (обновление 2021 г.
 Следующие серьезные побочные реакции обсуждаются в разделе «Меры предосторожности».
 Удлинение интервала QT и torsade de pointes ( см «Меры предосторожности»).
 Тяжелые кожные реакции ( см «Меры предосторожности»).
 Интерстициальное заболевание легких ( см «Меры предосторожности»).
 Ишемические цереброваскулярные нарушения ( см «Меры предосторожности»).
 Кровотечение ( см «Меры предосторожности»).
 Сердечная недостаточность ( см «Меры предосторожности»).
 Диарея ( см «Меры предосторожности»).
 Гипотиреоз ( см «Меры предосторожности»).
 Гипертензия ( см «Меры предосторожности»).
 Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии ( см «Меры предосторожности»).
 Fda.gov (обновление 2021 г.
 Постмаркетинговый опыт.
 Следующие побочные реакции были выявлены в ходе пострегистрационного применения вандетаниба. Поскольку сообщения об этих реакциях поступают добровольно от популяции неопределенного размера, не всегда можно достоверно оценить их частоту и установить причинно-следственную связь с экспозицией ЛС.
 Сосудистые нарушения: аневризмы, расслоения и разрыв артерий (включая аорту).