Действующие вещества
|
|
Фармакологическая группа
ATX код
L01EX01 Сунитиниб.
Используется в лечении
- C79.0 Вторичное злокачественное новообразование почки и почечных лоханок
- C64 Злокачественное новообразование почки, кроме почечной лоханки
- C26 Злокачественное новообразование других и неточно обозначенных органов пищеварения
- C25 Злокачественное новообразование поджелудочной железы
- D13.6 Доброкачественное новообразование поджелудочной железы
- D01.7 Карцинома in situ других уточненных органов пищеварения
Противопоказания компонентов
Противопоказания Sunitinib.
Нет.Использование препарата Sunitinib при кормлении грудью.
Беременность.Обзор рисков. Согласно результатам исследований на животных и механизму действия, прием сунитиниба может оказывать негативное влияние на плод при применении во время беременности ( см «Фармакология»). Данные о риске, связанном с применением сунитиниба у беременных женщин, отсутствуют. В исследованиях токсикологического воздействия на развитие и репродуктивную функцию на животных пероральное введение сунитиниба беременным крысам и кроликам в течение всего периода органогенеза приводило к тератогенности (эмбриофетальная смертность, черепно-лицевые пороки развития и пороки развития скелета) при дозах, соответственно в 5,5 и 0,3 раза превышающих суммарную AUC (суммарная системная экспозиция сунитиниба и его активного метаболита) у пациентов, получавших рекомендованную суточную дозу 50 мг ( см Данные, полученные на животных). Следует информировать женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом о возможном риске для плода.
Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша для указанной популяции неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск врожденных пороков развития, выкидыша или других неблагоприятных исходов. В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2-4% и 15-20% соответственно.
Данные, полученные на животных. В исследовании фертильности у самок и раннего эмбрионального развития самки крыс получали сунитиниб перорально (в дозах 0,5, 1,5, 5 мг/кг/сут) в течение 21 дня до спаривания и в течение 7 дней после спаривания. Эмбриофетальная смертность наблюдалась при дозе 5 мг/кг/сут (приблизительно в 5 раз превышающей суммарную AUC у пациентов, получавших рекомендованную суточную дозу 50 мг).
В исследованиях токсического воздействия на развитие эмбриона/плода сунитиниб перорально вводили беременным крысам (в дозах 0,3, 1,5, 3, 5 мг/кг/сут) и кроликам (в дозах 0,5, 1, 5, 20 мг/кг/сут) в течение периода органогенеза. У крыс эмбриофетальная смертность и пороки развития скелета (ребер и позвонков) наблюдались при дозе 5 мг/кг/сут (приблизительно в 5,5 раза превышающей суммарную AUC у пациентов, получавших рекомендованную суточную дозу 50 мг). При дозе ≤3 мг/кг/сут (приблизительно в 2 раза превышающей суммарную AUC у пациентов, получавших рекомендованную суточную дозу 50 мг) у крыс какого-либо неблагоприятного влияния на плод не наблюдалось. У кроликов эмбриофетальная смертность наблюдалась при дозе 5 мг/кг/сут (приблизительно в 3 раза превышающей суммарную AUC у пациентов, получавших рекомендованную суточную дозу 50 мг), а черепно-лицевые пороки развития (расщелина губы и неба) наблюдались при дозе ≥1 мг/кг/сут (приблизительно в 0,3 раза превышающей суммарную AUC у пациентов, получавших рекомендованную суточную дозу 50 мг).
Применение сунитиниба (в дозах 0,3, 1, 3 мг/кг/сут) оценивалось в исследовании пре- и постнатального развития на беременных крысах. При дозе ≥1 мг/кг/сут (приблизительно в 0,5 раза превышающей суммарную AUC у пациентов, получавших рекомендованную суточную дозу 50 мг) наблюдалось снижение прироста массы тела самки в период беременности и лактации. При дозе 3 мг/кг/сут (приблизительно в 2 раза превышающей суммарную AUC у пациентов, получавших рекомендованную суточную дозу 50 мг) наблюдалось снижение массы тела новорожденных при рождении, которое сохранялось у потомства обоих полов в период лактации (период до отъема от груди) и у самцов в период после отъема от груди. При дозах ≤1 мг/кг/сут какого-либо неблагоприятного влияния на развитие не наблюдалось.
Кормление грудью.
Данные о присутствии сунитиниба и его метаболитов в грудном молоке у человека отсутствуют. Данные, полученные на животных, свидетельствуют о том, что сунитиниб и его метаболиты выделяются с молоком кормящих крыс в концентрациях, в 12 раз превышающих таковую в плазме крови ( см Данные, полученные на животных). В связи с возможностью возникновения серьезных нежелательных явлений у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, рекомендуется отменить грудное вскармливание на время лечения сунитинибом и в течение как минимум 4 нед после приема последней дозы.
Данные, полученные на животных. У кормящих самок крыс, которым вводили сунитиниб в дозе 15 мг/кг, сунитиниб и его метаболиты выделялись в молоко в концентрациях, в 12 раз превышающих таковую в плазме крови.
Женщины и мужчины с сохраненным репродуктивным потенциалом.
Прием сунитиниба может оказывать негативное влияние на плод при применении во время беременности ( см «Меры предосторожности»).
Тестирование на беременность. Перед началом лечения сунитинибом следует провести тест на наличие беременности у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом.
Контрацепция (женщины). Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать эффективные средства контрацепции во время лечения сунитинибом и в течение как минимум 4 нед после приема последней дозы.
Контрацепция (мужчины). Основываясь на результатах исследований репродуктивной функции животных, мужчинам, имеющим партнерш с сохраненным репродуктивным потенциалом, рекомендуется использовать эффективные способы контрацепции во время лечения сунитинибом и в течение 7 нед после приема последней дозы.
Бесплодие.
Согласно результатам исследований на животных, применение сунитиниба может нарушать фертильность у мужчин и женщин ( см Доклиническая токсикология).
|
|
Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Sunitinib.
Следующие клинически значимые побочные эффекты описаны в разделе «Меры предосторожности»:- гепатотоксичность;
- сердечно-сосудистые осложнения;
- удлинение интервала QT и полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsade de pointes);
- артериальная гипертензия;
- геморрагические осложнения;
- синдром лизиса опухоли;
- тромботическая микроангиопатия;
- протеинурия;
- дерматологическая токсичность;
- синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии;
- дисфункция щитовидной железы;
- гипогликемия;
- остеонекроз челюсти;
- замедленное заживления ран.
Данные клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях. Показатели частоты возникновения побочных эффектов. Наблюдаемых в клинических исследованиях одного ЛС. Не следует сравнивать с показателями. Наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС. И они могут не отражать показатели. Наблюдаемые в более широкой популяции пациентов в клинической практике.
Объединенная выборка для оценки безопасности. Описанная в разделе «Меры предосторожности». Включала 7527 пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями и почечноклеточной карциномой (распространенной и адъювантной) или с нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы. Подвергавшихся воздействию сунитиниба. В этой объединенной выборке наиболее распространенными нежелательными явлениями (≥25%) были повышенная утомляемость/астения. Диарея. Мукозит/стоматит. Тошнота. Снижение аппетита/анорексия. Рвота. Боль в животе. Ладонно-подошвенная эритродизестезия. АГ. Случаи кровотечения. Дисгевзия/изменение вкуса. Диспепсия и тромбоцитопения.
Гастроинтестинальные стромальные опухоли.
Безопасность применения сунитиниба оценивалась в исследовании 1 - рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. В котором ранее получавшие лечение пациенты с гастроинтестинальными стромальными опухолями принимали сунитиниб в дозе 50 мг 1 раз/сут по схеме 4/2 (n=202) или плацебо (n=102). На момент проведения промежуточного анализа медиана продолжительности лечения в слепом режиме в ходе исследования составляла 2 цикла для пациентов. Получавших сунитиниб (среднее значение: 3,0. Диапазон: 1-9). И 1 цикл (среднее значение: 1,8. Диапазон: 1-6) для пациентов. Получавших плацебо.
Окончательное прекращение терапии в следствие возникновения побочных эффектов произошло у 7% пациентов в группе лечения сунитинибом. Снижение дозы произошло у 11%, а временное прекращение терапии - у 29% пациентов, получавших сунитиниб.
В таблице 7 представлены обобщенные данные по побочным эффектам, наблюдавшимся в ходе исследования 1.
Таблица 7.
Побочные эффекты. Наблюдавшиеся у ≥10% пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями. Получавших сунитиниб при проведении двойного слепого лечения. И чаще. Чем у пациентов. Получавших плацебо*. В ходе исследования 1.
| Побочный эффект | Гастроинтестинальные стромальные опухоли | |||
| Сунитиниб (n=202) | Плацебо (n=102) | |||
| Все степени, % | Степень 3-4, % | Все степени, % | Степень 3-4, % | |
| Любой побочный эффект | 94 | 56 | 97 | 51 |
| Со стороны ЖКТ | ||||
| Диарея | 40 | 4 | 27 | 0 |
| Мукозит/стоматит | 29 | 1 | 18 | 2 |
| Запор | 20 | 0 | 14 | 2 |
| Со стороны обмена веществ /питания | ||||
| Анорексияa | 33 | 1 | 29 | 5 |
| Астения | 22 | 5 | 11 | 3 |
| Со стороны кожи | ||||
| Изменение цвета кожи | 30 | 0 | 23 | 0 |
| Кожная сыпь | 14 | 1 | 9 | 0 |
| Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии | 14 | 4 | 10 | 3 |
| Со стороны нервной системы | ||||
| Изменение вкуса | 21 | 0 | 12 | 0 |
| Со стороны сердца | ||||
| АГ | 15 | 4 | 11 | 0 |
| Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани | ||||
| Миалгия/боль в конечностях | 14 | 1 | 9 | 1 |
*Общие (стандартные) терминологические критерии побочных эффектов (CTCAE), версия 3,0.
Сокращения: n=количество пациентов.
aВключает следующий термин: снижение аппетита.
Другие клинически значимые побочные эффекты включали боль в полости рта. Кроме мукозита/стоматита. У 6%. Изменение цвета волос у 7%. Алопецию у 5% пациентов. Получавших сунитиниб.
В таблице 8 представлены обобщенные данные по отклонениям лабораторных показателей от нормы, наблюдавшимся в ходе исследования 1.
Таблица 8.
Отклонения лабораторных показателей от нормы. Наблюдавшиеся у ≥10% пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями. Получавших сунитиниб или плацебо при проведении двойного слепого лечения*. В ходе исследования 1.
| Лабораторный показатель | Гастроинтестинальные стромальные опухоли | |||
| Сунитиниб (n=202) | Плацебо (n=102) | |||
| Все степени*, % | Степень 3-4*,a, % | Все степени*, % | Степень 3-4*,b, % | |
| Отклонение любого лабораторного показателя от нормы | - | 34 | - | 22 |
| Со стороны крови и лимфатической системы | ||||
| Снижение количества нейтрофилов | 53 | 10 | 4 | 0 |
| Снижение количества лимфоцитов | 38 | 0 | 16 | 0 |
| Снижение количества тромбоцитов | 38 | 5 | 4 | 0 |
| Снижение уровня Hb | 26 | 3 | 22 | 2 |
| Со стороны ЖКТ | ||||
| Повышение уровня АСТ/АЛТ | 39 | 2 | 23 | 1 |
| Повышение уровня липазы | 25 | 10 | 17 | 7 |
| Повышение уровня ЩФ | 24 | 4 | 21 | 4 |
| Повышение уровня амилазы | 17 | 5 | 12 | 3 |
| Повышение уровня общего билирубина | 16 | 1 | 8 | 0 |
| Повышение уровня непрямого билирубина | 10 | 0 | 4 | 0 |
| Со стороны почек/метаболизма | ||||
| Повышение уровня креатинина | 12 | 1 | 7 | 0 |
| Снижение уровня калия | 12 | 1 | 4 | 0 |
| Повышение уровня натрия | 10 | 0 | 4 | 1 |
| Со стороны сердца | ||||
| Снижение ФВЛЖ | 11 | 1 | 3 | 0 |
*Общие (стандартные) терминологические критерии побочных эффектов, версия 3,0.
Сокращения: n=количество пациентов.
aОтклонения лабораторных показателей от нормы 4-й степени тяжести у пациентов. Получавших сунитиниб. Включали уровень ЩФ (1%). Липазы (2%). Креатинина (1%). Снижение уровня калия (1%). Количество нейтрофилов (2%). Уровень Hb (2%) и количество тромбоцитов (1%).
bОтклонения лабораторных показателей от нормы 4-й степени тяжести у пациентов, получавших плацебо, включали уровень амилазы (1%), липазы (1%) и Hb (2%).
После проведения промежуточного анализа исследование было выведено из слепого метода. И пациенты. Принимавшие плацебо. Получили возможность принимать сунитиниб в период открытого лечения ( см «Фармакология». Клинические исследования). Для 241 пациента. Рандомизированного в группу лечения сунитинибом. Включая 139 пациентов. Получавших сунитиниб как в период двойного слепого. Так и в период открытого лечения в ходе исследования. Медиана продолжительности лечения сунитинибом составляла 6 циклов (среднее значение: 8,5. Диапазон: 1-44). Для 255 пациентов, которые в конечном итоге получили лечение сунитинибом в открытом режиме, медиана продолжительности лечения составляла 6 циклов (среднее значение: 7,8; диапазон: 1-37) с момента вывода из слепого метода.
Окончательное прекращение терапии вследствие возникновения побочных эффектов произошло у 20% пациентов, получавших сунитиниб. Временное прекращение терапии произошло у 46%, а снижение дозы - у 28% пациентов, получавших сунитиниб.
Наиболее частыми побочными эффектами 3-й или 4-й степени тяжести у пациентов. Получавших сунитиниб в открытом периоде лечения. Были повышенная утомляемость (10%). АГ (8%). Астения (5%). Диарея (5%). Ладонно-подошвенная эритродизестезия (5%). Тошнота (4%). Боль в животе (3%). Анорексия (3%). Мукозит (2%). Рвота (2%) и гипотиреоз (2%).
Распространенная почечноклеточная карцинома.
Безопасность применения сунитиниба оценивалась в исследовании 3 - двойном слепом. Контролируемом активным препаратом сравнения. Исследовании. В котором ранее нелеченые пациенты с местнораспространенной или метастатической почечноклеточной карциномой получали сунитиниб в дозе 50 мг 1 раз/сут по схеме 4/2 (n=375) или интерферон альфа в дозе 9 млн МЕ (n=360). Медиана продолжительности лечения составляла 11,1 мес (диапазон: от 0,4 до 46,1) при лечении сунитинибом и 4,1 мес (диапазон: от 0,1 до 45,6) при лечении интерфероном альфа.
Окончательное прекращение терапии вследствие возникновения побочных эффектов произошло у 20% пациентов в группе лечения сунитинибом. Временное прекращение терапии произошло у 54%, а снижение дозы - у 52% пациентов, получавших сунитиниб.
В таблице 9 представлены обобщенные данные по побочным эффектам, наблюдавшимся в ходе исследования 3.
Таблица 9.
Побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥10% пациентов с почечноклеточной карциномой, получавших сунитиниб или интерферон альфа*, в ходе исследования 3.
| Побочный эффект | Эффект | |||
| Сунитиниб (n=375) | Интерферон альфа (n=360) | |||
| Все степени, % | Степень 3-4a, % | Все степени, % | Степень 3-4b, % | |
| Любой побочный эффект | 99 | 77 | 99 | 55 |
| Со стороны ЖКТ | ||||
| Диарея | 66 | 10 | 21 | <1 |
| Тошнота | 58 | 6 | 41 | 2 |
| Мукозит/стоматит | 47 | 3 | 5 | <1 |
| Рвота | 39 | 5 | 17 | 1 |
| Диспепсия | 34 | 2 | 4 | 0 |
| Абдоминальная больc | 30 | 5 | 12 | 1 |
| Запор | 23 | 1 | 14 | <1 |
| Сухость во рту | 13 | 0 | 7 | <1 |
| Боль в ротовой полости | 14 | <1 | 1 | 0 |
| Метеоризм | 14 | 0 | 2 | 0 |
| ГЭРБ/рефлюкс эзофагит | 12 | <1 | 1 | 0 |
| Глоссодиния | 11 | 0 | 1 | 0 |
| Геморрой | 10 | 0 | 2 | 0 |
| Общие расстройства | ||||
| Повышенная утомляемость | 62 | 15 | 56 | 15 |
| Астения | 26 | 11 | 22 | 6 |
| Лихорадка | 22 | 1 | 37 | <1 |
| Снижение массы тела | 16 | <1 | 17 | 1 |
| Озноб | 14 | 1 | 31 | 0 |
| Боль в грудной клетке | 13 | 2 | 7 | 1 |
| Гриппоподобное заболевание | 5 | 0 | 15 | <1 |
| Со стороны обмена веществ /питания | ||||
| Анорексияd | 48 | 3 | 42 | 2 |
| Со стороны нервной системы | ||||
| Изменение вкусаe | 47 | <1 | 15 | 0 |
| Головная боль | 23 | 1 | 19 | 0 |
| Головокружение | 11 | <1 | 14 | 1 |
| Кровоизлияния/кровотечения | ||||
| Кровотечения, любые органы и ткани | 37 | 4f | 10 | 1 |
| Со стороны сердца | ||||
| Артериальная гипертензия | 34 | 13 | 4 | <1 |
| Периферический отек | 24 | 2 | 5 | 1 |
| Снижение фракции выброса | 16 | 3 | 5 | 2 |
| Со стороны кожи | ||||
| Кожная сыпь | 29 | 2 | 11 | <1 |
| Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии | 29 | 8 | 1 | 0 |
| Изменение цвета кожи/ каротинодермия | 25 | <1 | 0 | 0 |
| Сухость кожи | 23 | <1 | 7 | 0 |
| Изменение цвета волос | 20 | 0 | <1 | 0 |
| Алопеция | 14 | 0 | 9 | 0 |
| Эритема | 12 | <1 | 1 | 0 |
| Кожный зуд | 12 | <1 | 7 | <1 |
| Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани | ||||
| Боль в конечностях/дискомфорт в конечностях | 40 | 5 | 30 | 2 |
| Атралгия | 30 | 3 | 19 | 1 |
| Боль в спине | 28 | 5 | 14 | 2 |
| Со стороны органов дыхания | ||||
| Кашель | 27 | 1 | 14 | <1 |
| Одышка | 26 | 6 | 20 | 4 |
| Назофарингит | 14 | 0 | 2 | 0 |
| Орофарингеальная боль | 14 | <1 | 2 | 0 |
| Инфекция верхних дыхательных путей | 11 | <1 | 2 | 0 |
| Со стороны эндокринной системы | ||||
| Гипотиреоз | 16 | 2 | 1 | 0 |
| Со стороны психики | ||||
| Бессонница | 15 | <1 | 10 | 0 |
| Депрессияg | 11 | 0 | 14 | 1 |
*Общие (стандартные) терминологические критерии побочных эффектов, версия 3,0.
Сокращения: n=количество пациентов.
aПобочные эффекты 4-й степени тяжести у пациентов. Получавших сунитиниб. Включали боль в спине (1%). Артралгию (<1%). Одышку (<1%). Астению (<1%). Повышенную утомляемость (<1%). Боль в конечностях (<1%) и кожную сыпь (<1%).
bПобочные эффекты 4-й степени тяжести у пациентов, получавших интерферон альфа, включали одышку (1%), повышенную утомляемость (1%), боль в животе (<1%) и депрессию (<1%).
сВключает следующий термин: боль в боку.
dВключает следующий термин: снижение аппетита.
eВключает следующие термины: агевзия, гипогевзия и дисгевзия.
fВключает 1 пациента с желудочным кровотечением 5-й степени.
gВключает следующий термин: депрессивное настроение.
В таблице 10 представлены обобщенные данные по отклонениям лабораторных показателей от нормы, наблюдавшимся в ходе исследования 3.
Таблица 10.
Отклонения лабораторных показателей от нормы, наблюдавшиеся у ≥10% пациентов с почечноклеточной карциномой, получавших сунитиниб или интерферон альфа, в ходе исследования 3.
| Лабораторный показатель | Ранее нелеченая почечноклеточная карцинома | |||
| Сунитиниб (n=375) | Интерферон альфа (n=360) | |||
| Все степени*, % | Степень 3-4*,a, % | Все степени*, % | Степень 3-4*,b, % | |
| Со стороны крови и лимфатической системы | ||||
| Снижение уровня Hb | 79 | 8 | 69 | 5 |
| Снижение количества нейтрофилов | 77 | 17 | 49 | 9 |
| Снижение количества тромбоцитов | 68 | 9 | 24 | 1 |
| Снижение количества лимфоцитов | 68 | 18 | 68 | 26 |
| Со стороны почек/метаболизма | ||||
| Повышение уровня креатинина | 70 | <1 | 51 | <1 |
| Повышение уровня креатинкиназы | 49 | 2 | 11 | 1 |
| Повышение уровня мочевой кислоты | 46 | 14 | 33 | 8 |
| Снижение уровня кальция | 42 | 1 | 40 | 1 |
| Снижение уровня фосфора | 31 | 6 | 24 | 6 |
| Снижение уровня альбумина | 28 | 1 | 20 | 0 |
| Повышение уровня глюкозы | 23 | 6 | 15 | 6 |
| Снижение уровня натрия | 20 | 8 | 15 | 4 |
| Снижение уровня глюкозы | 17 | 0 | 12 | <1 |
| Повышение уровня калия | 16 | 3 | 17 | 4 |
| Повышение уровня кальция | 13 | <1 | 10 | 1 |
| Снижение уровня калия | 13 | 1 | 2 | <1 |
| Повышение уровня натрия | 13 | 0 | 10 | 0 |
| Со стороны ЖКТ | ||||
| Повышение уровня АСТ | 56 | 2 | 38 | 2 |
| Повышение уровня липазы | 56 | 18 | 46 | 8 |
| Повышение уровня АЛТ | 51 | 3 | 40 | 2 |
| Повышение уровня ЩФ | 46 | 2 | 37 | 2 |
| Повышение уровня амилазы | 35 | 6 | 32 | 3 |
| Повышение уровня общего билирубина | 20 | 1 | 2 | 0 |
| Повышение уровня непрямого билирубина | 13 | 1 | 1 | 0 |
*Общие (стандартные) терминологические критерии нежелательных явлений (CTCAE), версия 3,0.
Сокращения: n=количество пациентов.
aОтклонения лабораторных показателей от нормы 4-й степени тяжести у пациентов. Получавших сунитиниб. Включали уровень мочевой кислоты (14%). Липазы (3%). Количество нейтрофилов (2%). Лимфоцитов (2%). Уровень Hb (2%). Количество тромбоцитов (1%). Уровень амилазы (1%). АЛТ (<1%). Креатинкиназы (<1%). Креатинина (<1%). Повышение уровня глюкозы (<1%). Снижение уровня кальция (<1%). Фосфора (<1%). Повышение уровня калия (<1%) и снижение уровня натрия (<1%).
bОтклонения лабораторных показателей от нормы 4-й степени тяжести у пациентов. Получавших интерферон альфа. Включали уровень мочевой кислоты (8%). Количество лимфоцитов (2%). Уровень липазы (1%). Количество нейтрофилов (1%). Уровень амилазы (<1%). Повышение уровня кальция (<1%). Снижение уровня глюкозы (<1%). Повышение уровня калия (<1%) и уровень Hb (<1%).
Безопасность длительной терапии при почечноклеточной карциноме.
Безопасность длительной терапии сунитинибом у пациентов с метастатической почечноклеточной карциномой оценивалась по результатам 9 завершенных клинических исследований. Проведенных в условиях терапии первой линии. Бевацизумаб- и цитокинрефрактерной терапии. В анализ были включены данные 5739 пациентов, из которых 807 (14%) получали лечение в течение не менее 2 лет, а 365 (6%) - не менее 3 лет. Длительная терапия сунитинибом, по-видимому, не связана с появлением новых типов побочных эффектов. На более поздних сроках показатель ежегодной частоты побочных эффектов также не увеличивался. На 2-м году лечения участились случаи развития гипотиреоза, причем новые случаи отмечались вплоть до 4-го года.
Адъювантная терапия почечноклеточной карциномы.
Безопасность применения сунитиниба оценивалась в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании S-TRAC. В котором пациенты. Перенесшие нефрэктомию по поводу почечноклеточной карциномы. Получали сунитиниб в дозе 50 мг 1 раз/сут по схеме 4/2 (n=306) или плацебо (n=304). Медиана продолжительности лечения составляла 12,4 мес (диапазон: от 0,13 до 14,9) при лечении сунитинибом и 12,4 мес (диапазон: от 0,03 до 13,7) при лечении плацебо.
Окончательно прекращение терапии вследствие возникновения побочных эффектов произошло у 28% пациентов в группе лечения сунитинибом. Побочные эффекты, которые привели к окончательному прекращению терапии у >2% пациентов, включали синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии и повышенную утомляемость/астению. Временное прекращение терапии произошло у 54%, а снижение дозы - у 46% пациентов, получавших сунитиниб.
В таблице 11 представлены обобщенные данные по побочным эффектам, наблюдавшимся в ходе исследования S-TRAC.
Таблица 11.
Побочные эффекты. Наблюдавшиеся у ≥10% пациентов с почечноклеточной карциномой. Получавших сунитиниб. И чаще. Чем у пациентов. Получавших плацебо*. В ходе исследования S-TRAC.
| Побочные эффекты | Адъювантная терапия почечноклеточной карциномы | |||
| Сунитиниб (n=306) | Плацебо (n=304) | |||
| Все степени, % | Степень 3-4, % | Все степени, % | Степень 3-4, % | |
| Любое нежелательное явление | 99 | 60 | 88 | 15 |
| Со стороны ЖКТ | ||||
| Мукозит/стоматитa | 61 | 6 | 15 | 0 |
| Диарея | 57 | 4 | 22 | <1 |
| Тошнота | 34 | 2 | 15 | 0 |
| Диспепсия | 27 | 1 | 7 | 0 |
| Абдоминальная больb | 25 | 2 | 9 | <1 |
| Рвота | 19 | 2 | 7 | 0 |
| Запор | 12 | 0 | 11 | 0 |
| Общие расстройства | ||||
| Повышенная утомляемость/астения | 57 | 8 | 34 | 2 |
| Локальные отекиc | 18 | <1 | <1 | 0 |
| Пирексия | 12 | <1 | 6 | 0 |
| Со стороны кожи | ||||
| Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии | 50 | 16 | 10 | <1 |
| Кожная сыпьd | 24 | 2 | 12 | 0 |
| Изменение цвета волос | 22 | 0 | 2 | 0 |
| Изменение цвета кожи/ каротинодермия | 18 | 0 | 1 | 0 |
| Сухость кожи | 14 | 0 | 6 | 0 |
| Со стороны сердца | ||||
| АГe | 39 | 8 | 14 | 1 |
| Отеки/периферические отеки | 10 | <1 | 7 | 0 |
| Со стороны нервной системы | ||||
| Изменение вкусаf | 38 | <1 | 6 | 0 |
| Головная боль | 19 | <1 | 12 | 0 |
| Со стороны эндокринной системы | ||||
| Гипотиреоз/повышение уровня ТТГ | 24 | <1 | 4 | 0 |
| Кровоизлияния/кровотечения | ||||
| Случаи кровотечения, любые ткани и органыg | 24 | <1 | 5 | <1 |
| Со стороны обмена веществ /питания | ||||
| Анорексия/снижение аппетита | 19 | <1 | 5 | 0 |
| Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани | ||||
| Боль в конечностях | 15 | <1 | 7 | 0 |
| Атралгия | 11 | <1 | 10 | 0 |
*Общие (стандартные) терминологические критерии побочных эффектов, версия 3,0.
Сокращения: n=количество пациентов.
aВключает следующие термины: воспаление слизистой оболочки полости рта, афтозный стоматит, язвенный стоматит, язвенный глоссит, орофарингеальная боль и боль в ротовой полости.
bВключает следующие термины: боль в животе, боль в нижних отделах живота и боль в верхних отделах живота.
cВключает следующие термины: локальный отек, отек лица, отек век, периорбитальный отек, отечность лица и отек глаз.
dВключает следующие термины: дерматит. Псориазоформный дерматит. Шелушащаяся сыпь. Генитальная сыпь. Кожная сыпь. Эритематозная сыпь. Везикулезная сыпь. Генерализованная сыпь. Макулярная сыпь. Макулопапулезная сыпь. Папулезная сыпь и зудящая сыпь.
eВключает следующие термины: АГ, повышение АД, повышение сАД, повышение дАД и гипертонический криз.
fВключает следующие термины: агевзия, гипогевзия и дисгевзия .
gВключает следующие термины: носовое кровотечение. Кровотечение из десен. Кровотечение из прямой кишки. Кровохарканье. Анальное кровотечение. Кровотечение из верхних отделов ЖКТ и гематурия.
Побочные эффекты 4-й степени тяжести у пациентов. Получавших сунитиниб. Включали синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (1%). Повышенную утомляемость (<1%). Боль в животе (<1%). Стоматит (<1%) и пирексию (<1%).
Отклонения лабораторных показателей от нормы 3-4-й степени тяжести. Которые наблюдались у ≥2% пациентов. Получавших сунитиниб. Включали нейтропению (13%). Тромбоцитопению (5%). Лейкопению (3%). Лимфопению (3%). Повышение уровня АЛТ (2%). Повышение уровня АСТ (2%). Гипергликемию (2%) и гиперкалиемию (2%).
Прогрессирующие нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы.
Безопасность применения сунитиниба оценивалась в исследовании 6 - рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. В котором пациенты с прогрессирующей нейроэндокринной опухолью поджелудочной железы получали сунитиниб в дозе 37,5 мг 1 раз/сут (n=83) или плацебо (n=82). Медиана продолжительности лечения составляла 139 дней (диапазон: 13-532 дня) для пациентов, получавших лечение сунитинибом, и 113 дней (диапазон: 1-614 дней) для пациентов, получавших плацебо. 19 пациентов (23%), принимавших сунитиниб, и 4 пациента (5%), принимавших плацебо, получали лечение в ходе исследования в течение более 1 года.
Окончательное прекращение терапии вследствие возникновения побочных эффектов произошло в 22% случаев в группе лечения сунитинибом. Временное прекращение терапии произошло у 30%, а снижение дозы - у 31% пациентов, получавших сунитиниб.
В таблице 12 представлены обобщенные данные по нежелательным явлениям, наблюдавшимся в ходе исследования 6.
Таблица 12.
Побочные эффекты. Наблюдавшиеся у ≥10% пациентов с нейроэндокринной опухолью поджелудочной железы. Получавших сунитиниб. И чаще. Чем у пациентов. Получавших плацебо*. В ходе исследования 6.
| Побочные эффекты | Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы | |||
| Сунитиниб (n=83) | Плацебо (n=82) | |||
| Все степени, % | Степень 3-4a, % | Все степени, % | Степень 3-4, % | |
| Любой побочный эффект | 99 | 54 | 95 | 50 |
| Со стороны ЖКТ | ||||
| Диарея | 59 | 5 | 39 | 2 |
| Стоматит/нарушения в полости ртаb | 48 | 6 | 18 | 0 |
| Тошнота | 45 | 1 | 29 | 1 |
| Абдоминальная больc | 39 | 5 | 34 | 10 |
| Рвота | 34 | 0 | 31 | 2 |
| Диспепсия | 15 | 0 | 6 | 0 |
| Общие расстройства | ||||
| Астения | 34 | 5 | 27 | 4 |
| Повышенная утомляемость | 33 | 5 | 27 | 9 |
| Снижение массы тела | 16 | 1 | 11 | 0 |
| Со стороны кожи | ||||
| Изменение цвета волос | 29 | 1 | 1 | 0 |
| Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии | 23 | 6 | 2 | 0 |
| Кожная сыпь | 18 | 0 | 5 | 0 |
| Сухость кожи | 15 | 0 | 11 | 0 |
| Со стороны сердца | ||||
| АГ | 27 | 10 | 5 | 1 |
| Кровоизлияния/кровотечения | ||||
| Случаи кровотеченияd | 22 | 0 | 10 | 4 |
| Носовое кровотечение | 21 | 1 | 5 | 0 |
| Со стороны нервной системы | ||||
| Дисгевзия | 21 | 0 | 5 | 0 |
| Головная боль | 18 | 0 | 13 | 1 |
| Со стороны психики | ||||
| Бессонница | 18 | 0 | 12 | 0 |
| Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани | ||||
| Атралгия | 15 | 0 | 6 | 0 |
*Общие (стандартные) терминологические критерии побочных эффектов (CTCAE), версия 3,0.
Сокращения: n=количество пациентов.
aПобочные эффекты 4-й степени тяжести у пациентов, получавших сунитиниб, включали повышенную утомляемость (1%).
bВключает следующие термины: афтозный стоматит. Боль в деснах. Гингивит. Глоссит. Глоссодиния. Язвенный стоматит. Дискомфорт в полости рта. Боль в полости рта. Язвенный глоссит. Сухость слизистой оболочки полости рта. Воспаление слизистой оболочки полости рта и сухость во рту.
cВключает следующие термины: дискомфорт в животе, боль в животе и боль в верхних отделах живота.
dВключает следующие термины: гематемезис. Гематохезия. Гематома. Кровохарканье. Кровоизлияние. Мелена и метроррагия.
В таблице 13 представлены обобщенные данные по отклонениям лабораторных показателей от нормы, наблюдавшимся в ходе исследования 6.
Таблица 13.
Отклонения лабораторных показателей от нормы, наблюдавшиеся у ≥10% пациентов с нейроэндокринной опухолью поджелудочной железы, получавших сунитиниб, в ходе исследования 6.
| Лабораторный показатель | Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы | |||
| Сунитиниб | Плацебо | |||
| Все степени*, % | Степень 3-4*,a, % | Все степени*, % | Степень 3-4*,b, % | |
| Со стороны ЖКТ | ||||
| Повышение уровня АСТ | 72 | 5 | 70 | 3 |
| Повышение уровня ЩФ | 63 | 10 | 70 | 11 |
| Повышение уровня АЛТ | 61 | 4 | 55 | 3 |
| Повышение уровня общего билирубина | 37 | 1 | 28 | 4 |
| Повышение уровня амилазы | 20 | 4 | 10 | 1 |
| Повышение уровня липазы | 17 | 5 | 11 | 4 |
| Со стороны крови и лимфатической системы | ||||
| Снижение количества нейтрофилов | 71 | 16 | 16 | 0 |
| Снижение уровня Hb | 65 | 0 | 55 | 1 |
| Снижение количества тромбоцитов | 60 | 5 | 15 | 0 |
| Снижение количества лимфоцитов | 56 | 7 | 35 | 4 |
| Со стороны почек/метаболизма | ||||
| Повышение уровня глюкозы | 71 | 12 | 78 | 18 |
| Снижение уровня альбумина | 41 | 1 | 37 | 1 |
| Снижение уровня фосфора | 36 | 7 | 22 | 5 |
| Снижение уровня кальция | 34 | 0 | 19 | 0 |
| Снижение уровня натрия | 29 | 2 | 34 | 3 |
| Повышение уровня креатинина | 27 | 5 | 28 | 5 |
| Снижение уровня глюкозы | 22 | 2 | 15 | 4 |
| Снижение уровня калия | 21 | 4 | 14 | 0 |
| Снижение уровня магния | 19 | 0 | 10 | 0 |
| Повышение уровня калия | 18 | 1 | 11 | 1 |
*Знаменатель, используемый для расчета показателя, варьировал от 52 до 82 для сунитиниба и от 39 до 80 для плацебо в зависимости от количества пациентов с исходным значением и хотя бы одним значением после лечения. Общие терминологические критерии побочных эффектов, версия 3,0.
Сокращения: n=количество пациентов.
aОтклонения лабораторных показателей от нормы 4-й степени тяжести у пациентов. Получавших сунитиниб. Включали уровень креатинина (4%). Липазы (4%). Снижение уровня глюкозы (2%). Повышение уровня глюкозы (2%). Количество нейтрофилов (2%). Уровень АЛТ (1%). АСТ (1%). Количество тромбоцитов (1%). Повышение уровня калия (1%) и уровень общего билирубина (1%).
bОтклонения лабораторных показателей от нормы 4-й степени тяжести у пациентов, получавших плацебо, включали уровень креатинина (3%), ЩФ (1%), повышение уровня глюкозы (1%) и уровень липазы (1%).
ВТЭ.
В объединенной выборке для оценки безопасности у 3,5% пациентов наблюдались ВТЭ, в том числе 3-4-й степени тяжести у 2,2% пациентов.
Функция поджелудочной железы.
В ходе исследований сунитиниба панкреатит наблюдался у 1 пациента (1%) при лечении нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы. У 5 пациентов (1%) при ранее нелеченой почечноклеточной карциноме и у 1 пациента (<1%) при проведении адъювантной терапии почечноклеточной карциномы.
Данные пострегистрационного периода.
Следующие побочные эффекты были выявлены в пострегистрационный период применения сунитиниба. Поскольку данные об этих побочных эффектах получены из спонтанных сообщений от выборки неопределенного размера. Нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с воздействием сунитиниба.
Со стороны крови и лимфатической системы. Кровотечения, связанные с тромбоцитопенией.
Со стороны ЖКТ. Эзофагит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Холецистит, особенно некалькулезный холецистит.
Со стороны иммунной системы. Реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Серьезные инфекции (с нейтропенией или без нее). Инфекции. Наиболее часто наблюдаемые при применении сунитиниба. Включают инфекции дыхательных путей. Мочевыводящих путей. Инфекции кожи. А также сепсис/септический шок.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Образование свищей, иногда связанное с некрозом и/или регрессией опухоли; миопатия и/или рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Нарушение функции почек и/или почечная недостаточность.
Со стороны органов дыхания. ТЭЛА, плевральный выпот.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Гангренозная пиодермия, в тч при повторной отмене ЛС.
Со стороны сосудов. Аневризма артерии (в тч аорты), расслоения и разрывы; артериальные тромбоэмболические осложнения. Наиболее часто наблюдались острое нарушения мозгового кровообращения (инфаркт головного мозга, геморрагический инсульт), транзиторная ишемическая атака и ишемический инсульт.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Замедление заживления ран, включая несколько случаев с летальным исходом.