Паклитаксел-Келун-Казфарм

• Паклитаксел (30.00 мг)

Противоопухолевые средства растительного происхождения || Таксаны

 L01CD01 Паклитаксел.

• C56 Злокачественное новообразование яичника
• C50 Злокачественные новообразования молочной железы
• C46 Саркома Капоши
• C34 Злокачественное новообразование бронхов и легкого

 Концентрат для приготовления раствора для инфузий.
 Прозрачный бесцветный или слегка желтоватого цвета, слегка вязкий раствор.
 Концентрат для приготовления раствора для инфузий 30 мг/5 мл, 60 мг/10 мл и 100 мг/16,7 мл.
 По 5 мл (для дозировки 30 мг/5 мл), 10 мл (для дозировки 60 мг/10 мл), 16,7 мл (для дозировки 100 мг/16,7 мл) концентрата во флакон из бесцветного стекла типа I.
 С резиновой пробкой, закрепленной с помощью алюминиевого колпачка с пластмассовой съемной крышкой синего цвета.
 По 1 флакону (для дозировки 30 мг/5 мл, 60 мг/10 мл или 100 мг/16,7 мл) вместе с инструкцией по применению на русском языке вкладывают в картонную пачку.
 По 1 контурной ячейковой упаковке вместе с инструкцией по применению на русском языке вкладывают в картонную пачку.

 1 флакон концентрата для приготовления раствора для инфузий 30 мг/5 мл содержит:
 Действующее вещество:
 Паклитаксел - 30,00 мг;
 Вспомогательные вещества:
 Лимонная кислота безводная - 10,00 мг, этанол безводный - 1975,00 мг, полиоксиэтилированное касторовое масло EL35 - 2625,00 мг.
 1 флакон концентрата для приготовления раствора для инфузий 60 мг/10 мл содержит:
 Действующее вещество:
 Паклитаксел - 60,00 мг;
 Вспомогательные вещества:
 Лимонная кислота безводная - 20,00 мг, этанол безводный - 3950,00 мг, полиоксиэтилированное касторовое масло EL35 -.
 5250,00 мг.
 1 флакон концентрата для приготовления раствора для инфузий 100 мг/16,7 мл содержит:
 Действующее вещество:
 Паклитаксел - 100,00 мг;
 Вспомогательные вещества:
 Лимонная кислота безводная - 33,40 мг, этанол безводный - 6596,50 мг, полиоксиэтилированное касторовое масло EL35 - 8767,50 мг.

 Концентрация паклитаксела в плазме крови после внутривенного введения уменьшается в соответствии с двухфазной кинетикой.
 Фармакокинетика паклитаксела определялась после инфузий препарата в дозах 135 и 175 мг/м².
 На протяжении 3 и 24 Период полувыведения и общий клиренс паклитаксела вариабельны и зависят от дозы и длительности введения: от 13,0-52,7 от 12,2 до 23,8 л/ч/м² соответственно. Средний объем распределения составляет от 198 до 688 л/м².
 При множественных курсах лечения кумуляция паклитаксела не отмечена.
 Связь с белками плазмы крови составляет в среднем 89%.
 В исследованиях in vitro >in vitro на микросомах печени выявлено, что паклитаксел метаболизируется в печени при участии изофермента сYP2C8 до 6‑альфа‑гидроксипаклитаксела и при участии изофермента сYP3CA4 до 3‑пара‑гидроксипаклитаксел и 6‑альфа, 3‑пара‑дигидроксипаклитаксела.

 Паклитаксел является противоопухолевым препаратом, получаемым биосинтетическим путем.
 Механизм действия связан со способностью стимулировать сборку микротрубочек из димерных молекул тубулина и стабилизировать их структуру за счет подавления деполимеризации и тормозить динамическую реорганизацию в интерфазе, что нарушает митотическую функцию клетки. Кроме того, паклитаксел индуцирует образование аномальных скоплений или «связок» микротрубочек на протяжении клеточного цикла и вызывает образование множественных звезд микротрубочек во время митоза. По экспериментальным данным обладает мутагенными и эмбриотоксическими свойствами, вызывает снижение репродуктивной функции.

 Рак яичников.
 -.
 Терапия 1‑ой линии в комбинации с препаратами платины у пациентов с распространенным раком яичников или с остаточной опухолью (более 1 см) после проведения исходной лапаротомии;
 -.
 Терапия 2‑ой линии у пациентов с метастатическим раком яичников после стандартной терапии, не приведшей к положительному результату.
 Рак молочной железы.
 -.
 Адъювантная терапия у больных с наличием метастазов в лимфатических узлах после проведения стандартного комбинированного лечения;
 -.
 Терапия 1‑ой линии у пациентов с поздней стадией рака или метастатическим раком после рецидива заболевания в течение 6 месяцев после начала проведения адъювантной терапии. С включением препаратов антрациклинового ряда. При отсутствии показаний для их применения;
 -.
 Терапия 1‑ой линии у пациентов с поздней стадией рака или с метастатическим раком молочной железы в комбинации с препаратами антрациклинового ряда при отсутствии противопоказаний для их применения. Либо в комбинации с трастузумабом у пациенток с иммуногистохимическими подтверждениями 2+ или 3+ уровнем экспрессии.
 HER2;
 -.
 Терапия 2‑ой линии у пациентов с поздней стадией рака или с метастатическим раком при прогрессировании заболевания после комбинированной химиотерапии. Предшествующая терапия должна включать препараты антрациклинового ряда при отсутствии противопоказаний для их применения.
 Немелкоклеточный рак легкого.
 -.
 Терапия 1‑ой линии в комбинации с цисплатином или в виде монотерапии у пациентов, которым не планируется проведение хирургического лечения и/или лучевой терапии. Саркома Калоши у больных СПИДом;
 -.
 Терапия 2‑ой линии.

 Во избежание тяжелых реакций гиперчувствительности всем пациентам следует проводить премедикацию глюкокортикостероидами, блокаторами H₁‑.
 И H₂‑гистаминовых рецепторов, например:
 -.
 20 мг дексаметазона (или его эквивалент) внутрь приблизительно за 12 и 6 ч до введения препарата Паклитаксел‑Келун‑Казфарм;
 -.
 20 мг дексаметазона внутривенно примерно за 30-60 мин до введения препарата Паклитаксел‑Келун‑Казфарм, 50 мг дифенгидрамина (или его эквивалент) внутривенно и 300 мг циметидина или 50 мг ранитидина внутривенно за 30-60 мин до введения препарата Паклитаксел‑Келун‑Казфарм.
 Пациентам с солидными опухолями повторные курсы лечения препаратом Паклитаксел‑Келун‑Казфарм назначаются только после достижения содержания нейтрофилов 1500/мкл (1000/мкл у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом), а содержание тромбоцитов -.
 100000/мкл (75000/мкл у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом).
 Для пациентов, у которых развилась тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов составляло менее 500/мкл в течение более чем одной недели) или с тяжелой периферической нейропатией при последующих курсах лечения препаратом Паклитаксел‑Келун‑Казфарм следует снизить дозу на 20% (на 25% у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом).
 Нейротоксичность и нейтропения являются дозозависимыми.
 Рак яичников.
 Терапия первой линии.
 -.
 1 раз в 3 недели: 175 мг/м² в виде 3‑х часовой внутривенной инфузии с последующим введением препарата платины.
 Или.
 -.
 1 раз в 3 недели: 135 мг/м² в виде 24‑часовой инфузии с последующим введением препарата платины.
 Терапия второй линии (монотерапия).
 -.
 1 раз в 3 недели: 175 мг/м² в виде 3‑х часовой внутривенной инфузии.
 Рак молочной железы.
 Адъювантная терапия.
 Проводится после стандартного комбинированного лечения.
 Препарат Паклитаксел‑Келун‑Казфарм вводится в дозе 175 мг/м².
 В виде 3‑х часовой внутривенной инфузии. Всего рекомендуется проведение 4‑х курсов терапии с интервалом 3 недели.
 Терапия первой линии.
 -.
 Монотерапия:
 ·.
 175 мг/м².
 В виде 3‑х часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели;
 -.
 Комбинированная терапия:
 ·.
 С трастузумабом:
 На следующий день после введения первой дозы трастузумаба - 175 мг/м².
 Препарата Паклитаксел‑Келун-‑Казфарм в виде 3‑х часовой внутривенной инфузии, каждые 3 недели, при хорошей переносимости трастузумаба - сразу же после введения последующих доз трастузумаба;
 ·.
 С доксорубицином (50 мг/м²): через 24 часа после введения доксорубицина -.
 220 мг/м² в виде препарата Паклитаксел‑Келун‑Казфарм в виде 3‑х часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели.
 Терапия второй линии.
 -.
 В виде 3‑х часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели.
 Немелкоклеточный рак легких.
 Комбинированная терапия:
 -.
 В виде 3‑х часовой внутривенной инфузии, затем - препарат платины, каждые 3 недели.
 Или.
 -.
 135 мг/м².
 В виде 24‑часовой инфузии, затем - препарат платины, каждые 3 недели.
 Монотерапия:
 -.
 - 225 мг/м² в виде 3‑х часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели.
 Саркома Капоши, обусловленная СПИДом.
 Терапия второй линии.
 -.
 В виде 3‑х часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели или 100 мг/м² внутривенно капельно в течение 3‑х часов каждые 2 недели (45-50 мг/м² в неделю).
 В зависимости от уровня иммуносупрессии у пациентов с далеко зашедшей формой СПИДа, рекомендуются следующие меры:
 -.
 Снижение пероральной дозы дексаметазона (в составе премедикации) до 10 мг;
 -.
 Применение препарата Паклитаксел‑Келун‑Казфарм только при.
 Содержании нейтрофилов не менее 1000 клеток/мкл крови, тромбоцитов -.
 75000/мкл;
 -.
 При тяжелой нейтропении (менее 500 клеток/мкл крови в течение недели и более) при тяжелой периферической нейропатии - уменьшение дозы препарата Паклитаксел‑Келун‑Казфарм на 25% при последующих курсах терапии;
 -.
 При необходимости - назначение гранулоцитарного колонне стимулирующего фактора (Г‑КСФ).
 Применение при нарушении функции печени.
 Пациентам с печеночной недостаточностью и связанным с нею повышенным риском токсичности (в частности, миелосупрессии III-IV) рекомендуется коррекция дозы препарата Паклитаксел‑Келун‑Казфарм.
 Необходимо установить тщательный контроль за состоянием пациентов.
 Таблица 1. Рекомендуемые дозы для пациентов с нарушениями функции печени.

Степень печеночной недостаточности
Активность печеночных трансаминаз	и / или	Концентрация билирубина в сыворотке крови a	Доза препарата b Паклитаксел‑Келун‑Казфарм
24‑часовая инфузия
<2 ? ВГН	и	≤1,5 мг/дл
2-<10 ? ВГН	и		100 мг/м2
<10 ? ВГН	и	1,6-7,5 мг/дл	50мг/м2
≥10 ? ВГН	или	>7,5 мг/дл	не рекомендуется
3‑часовая инфузия
<10 ? ВГН	и	≤1,25 ? ВГН
<10 ? ВГН	и	1,26-2,0 ? ВГН
<10 ? ВГН	и	2,01-5,0 ? ВГН	90 мг/м2
	или	>5,0 ? ВГН

 ^a Различия в концентрации билирубина между 3‑ и 24‑часовой инфузией обусловлены различиями в дизайне клинических исследований.
 ^b Рекомендуемые дозы для первого курса терапии; корректировка дозы при последующих курсах должна основываться на индивидуальной переносимости препарата.
 ВГН = верхняя граница нормы.
 Правила приготовления раствора для инфузий.
 При приготовлении, хранении, введении препарата Паклитаксел‑Келун‑Казфарм следует пользоваться оборудованием, которое не содержит поливинилхлорида (ПВХ):
 Например, из стекла, полипропилена или полиолефина.
 Раствор препарата готовят разведением концентрата до конечной концентрации паклитаксела от 0,3 до 1,2 мг/мл. В качестве разбавляющего раствора могут быть использованы: 0,9% раствор натрия хлорида, 5% раствор декстрозы, 5% раствор декстрозы в 0,9% растворе натрия хлорида, 5% раствор декстрозы в растворе Рингера.
 Приготовленные растворы могут опалесцировать из‑за присутствующей в составе лекарственной формы основы‑носителя, причем после фильтрования опалесценция раствора сохраняется.
 При введении препарата следует использовать систему с мембранным фильтром (размер пор - не более 0,22 мкм).
 Растворы, полученные разведением препарата 5% раствором декстрозы стабильны в течение 7 дней, растворы, полученные разведением 0,9% раствором натрия хлорида стабильны в течение 14 дней при хранении при температуре от 5 до 25 °С.
 Приготовлением растворов должен заниматься обученный персонал в специально предназначенной для этого зоне с соблюдением асептических условий.

 Цисплатин.
 При введении паклитаксела после цисплатина миелосупрессия выражена сильнее, а клиренс паклитаксела снижается на 20%, чем при введении цисплатина после препарата Паклитаксел‑Келун‑Казфарм.
 Доксорубицин.
 При применении препарата Паклитаксел‑Келун‑Казфарм в комбинации с доксорубицином может повышаться содержание доксорубицина.
 И его активного метаболита доксорубицинола в сыворотке крови. Такие побочные эффекты, как нейтропения и стоматит, выражены сильнее при применении паклитаксела перед введением доксорубицина, а также при проведении более длительной инфузии, чем рекомендовано.
 Субстраты, индукторы и ингибиторы изоферментов с Y P 2 с 8 и с Y P 3 A 4.
 Паклитаксел метаболизируется при участии изоферментов сYP2C8 и сYP3A4, поэтому следует соблюдать осторожность при использовании препарата Паклитаксел‑Келун‑Казфарм на фоне лечения субстратами (например, мидазолам, буспирон, фелодипин, ловастатин, элетриптан, силденафил, симвастатин, триазолам, репаглинид и росиглитазон), индукторами (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин, эфавиренз, невирапин) или ингибиторами (например, эритромицин, флуоксетин, гемфиброзил, кетоконазол, ритонавир, индинавир, нелфинавир) данных изоферментов.
 Прочие взаимодействия.
 Повышенный риск развития фатальной системной вакцинной болезни возможен при совместном применении с живыми вакцинами. Применение живых вакцин у пациентов с иммуносупрессией не рекомендовано.

 Симптомы.
 Аплазия костного мозга, периферическая невропатия, мукозиты.
 Лечение.
 Симптоматическое.
 Антидот к паклитакселу не известен.

 Применение паклитаксела должно осуществляться под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами.
 Препарат Паклитаксел‑Келун‑Казфарм следует применять в виде разбавленного раствора. Перед введением препарата Паклитаксел‑Келун‑Казфарм пациентам должна проводиться премедикация глюкокортикостероидами, блокаторами H₁‑.
 И H₂‑гистаминовых рецепторов. Если паклитаксел используется в комбинации с цисплатином, сначала следует вводит паклитаксел, а затем цисплатин.
 Анафилаксия и серьезные реакции гиперчувствительности.
 Менее, чем у 1% пациентов, несмотря на проведенную премедикацию, при применении паклитаксела отмечались серьезные реакции гиперчувствительности. Частота и тяжесть таких реакций не зависела от дозы и схемы введения препарата. При развитии тяжелых реакций наиболее часто наблюдались удушье, приливы, боль в груди, тахикардия, а также абдоминальные боли, боли в конечностях, повышенное потоотделение, повышение артериального давления (АД).
 При развитии тяжелых реакций гиперчувствительности введение препарата Паклитаксел‑Келун‑Казфарм следует немедленно прекратить и при необходимости назначить симптоматическое лечение: в таких случаях нельзя назначать повторные курсы лечения препаратом. Реакции в месте введения.
 Во время внутривенного введения препарата наблюдались следующие обычно легкие реакции в месте введения: отек, боль в месте введения, эритема, чувствительность в месте введения, уплотнение в месте введения, кровоизлияния, которые могут привести к развитию целлюлита. Такие реакции чаще наблюдались при 24‑часовой инфузии, чем при 3‑часовой. В некоторых случаях начало таких реакций наблюдалось как во время инфузии, так и через 7-10 дней после нее.
 Миелосупрессия.
 Подавление функции костного мозга (главным образом, нейтропения) зависит от дозы и схемы применения препарата и является основной токсической реакцией, ограничивающей дозу препарата. Так, например, при введении цисплатина в дозе 75 мг/м².
 И паклитаксела в дозе 175 мг/м² в виде 3‑х часовой инфузии тяжелая нейротоксичность отмечается чаще, чем при введении паклитаксела в дозе 135 мг/м² в виде 24‑часовой инфузии,.
 Длительность инфузии имеет большее влияние на риск развития миелосупрессии, чем доза. У пациентов с предшествующей рентгенотерапией в анамнезе нейтропения развивалась реже и в более легкой степени, и не усугублялась по мере накопления препарата в организме. У пациентов с раком яичников риск возникновения почечной недостаточности выше при применении комбинации паклитаксел + цисплатин по сравнению с монотерапией цисплатином.
 Случаи развития инфекций наблюдались очень часто, иногда со смертельным исходом, включая сепсис, пневмонию и пневмонит. Инфекции мочевыводящих и верхних дыхательных путей отмечались как наиболее частые осложненные инфекции. У пациентов с иммуносупрессией, пациенты с ВИЧ‑инфекцией и пациенты с саркомой Калоши, обусловленной СПИДом, была отмечена, по меньшей мере, одна оппортунистическая инфекция.
 Применение поддерживающей терапии, включая гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, рекомендовано для пациентов, у которых наблюдалась тяжелая нейтропения.
 Снижение числа тромбоцитов ниже 100000/мкл отмечалось, по меньшей мере, раз за время терапии паклитакселом, иногда содержание тромбоцитов было ниже 50000/мкл.
 Отмечены также случаи кровотечений, большинство из которых были локальными, и частота их возникновения не связывалась с дозой паклитаксела и схемой введения.
 При применении препарата Паклитаксел‑Келун‑Казфарм необходимо регулярно контролировать картину крови. Не следует назначить препарат пациентам с содержанием нейтрофилов менее 1500/мкл и менее 1000/мкл при саркоме Капоши, обусловленной СПИДом, и с содержанием тромбоцитов менее 100000/мкл (75000/мкл у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом).
 При развитии тяжелой нейтропении (менее 500/мкл) или тяжелой периферической нейропатии в ходе лечения паклитакселом, при последующих курсах лечения рекомендуется снизить дозу на 20% (у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом - на 25%).
 Влияние на сердечно‑сосудистую систему.
 Снижение, повышение артериального давления (АД) и брадикардия, наблюдающиеся во время введения Паклитаксела, обычно бессимптомны и в большинстве случаев не требуют лечения. Снижение артериального давления (АД) и брадикардия наблюдались обычно в течение первых 3‑х часов инфузии. Также отмечались нарушения ЭКГ в виде нарушений реполяризации таких как синусовая тахикардия, синусовая брадикардия и ранняя экстрасистола. В тяжелых случаях, лечение препаратом Паклитаксел‑Келун‑Казфарм следует приостановить или прекратить.
 Рекомендуется контроль показателей жизненно важных функций, особенно, в течение первого часа инфузии Паклитаксела. Если препарат Паклитаксел‑Келун‑Казфарм используется в комбинации с трастузумабом или доксорубицином для лечения метастатического рака молочной железы, рекомендуется контроль сердечной функции.
 Случаи.
 Тяжелых нарушений сердечной проводимости.
 Были отмечены при лечении препаратом Паклитаксел‑Келун‑Казфарм. При обнаружении симптомов нарушения сердечной проводимости пациентам следует назначать соответствующую терапию наряду с постоянным ЭКГ‑мониторингом сердечно‑сосудистой системы.
 Влияние на нервную систему.
 Частота и тяжесть нарушений со стороны нервной системы в основном были дозозависимыми.
 При лечении паклитакселом часто отмечается периферическая невропатия, обычно умеренно выраженная. Частота развития периферической невропатии увеличивалась по мере накопления препарата в организме. Случаи парестезии часто наблюдались в виде гиперестезии. При отмеченной тяжелой нейропатии рекомендуется снижение дозы на 20% при последующих курсах лечения (у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом - на 25%). Периферическая нейропатия может быть причиной прекращения терапии препаратом Паклитаксел‑Келун‑Казфарм. Симптомы нейропатии уменьшались или полностью исчезали в течение нескольких месяцев после прекращения терапии препаратом. Развитие нейропатии при предшествующей терапии не является противопоказанием для назначения препарата Паклитаксел‑Келун‑Казфарм.
 Редко отмечались случаи нарушения вызванного потенциала зрительного нерва у пациентов со стойким повреждением зрительного нерва.
 Следует принять во внимание возможное воздействие этанола, который содержится в препарате Паклитаксел‑Келун‑Казфарм.
 Влияние на желудочно‑кишечный тракт.
 Легкие и средней тяжести случаи тошноты/рвоты, диареи, мукозита очень часто отмечались у всех пациентов. Случаи развития мукозита зависели от схемы введения препарата и чаще наблюдались при 24‑часовой инфузии, чем при 3‑х часовой.
 Редкие случаи нейтропенического энтероколита (тифлита) несмотря на совместное назначение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора наблюдались у пациентов, применяющих препарат Паклитаксел‑Келун‑Казфарм в виде монотерапии и в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами.
 Печеночная недостаточность.
 Пациенты с печеночной недостаточностью представляют собой группу риска, связанной с токсичностью побочных эффектов, особенно миелосупрессии 3-4 степени.
 Следует установить тщательный контроль за состоянием пациента и, при необходимости, рассмотреть вопрос о корректировке доз препарата.
 Лучевой пневмонит зарегистрирован при сопутствующей лучевой терапии.
 Пациентам во время лечения препаратом Паклитаксел‑Келун‑Казфарм и, по крайней мере, в течение 3‑х месяцев после окончания терапии следует использовать надежные методы контрацепции.
 Вакцинация.
 При совместном применении препарата Паклитаксел‑Келун‑Казфарм и живых вирусных вакцин возможно потенцирование репликации вакцинного вируса и/или могут усиливаться побочные эффекты при применении вакцин, поскольку нормальные защитные механизмы могут быть угнетены по причине применения препарата Паклитаксел‑Келун‑Казфарм. Вакцинация живыми вирусными вакцинами у пациентов, применяющих препарат Паклитаксел‑Келун‑Казфарм, может привести к развитию тяжелых инфекции. Иммунный ответ пациента при введении такой вакцины может быть снижен.
 Следует избегать применения живых вакцин у таких пациентов и получить консультацию специалиста.
 Фертильность.
 Принимая во внимание возможный мутагенный эффект от применения паклитаксела, пациентам обоего пола должна быть рекомендована эффективная контрацепция во время терапии препаратом Паклитаксел‑Келун‑Казфарм и в течение 6 месяцев после окончания терапии. Также по причине возможного снижения фертильности у мужчин, может быть рекомендована криоконсервация спермы для возможности зачатия ребенка в будущем.
 Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.
 Препарат Паклитаксел‑Келун‑Казфарм содержит этанол, поэтому в период лечения следует воздерживаться от управления автомобилем и работы с потенциально опасными механизмами.
 Проводимая пациенту премедикация перед введением препарата Паклитаксел‑Келун‑Казфарм может также оказать негативное воздействие на способность к концентрации внимания.
 Препарат Паклитаксел‑Келун‑Казфарм является цитотоксическим веществом. При работе с которым необходимо соблюдать осторожность, пользоваться перчатками и избегать попадания препарата на кожу или слизистые оболочки, которые в таких случаях необходимо тщательно промыть мылом и водой, либо (глаза) большим количеством воды.

 Отпускают по рецепту.

 Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C.

 2 года.

 Особые отметки: