|
|
Другие названия и синонимы
Valraxet.Действующие вещества
Фармакологическая группа
ATX код
C10BX10 Валсартан и розувастатин.
Условия хранения
При температуре не выше 25 °C, в оригинальной упаковке.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Список литературы
Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2020.
Характеристика вещества
Комбинация АРА II и ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы .
Фармакодинамика
Фармакодинамика.
Валсартан.
Валсартан - селективный АРА II для приема внутрь. Избирательно блокирует рецепторы подтипа AT1, которые отвечают за действие ангиотензина II. Следствием блокады AT1-рецепторов является повышение концентрации в плазме крови ангиотензина II, который может стимулировать незаблокированные рецепторы подтипа АТ2, что предположительно регулирует эффекты AT1-рецепторов. Валсартан не обладает агонистической активностью в отношении AT1-рецепторов. Его сродство к рецепторам подтипа AT1 примерно в 20000 раз выше, чем к рецепторам подтипа АТ2. Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, участвующие в регуляции функций ССС. Валсартан не ингибирует АПФ, известный также как кининаза II, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и разрушает брадикинин. В связи с отсутствием влияния на АПФ, не потенцируются эффекты брадикинина и субстанции Р, поэтому при приеме АРА II маловероятно развитие сухого кашля. В клинических сравнительных исследованиях валсартана с ингибитором АПФ частота развития сухого кашля была значительно ниже (р <0,05) у пациентов, получавших валсартан, чем у пациентов, получавших ингибитор АПФ (2,6 в сравнении с 7,9% соответственно). В клиническом исследовании с участием пациентов с развитием кашля во время терапии ингибитором АПФ в анамнезе у 19,5% пациентов, которые получали валсартан, и у 19% пациентов, которые получали тиазидный диуретик, отмечался кашель в сравнении с 68,5% пациентов, которые получали ингибитор АПФ (р <0,05).
Розувастатин.
Розувастатин является селективным, конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы , фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарилкофермент А в мевалоновую кислоту - предшественник Хс. Основной мишенью действия розувастатина является печень, где происходит синтез Хс и катаболизм ЛПНП.
Увеличивает число печеночных рецепторов к ЛПНП на поверхности клеток, повышая захват и катаболизм ЛПНП, что, в свою очередь, приводит к ингибированию синтеза ЛПОНП, уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП.
Фармакокинетика.
Всасывание.
Валсартан.
Валсартан быстро всасывается после приема внутрь, Tmах в плазме крови составляет 2-4 Средняя величина абсолютной биодоступности валсартана составляет 23%. Одновременный прием пищи уменьшает AUC на 40%, хотя, начиная примерно с 8-го часа после приема валсартана, его концентрация в плазме крови, как при приеме натощак, так и при приеме вместе с пищей одинаковая. Уменьшение AUC, тем не менее, не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно применять независимо от приема пищи.
Розувастатин.
Tmах розувастатина в плазме крови составляет приблизительно 5 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность - около 20%.
Распределение.
Валсартан.
Vss валсартана после в/в введения небольшой, около 17 л, что указывает на незначительное распределение в тканях. Валсартан в значительной степени связывается с белками плазмы крови (94-97%), преимущественно с альбумином.
Розувастатин.
Розувастатин преимущественно захватывается клетками печени, где в основном происходит синтез Хс и выведение Хс ЛПНП. dVd розувастатина составляет примерно 134 л. Около 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.
Метаболизм.
Валсартан.
Валсартан не подвергается выраженному метаболизму (около 20% принятой дозы определяется в виде метаболитов). В плазме крови выявлены низкие концентрации гидроксильного метаболита (менее чем 10% от AUC валсартана). Этот метаболит фармакологически неактивен.
Розувастатин.
Розувастатин подвергается ограниченному метаболизму (около 10%). В исследованиях in vitro >in vitro с использованием гепатоцитов человека было показано, что розувастатин является слабым субстратом сYР450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является сYP2C9. Изоферменты сYP2C19, сYP3A4, сYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основными выявленными метаболитами являются N-десметилрозувастатин и лактоновый метаболит. N-десметилрозувастатин примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, в то время как лактоновый метаболит фармакологически неактивен. Более 90% фармакологической активности по ингибированию плазменной ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином.
Выведение.
Валсартан.
Валсартан выводится двухфазно: α-фаза с 1/2T1/2 менее 1 ч и β-фаза с 1/2T1/2 около 9 Валсартан выводится в основном в неизмененном виде с желчью через кишечник (около 83%) и почками (около 13%). После в/в введения плазменный клиренс валсартана составляет около 2 л/ почечный - 0,62 л/ч (около 30% общего клиренса). Т1/2 валсартана составляет 6.
Розувастатин.
Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Оставшаяся часть выводится почками. Т1/2 из плазмы крови составляет примерно 19 ч (не изменяется при увеличении дозы). Среднее геометрическое значение плазменного клиренса составляет 50 л/ч (коэффициент вариации - 21,7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , в процесс печеночного захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик Хс - транспортный белок ОАТР, выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина.
Линейность.
Розувастатин.
Системная экспозиция розувастатина повышается пропорционально принятой дозе. Отсутствуют изменения фармакокинетических параметров после применения многократных суточных доз.
Особые группы пациентов.
Возраст и пол. Отсутствует клинически значимое влияние возраста и пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых. У некоторых пациентов пожилого возраста системная экспозиция валсартана была выше, чем у пациентов более молодого возраста, что не имеет клинического значения.
Этнические группы. Фармакокинетические исследования показали приблизительно двукратное увеличение медианы AUC и Сmax розувастатина в плазме крови у пациентов монголоидной расы (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) по сравнению с пациентами европеоидной расы, у индийцев показано увеличение медианы AUC и Сmах приблизительно в 1,3 раза. Фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике среди пациентов европеоидной и негроидной рас.
Нарушение функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени тяжести концентрация розувастатина или N-десметилрозувастатина в плазме крови существенно не меняется. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-десметилрозувастатина - в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. ssCss розувастатина в плазме крови у пациентов, находящихся на гемодиализе, примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.
Как и ожидалось для валсартана, почечный клиренс которого составляет лишь около 30% от общего плазменного клиренса, корреляция между функцией почек и системной биодоступностью отсутствует. У пациентов с нарушением функции почек и сl креатинина >10 мл/мин коррекции дозы не требуется.
В настоящее время нет данных о применении розувастатина у пациентов с сl креатиниа <10 мл/мин, а также у находящихся на гемодиализе. Поэтому следует соблюдать осторожность при применении розувастатина у данных категорий пациентов.
Валсартан имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови, его выведение при гемодиализе маловероятно.
Применение валсартана у детей с сl креатинина <30 мл/мин, находящихся на диализе, не исследовали, поэтому применение валсартана у данных пациентов не рекомендовано.
Нарушение функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью 7 баллов и ниже по шкале Чайлд-Пью не выявлено увеличения системной экспозиции розувастатина. У двух пациентов с печеночной недостаточностью 8-9 баллов по шкале Чайлд-Пью отмечено увеличение системной экспозиции, по крайней мере в 2 раза. Опыт применения розувастатина у пациентов с печеночной недостаточностью выше 9 баллов по шкале Чайлд-Пью отсутствует.
Приблизительно 70% всосавшейся дозы валсартана выводится с желчью практически в неизмененном виде. Валсартан не подвергается заметному метаболизму. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести отмечается повышение биодоступности (по значению AUC) валсартана в 2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами. Однако не наблюдается корреляции значений AUC валсартана со степенью нарушения функции печени. Применение валсартана у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалось.
Генетический полиморфизм. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы , в тч розувастатин, связываются с транспортными белками ОАТР1В1 и вCRP. У носителей генотипов SLCО1B1 (ОАТР1В1) c.521СС и ABCG2 (BCRP) c.421АА отмечалось увеличение экспозиции (AUC) розувастатина в 1,6 и 2,4 раза соответственно по сравнению с носителями генотипов SLCО1B1 с.521TT и ABCG2 c.421СС.
Валсартан.
Валсартан - селективный АРА II для приема внутрь. Избирательно блокирует рецепторы подтипа AT1, которые отвечают за действие ангиотензина II. Следствием блокады AT1-рецепторов является повышение концентрации в плазме крови ангиотензина II, который может стимулировать незаблокированные рецепторы подтипа АТ2, что предположительно регулирует эффекты AT1-рецепторов. Валсартан не обладает агонистической активностью в отношении AT1-рецепторов. Его сродство к рецепторам подтипа AT1 примерно в 20000 раз выше, чем к рецепторам подтипа АТ2. Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, участвующие в регуляции функций ССС. Валсартан не ингибирует АПФ, известный также как кининаза II, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и разрушает брадикинин. В связи с отсутствием влияния на АПФ, не потенцируются эффекты брадикинина и субстанции Р, поэтому при приеме АРА II маловероятно развитие сухого кашля. В клинических сравнительных исследованиях валсартана с ингибитором АПФ частота развития сухого кашля была значительно ниже (р <0,05) у пациентов, получавших валсартан, чем у пациентов, получавших ингибитор АПФ (2,6 в сравнении с 7,9% соответственно). В клиническом исследовании с участием пациентов с развитием кашля во время терапии ингибитором АПФ в анамнезе у 19,5% пациентов, которые получали валсартан, и у 19% пациентов, которые получали тиазидный диуретик, отмечался кашель в сравнении с 68,5% пациентов, которые получали ингибитор АПФ (р <0,05).
Розувастатин.
Розувастатин является селективным, конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы , фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарилкофермент А в мевалоновую кислоту - предшественник Хс. Основной мишенью действия розувастатина является печень, где происходит синтез Хс и катаболизм ЛПНП.
Увеличивает число печеночных рецепторов к ЛПНП на поверхности клеток, повышая захват и катаболизм ЛПНП, что, в свою очередь, приводит к ингибированию синтеза ЛПОНП, уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП.
Фармакокинетика.
Всасывание.
Валсартан.
Валсартан быстро всасывается после приема внутрь, Tmах в плазме крови составляет 2-4 Средняя величина абсолютной биодоступности валсартана составляет 23%. Одновременный прием пищи уменьшает AUC на 40%, хотя, начиная примерно с 8-го часа после приема валсартана, его концентрация в плазме крови, как при приеме натощак, так и при приеме вместе с пищей одинаковая. Уменьшение AUC, тем не менее, не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно применять независимо от приема пищи.
Розувастатин.
Tmах розувастатина в плазме крови составляет приблизительно 5 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность - около 20%.
Распределение.
Валсартан.
Vss валсартана после в/в введения небольшой, около 17 л, что указывает на незначительное распределение в тканях. Валсартан в значительной степени связывается с белками плазмы крови (94-97%), преимущественно с альбумином.
Розувастатин.
Розувастатин преимущественно захватывается клетками печени, где в основном происходит синтез Хс и выведение Хс ЛПНП. dVd розувастатина составляет примерно 134 л. Около 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.
Метаболизм.
Валсартан.
Валсартан не подвергается выраженному метаболизму (около 20% принятой дозы определяется в виде метаболитов). В плазме крови выявлены низкие концентрации гидроксильного метаболита (менее чем 10% от AUC валсартана). Этот метаболит фармакологически неактивен.
Розувастатин.
Розувастатин подвергается ограниченному метаболизму (около 10%). В исследованиях in vitro >in vitro с использованием гепатоцитов человека было показано, что розувастатин является слабым субстратом сYР450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является сYP2C9. Изоферменты сYP2C19, сYP3A4, сYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основными выявленными метаболитами являются N-десметилрозувастатин и лактоновый метаболит. N-десметилрозувастатин примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, в то время как лактоновый метаболит фармакологически неактивен. Более 90% фармакологической активности по ингибированию плазменной ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином.
Выведение.
Валсартан.
Валсартан выводится двухфазно: α-фаза с 1/2T1/2 менее 1 ч и β-фаза с 1/2T1/2 около 9 Валсартан выводится в основном в неизмененном виде с желчью через кишечник (около 83%) и почками (около 13%). После в/в введения плазменный клиренс валсартана составляет около 2 л/ почечный - 0,62 л/ч (около 30% общего клиренса). Т1/2 валсартана составляет 6.
Розувастатин.
Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Оставшаяся часть выводится почками. Т1/2 из плазмы крови составляет примерно 19 ч (не изменяется при увеличении дозы). Среднее геометрическое значение плазменного клиренса составляет 50 л/ч (коэффициент вариации - 21,7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , в процесс печеночного захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик Хс - транспортный белок ОАТР, выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина.
Линейность.
Розувастатин.
Системная экспозиция розувастатина повышается пропорционально принятой дозе. Отсутствуют изменения фармакокинетических параметров после применения многократных суточных доз.
Особые группы пациентов.
Возраст и пол. Отсутствует клинически значимое влияние возраста и пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых. У некоторых пациентов пожилого возраста системная экспозиция валсартана была выше, чем у пациентов более молодого возраста, что не имеет клинического значения.
Этнические группы. Фармакокинетические исследования показали приблизительно двукратное увеличение медианы AUC и Сmax розувастатина в плазме крови у пациентов монголоидной расы (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) по сравнению с пациентами европеоидной расы, у индийцев показано увеличение медианы AUC и Сmах приблизительно в 1,3 раза. Фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике среди пациентов европеоидной и негроидной рас.
Нарушение функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени тяжести концентрация розувастатина или N-десметилрозувастатина в плазме крови существенно не меняется. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-десметилрозувастатина - в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. ssCss розувастатина в плазме крови у пациентов, находящихся на гемодиализе, примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.
Как и ожидалось для валсартана, почечный клиренс которого составляет лишь около 30% от общего плазменного клиренса, корреляция между функцией почек и системной биодоступностью отсутствует. У пациентов с нарушением функции почек и сl креатинина >10 мл/мин коррекции дозы не требуется.
В настоящее время нет данных о применении розувастатина у пациентов с сl креатиниа <10 мл/мин, а также у находящихся на гемодиализе. Поэтому следует соблюдать осторожность при применении розувастатина у данных категорий пациентов.
Валсартан имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови, его выведение при гемодиализе маловероятно.
Применение валсартана у детей с сl креатинина <30 мл/мин, находящихся на диализе, не исследовали, поэтому применение валсартана у данных пациентов не рекомендовано.
Нарушение функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью 7 баллов и ниже по шкале Чайлд-Пью не выявлено увеличения системной экспозиции розувастатина. У двух пациентов с печеночной недостаточностью 8-9 баллов по шкале Чайлд-Пью отмечено увеличение системной экспозиции, по крайней мере в 2 раза. Опыт применения розувастатина у пациентов с печеночной недостаточностью выше 9 баллов по шкале Чайлд-Пью отсутствует.
Приблизительно 70% всосавшейся дозы валсартана выводится с желчью практически в неизмененном виде. Валсартан не подвергается заметному метаболизму. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести отмечается повышение биодоступности (по значению AUC) валсартана в 2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами. Однако не наблюдается корреляции значений AUC валсартана со степенью нарушения функции печени. Применение валсартана у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалось.
Генетический полиморфизм. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы , в тч розувастатин, связываются с транспортными белками ОАТР1В1 и вCRP. У носителей генотипов SLCО1B1 (ОАТР1В1) c.521СС и ABCG2 (BCRP) c.421АА отмечалось увеличение экспозиции (AUC) розувастатина в 1,6 и 2,4 раза соответственно по сравнению с носителями генотипов SLCО1B1 с.521TT и ABCG2 c.421СС.
Показания к применению
|
|
- первичная гиперхолестеринемия по классификации Фредриксона (тип IIа, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию) или смешанная гиперхолестеринемия (тип IIb);
- семейная гомозиготная гиперхолестеринемия.
Противопоказания
Розувастатин.
Заболевания печени в активной фазе (включая стойкое повышение активности печеночных трансаминаз и повышение активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза по сравнению с ВГН. Почечная недостаточность тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин). Миопатия. Одновременное применение циклоспорина. Предрасположенность к развитию миотоксических осложнений. Женщины детородного возраста. Не пользующиеся адекватными методами контрацепции.
Валсартан.
Одновременное применение с алискиреном и ЛС. Содержащими алискирен. У пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ <60 мл/мин/1,73 м2). Одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией. Печеночная недостаточность тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Билиарный цирроз и холестаз.
Комбинация валсартан + розувастатин.
Повышенная чувствительность к действующим веществам комбинации; беременность и период грудного вскармливания; возраст до 18 лет.
Заболевания печени в активной фазе (включая стойкое повышение активности печеночных трансаминаз и повышение активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза по сравнению с ВГН. Почечная недостаточность тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин). Миопатия. Одновременное применение циклоспорина. Предрасположенность к развитию миотоксических осложнений. Женщины детородного возраста. Не пользующиеся адекватными методами контрацепции.
Валсартан.
Одновременное применение с алискиреном и ЛС. Содержащими алискирен. У пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ <60 мл/мин/1,73 м2). Одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией. Печеночная недостаточность тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Билиарный цирроз и холестаз.
Комбинация валсартан + розувастатин.
Повышенная чувствительность к действующим веществам комбинации; беременность и период грудного вскармливания; возраст до 18 лет.
Ограничения к использованию
Риск развития миопатии/рабдомиолиза - почечная недостаточность, гипотиреоз, наследственные заболевания мышц в анамнезе (в тч семейном) и предшествующий анамнез мышечной токсичности при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов; чрезмерное употребление алкоголя; возраст старше 65 лет; состояния, при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина; расовая принадлежность (монголоидная раса - японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы); одновременное применение с фибратами; заболевания печени в анамнезе; сепсис; артериальная гипотензия; обширные хирургические вмешательства, травмы; тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения или неконтролируемые судороги; одновременное применение с эзетимибом; стеноз аортального и/или митрального клапана; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; ХСН II-IV функционального класса по классификации NYHA; состояние после трансплантации почки; гипонатриемия; диета с ограничением потребления поваренной соли; двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки; гиперкалиемия; первичный гиперальдостеронизм; состояния, сопровождающиеся снижением ОЦК (в тч диарея, рвота); наследственный ангионевротический отек, либо отек на фоне предшествующей терапии АРА II или ингибиторами АПФ; легкие (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) и умеренные (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нарушения функции печени небилиарного генеза без явлений холестаза (максимальная суточная доза валсартана не должна превышать 80 мг); одновременное применение с другими ЛС, ингибирующими РААС, такими как ингибиторы АПФ и ЛС, содержащие алискирен.
Не рекомендуется применять АРА II, включая валсартан (в составе комбинации валсартан + розувастатин), одновременно с ингибиторами АПФ, поскольку их одновременное применение не имеет преимуществ перед монотерапией валсартаном или ингибитором АПФ в отношении показателей общей смертности.
Не рекомендуется применять АРА II, включая валсартан (в составе комбинации валсартан + розувастатин), одновременно с ингибиторами АПФ, поскольку их одновременное применение не имеет преимуществ перед монотерапией валсартаном или ингибитором АПФ в отношении показателей общей смертности.
При беременности и кормлении грудью
Применение комбинации валсартан + розувастатин при беременности и кормлении грудью противопоказано.
Женщины репродуктивного возраста должны применять адекватные методы контрацепции.
Поскольку Хс и вещества, синтезируемые из Хс, важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы для плода превышает пользу от применения при беременности. В исследованиях на животных были получены ограниченные признаки репродуктивной токсичности.
В случае наступления беременности в процессе терапии применение комбинации валсартан + розувастатин должно быть немедленно прекращено.
Учитывая эпидемиологические данные применения ингибиторов АПФ в I триместре беременности, нельзя исключить небольшое повышение риска для плода. Несмотря на отсутствие контролируемых эпидемиологических данных о применении АРА II, подобные риски для плода могут быть характерны для данного класса ЛС.
Комбинацию валсартан + розувастатин не следует применять во время беременности, а также у женщин, планирующих беременность. При планировании беременности рекомендуется пациентку перевести на альтернативную гипотензивную терапию с учетом профиля безопасности. При подтверждении беременности комбинацию валсартан + розувастатин необходимо отменить как можно раньше, и, если возможно, также перевести на альтернативную гипотензивную терапию.
Комбинация валсартан + розувастатин противопоказана во II-III триместрах беременности, поскольку применение АРА II во II-III триместрах беременности может вызывать фетотоксические (снижение функции почек, маловодие, замедление окостенения костей черепа плода) и неонатальные (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия) токсические эффекты. Если все же комбинацию валсартан + розувастатин применяли во II-III триместрах беременности, то необходимо провести УЗИ почек и костей черепа плода.
Новорожденных, матери которых принимали во время беременности АРА II, следует тщательно контролировать на предмет выявления артериальной гипотензии.
Известно, что у крыс розувастатин выделяется с молоком. Данные в отношении выделения розувастатина с грудным молоком у человека отсутствуют.
Отсутствует информация о безопасности применения валсартана во время грудного вскармливания. Не рекомендовано применение валсартана в период грудного вскармливания, при необходимости применения гипотензивной терапии пациентку следует перевести на альтернативную терапию с установленным профилем безопасности, особенно при кормлении новорожденного или недоношенного младенца.
Фертильность.
Применение валсартана не оказывало неблагоприятного действия на репродуктивную функцию у самцов и самок крыс в дозах до 200 мг/кг/сут при приеме внутрь. Указанная доза в 6 раз превышает максимальную рекомендуемую суточную дозу человека в пересчете на мг/м2 (из расчета 320 мг/сут при приеме внутрь и массы тела 60 кг).
Женщины репродуктивного возраста должны применять адекватные методы контрацепции.
Поскольку Хс и вещества, синтезируемые из Хс, важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы для плода превышает пользу от применения при беременности. В исследованиях на животных были получены ограниченные признаки репродуктивной токсичности.
В случае наступления беременности в процессе терапии применение комбинации валсартан + розувастатин должно быть немедленно прекращено.
Учитывая эпидемиологические данные применения ингибиторов АПФ в I триместре беременности, нельзя исключить небольшое повышение риска для плода. Несмотря на отсутствие контролируемых эпидемиологических данных о применении АРА II, подобные риски для плода могут быть характерны для данного класса ЛС.
Комбинацию валсартан + розувастатин не следует применять во время беременности, а также у женщин, планирующих беременность. При планировании беременности рекомендуется пациентку перевести на альтернативную гипотензивную терапию с учетом профиля безопасности. При подтверждении беременности комбинацию валсартан + розувастатин необходимо отменить как можно раньше, и, если возможно, также перевести на альтернативную гипотензивную терапию.
Комбинация валсартан + розувастатин противопоказана во II-III триместрах беременности, поскольку применение АРА II во II-III триместрах беременности может вызывать фетотоксические (снижение функции почек, маловодие, замедление окостенения костей черепа плода) и неонатальные (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия) токсические эффекты. Если все же комбинацию валсартан + розувастатин применяли во II-III триместрах беременности, то необходимо провести УЗИ почек и костей черепа плода.
Новорожденных, матери которых принимали во время беременности АРА II, следует тщательно контролировать на предмет выявления артериальной гипотензии.
Известно, что у крыс розувастатин выделяется с молоком. Данные в отношении выделения розувастатина с грудным молоком у человека отсутствуют.
Отсутствует информация о безопасности применения валсартана во время грудного вскармливания. Не рекомендовано применение валсартана в период грудного вскармливания, при необходимости применения гипотензивной терапии пациентку следует перевести на альтернативную терапию с установленным профилем безопасности, особенно при кормлении новорожденного или недоношенного младенца.
Фертильность.
Применение валсартана не оказывало неблагоприятного действия на репродуктивную функцию у самцов и самок крыс в дозах до 200 мг/кг/сут при приеме внутрь. Указанная доза в 6 раз превышает максимальную рекомендуемую суточную дозу человека в пересчете на мг/м2 (из расчета 320 мг/сут при приеме внутрь и массы тела 60 кг).
Побочные эффекты
Краткий обзор профиля безопасности.
Нежелательные реакции (HP), наблюдаемые при применении розувастатина, как правило, легкие и транзиторные. В контролируемых клинических исследованиях менее 4% пациентов, получавших розувастатин, были исключены по причине развития HP.
В контролируемых клинических исследованиях применения валсартана у взрослых пациентов с артериальной гипертензией общая частота развития HP сравнима с плацебо. Отсутствуют данные о зависимости частоты развития HP от дозы или продолжительности применения, а также возраста, пола или расовой принадлежности пациентов.
Ниже в табл. 1 представлен перечень HP, отмеченных при применении валсартана и розувастатина в клинических исследованиях, а также в период пострегистрационного наблюдения. НР приведены в соответствии с классификацией органов и систем MedDRA >MedDRA, частота развития HP оценивалась в соответствии с рекомендациями ВОЗ, как очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто ( ≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).
Таблица 1.
НР компонентов комбинации валсартан + розувастатин.
1 Частота встречаемости зависит от наличия или отсутствия факторов риска (концентрация глюкозы крови натощак ≥5,6 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м2, повышение концентрации триглицеридов в плазме крови, артериальная гипертензия в анамнезе).
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , частота развития HP при применении розувастатина зависит от дозы.
Описание отдельных НP.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей.
При применении розувастатина может наблюдаться протеинурия, преимущественно канальцевого происхождения, выявленная с помощью тест-полосок. Изменения количества белка в моче (от отсутствия или следовых количеств до ++ или более) наблюдаются у менее 1% пациентов, получающих розувастатин в дозе 10-20 мг/сут, и у около 3% пациентов, получающих его в дозе 40 мг/сут. В большинстве случаев протеинурия уменьшается или спонтанно исчезает при продолжении лечения. При обзоре данных, полученных в клинических исследованиях и при пострегистрационном наблюдении, не было выявлено причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.
У пациентов, получающих лечение розувастатином, по данным клинических исследований, отмечалась низкая частота возникновения гематурии.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани.
При применении розувастатина во всех дозировках и в особенности при приеме доз, превышающих 20 мг/сут, сообщалось о таких нарушениях со стороны опорно-двигательного аппарата, как миалгия, миопатия (включая миозит) и в редких случаях рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее.
Дозозависимое повышение активности КФК в плазме крови наблюдалось у незначительного числа пациентов, принимавших розувастатин. В большинстве случаев оно было незначительным, бессимптомным и временным. В случае повышения активности КФК более чем в 5 раз выше ВГН в плазме крови терапию следует приостановить.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей.
Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , при применении розувастатина наблюдается дозозависимое повышение активности печеночных трансаминаз в плазме крови у небольшого числа пациентов. В большинстве случаев оно незначительно, бессимптомно и временно.
При применении некоторых ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) сообщалось о таких побочных эффектах, как сексуальная дисфункция, повышение концентрации HbA1c. Сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких, особенно при длительном применении ( см «Меры предосторожности»).
При применении розувастатина в дозе 40 мг/сут частота развития рабдомиолиза, серьезных нарушений со стороны почек и печени (в основном повышение активности печеночных трансаминаз в плазме крови) выше.
Дети.
В 52-недельном клиническом исследовании повышение активности КФК в плазме крови (более чем в 10 раз по сравнению с ВГН), а также нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани после физической нагрузки либо повышенной физической активности отмечались чаще у детей и подростков ( см «Меры предосторожности»). В остальном профиль безопасности розувастатина у детей и подростков был сходным с таковым у взрослых.
Нежелательные реакции (HP), наблюдаемые при применении розувастатина, как правило, легкие и транзиторные. В контролируемых клинических исследованиях менее 4% пациентов, получавших розувастатин, были исключены по причине развития HP.
В контролируемых клинических исследованиях применения валсартана у взрослых пациентов с артериальной гипертензией общая частота развития HP сравнима с плацебо. Отсутствуют данные о зависимости частоты развития HP от дозы или продолжительности применения, а также возраста, пола или расовой принадлежности пациентов.
Ниже в табл. 1 представлен перечень HP, отмеченных при применении валсартана и розувастатина в клинических исследованиях, а также в период пострегистрационного наблюдения. НР приведены в соответствии с классификацией органов и систем MedDRA >MedDRA, частота развития HP оценивалась в соответствии с рекомендациями ВОЗ, как очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто ( ≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).
Таблица 1.
НР компонентов комбинации валсартан + розувастатин.
| Системно-органный класс | НР | Частота встречаемости | |
| Валсартан | Розувастатин | ||
| Со стороны крови и лимфатической системы | Тромбоцитопения | Частота неизваетна | Редко |
| Снижение уровня Hb, снижение гематокрита, нейтропения | Частота неизвестна | - | |
| Со стороны иммунной системы | Реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек | - | Редко |
| Со стороны эндокринной системы | Сахарный диабет1 | - | Часто |
| Со стороны обмена веществ и питания | Повышение содержания калия в сыворотке крови, гипонатриемия | - | |
| Нарушения психики | Депрессия | - | |
| Со стороны нервной системы | Головокружение, головная боль | - | Часто |
| Полинейропатия, потеря памяти | - | Очень редко | |
| Периферическая нейропатия, нарушения сна (включая бессонницу и кошмарные сновидения) | - | ||
| Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения | Вертиго | Нечасто | - |
| Со стороны сосудов | Васкулит | - | |
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Одышка | - | |
| Кашель | |||
| Со стороны пищеварительной системы | Боль в животе | Часто | |
| Тошнота | - | Часто | |
| Запор | - | Часто | |
| Панкреатит | - | Редко | |
| Диарея | - | ||
| Со стороны печени и желчевыводящих путей | Повышение активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови | - | Редко |
| Повышение значений показателей функции печени, включая концентрацию билирубина в сыворотке крови | - | ||
| Со стороны кожи и подкожных тканей | Кожная сыпь, кожный зуд | ||
| Крапивница | - | ||
| Синдром Стивенса-Джонсона | - | ||
| Ангионевротический отек | - | ||
| Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани | Миалгия | Часто | |
| Миопатия (включая миозит) | - | Редко | |
| Рабдомиолиз | - | Редко | |
| Артралгия | - | ||
| Иммуноопосредованная некротизирующая миопатия | - | ||
| Повреждения сухожилий, иногда осложненные разрывом | - | ||
| Волчаночноподобный синдром | - | Редко | |
| Разрыв мышцы | - | Редко | |
| Со стороны почек и мочевыводящих путей | Гематурия | - | Очень оедко |
| Почечная недостаточность и нарушение функции почек, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови | - | ||
| Со стороны половых органов и грудной железы | Гинекомастия | - | |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | Астения | - | Часто |
| Отек | - | ||
| Повышенная утомляемость | - | ||
1 Частота встречаемости зависит от наличия или отсутствия факторов риска (концентрация глюкозы крови натощак ≥5,6 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м2, повышение концентрации триглицеридов в плазме крови, артериальная гипертензия в анамнезе).
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , частота развития HP при применении розувастатина зависит от дозы.
Описание отдельных НP.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей.
При применении розувастатина может наблюдаться протеинурия, преимущественно канальцевого происхождения, выявленная с помощью тест-полосок. Изменения количества белка в моче (от отсутствия или следовых количеств до ++ или более) наблюдаются у менее 1% пациентов, получающих розувастатин в дозе 10-20 мг/сут, и у около 3% пациентов, получающих его в дозе 40 мг/сут. В большинстве случаев протеинурия уменьшается или спонтанно исчезает при продолжении лечения. При обзоре данных, полученных в клинических исследованиях и при пострегистрационном наблюдении, не было выявлено причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.
У пациентов, получающих лечение розувастатином, по данным клинических исследований, отмечалась низкая частота возникновения гематурии.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани.
При применении розувастатина во всех дозировках и в особенности при приеме доз, превышающих 20 мг/сут, сообщалось о таких нарушениях со стороны опорно-двигательного аппарата, как миалгия, миопатия (включая миозит) и в редких случаях рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее.
Дозозависимое повышение активности КФК в плазме крови наблюдалось у незначительного числа пациентов, принимавших розувастатин. В большинстве случаев оно было незначительным, бессимптомным и временным. В случае повышения активности КФК более чем в 5 раз выше ВГН в плазме крови терапию следует приостановить.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей.
Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , при применении розувастатина наблюдается дозозависимое повышение активности печеночных трансаминаз в плазме крови у небольшого числа пациентов. В большинстве случаев оно незначительно, бессимптомно и временно.
При применении некоторых ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) сообщалось о таких побочных эффектах, как сексуальная дисфункция, повышение концентрации HbA1c. Сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких, особенно при длительном применении ( см «Меры предосторожности»).
При применении розувастатина в дозе 40 мг/сут частота развития рабдомиолиза, серьезных нарушений со стороны почек и печени (в основном повышение активности печеночных трансаминаз в плазме крови) выше.
Дети.
В 52-недельном клиническом исследовании повышение активности КФК в плазме крови (более чем в 10 раз по сравнению с ВГН), а также нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани после физической нагрузки либо повышенной физической активности отмечались чаще у детей и подростков ( см «Меры предосторожности»). В остальном профиль безопасности розувастатина у детей и подростков был сходным с таковым у взрослых.
Взаимодействие
|
|
Двойная блокада РААС.
По данным клинических исследований, двойная блокада РААС (одновременное применение ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена) сопровождалась высокой частотой развития HP, таких как артериальная гипотензия, обморок, гиперкалиемия и нарушение функции почек (включая острую почечную недостаточность) в сравнении с применением одного из средств, оказывающих влияние на РААС ( см «Противопоказания» и «Меры предосторожности»).
Одновременное применение АРА II с ЛС, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин/1,73 м2) и не рекомендуется у других пациентов. Одновременное применение АРА II с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.
Одновременное применение не рекомендуется.
Литий. Одновременное применение с препаратами лития не рекомендуется, возможно обратимое увеличение содержания лития в плазме крови и развитие интоксикации. Поскольку недостаточно опыта одновременного применения валсартана и препаратов лития, данная комбинация не рекомендована. При необходимости одновременного применения с препаратами лития следует тщательно контролировать содержание лития в плазме крови.
Калийсберегающие диуретики (спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид), препараты калия, калийсодержащие пищевые добавки и другие ЛС и вещества, которые могут увеличивать содержание калия в сыворотке крови (например, гепарин). При необходимости одновременного применения с ЛС, влияющими на содержание калия, рекомендуется контролировать содержание калия в плазме крови.
Одновременное применение с осторожностью.
НПВС, в тч селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловая кислота в дозе более 3 г/сут и неселективные НПВС. При одновременном применении АРА II с НПВС возможно ослабление антигипертензивного эффекта, увеличение риска развития нарушений функции почек и повышение содержания калия в плазме крови. Кроме того, одновременное применение АРА II и НПВС может привести к повышению риска ухудшения функции почек и содержания калия в сыворотке крови. Поэтому в начале терапии рекомендуется оценить функцию почек, а также скорректировать нарушения водноэлектролитного баланса.
Белки-переносчики. По результатам исследования in vitro >in vitro, валсартан является субстратом для печеночных белков-переносчиков ОАТР1В1/ОАТР1В3 и MRP2. Клиническое значение данного факта неизвестно. Одновременное применение ингибиторов белков-переносчиков ОАТР1В1/ОАТР1В3 (например, рифампицин, циклоспорин) и MRP2 (например, ритонавир) может увеличить системную экспозицию валсартана (Сmах и AUC). Это следует учитывать в начале и при окончании одновременного применения.
Другие ЛС. Не выявлено клинически значимого взаимодействия валсартана со следующими ЛС: циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин и глибенкламид.
Дети. У детей и подростков артериальная гипертензия часто связана с нарушением функции почек. Одновременное применение валсартана с другими ЛС, влияющими на РААС, может вызывать повышение содержания калия в плазме крови. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении таких ЛС и регулярно контролировать функцию почек и содержание калия в плазме крови у данной группы пациентов.
Розувастатин.
Влияние одновременно принимаемых ЛС на розувастатин.
Ингибиторы транспортных белков. Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в частности ОАТР1В1 и вCRP. Одновременное применение ЛС, которые являются ингибиторами этих транспортных белков, может сопровождаться увеличением концентрации розувастатина в плазме крови и повышенным риском развития миопатии.
Циклоспорин. При одновременном применении розувастатина и циклоспорина AUC розувастатина в среднем в 7 раз выше значений, которые отмечаются у здоровых добровольцев. Применение розувастатина противопоказано у пациентов, получающих циклоспорин ( см «Противопоказания»). Одновременное применение с розувастатином не влияет на концентрацию циклоспорина в плазме крови.
Ингибиторы протеазы ВИЧ. Несмотря на то, что точный механизм действия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы ВИЧ может значительно повышать экспозицию розувастатина. Одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинации двух ингибиторов протеазы ВИЧ (300 мг атазанавира и 100 мг ритонавира) у здоровых добровольцев сопровождается повышением равновесных AUC и Сmах розувастатина в 3 и 7 раз соответственно. Возможность одновременного применения розувастатина и некоторых ингибиторов протеазы ВИЧ можно рассмотреть после тщательной оценки коррекции дозы розувастатина на основании ожидаемого повышения экспозиции розувастатина.
Гемфиброзил и другие гиполипидемические ЛС. Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению Сmах и AUC розувастатина в плазме крови в 2 раза ( см «Меры предосторожности»). Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом, возможно ФДВ. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы никотиновой кислоты (большие или эквивалентные 1 г/сут) увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы , возможно в связи с тем, что они могут вызывать миопатию при применении в монотерапии ( см «Меры предосторожности»). Одновременное применение фибратов и розувастатина в суточной дозе 30 мг противопоказано. При необходимости такого сочетания начальная доза розувастатина должна составлять 5 мг/сут ( см «Противопоказания», «Меры предосторожности»).
Эзетимиб. Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг сопровождалось увеличением AUC розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией. Нельзя исключить ФДВ розувастатина и эзетимиба, проявляющееся увеличением риска развития HP ( см «Меры предосторожности»).
Антациды. Одновременное применение розувастатина и антацидов, содержащих алюминия и/или магния гидроксид, приводит к снижению концентрации розувастатина в плазме крови примерно на 50%. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 ч после приема розувастатина. Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось.
Эритромицин. Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к уменьшению AUC розувастатина на 20% и Сmах - на 30%. Подобное взаимодействие может возникать в результате усиления моторики кишечника, вызываемого применением эритромицина.
Изоферменты сYР450. Результаты исследований in vivo >in vivo и in vitro >in vitro показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов сYР450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом для этой системы изоферментов. Поэтому не ожидается взаимодействия розувастатина с другими ЛС на уровне метаболизма с участием изоферментов сYР450. Клинически значимого взаимодействия розувастатина и флуконазола (ингибитор изоферментов сYP2C9 и сYP3A4) и кетоконазола (ингибитор изоферментов сYP2A6 и сYP3A4) не отмечено.
Взаимодействие с ЛС, которое требует коррекции дозы розувастатина. Дозу розувастатина следует корректировать при необходимости его одновременного применения с ЛС, увеличивающими экспозицию розувастатина (табл. 2). Если ожидается увеличение экспозиции в 2 и более раз, начальная доза розувастатина должна составлять 5 мг 1 раз в сутки. Также следует корректировать максимальную суточную дозу розувастатина, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала таковую для дозы 40 мг, принимаемой без одновременного назначения ЛС, взаимодействующих с розувастатином. Например, максимальная суточная доза розувастатина при одновременном применении с гемфиброзилом составляет 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), с ритонавиром/атазанавиром - 10 мг (увеличение экспозиции в 3,1 раза).
Таблица 2.
Влияние сопутствующей терапии на экспозицию розувастатина (AUC, данные приведены в порядке убывания) - результаты опубликованных клинических исследований.
| Режим сопутствующей терапии | Режим приема розувастатина | Изменение AUC розувастатина1 |
| Циклоспорин 75-200 мг 2 раза в сутки, 6 мес | 10 мг 1 раз в сутки, 10 дней | Увеличение в 7,1 раза |
| Регорафениб 160 мг 1 раз в сутки, 14 дней | 5 мг однократно | Увеличение в 3,8 раза |
| Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг 1 раз в сутки, 8 дней | 10 мг однократно | Увеличение в 3,1 раза |
| Велпатасвир 100 мг 1 раз в сутки | Увеличение в 2,7 раза | |
| Омбитасвир 25 мг/паритапревир 150 мг/ритонавир 100 мг 1 раз в сутки/дасабувир 400 мг 2 раза в сутки, 14 дней | Увеличение в 2,6 раза | |
| Гразопревир 200 мг/элбасвир 50 мг 1 раз в сутки, 11 дней | Увеличение в 2,3 раза | |
| Глекапревир 400 мг/пибрентасвир 120 мг 1 раз в сутки, 7 дней | 5 мг 1 раз в сутки, 7 дней | Увеличение в 2,2 раза |
| Лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 17 дней | 20 мг 1 раз в сутки, 7 дней | Увеличение в 2,1 раза |
| Клопидогрел 300 мг (нагрузочная доза), затем 75 мг через 24 ч | 20 мг однократно | Увеличение в 2 раза |
| Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки, 7 дней | 80 мг однократно | Увеличение в 1,9 раза |
| Элтромбопаг 75 мг 1 раз в сутки, 10 дней | Увеличение в 1,6 раза | |
| Дарунавир 600 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 7 дней | 10 мг 1 раз в сутки, 7 дней | Увеличение в 1,5 раза |
| Типранавир 500 мг/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, 11 дней | Увеличение в 1,4 раза | |
| Дронедарон 400 мг 2 раза в сутки | Нет данных | |
| Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки, 5 дней | Увеличение в 1,4 раза2 | |
| Эзетимиб 10 мг 1 раз в сутки, 14 дней | 10 мг 1 раз в сутки, 14 дней | Увеличение в 1,2 раза2 |
| Фосампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 8 дней | Без изменений | |
| Алеглитазар 0,3 мг, 7 дней | 40 мг, 7 дней | |
| Силимарин 140 мг 3 раза в сутки, 5 дней | ||
| Фенофибрат 67 мг 3 раза в сутки, 7 дней | 10 мг, 7 дней | |
| Рифампицин 450 мг 1 раз в сутки, 7 дней | ||
| Кетоконазол 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней | ||
| Флуконазол 200 мг 1 раз в сутки, 11 дней | ||
| Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки, 7 дней | Снижение на 28% | |
| Байкалин 50 мг 3 раза в сутки, 14 дней | Снижение на 47% |
1 Данные отражают соотношение показателей AUC при одновременном применении розувастатина и сопутствующих ЛС к AUC в случае монотерапии розувастатином.
2 Было проведено несколько исследований по изучению взаимодействия с применением различных доз розувастатина, в таблице представлены наиболее значимые изменения.
Влияние розувастатина на другие одновременно применяемые ЛС.
Антагонисты витамина К. Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , начало терапии розувастатином или увеличение его дозы у пациентов, принимающих одновременно антагонисты витамина К (например, варфарин), может приводить к увеличению МНО. Отмена розувастатина или снижение его дозы может приводить к уменьшению МНО. В таких случаях рекомендуется контролировать МНО.
Пероральные контрацептивы/заместительная гормональная терапия. Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов увеличивает AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 и 34% соответственно. Такое увеличение концентрации в плазме крови должно учитываться при подборе дозы гормональных контрацептивов. Фармакокинетические данные по одновременному применению розувастатина и ЛС для заместительной гормональной терапии отсутствуют, поэтому нельзя исключить аналогичный эффект. Тем не менее подобное сочетание широко применялось во время проведения клинических исследований и хорошо переносилось пациентами.
Дигоксин. Клинически значимого взаимодействия розувастатина с дигоксином по данным исследований не отмечено.
Фузидовая кислота. Исследования по изучению взаимодействия розувастатина и фузидовой кислоты не проводились. Как и при приеме других статинов, были получены пострегистрационные сообщения о случаях развития рабдомиолиза при одновременном применении розувастатина и фузидовой кислоты.
Одновременное применение розувастатина с фузидовой кислотой не рекомендовано. При необходимости применения фузидовой кислоты возможно временное прекращение приема розувастатина. В этом случае необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов.
Дети.
Исследования по изучению взаимодействия проводились только с участием взрослых пациентов. Степень взаимодействия между ЛС у детей неизвестна.
Передозировка
|
|
Симптомы. Передозировка валсартана может привести к выраженному снижению АД, которое может привести к нарушению сознания, коллапсу и/или шоку.
Лечение. Лечебные мероприятия зависят от времени применения, а также типа и степени тяжести симптомов, в первую очередь следует стабилизировать гемодинамику. При развитии выраженного снижения АД необходимо перевести пациента в положение лежа на спине с приподнятыми вверх ногами и восполнить ОЦК. Гемодиализ в случае передозировки валсартана неэффективен.
Розувастатин.
Симптомы. При передозировке розувастатина специфического антидота не существует.
Лечение. Симптоматическое. Необходим контроль функции печени и активности КФК в плазме крови. Гемодиализ в случае передозировки розувастатина неэффективен.
Способ применения и дозы
Внутрь, 1 раз в любое время суток, независимо от приема пищи.
Меры предосторожности применения
Нарушение функции почек.
У пациентов, получавших высокие дозы розувастатина (в частности 40 мг/сут), наблюдалась канальцевая протеинурия, которая выявлялась при помощи тест-полосок и в большинстве случаев была периодической или кратковременной. Такая протеинурия не свидетельствует об остром состоянии или прогрессировании сопутствующего заболевания почек ( см «Побочные действия»). Частота серьезных нарушений функции почек, отмеченная при пострегистрационном изучении розувастатина, выше при приеме дозы 40 мг/сут. У пациентов, принимающих розувастатин в дозе 30 или 40 мг/сут, рекомендуется контролировать показатели функции почек во время лечения (не реже чем 1 раз в 3 мес).
Одновременное применение валсартана и алискирена противопоказано у пациентов с умеренным нарушением функции почек (СКФ <60 мл/мин/1,73 м2).
Влияние на опорно-двигательный аппарат.
При применении розувастатина в любых дозах, но в особенности превышающих 20 мг/сут, сообщалось о таких воздействиях на опорно-двигательный аппарат, как миалгия, миопатия, в редких случаях - рабдомиолиз. Отмечены очень редкие случаи рабдомиолиза при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и эзетимиба. Такая комбинация должна применяться с осторожностью, нельзя исключить ФДВ ( см «Взаимодействие»).
При пострегистрационном наблюдении, как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , частота возникновения рабдомиолиза, связанного с применением розувастатина, была выше при применении дозы 40 мг/сут.
Определение активности КФК.
Активность КФК не следует определять после интенсивных физических нагрузок и при наличии других возможных причин повышения ее активности, это может привести к неверной интерпретации полученных результатов. В случае, если исходная активность КФК существенно превышена (в 5 раз выше ВГН), через 5-7 дней следует провести повторный анализ. Нельзя начинать терапию, если результаты повторного анализа подтверждают исходную высокую активность КФК (более чем 5-кратное превышение ВГН).
Перед началом терапии.
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , комбинацию валсартан + розувастатин следует назначать с осторожностью пациентам с имеющимися факторами риска развития миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся нарушение функции почек, гипотиреоз, заболевания мышц в анамнезе (в тч семейном), миотоксические явления при приеме других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе, чрезмерное употребление алкоголя, возраст старше 70 лет, состояния, при которых может повышаться концентрация розувастатина в плазме крови ( см «Фармакокинетика», «Взаимодействие»), одновременное применение фибратов. У таких пациентов необходимо оценить риск и возможную пользу терапии. Также рекомендуется проводить клинический мониторинг. Если исходная активность КФК более чем в 5 раз выше ВГН, терапию комбинацией валсартан + розувастатин начинать нельзя.
В период терапии.
Следует проинформировать пациента о необходимости немедленно сообщать врачу о случаях неожиданного появления необъяснимых мышечных болей, мышечной слабости или спазмов, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует определять активность КФК в плазме крови. Терапия должна быть прекращена, если активность КФК в плазме крови значительно увеличена (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) или если симптомы со стороны мышц резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если активность КФК в плазме крови не более чем в 5 раз превышает ВГН). Если симптомы исчезают и активность КФК в плазме крови возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о возобновлении применения комбинации валсартан + розувастатин или других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах, при тщательном медицинском наблюдении. Контроль активности КФК в плазме крови при отсутствии симптомов нецелесообразен. Отмечены очень редкие случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) с клиническими проявлениями в виде стойкой слабости проксимальных мышц и повышения активности КФК в плазме крови (сохраняется, несмотря на отмену терапии статинами) во время терапии или при прекращении применения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , в тч розувастатина.
Признаков увеличения воздействия на скелетную мускулатуру при приеме розувастатина и сопутствующей терапии в клинических исследованиях не отмечено. Однако сообщалось об увеличении числа случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с производными фиброевой кислоты (например, гемфиброзил), циклоспорином, никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут), противогрибковыми ЛС - производными азола, ингибиторами протеазы ВИЧ и макролидными антибиотиками.
При одновременном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы гемфиброзил увеличивает риск развития миопатии. Поэтому одновременное применение комбинации валсартан + розувастатин и гемфиброзила не рекомендуется. Преимущества дальнейшего изменения плазменной концентрации липидов при совместном применении комбинации валсартан + розувастатин с фибратами или никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут) должны быть тщательно взвешены с учетом возможного риска. Розувастатин в дозе 30 и 40 мг/сут противопоказан для сопутствующей терапии с фибратами.
Не рекомендуется одновременное применение комбинации валсартан + розувастатин и фузидовой кислоты. У таких пациентов отмечались случаи развития рабдомиолиза (включая несколько случаев с летальным исходом) ( см «Взаимодействие»).
В связи с увеличением риска развития рабдомиолиза комбинацию валсартан + розувастатин не следует применять пациентам с острыми состояниями, которые могут привести к миопатии или состояниям, предрасполагающим к развитию почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (например, сепсис, артериальная гипотензия, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения или неконтролируемые судороги).
Нарушение функции печени.
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , комбинацию валсартан + розувастатин следует с осторожностью применять у пациентов, чрезмерно употребляющих алкоголь и/или имеющих в анамнезе заболевания печени.
Рекомендуется проводить определение функциональных проб печени до начала терапии и через 3 мес после ее начала. Применение комбинации валсартан + розувастатин следует прекратить или уменьшить дозу, если активность печеночных трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза превышает ВГН. При пострегистрационном наблюдении частота развития случаев серьезных нарушений со стороны печени (преимущественно повышение активности печеночных трансаминаз в плазме крови) была выше при применении дозы розувастатина 40 мг/сут.
У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома до начала лечения комбинацией валсартан + розувастатин должна проводиться терапия основных заболеваний.
Этнические различия.
В ходе фармакокинетических исследований у представителей монголоидной расы по сравнению с представителями европеоидной расы отмечено увеличение концентрации розувастатина в плазме крови ( см «Фармакокинетика», «Ограничения к применению»).
Ингибиторы протеазы ВИЧ.
У пациентов, получающих розувастатин одновременно с различными ингибиторами протеазы ВИЧ в сочетании с ритонавиром, отмечалась повышенная системная экспозиция розувастатина. При необходимости применения указанных выше ЛС следует оценить соотношение пользы и риска сопутствующей терапии и возможность повышения концентрации розувастатина в плазме крови (в начале применения и при повышении дозы розувастатина у пациентов на фоне терапии ингибиторами протеазы ВИЧ). Не рекомендуется одновременное применение комбинации валсартан + розувастатин с ингибиторами протеазы ВИЧ без коррекции дозы розувастатина ( см «Взаимодействие»).
Интерстициальное заболевание легких.
При применении некоторых ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , особенно в течение длительного времени, сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких ( см «Побочные действия»). Проявлениями заболевания могут являться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (повышенная утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание легких следует прекратить терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы .
Сахарный диабет типа 2.
У пациентов с концентрацией глюкозы крови от 5,6 до 6,9 ммоль/л терапия розувастатином ассоциировалась с повышенным риском развития сахарного диабета типа 2.
Сахарный диабет.
Статины увеличивают концентрацию глюкозы крови, у пациентов с высоким риском развития сахарного диабета на фоне терапии статинами возможно развитие гипергликемии, требующей коррекции.
Однако снижение сосудистого риска при применении статинов превышает риск развития сахарного диабета, и, следовательно, он не должен являться причиной отмены лечения статинами. Необходим как клинический, так и биохимический контроль состояния пациентов с факторами риска (концентрация глюкозы крови натощак 5,6-6,9 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м2, повышенные концентрации триглицеридов, артериальная гипертензия) согласно национальным руководствам.
По данным одного клинического исследования, преимущественно у пациентов с концентрацией глюкозы крови натощак 5,6-6,9 ммоль/л общая регистрируемая частота развития сахарного диабета составила 2,8% при применении розувастатина и 2,3% - плацебо.
Гиперкалиемия.
Не рекомендуется одновременное применение валсартансодержащих ЛС и калийсберегающих диуретиков (спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид), препаратов калия, калийсодержащих пищевых добавок или других ЛС, способных повышать содержание калия в сыворотке крови (например, гепарин). Необходимо контролировать содержание калия в плазме крови.
Гипонатриемия и/или дегидратация.
У пациентов с выраженной гипонатриемией и/или дегидратацией, например вследствие приема больших доз диуретиков, в редких случаях в начале терапии валсартаном возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии. Перед началом лечения рекомендуется восстановить содержание натрия и/или восполнить ОЦК, в частности путем уменьшения доз диуретиков.
Стеноз почечной артерии.
Безопасность применения валсартана у пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии либо стенозом артерии единственной почки не установлена.
Непродолжительное применение валсартана у 12 пациентов с реноваскулярной гипертензией на фоне стеноза артерии единственной почки не сопровождалось значимыми изменениями показателей почечной гемодинамики, концентрации креатинина или азота мочевины в сыворотке крови. Поскольку другие ЛС, воздействующие на РААС, способны повышать концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки, при применении комбинации валсартан + розувастатин в качестве меры предосторожности рекомендуется постоянно контролировать эти показатели.
Состояние после перенесенной трансплантации почки.
Безопасность применения валсартана у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки, не установлена.
Первичный гиперальдостеронизм.
Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом резистентны к гипотензивным ЛС, влияющим на РААС, поэтому у таких пациентов не следует применять комбинацию валсартан + розувастатин.
Стеноз аортального и/или митрального клапана, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия.
Комбинацию валсартан + розувастатин необходимо с осторожностью применять у пациентов с гемодинамически значимым стенозом аортального и/или митрального клапана или гипертрофической обструктивной кардиомиопатией.
Беременность.
Применение АРА II при беременности противопоказано. При планировании беременности рекомендуется пациентку перевести на альтернативную гипотензивную терапию с установленным профилем безопасности. При подтверждении беременности следует как можно раньше прекратить терапию АРА II, и, если возможно, также перевести на альтернативную гипотензивную терапию ( см «Противопоказания», «Применение при беременности и кормлении грудью»).
Ангионевротический отек в анамнезе.
У пациентов с ангионевротическим отеком (отек гортани и голосовых связок, вызывающий обструкцию дыхательных путей и/или отек лица, губ, глотки и/или языка) в анамнезе, в тч на ингибиторы АПФ, на фоне лечения валсартаном наблюдались случаи развития ангионевротического отека. При развитии ангионевротического отека следует немедленно отменить комбинацию валсартан + розувастатин и исключить возможность повторного применения.
Двойная блокада РААС.
По данным клинических исследований, одновременное применение ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена сопровождалось высокой частотой развития HP, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и нарушение функции почек (включая острую почечную недостаточность), в сравнении с применением одного из средств, оказывающих влияние на РААС ( см «Фармакодинамика», «Противопоказания»). Поэтому двойная блокада РААС не рекомендована.
При абсолютной необходимости такой терапии следует проводить ее под строгим медицинским наблюдением на фоне регулярного контроля функции печени, водно-электролитного баланса и АД.
Одновременное применение АРА II с ЛС, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин/1,73 м2) и не рекомендуется у других пациентов. Одновременное применение АРА II с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Исследования по изучению влияния розувастатина и валсартана на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. Учитывая фармакодинамические свойства розувастатина, его влияние на способность управлять транспортными средствами маловероятно. Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиями потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, возможно развитие головокружения или повышенной утомляемости.
У пациентов, получавших высокие дозы розувастатина (в частности 40 мг/сут), наблюдалась канальцевая протеинурия, которая выявлялась при помощи тест-полосок и в большинстве случаев была периодической или кратковременной. Такая протеинурия не свидетельствует об остром состоянии или прогрессировании сопутствующего заболевания почек ( см «Побочные действия»). Частота серьезных нарушений функции почек, отмеченная при пострегистрационном изучении розувастатина, выше при приеме дозы 40 мг/сут. У пациентов, принимающих розувастатин в дозе 30 или 40 мг/сут, рекомендуется контролировать показатели функции почек во время лечения (не реже чем 1 раз в 3 мес).
Одновременное применение валсартана и алискирена противопоказано у пациентов с умеренным нарушением функции почек (СКФ <60 мл/мин/1,73 м2).
Влияние на опорно-двигательный аппарат.
При применении розувастатина в любых дозах, но в особенности превышающих 20 мг/сут, сообщалось о таких воздействиях на опорно-двигательный аппарат, как миалгия, миопатия, в редких случаях - рабдомиолиз. Отмечены очень редкие случаи рабдомиолиза при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и эзетимиба. Такая комбинация должна применяться с осторожностью, нельзя исключить ФДВ ( см «Взаимодействие»).
При пострегистрационном наблюдении, как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , частота возникновения рабдомиолиза, связанного с применением розувастатина, была выше при применении дозы 40 мг/сут.
Определение активности КФК.
Активность КФК не следует определять после интенсивных физических нагрузок и при наличии других возможных причин повышения ее активности, это может привести к неверной интерпретации полученных результатов. В случае, если исходная активность КФК существенно превышена (в 5 раз выше ВГН), через 5-7 дней следует провести повторный анализ. Нельзя начинать терапию, если результаты повторного анализа подтверждают исходную высокую активность КФК (более чем 5-кратное превышение ВГН).
Перед началом терапии.
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , комбинацию валсартан + розувастатин следует назначать с осторожностью пациентам с имеющимися факторами риска развития миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся нарушение функции почек, гипотиреоз, заболевания мышц в анамнезе (в тч семейном), миотоксические явления при приеме других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе, чрезмерное употребление алкоголя, возраст старше 70 лет, состояния, при которых может повышаться концентрация розувастатина в плазме крови ( см «Фармакокинетика», «Взаимодействие»), одновременное применение фибратов. У таких пациентов необходимо оценить риск и возможную пользу терапии. Также рекомендуется проводить клинический мониторинг. Если исходная активность КФК более чем в 5 раз выше ВГН, терапию комбинацией валсартан + розувастатин начинать нельзя.
В период терапии.
Следует проинформировать пациента о необходимости немедленно сообщать врачу о случаях неожиданного появления необъяснимых мышечных болей, мышечной слабости или спазмов, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует определять активность КФК в плазме крови. Терапия должна быть прекращена, если активность КФК в плазме крови значительно увеличена (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) или если симптомы со стороны мышц резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если активность КФК в плазме крови не более чем в 5 раз превышает ВГН). Если симптомы исчезают и активность КФК в плазме крови возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о возобновлении применения комбинации валсартан + розувастатин или других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах, при тщательном медицинском наблюдении. Контроль активности КФК в плазме крови при отсутствии симптомов нецелесообразен. Отмечены очень редкие случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) с клиническими проявлениями в виде стойкой слабости проксимальных мышц и повышения активности КФК в плазме крови (сохраняется, несмотря на отмену терапии статинами) во время терапии или при прекращении применения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , в тч розувастатина.
Признаков увеличения воздействия на скелетную мускулатуру при приеме розувастатина и сопутствующей терапии в клинических исследованиях не отмечено. Однако сообщалось об увеличении числа случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с производными фиброевой кислоты (например, гемфиброзил), циклоспорином, никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут), противогрибковыми ЛС - производными азола, ингибиторами протеазы ВИЧ и макролидными антибиотиками.
При одновременном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы гемфиброзил увеличивает риск развития миопатии. Поэтому одновременное применение комбинации валсартан + розувастатин и гемфиброзила не рекомендуется. Преимущества дальнейшего изменения плазменной концентрации липидов при совместном применении комбинации валсартан + розувастатин с фибратами или никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут) должны быть тщательно взвешены с учетом возможного риска. Розувастатин в дозе 30 и 40 мг/сут противопоказан для сопутствующей терапии с фибратами.
Не рекомендуется одновременное применение комбинации валсартан + розувастатин и фузидовой кислоты. У таких пациентов отмечались случаи развития рабдомиолиза (включая несколько случаев с летальным исходом) ( см «Взаимодействие»).
В связи с увеличением риска развития рабдомиолиза комбинацию валсартан + розувастатин не следует применять пациентам с острыми состояниями, которые могут привести к миопатии или состояниям, предрасполагающим к развитию почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (например, сепсис, артериальная гипотензия, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения или неконтролируемые судороги).
Нарушение функции печени.
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , комбинацию валсартан + розувастатин следует с осторожностью применять у пациентов, чрезмерно употребляющих алкоголь и/или имеющих в анамнезе заболевания печени.
Рекомендуется проводить определение функциональных проб печени до начала терапии и через 3 мес после ее начала. Применение комбинации валсартан + розувастатин следует прекратить или уменьшить дозу, если активность печеночных трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза превышает ВГН. При пострегистрационном наблюдении частота развития случаев серьезных нарушений со стороны печени (преимущественно повышение активности печеночных трансаминаз в плазме крови) была выше при применении дозы розувастатина 40 мг/сут.
У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома до начала лечения комбинацией валсартан + розувастатин должна проводиться терапия основных заболеваний.
Этнические различия.
В ходе фармакокинетических исследований у представителей монголоидной расы по сравнению с представителями европеоидной расы отмечено увеличение концентрации розувастатина в плазме крови ( см «Фармакокинетика», «Ограничения к применению»).
Ингибиторы протеазы ВИЧ.
У пациентов, получающих розувастатин одновременно с различными ингибиторами протеазы ВИЧ в сочетании с ритонавиром, отмечалась повышенная системная экспозиция розувастатина. При необходимости применения указанных выше ЛС следует оценить соотношение пользы и риска сопутствующей терапии и возможность повышения концентрации розувастатина в плазме крови (в начале применения и при повышении дозы розувастатина у пациентов на фоне терапии ингибиторами протеазы ВИЧ). Не рекомендуется одновременное применение комбинации валсартан + розувастатин с ингибиторами протеазы ВИЧ без коррекции дозы розувастатина ( см «Взаимодействие»).
Интерстициальное заболевание легких.
При применении некоторых ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , особенно в течение длительного времени, сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких ( см «Побочные действия»). Проявлениями заболевания могут являться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (повышенная утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание легких следует прекратить терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы .
Сахарный диабет типа 2.
У пациентов с концентрацией глюкозы крови от 5,6 до 6,9 ммоль/л терапия розувастатином ассоциировалась с повышенным риском развития сахарного диабета типа 2.
Сахарный диабет.
Статины увеличивают концентрацию глюкозы крови, у пациентов с высоким риском развития сахарного диабета на фоне терапии статинами возможно развитие гипергликемии, требующей коррекции.
Однако снижение сосудистого риска при применении статинов превышает риск развития сахарного диабета, и, следовательно, он не должен являться причиной отмены лечения статинами. Необходим как клинический, так и биохимический контроль состояния пациентов с факторами риска (концентрация глюкозы крови натощак 5,6-6,9 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м2, повышенные концентрации триглицеридов, артериальная гипертензия) согласно национальным руководствам.
По данным одного клинического исследования, преимущественно у пациентов с концентрацией глюкозы крови натощак 5,6-6,9 ммоль/л общая регистрируемая частота развития сахарного диабета составила 2,8% при применении розувастатина и 2,3% - плацебо.
Гиперкалиемия.
Не рекомендуется одновременное применение валсартансодержащих ЛС и калийсберегающих диуретиков (спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид), препаратов калия, калийсодержащих пищевых добавок или других ЛС, способных повышать содержание калия в сыворотке крови (например, гепарин). Необходимо контролировать содержание калия в плазме крови.
Гипонатриемия и/или дегидратация.
У пациентов с выраженной гипонатриемией и/или дегидратацией, например вследствие приема больших доз диуретиков, в редких случаях в начале терапии валсартаном возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии. Перед началом лечения рекомендуется восстановить содержание натрия и/или восполнить ОЦК, в частности путем уменьшения доз диуретиков.
Стеноз почечной артерии.
Безопасность применения валсартана у пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии либо стенозом артерии единственной почки не установлена.
Непродолжительное применение валсартана у 12 пациентов с реноваскулярной гипертензией на фоне стеноза артерии единственной почки не сопровождалось значимыми изменениями показателей почечной гемодинамики, концентрации креатинина или азота мочевины в сыворотке крови. Поскольку другие ЛС, воздействующие на РААС, способны повышать концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки, при применении комбинации валсартан + розувастатин в качестве меры предосторожности рекомендуется постоянно контролировать эти показатели.
Состояние после перенесенной трансплантации почки.
Безопасность применения валсартана у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки, не установлена.
Первичный гиперальдостеронизм.
Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом резистентны к гипотензивным ЛС, влияющим на РААС, поэтому у таких пациентов не следует применять комбинацию валсартан + розувастатин.
Стеноз аортального и/или митрального клапана, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия.
Комбинацию валсартан + розувастатин необходимо с осторожностью применять у пациентов с гемодинамически значимым стенозом аортального и/или митрального клапана или гипертрофической обструктивной кардиомиопатией.
Беременность.
Применение АРА II при беременности противопоказано. При планировании беременности рекомендуется пациентку перевести на альтернативную гипотензивную терапию с установленным профилем безопасности. При подтверждении беременности следует как можно раньше прекратить терапию АРА II, и, если возможно, также перевести на альтернативную гипотензивную терапию ( см «Противопоказания», «Применение при беременности и кормлении грудью»).
Ангионевротический отек в анамнезе.
У пациентов с ангионевротическим отеком (отек гортани и голосовых связок, вызывающий обструкцию дыхательных путей и/или отек лица, губ, глотки и/или языка) в анамнезе, в тч на ингибиторы АПФ, на фоне лечения валсартаном наблюдались случаи развития ангионевротического отека. При развитии ангионевротического отека следует немедленно отменить комбинацию валсартан + розувастатин и исключить возможность повторного применения.
Двойная блокада РААС.
По данным клинических исследований, одновременное применение ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена сопровождалось высокой частотой развития HP, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и нарушение функции почек (включая острую почечную недостаточность), в сравнении с применением одного из средств, оказывающих влияние на РААС ( см «Фармакодинамика», «Противопоказания»). Поэтому двойная блокада РААС не рекомендована.
При абсолютной необходимости такой терапии следует проводить ее под строгим медицинским наблюдением на фоне регулярного контроля функции печени, водно-электролитного баланса и АД.
Одновременное применение АРА II с ЛС, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин/1,73 м2) и не рекомендуется у других пациентов. Одновременное применение АРА II с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Исследования по изучению влияния розувастатина и валсартана на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. Учитывая фармакодинамические свойства розувастатина, его влияние на способность управлять транспортными средствами маловероятно. Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиями потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, возможно развитие головокружения или повышенной утомляемости.
Используется в лечении
Противопоказания компонентов
Противопоказания Valsartan+Rosuvastatin.
Розувастатин.Заболевания печени в активной фазе (включая стойкое повышение активности печеночных трансаминаз и повышение активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза по сравнению с ВГН. почечная недостаточность тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин). миопатия. одновременное применение циклоспорина. предрасположенность к развитию миотоксических осложнений. женщины детородного возраста. не пользующиеся адекватными методами контрацепции.
Валсартан.
Одновременное применение с алискиреном и ЛС. содержащими алискирен. у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ <60 мл/мин/1,73 м2). одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией. печеночная недостаточность тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). билиарный цирроз и холестаз.
Комбинация валсартан + розувастатин.
Повышенная чувствительность к действующим веществам комбинации; беременность и период грудного вскармливания; возраст до 18 лет.
Противопоказания Valsartan.
Гиперчувствительность, одновременное применение алискирена у пациентов с диабетом ( см «Взаимодействие»).Противопоказания Rosuvastatin.
Гиперчувствительность. активное заболевание печени или стойкое повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови по необъяснимым причинам. превышающее 3×ВГН ( см «Меры предосторожности»). одновременное применение циклоспорина и комбинации софосбувир + велпатасвир + воксилапревир ( см «Взаимодействие»). беременность. кормление грудью.Розувастатин в дозе 40 мг дополнительно противопоказан пациентам монголоидной расы и пациентам с предрасполагающими факторами развития миопатии/рабдомиолиза. такими как наследственные мышечные заболевания в личном или семейном анамнезе. история мышечной токсичности при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы . одновременное применение фибрата или ниацина. тяжелая печеночная недостаточность. тяжелая почечная недостаточность (Cl креатинина <30 мл/мин/1,73 м2). гипотиреоз. злоупотребление алкоголем. ситуации. при которых может произойти повышение уровня розувастатина в плазме ( см «Меры предосторожности». Взаимодействие»).
Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Valsartan+Rosuvastatin.
Краткий обзор профиля безопасности.Нежелательные реакции (HP), наблюдаемые при применении розувастатина, как правило, легкие и транзиторные. В контролируемых клинических исследованиях менее 4% пациентов, получавших розувастатин, были исключены по причине развития HP.
В контролируемых клинических исследованиях применения валсартана у взрослых пациентов с артериальной гипертензией общая частота развития HP сравнима с плацебо. Отсутствуют данные о зависимости частоты развития HP от дозы или продолжительности применения, а также возраста, пола или расовой принадлежности пациентов.
Ниже в табл. 1 представлен перечень HP, отмеченных при применении валсартана и розувастатина в клинических исследованиях, а также в период пострегистрационного наблюдения. НР приведены в соответствии с классификацией органов и систем MedDRA >MedDRA. частота развития HP оценивалась в соответствии с рекомендациями ВОЗ. как очень часто (≥1/10). часто (≥1/100. <1/10). нечасто ( ≥1/1000. <1/100). редко (≥1/10000. <1/1000). очень редко (<1/10000). частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).
Таблица 1.
НР компонентов комбинации валсартан + розувастатин.
| Системно-органный класс | НР | Частота встречаемости | |
| Валсартан | Розувастатин | ||
| Со стороны крови и лимфатической системы | Тромбоцитопения | Частота неизваетна | Редко |
| Снижение уровня Hb, снижение гематокрита, нейтропения | Частота неизвестна | - | |
| Со стороны иммунной системы | Реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек | - | Редко |
| Со стороны эндокринной системы | Сахарный диабет1 | - | Часто |
| Со стороны обмена веществ и питания | Повышение содержания калия в сыворотке крови, гипонатриемия | Частота неизвестна | - |
| Нарушения психики | Депрессия | - | Частота неизвестна |
| Со стороны нервной системы | Головокружение, головная боль | - | Часто |
| Полинейропатия, потеря памяти | - | Очень редко | |
| Периферическая нейропатия, нарушения сна (включая бессонницу и кошмарные сновидения) | - | Частота неизвестна | |
| Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения | Вертиго | Нечасто | - |
| Со стороны сосудов | Васкулит | Частота неизвестна | - |
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Одышка | - | Частота неизвестна |
| Кашель | Нечасто | Частота неизвестна | |
| Со стороны пищеварительной системы | Боль в животе | Нечасто | Часто |
| Тошнота | - | Часто | |
| Запор | - | Часто | |
| Панкреатит | - | Редко | |
| Диарея | - | Частота неизвестна | |
| Со стороны печени и желчевыводящих путей | Повышение активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови | - | Редко |
| Повышение значений показателей функции печени, включая концентрацию билирубина в сыворотке крови | Частота неизвестна | - | |
| Со стороны кожи и подкожных тканей | Кожная сыпь, кожный зуд | Частота неизвестна | Нечасто |
| Крапивница | - | Нечасто | |
| Синдром Стивенса-Джонсона | - | Частота неизвестна | |
| Ангионевротический отек | Частота неизвестна | - | |
| Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани | Миалгия | Частота неизвестна | Часто |
| Миопатия (включая миозит) | - | Редко | |
| Рабдомиолиз | - | Редко | |
| Артралгия | - | Очень редко | |
| Иммуноопосредованная некротизирующая миопатия | - | Частота неизвестна | |
| Повреждения сухожилий, иногда осложненные разрывом | - | Частота неизвестна | |
| Волчаночноподобный синдром | - | Редко | |
| Разрыв мышцы | - | Редко | |
| Со стороны почек и мочевыводящих путей | Гематурия | - | Очень оедко |
| Почечная недостаточность и нарушение функции почек, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови | Частота неизвестна | - | |
| Со стороны половых органов и грудной железы | Гинекомастия | - | Очень редко |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | Астения | - | Часто |
| Отек | - | Частота неизвестна | |
| Повышенная утомляемость | Нечасто | - | |
1 Частота встречаемости зависит от наличия или отсутствия факторов риска (концентрация глюкозы крови натощак ≥5,6 ммоль/л. ИМТ >30 кг/м2. повышение концентрации триглицеридов в плазме крови. артериальная гипертензия в анамнезе).
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , частота развития HP при применении розувастатина зависит от дозы.
Описание отдельных НP.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей.
При применении розувастатина может наблюдаться протеинурия, преимущественно канальцевого происхождения, выявленная с помощью тест-полосок. Изменения количества белка в моче (от отсутствия или следовых количеств до ++ или более) наблюдаются у менее 1% пациентов, получающих розувастатин в дозе 10-20 мг/сут, и у около 3% пациентов, получающих его в дозе 40 мг/сут. В большинстве случаев протеинурия уменьшается или спонтанно исчезает при продолжении лечения. При обзоре данных, полученных в клинических исследованиях и при пострегистрационном наблюдении, не было выявлено причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.
У пациентов, получающих лечение розувастатином, по данным клинических исследований, отмечалась низкая частота возникновения гематурии.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани.
При применении розувастатина во всех дозировках и в особенности при приеме доз. превышающих 20 мг/сут. сообщалось о таких нарушениях со стороны опорно-двигательного аппарата. как миалгия. миопатия (включая миозит) и в редких случаях рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее.
Дозозависимое повышение активности КФК в плазме крови наблюдалось у незначительного числа пациентов, принимавших розувастатин. В большинстве случаев оно было незначительным, бессимптомным и временным. В случае повышения активности КФК более чем в 5 раз выше ВГН в плазме крови терапию следует приостановить.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей.
Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , при применении розувастатина наблюдается дозозависимое повышение активности печеночных трансаминаз в плазме крови у небольшого числа пациентов. В большинстве случаев оно незначительно, бессимптомно и временно.
При применении некоторых ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) сообщалось о таких побочных эффектах, как сексуальная дисфункция, повышение концентрации HbA1c. Сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких, особенно при длительном применении ( см «Меры предосторожности»).
При применении розувастатина в дозе 40 мг/сут частота развития рабдомиолиза, серьезных нарушений со стороны почек и печени (в основном повышение активности печеночных трансаминаз в плазме крови) выше.
Дети.
В 52-недельном клиническом исследовании повышение активности КФК в плазме крови (более чем в 10 раз по сравнению с ВГН). а также нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани после физической нагрузки либо повышенной физической активности отмечались чаще у детей и подростков ( см «Меры предосторожности»). В остальном профиль безопасности розувастатина у детей и подростков был сходным с таковым у взрослых.
Побочные эффекты Valsartan.
Опыт клинических испытаний.Поскольку клинические испытания проводятся в разных условиях. частота побочных эффектов. наблюдаемых в клинических испытаниях ЛС. не может быть непосредственно сравнена с частотой неблагоприятных эффектов. полученных в других клинических испытаниях. и может не отражать частоту встречаемости этих эффектов в клинической практике.
Гипертензия у взрослых.
Безопасность валсартана оценивали более чем у 4000 пациентов, включая более 400, которые лечились более 6 мес, и более 160 - более 1 года. Побочные реакции, как правило, были легкими и преходящими и лишь в редких случаях требовали прекращения терапии. Общая частота побочных реакций при приеме валсартана и плацебо была сходна.
Общая частота побочных реакций не зависела от дозы и пола, возраста, расы или режима лечения. Прекращение терапии из-за побочных эффектов потребовалось у 2,3% пациентов при приеме валсартана и 2% пациентов, получавших плацебо. Наиболее частыми причинами прекращения терапии валсартаном были головная боль и головокружение.
Побочные реакции. которые наблюдались в плацебо-контролируемых клинических испытаниях по крайней мере у 1% пациентов. получавших валсартан. и с большей частотой у пациентов. принимавших валсартан (n=2316). чем у пациентов. получавших плацебо (n=888). включали вирусную инфекцию (3% против 2%). усталость (2% против 1%) и боль в животе (2% против 1%). Головная боль. головокружение. инфекции верхних дыхательных путей. кашель. диарея. ринит. синусит. тошнота. фарингит. отек и артралгия возникали с частотой более 1%. но примерно с одинаковой частотой у пациентов. получавших плацебо и валсартан.
В исследованиях, в которых валсартан сравнивали с ингибитором АПФ с плацебо или без него, частота сухого кашля была значительно выше в группе ингибитора АПФ (7,9%), чем в группах, получавших валсартан (2,6%) или плацебо (1,5%). В исследовании с участием 129 пациентов. ограниченного пациентами. у которых был сухой кашель после того. как они получали ингибиторы АПФ. частота кашля у пациентов. получавших валсартан. гидрохлоротиазид или лизиноприл. составила 20. 19 и 69% соответственно (p <0,001).
Дозозависимые ортостатические эффекты наблюдались менее чем у 1% пациентов. Увеличение частоты головокружения наблюдалось у пациентов, получавших валсартан 320 мг (8%) по сравнению с этими показателями у пациентов, получавших 10-160 мг (от 2 до 4%).
Валсартан применяли одновременно с гидрохлоротиазидом без очевидных клинически значимых побочных эффектов.
Другие побочные реакции, возникшие в контролируемых клинических испытаниях у пациентов, получавших валсартан (>0,2% пациентов), перечислены ниже. Невозможно определить, были ли эти события связаны с валсартаном.
Организм в целом. Аллергическая реакция и астения.
Со стороны ССС. Пальпитация.
Дерматологические. Зуд и сыпь.
Со стороны пищеварительной системы. Запор, сухость во рту, диспепсия и метеоризм.
Со стороны скелетно-мышечной системы. Боль в спине, мышечные спазмы и миалгия.
Неврология и психиатрия. Беспокойство, бессонница, парестезия и сонливость.
Со стороны респираторной системы. Одышка.
Со стороны органов чувств. Головокружение.
Со стороны мочеполовой системы. Импотенция.
Другие зарегистрированные явления. которые реже наблюдались в клинических испытаниях. включали боль в груди. обморок. анорексию. рвоту и ангионевротический отек.
Гипертензия у детей.
Безопасность валсартана оценивалась более чем у 400 педиатрических пациентов в возрасте от 6 до 17 лет и более чем у 160 педиатрических пациентов в возрасте от 6 мес до 5 лет. Не было выявлено значимых различий между профилем неблагоприятных реакций у педиатрических пациентов в возрасте от 6 до 16 лет и взрослых пациентов. Головная боль и гиперкалиемия были наиболее частыми нежелательными явлениями, которые предположительно были связаны с ЛС, у детей старшего возраста (от 6 до 17 лет) и детей младшего возраста (от 6 мес до 5 лет). Гиперкалиемия в основном наблюдалась у детей с предшествующим заболеванием почек. Нейрокогнитивная оценка и оценка развития педиатрических пациентов в возрасте от 6 до 16 лет не выявили общего клинически значимого неблагоприятного воздействия после лечения валсартаном в течение периода до 1 года.
Валсартан не рекомендуется детям младше 6 лет. В исследовании (n=90) педиатрических пациентов (от 1 до 5 лет) в течение 1 года открытой расширенной фазы наблюдались две смерти и три случая повышения уровня трансаминаз во время лечения. Эти 5 событий произошли в исследуемой популяции, в которой пациенты часто имели серьезные сопутствующие заболевания. Причинно-следственная связь с валсартаном не установлена. Во втором исследовании. в котором были рандомизированы 75 детей в возрасте от 1 до 6 лет. на протяжении 1 года расширенного исследования не было зарегистрировано ни одного случая смерти и один случай заметного повышения уровня печеночных трансаминаз.
Сердечная недостаточность.
Профиль неблагоприятного воздействия валсартана у пациентов с сердечной недостаточностью соответствовал фармакологии препарата и состоянию здоровья пациентов. В исследовании Valsartan Heart Failure Trial. при сравнении валсартана в общих суточных дозах до 320 мг (n=2506) с плацебо (n=2494). 10% пациентов прекратили прием валсартана из-за побочных реакций по сравнению с 7% пациентов. получавших плацебо.
В таблице показаны побочные реакции в двойных слепых краткосрочных испытаниях сердечной недостаточности. включая первые 4 мес Valsartan Heart Failure Trial. наблюдавшиеся с частотой не менее 2%. которые были более частыми у пациентов. получавших валсартан. чем у пациентов. получавших плацебо. Все пациенты получали стандартную лекарственную терапию сердечной недостаточности, часто в виде нескольких препаратов, включая диуретики, дигиталис, бета-адреноблокатор. Около 93% пациентов получали сопутствующую терапию ингибиторами АПФ.
Таблица 5.
| Валсартан, % (n=3282) | Плацебо, % (n=2740) | |
| Головокружение | 17 | 9 |
| Гипотензия | 7 | 2 |
| Диарея | 5 | 4 |
| Артралгия | 3 | 2 |
| Усталость | 3 | 2 |
| Боль в спине | 3 | 2 |
| Постуральное головокружение | 2 | 1 |
| Гиперкалиемия | 2 | 1 |
| Постуральная гипотензия | 2 | 1 |
Прекращение приема произошло у 0,5% пациентов, получавших валсартан, и у 0,1% пациентов, получавших плацебо, в связи со следующими факторами: повышение уровня креатинина и повышение уровня калия. Другие побочные реакции при приеме валсартана с частотой более 1% и более высокой. чем плацебо. включали головную боль БДУ (БДУ = без дополнительного уточнения). тошноту. почечную недостаточность БДУ (БДУ = без дополнительного уточнения). обморок. нечеткость зрения. боль в верхней части живота и головокружение.
По долгосрочным данным Valsartan Heart Failure Trial, не было выявлено каких-либо значительных побочных реакций, не отмеченных ранее.
Применение после инфаркта миокарда.
Профиль безопасности валсартана соответствовал фармакологии препарата и фоновым заболеваниям. факторам риска сердечно-сосудистых заболеваний и клиническому течению у пациентов. получавших лечение после инфаркта миокарда. В таблице показан процент пациентов, прекративших прием в группах валсартана и каптоприла в испытании VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion trial (VALIANT) с частотой не менее 0,5% в любой из групп лечения.
Прекращение приема из-за нарушения функции почек было отмечено у 1,1% пациентов, получавших валсартан, и у 0,8% пациентов, получавших каптоприл.
Таблица 6.
| Валсартан, % (n=4885) | Каптоприл, % (n=4879) | |
| Прекращение приема из-за неблагоприятных реакций | 5,8 | 7,7 |
| Неблагоприятные реакции | ||
| Гипотензия БДУ | 1,4 | 0,8 |
| Кашель | 0,6 | 2,5 |
| Повышение креатинина в крови | 0,6 | 0,4 |
| Сыпь БДУ | 0,2 | 0,6 |
Постмаркетинговый опыт.
В постмаркетинговом периоде сообщалось о следующих дополнительных побочных реакциях.
Гиперчувствительность. Имеются редкие сообщения об ангионевротическом отеке. У некоторых из этих пациентов ранее был ангионевротический отек при приеме других ЛС, включая ингибиторы АПФ. Валсартан не следует назначать повторно пациентам, перенесшим ангионевротический отек.
Со стороны пищеварительной системы. Повышение уровня ферментов печени и очень редкие сообщения о гепатите.
Со стороны почек. Нарушение функции почек, почечная недостаточность.
Клинические лабораторные исследования. Гиперкалиемия.
Дерматологические. Алопеция, буллезный дерматит.
Со стороны крови и лимфатической системы. Очень редкие сообщения о тромбоцитопении.
Сосудистые. Васкулит.
Сообщалось о редких случаях рабдомиолиза у пациентов, получавших АРА II.
Поскольку сообщения об этих реакциях поступают добровольно от популяции неопределенного размера, не всегда можно достоверно оценить их частоту и установить причинно-следственную связь с экспозицией ЛС.
Побочные эффекты Rosuvastatin.
Опыт клинических исследований.Розувастатин обычно хорошо переносится. Побочные эффекты, наблюдаемые при его применении, обычно слабо выражены и носят преходящий характер.
Опыт клинических исследований розувастатина обширный, включая 9800 пациентов, получавших его в плацебо-контролируемых исследованиях, и 9855 пациентов - в активных контролируемых клинических исследованиях. По причине побочных действий терапия была отменена у 2,6% пациентов, получавших розувастатин, и 1,8% пациентов, получавших плацебо. Наиболее часто сообщалось о таких побочных реакциях, возникавших с частотой ≥1% и чаще, чем при применении плацебо, как: артралгия, боль в верхней части живота и повышение АЛТ. Побочные реакции, наблюдавшиеся или зарегистрированные в краткосрочных и долгосрочных исследованиях, приведены ниже.
Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях. частота побочных реакций. наблюдавшаяся в одном исследовании. может не отражать частоту. наблюдаемую на практике. и не должна сравниваться с частотой. полученной в другом клиническом исследовании. Информация о побочных действиях, полученная по данным клинических исследований, полезна для идентификации случаев, связанных с применением ЛС, и для приблизительной оценки.
Взрослые.
Краткосрочные контролируемые исследования. В краткосрочных контролируемых исследованиях участвовало 1290 пациентов в рамках плацебо-контролируемых исследований продолжительностью от 6 до 16 нед (768 пациентов получали розувастатин) и 11641 пациент в рамках исследований с плацебо и активным контролем продолжительностью от 6 до 52 нед (5319 пациентов получали розувастатин). Во всех контролируемых клинических исследованиях у 3,2% пациентов было отменено применение розувастатина из-за побочных эффектов. Этот показатель был сопоставим с таковым, полученным в ходе плацебо-контролируемых исследований.
Ассоциированные с применением розувастатина побочные реакции, отмечавшиеся с частотой ≥1% у пациентов, принимавших участие в плацебо-контролируемых исследованиях, представлены в таблице 3.
Таблица 3.
Побочные реакции, ассоциированные с применением розувастатина, отмечавшиеся с частотой ≥1% в любой группе лечения, по обобщенным данным плацебо-контролируемых исследований.
| Система организма/побочная реакция | Частота побочных реакций, % | |
| Плацебо (n=367) | Розувастатин (n=768) | |
| Со стороны организма в целом | ||
| Боль в животе | 2,2 | 1,7 |
| Астения | 0,5 | 1,3 |
| Головная боль | 2,2 | 1,4 |
| Со стороны ЖКТ | ||
| Запор | 1,4 | 1 |
| Понос | 1,6 | 1,3 |
| Диспепсия | 1,9 | 0,7 |
| Метеоризм | 2,7 | 1,8 |
| Тошнота | 1,6 | 2,2 |
| Со стороны скелетно-мышечной системы | ||
| Миалгия | 0,5 | 1,6 |
| Со стороны нервной системы | ||
| Головокружение | 1,6 | 0,5 |
| Бессонница | 1,9 | 0,4 |
Долгосрочные контролируемые исследования заболеваемости и смертности. В исследовании JUPITER по оценке применения статинов для первичной профилактики участвовало 17802 пациента. получавшие розувастатин в дозе 20 мг 1 раз в день (n=8901) или плацебо (n=8901). розувастатин в дозе 20 мг обычно хорошо переносился. Последующее наблюдение проводилось со средней продолжительностью до 2 лет.
Применение розувастатина было отменено из-за побочных реакций у 5,6% пациентов, по сравнению с 5,5% в группе пациентов, получавших плацебо. Наиболее часто к отмене терапии приводили миалгия, артралгия, боль в животе и запор. Ассоциированная с применением розувастатина побочная реакция, отмеченная с частотой ≥1% и чаще или с равной частотой, чем в группе плацебо, приведшая к отмене лечения, - миалгия (2,4 против 2%).
Побочные реакции, возникавшие в ходе исследования JUPITER независимо от причинной связи с лечением, наблюдавшиеся с частотой ≥1% и чаще, чем в группе плацебо, приведены в таблице 4.
Таблица 4.
Побочные реакции, наблюдавшиеся в исследовании JUPITER независимо от причинно-следственной связи с лечением с частотой ≥1% и чаще, чем в группе плацебо.
| Система организма/побочная реакция | Частота побочных реакций, % | |
| Плацебо (n=8901) | Розувастатин 20 мг (n=8901) | |
| Со стороны крови | ||
| Анемия | 2,1 | 2,2 |
| Со стороны сердца | ||
| Ощущение сердцебиения | 0,9 | 1 |
| Со стороны ЖКТ | ||
| Диарея | 4,6 | 4,7 |
| Запор | 3 | 3,3 |
| Тошнота | 2,3 | 2,4 |
| Общие нарушения | ||
| Периферический отек | 3 | 3,7 |
| Повышенная утомляемость | 3,5 | 3,7 |
| Гепатобилиарные нарушения | ||
| Желчнокаменная болезнь | 0,9 | 1 |
| Инфекции | ||
| Инфекции мочевыводящих путей | 8,6 | 8,7 |
| Назофарингит | 7,2 | 7,6 |
| Бронхит | 7,1 | 7,2 |
| Синусит | 3,7 | 4 |
| Грипп | 3,6 | 4 |
| Инфекции нижних дыхательных путей | 2, | 2,9 |
| Гастроэнтерит | 1,7 | 1,9 |
| Опоясывающий герпес | 1,4 | 1,6 |
| Травмы | ||
| Ушиб | 1,4 | 1,7 |
| Отклонения лабораторных показателей от нормы | ||
| Повышение уровня АЛТ | 1 | 1,4 |
| Увеличение уровня глюкозы в крови | 0,7 | 1 |
| Со стороны обмена веществ | ||
| Сахарный диабет | 2,5 | 3 |
| Со стороны скелетно-мышечной системы | ||
| Боль в спине | 6, | 7,6 |
| Миалгия | 6,6 | 7,6 |
| Артрит | 5,6 | 5,8 |
| Артралгия | 3,2 | 3,8 |
| Спазмы мышц | 3,2 | 3,6 |
| Остеоартроз | 1,4 | 1,8 |
| Бурсит | 1,3 | 1,5 |
| Боль в шее | 1 | 1,1 |
| Остеопороз | 0,8 | 1 |
| Новообразования | ||
| Базально-клеточная карцинома | 0,9 | 1 |
| Со стороны психики | ||
| Бессонница | 2,3 | 2,5 |
| Со стороны почек | ||
| Гематурия | 2 | 2,4 |
| Протеинурия | 1,3 | 1,4 |
| Со стороны органов дыхания | ||
| Носовое кровотечение | 0,8 | 1 |
Менее распространенные побочные реакции в клинических исследованиях. Частота побочных реакций во всех клинических исследованиях, которые рассматривались как возможные, вероятные или определенно связанные с применением розувастатина, приведена ниже.
Нечасто (≥0,1. <1%): кожный зуд. сыпь. крапивница. артралгия. мышечная слабость. артрит. запор. тошнота. диспепсия. ГЭРБ. повышение уровня АЛТ. КФК. печеночных ферментов. креатинина. парестезия. тремор. общая боль. протеинурия. синусит. бессонница. нарушение функции печени. головокружение. сахарный диабет.
Редко (≥0,01, <0,1%). Миопатия (включая миозит), рабдомиолиз и реакции гиперчувствительности, включая отек Квинке.
Следующие дополнительные побочные реакции были отмечены в контролируемых клинических исследованиях. независимо от их причинно-следственной связи: случайная травма. боль в спине и груди. гриппоподобный синдром. инфекция мочевыводящих путей. диарея. метеоризм. гастроэнтерит. гипертонус. бронхит. усиленный кашель. ринит и фарингит.
Отклонения результатов гематологического и биохимического анализа от нормы. У небольшого числа пациентов, принимавших розувастатин, как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы , наблюдалось дозозависимое увеличение уровня печеночных трансаминаз и КФК ( см «Меры предосторожности»).
Аномальные результаты анализа мочи (протеинурия, положительная при определении с помощью тест-полосок) наблюдались у небольшого числа пациентов, получавших розувастатин и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы . В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает спонтанно при продолжении лечения и не дает оснований прогнозировать острое или прогрессирующее заболевание почек ( см «Меры предосторожности»).
В исследовании JUPITER случаи сахарного диабета как предварительно заданного вторичного исхода наблюдались чаще у пациентов. получавших розувастатин (2,8%). чем плацебо (2,3%). и отмечалось небольшое увеличение числа пациентов. получавших розувастатин. с повышением уровня глюкозы натощак до ≥7 ммоль/л (126 мг/дл). в первую очередь среди пациентов с высоким риском развития диабета. Среднее значение HbA1c увеличивалось на 0,1% при применении розувастатина по сравнению с плацебо. Причинно-следственная связь между применением статинов и развитием сахарного диабета точно не установлена.
В долгосрочных контролируемых клинических исследованиях розувастатин не оказывал неблагоприятного воздействия на окулярные линзы.
Дети.
Профиль безопасности розувастатина у педиатрических пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (10-17 лет. мальчики и девочки как минимум через 1 год после менархе) был аналогичным таковому у взрослых. хотя повышение уровня КФК >10×ВГН (с мышечными симптомами или без них) наблюдалось чаще в клинических исследованиях с участием детей.
Применение розувастатина у педиатрических пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией оценивалось в многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. Во время 12-недельной двойной слепой фазы (n=176) пациенты были рандомизированы в группы для получения розувастатина в дозе 5, 10 или 20 мг или плацебо. У 4 из 130 (3%) пациентов, получавших розувастатин (2 получали дозу 10 мг и 2 - 20 мг), наблюдалось увеличение уровня КФК >10×ВГН по сравнению с 0 из 46 пациентов, получавших плацебо. О развитии миопатии сообщалось у 2 пациентов, получавших розувастатин (один - в дозе 10, а другой - 20 мг). В ходе 40-недельной открытой фазы исследования с титрованием дозы до целевого значения 122 из 173 пациентов достигли дозы 20 мг. у 4 из 173 (2,3%) пациентов. получавших розувастатин в дозе 20 мг. уровень КФК увеличился до >10×ВГН (с мышечными симптомами или без них). Все пациенты с повышенным уровнем КФК либо продолжили лечение, либо возобновили его после перерыва.
В 12-недельной двойной слепой фазе миалгия отмечалась у 4 из 130 (3%) педиатрических пациентов, получавших розувастатин (1 в дозе 5 мг, 1 в дозе 10 мг и 2 в дозе 20 мг) по сравнению с 0 из 46 пациентов, получавших плацебо. В ходе 40-недельной открытой фазы с титрованием дозы до целевого значения миалгия была зарегистрирована у 5 из 173 (2,9%) педиатрических пациентов, получавших розувастатин.
Среднее изменение значений АЛТ и АСТ по сравнению с исходным уровнем было немного выше у получавших розувастатин, чем в группе плацебо, однако не определялось как клинически значимое. У одного пациента уровень АЛТ повышался до >3×ВГН и возвратился к норме после перерыва в лечении.
Сообщалось о двух случаях депрессии у педиатрических пациентов, получавших розувастатин в дозе 20 мг, один из которых, по оценке исследователя, имел причинно-следственную связь с лечением.
Не все побочные реакции, выявленные у взрослых пациентов, наблюдались в клинических исследованиях с участием детей. Однако у педиатрических пациентов и взрослых должны быть предусмотрены одинаковые меры предосторожности.
Пострегистрационный опыт.
Поскольку пострегистрационные сообщения о побочных реакциях поступают в добровольном порядке от популяции неопределенного размера. не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением розувастатина. В дополнение к перечисленным выше были отмечены следующие побочные реакции, независимо от их причинно-следственной связи.
Со стороны скелетно-мышечной системы. Очень редко - артралгия, иммуноопосредованная некротическая миопатия. Было замечено, что, как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы , частота сообщений о случаях рабдомиолиза в пострегистрационном периоде выше при приеме максимально рекомендуемой дозы.
Со стороны крови. Тромбоцитопения.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Очень редко - желтуха, гепатит.
Со стороны нервной системы. Очень редко - потеря памяти; частота неизвестна - периферическая невропатия.
Со стороны эндокринной системы: повышение уровня глюкозы натощак и HbA1c.
Прочие. Редко - панкреатит; очень редко - гинекомастия.
Сообщалось о следующих побочных реакциях при приеме некоторых статинов.
Нарушения сна, включая бессонницу и кошмары.
Расстройства настроения, включая депрессию.
Фатальная и нефатальная печеночная недостаточность.
Сообщалось о случаях эректильной дисфункции, асоциированных с применением статинов.
Очень редкие случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительной терапии. При подозрении на развитие интерстициального заболевания легких лечение статинами следует прекратить.
Имеются редкие пострегистрационные сообщения о когнитивных нарушениях (например. потеря памяти. забывчивость. амнезия. нарушение памяти. спутанность сознания). связанных с применением статинов. Данные когнитивные проблемы были отмечены для всех статинов. Эти сообщения, как правило, содержали информацию о несерьезных и обратимых после отмены статинов случаях, с разным периодом времени до появления симптомов (от 1 дня до нескольких лет) и их разрешения (в среднем 3 нед).