|
|
Действующие вещества
Фармакологическая группа
ATX код
H05BX04 Этелкальцетид.
Условия хранения
При температуре 2-8 °C (не замораживать, не встряхивать).
В оригинальной упаковке для защиты от света.
Хранить в недоступном для детей месте.
В оригинальной упаковке для защиты от света.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
4 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Список литературы
Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2016.
Фармакодинамика
Фармакодинамика.
Механизм действия. Этелкальцетид представляет собой синтетический пептид, кальциймиметик. Этелкальцетид специфически связывается с кальцийчувствительными рецепторами (CaSR) и вызывает их активацию, что приводит к снижению секреции паратиреоидного гормона (ПТГ) главными клетками паращитовидной железы.
У пациентов, находящихся на гемодиализе, снижение концентрации ПТГ коррелирует с концентрацией этелкальцетида в плазме крови. Уменьшение концентрации ПТГ ассоциируется с сопутствующим снижением концентраций кальция и фосфатов в сыворотке крови.
После однократного в/в болюсного введения этелкальцетида происходит быстрое (в течение 30 мин) снижение концентрации ПТГ. Выраженность и продолжительность снижения концентрации ПТГ усиливаются с увеличением дозы. Снижение концентрации ПТГ ведет к снижению концентрации кальция и ограничивает увеличение концентрации фосфатов после диализа. При в/в болюсном введении этелкальцетида 3 раза в неделю снижение концентрации ПТГ сохранялось в течение 6 мес.
Данные клинических исследований.
Оценка этелкальцетида проводилась в трех 6-месячных многоцентровых рандомизированных двойных слепых контролируемых клинических исследованиях у пациентов с вторичным гиперпаратиреозом (ГПТ) при ХПН, находящихся на гемодиализе. Изучение этелкальцетида также проводилось в рамках одного многоцентрового неконтролируемого исследования по оценке безопасности перевода пациентов с вторичным ГПТ, находившихся на гемодиализе, с перорального приема цинакальцета на в/в введение этелкальцетида.
Эффективность и безопасность этелкальцетида у пациентов с вторичным ГПТ с ХПН, находившихся на гемодиализе 3 раза в неделю, оценивались в двух 6-месячных многоцентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. В каждом из исследований первичная конечная точка была представлена количеством пациентов, достигших на протяжении периода оценки эффективности снижения концентрации ПТГ более чем на 30% по сравнению с исходным значением. Вторичные конечные точки были представлены количеством пациентов со средним уровнем ПТГ ≤300 пг/мл и процентным изменением относительно исходных уровней во время периода оценки эффективности таких показателей, как концентрация ПТГ, альбуминкорригированного кальция в сыворотке крови, произведение кальций-фосфор (Са×Р).
В данных плацебо-контролируемых исследованиях участвовали в общей сложности 1023 пациента (509 получали этелкальцетид, 514 - плацебо).
Демографические и исходные характеристики обеих групп в обоих исследованиях были сопоставимы. В исследованиях были получены схожие результаты: на протяжении периода оценки эффективности этелкальцетид в сравнении с плацебо статистически значимо увеличивал количество пациентов, у которых происходило снижение средней концентрации ПТГ более чем на 30% относительно исходного значения, количество пациентов со средней концентрацией ПТГ <300 пг/мл (вторичная оценка эффективности), а также вызывал статистически значимое снижение концентрации ПТГ, альбуминкорригированного кальция, фосфатов и Са×Р. Снижение концентрации ПТГ, альбуминкорригированного кальция, фосфатов и Са×Р в сыворотке крови поддерживалось на протяжении 78 нед лечения. Этелкальцетид вызывал снижение концентрации ПТГ независимо от ее исходного значения, продолжительности диализа, предшествующего лечения цинакальцетом, а также применения стероловых форм витамина D.
Оценка эффективности и безопасности этелкальцетида также проводилась в 6-месячном рандомизированном цинакальцет-контролируемом двойном слепом исследовании с участием 683 пациентов с вторичными ГПТ и ХПН, находившихся на гемодиализе. Этелкальцетид не уступал цинакальцету по количеству пациентов со снижением средней концентрации ПТГ >30% относительно исходного значения в течение периода оценки эффективности. Этелкальцетид также превосходил цинакальцет в отношении вторичной конечной точки: среди пациентов, распределенных путем рандомизации в группу применения этелкальцетида, количество пациентов со снижением средней концентрации ПТГ >50% за время периода оценки эффективности, было выше, чем в группе применения цинакальцета. Статистически значимые различия между двумя группами отсутствовали в отношении вторичной конечной точки, которая оценивала среднее количество дней в неделю с эпизодами рвоты или тошноты на протяжении первых 8 нед лечения.
Оценка изменений концентрации альбуминкорригированного кальция в сыворотке крови при переводе пациентов с цинакальцета на этелкальцетид проводилась у 147 пациентов. Результаты показали, что лечение этелкальцетидом в начальной дозе 5 мг безопасно начинать через 7 дней после отмены цинакальцета при концентрации альбуминкорригированного кальция в сыворотке крови >8,3 мг/дл на момент перевода.
Фармакокинетика.
Всасывание. У пациентов с ХПН и вторичным ГПТ, которым требуется проведение гемодиализа, фармакокинетика этелкальцетида характеризовалась линейностью и не изменялась с течением времени как после в/в введения одной дозы (5-60 мг), так и после в/в введения повторных доз (2,5-20 мг). После в/в введения кинетика этелкальцетида демонстрировала триэкспоненциальный спад. На фоне в/в введения 3 раза в неделю в конце 3-4 ч процедуры гемодиализа концентрация этелкальцетида в плазме крови достигала практически равновесного состояния у пациентов с ХПН спустя 4 нед после начала лечения, при этом наблюдаемая кумуляция увеличивалась в 2-3 раза, а эффективный 1/2T1/2 составлял 3-5 дней. У пациентов с нормальной функцией почек происходит быстрое выведение этелкальцетида, в то время как у пациентов с ХПН, которым требуется проведение гемодиализа, гемодиализ становится основным путем элиминации этелкальцетида.
Распределение. В популяционной фармакокинетической модели ssVss составлял приблизительно 796 л. Этелкальцетид преимущественно связывается с альбумином сыворотки крови посредством обратимого ковалентного связывания. Способность к нековалентному связыванию у этелкальцетида низкая, а коэффициент несвязанной фракции составляет 0,53. Соотношение между концентрациями 14С-этелкальцетида в крови и плазме крови составляет примерно 0,6.
Метаболизм. Этелкальцетид не метаболизируется изоферментами системы цитохрома сYP450. В крови этелкальцетид подвергается биотрансформации посредством обратимого дисульфидного обмена с эндогенными тиолами с преимущественным образованием конъюгатов с сывороточным альбумином.
Экспозиция продуктов биотрансформации в плазме крови была приблизительно в 5 раз выше, чем экспозиция этелкальцетида, а AUC продуктов биотрансформации была сопоставима с профилем этелкальцетида.
Выведение. У пациентов с ХПН, которым требовалось проведение гемодиализа, гемодиализ становился основным путем элиминации этелкальцетида. Эффективное выведение этелкальцетида происходило при клиренсе гемодиализа 7,66 л/ После введения одной дозы этелкальцетида, меченного радиоактивным изотопом, пациентам с ХПН и вторичным ГПТ, которым требовалось проведение гемодиализа, в диализате обнаружено примерно 60% 14С-этелкальцетида, а суммарно в моче и кале - 7% в течение 175 дней периода сбора.
Особые группы пациентов.
Печеночная недостаточность. Формальные фармакокинетические исследования по применению этелкальцетида у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. Исследования in vitro >in vitro показали, что этелкальцетид не является субстратом, ингибитором или индуктором ферментов сYP450.
Почечная недостаточность. Формальные фармакокинетические исследования по применению этелкальцетида у пациентов с почечной недостаточностью от легкой до тяжелой степени не проводились. Характеристика фармакокинетики этелкальцетида была составлена по пациентам с ХПН, находящимся на гемодиализе. Этелкальцетид предназначен для использования у пациентов с ХПН, находящихся на гемодиализе.
Масса тела, пол, расовая принадлежность и возраст. Результаты популяционного фармакокинетического анализа указывают на то, что масса тела (от 29 до 163 кг), пол, раса и возраст (от 20 до 93 лет) не оказывают влияние на фармакокинетику этелкальцетида.
Пожилой возраст. Фармакокинетика этелкальцетида у пациентов в возрасте 65 лет и старше аналогична таковой у пациентов младше 65 лет.
Дети. Среди пациентов до 18 лет изучение фармакокинетики этелкальцетида не проводилось.
Механизм действия. Этелкальцетид представляет собой синтетический пептид, кальциймиметик. Этелкальцетид специфически связывается с кальцийчувствительными рецепторами (CaSR) и вызывает их активацию, что приводит к снижению секреции паратиреоидного гормона (ПТГ) главными клетками паращитовидной железы.
У пациентов, находящихся на гемодиализе, снижение концентрации ПТГ коррелирует с концентрацией этелкальцетида в плазме крови. Уменьшение концентрации ПТГ ассоциируется с сопутствующим снижением концентраций кальция и фосфатов в сыворотке крови.
После однократного в/в болюсного введения этелкальцетида происходит быстрое (в течение 30 мин) снижение концентрации ПТГ. Выраженность и продолжительность снижения концентрации ПТГ усиливаются с увеличением дозы. Снижение концентрации ПТГ ведет к снижению концентрации кальция и ограничивает увеличение концентрации фосфатов после диализа. При в/в болюсном введении этелкальцетида 3 раза в неделю снижение концентрации ПТГ сохранялось в течение 6 мес.
Данные клинических исследований.
Оценка этелкальцетида проводилась в трех 6-месячных многоцентровых рандомизированных двойных слепых контролируемых клинических исследованиях у пациентов с вторичным гиперпаратиреозом (ГПТ) при ХПН, находящихся на гемодиализе. Изучение этелкальцетида также проводилось в рамках одного многоцентрового неконтролируемого исследования по оценке безопасности перевода пациентов с вторичным ГПТ, находившихся на гемодиализе, с перорального приема цинакальцета на в/в введение этелкальцетида.
Эффективность и безопасность этелкальцетида у пациентов с вторичным ГПТ с ХПН, находившихся на гемодиализе 3 раза в неделю, оценивались в двух 6-месячных многоцентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. В каждом из исследований первичная конечная точка была представлена количеством пациентов, достигших на протяжении периода оценки эффективности снижения концентрации ПТГ более чем на 30% по сравнению с исходным значением. Вторичные конечные точки были представлены количеством пациентов со средним уровнем ПТГ ≤300 пг/мл и процентным изменением относительно исходных уровней во время периода оценки эффективности таких показателей, как концентрация ПТГ, альбуминкорригированного кальция в сыворотке крови, произведение кальций-фосфор (Са×Р).
В данных плацебо-контролируемых исследованиях участвовали в общей сложности 1023 пациента (509 получали этелкальцетид, 514 - плацебо).
Демографические и исходные характеристики обеих групп в обоих исследованиях были сопоставимы. В исследованиях были получены схожие результаты: на протяжении периода оценки эффективности этелкальцетид в сравнении с плацебо статистически значимо увеличивал количество пациентов, у которых происходило снижение средней концентрации ПТГ более чем на 30% относительно исходного значения, количество пациентов со средней концентрацией ПТГ <300 пг/мл (вторичная оценка эффективности), а также вызывал статистически значимое снижение концентрации ПТГ, альбуминкорригированного кальция, фосфатов и Са×Р. Снижение концентрации ПТГ, альбуминкорригированного кальция, фосфатов и Са×Р в сыворотке крови поддерживалось на протяжении 78 нед лечения. Этелкальцетид вызывал снижение концентрации ПТГ независимо от ее исходного значения, продолжительности диализа, предшествующего лечения цинакальцетом, а также применения стероловых форм витамина D.
Оценка эффективности и безопасности этелкальцетида также проводилась в 6-месячном рандомизированном цинакальцет-контролируемом двойном слепом исследовании с участием 683 пациентов с вторичными ГПТ и ХПН, находившихся на гемодиализе. Этелкальцетид не уступал цинакальцету по количеству пациентов со снижением средней концентрации ПТГ >30% относительно исходного значения в течение периода оценки эффективности. Этелкальцетид также превосходил цинакальцет в отношении вторичной конечной точки: среди пациентов, распределенных путем рандомизации в группу применения этелкальцетида, количество пациентов со снижением средней концентрации ПТГ >50% за время периода оценки эффективности, было выше, чем в группе применения цинакальцета. Статистически значимые различия между двумя группами отсутствовали в отношении вторичной конечной точки, которая оценивала среднее количество дней в неделю с эпизодами рвоты или тошноты на протяжении первых 8 нед лечения.
Оценка изменений концентрации альбуминкорригированного кальция в сыворотке крови при переводе пациентов с цинакальцета на этелкальцетид проводилась у 147 пациентов. Результаты показали, что лечение этелкальцетидом в начальной дозе 5 мг безопасно начинать через 7 дней после отмены цинакальцета при концентрации альбуминкорригированного кальция в сыворотке крови >8,3 мг/дл на момент перевода.
Фармакокинетика.
Всасывание. У пациентов с ХПН и вторичным ГПТ, которым требуется проведение гемодиализа, фармакокинетика этелкальцетида характеризовалась линейностью и не изменялась с течением времени как после в/в введения одной дозы (5-60 мг), так и после в/в введения повторных доз (2,5-20 мг). После в/в введения кинетика этелкальцетида демонстрировала триэкспоненциальный спад. На фоне в/в введения 3 раза в неделю в конце 3-4 ч процедуры гемодиализа концентрация этелкальцетида в плазме крови достигала практически равновесного состояния у пациентов с ХПН спустя 4 нед после начала лечения, при этом наблюдаемая кумуляция увеличивалась в 2-3 раза, а эффективный 1/2T1/2 составлял 3-5 дней. У пациентов с нормальной функцией почек происходит быстрое выведение этелкальцетида, в то время как у пациентов с ХПН, которым требуется проведение гемодиализа, гемодиализ становится основным путем элиминации этелкальцетида.
Распределение. В популяционной фармакокинетической модели ssVss составлял приблизительно 796 л. Этелкальцетид преимущественно связывается с альбумином сыворотки крови посредством обратимого ковалентного связывания. Способность к нековалентному связыванию у этелкальцетида низкая, а коэффициент несвязанной фракции составляет 0,53. Соотношение между концентрациями 14С-этелкальцетида в крови и плазме крови составляет примерно 0,6.
Метаболизм. Этелкальцетид не метаболизируется изоферментами системы цитохрома сYP450. В крови этелкальцетид подвергается биотрансформации посредством обратимого дисульфидного обмена с эндогенными тиолами с преимущественным образованием конъюгатов с сывороточным альбумином.
Экспозиция продуктов биотрансформации в плазме крови была приблизительно в 5 раз выше, чем экспозиция этелкальцетида, а AUC продуктов биотрансформации была сопоставима с профилем этелкальцетида.
Выведение. У пациентов с ХПН, которым требовалось проведение гемодиализа, гемодиализ становился основным путем элиминации этелкальцетида. Эффективное выведение этелкальцетида происходило при клиренсе гемодиализа 7,66 л/ После введения одной дозы этелкальцетида, меченного радиоактивным изотопом, пациентам с ХПН и вторичным ГПТ, которым требовалось проведение гемодиализа, в диализате обнаружено примерно 60% 14С-этелкальцетида, а суммарно в моче и кале - 7% в течение 175 дней периода сбора.
Особые группы пациентов.
Печеночная недостаточность. Формальные фармакокинетические исследования по применению этелкальцетида у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. Исследования in vitro >in vitro показали, что этелкальцетид не является субстратом, ингибитором или индуктором ферментов сYP450.
Почечная недостаточность. Формальные фармакокинетические исследования по применению этелкальцетида у пациентов с почечной недостаточностью от легкой до тяжелой степени не проводились. Характеристика фармакокинетики этелкальцетида была составлена по пациентам с ХПН, находящимся на гемодиализе. Этелкальцетид предназначен для использования у пациентов с ХПН, находящихся на гемодиализе.
Масса тела, пол, расовая принадлежность и возраст. Результаты популяционного фармакокинетического анализа указывают на то, что масса тела (от 29 до 163 кг), пол, раса и возраст (от 20 до 93 лет) не оказывают влияние на фармакокинетику этелкальцетида.
Пожилой возраст. Фармакокинетика этелкальцетида у пациентов в возрасте 65 лет и старше аналогична таковой у пациентов младше 65 лет.
Дети. Среди пациентов до 18 лет изучение фармакокинетики этелкальцетида не проводилось.
Показания к применению
|
|
Противопоказания
Гиперчувствительность. Гипокальциемия (концентрация альбуминкорригированного кальция в сыворотке крови ниже нижнего предела нормальных значений ( см «Меры предосторожности»). Беременность. Кормление грудью. Возраст до 18 лет.
При беременности и кормлении грудью
Контролируемых исследований этелкальцетида с участием беременных женщин не проводилось. В доклинических исследованиях не отмечено какое-либо влияние на эмбриофетальное развитие у крыс и кроликов при в/в введении этелкальцетида в период органогенеза при экспозиции в 1,8-4,3 раза превышающей экспозицию, достигнутую у пациентов, получавших этелкальцетид при его введении в дозе 15 мг 3 раза в неделю. При более высокой экспозиции (в 2,7-7 раз выше, чем экспозиция у пациентов) отмечалось замедление роста плода, которое ассоциировалось с такими токсическими проявлениями у самки, как гипокальциемия, тремор, снижение массы тела и потребления пищи. В исследованиях на крысах в период пренатального и постнатального развития влияние на половое созревание, нейроповеденческую и репродуктивную функции в потомстве выявлено не было при экспозиции в 1,8 раза выше, чем у пациентов, получавших этелкальцетид в дозе 15 мг 3 раза в неделю. При экспозиции, схожей с таковой у пациентов, наблюдалось минимальное увеличение летальности потомства, задержка сроков родоразрешения и временное снижение скорости постнатального роста, что ассоциировалось с такими токсическими проявлениями у самки, как гипокальциемия, тремор, снижение массы тела и потребления пищи. Исследования на животных не всегда позволяют прогнозировать реакцию на препарат у человека. Неизвестно, может ли этелкальцетид оказывать негативное воздействие на плод при его назначении в период беременности, поэтому применение его во время беременности противопоказано.
Неизвестно, проникает ли этелкальцетид в грудное молоко. Исследования на крысах показали, что 14С-этелкальцетид экскретируется в молоко в концентрациях, аналогичных таковым в плазме крови. Многие ЛС проникают в грудное молоко у человека, поэтому учитывая нежелательные реакции, которые может вызвать этелкальцетид у новорожденных, следует принять решение об отмене его применения или прекращении грудного вскармливания, оценив предполагаемую пользу продолжения терапии для матери и возможный риск негативного влияния на новорожденного.
Репродуктивная функция. Отсутствуют данные о влиянии этелкальцетида на репродуктивную функцию человека. У крыс влияние на репродуктивную функцию не наблюдалось.
Неизвестно, проникает ли этелкальцетид в грудное молоко. Исследования на крысах показали, что 14С-этелкальцетид экскретируется в молоко в концентрациях, аналогичных таковым в плазме крови. Многие ЛС проникают в грудное молоко у человека, поэтому учитывая нежелательные реакции, которые может вызвать этелкальцетид у новорожденных, следует принять решение об отмене его применения или прекращении грудного вскармливания, оценив предполагаемую пользу продолжения терапии для матери и возможный риск негативного влияния на новорожденного.
Репродуктивная функция. Отсутствуют данные о влиянии этелкальцетида на репродуктивную функцию человека. У крыс влияние на репродуктивную функцию не наблюдалось.
Побочные эффекты
По данным о применении этелкальцетида у пациентов в плацебо-контролируемых исследованиях и в исследовании с активным контролем, наиболее распространенными нежелательными реакциями на фоне лечения являются снижение концентрации кальция в крови, мышечные спазмы, диарея, тошнота и рвота. У большинства пациентов эти явления были легкой или умеренной степени тяжести и носили временный характер. Прекращение лечения, обусловленное нежелательными реакциями, происходило преимущественно в связи со снижением концентрации кальция в крови, тошнотой и рвотой.
Нежелательные реакции, которые были определены как по меньшей мере возможно связанные с лечением этелкальцетидом на основании доказательных данных и оценки причинно-следственной связи, перечислены ниже согласно следующей классификации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).
Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - снижение концентрации кальция в крови1; часто - гипокальциемия1, гиперкалиемия2, гипофосфатемия.
Со стороны нервной системы: часто - головная боль, парестезии3.
Со стороны сердца: часто - декомпенсация ХСН1.
Со стороны сосудов. Часто - артериальная гипотензия.
Со стороны ЖКТ. Очень часто - тошнота, рвота, диарея.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Очень часто - мышечные спазмы; часто - миалгия.
Описание отдельных нежелательных реакций.
Гипокальциемия. В программе клинических исследований этелкальцетида бессимптомное снижение концентрации кальция ниже 7,5 мг/дл или бессимптомное снижение концентрации альбуминкорригированного кальция в диапазоне от 7,5 до 8,3 мг/дл, которое требовало лечения или исследованием определялось как клинически значимое, регистрировалось как снижение концентрации кальция в крови. Снижение концентрации альбуминкорригированного кальция ниже 8,3 мг/дл, сопровождающееся клиническими проявлениями, регистрировалось как гипокальциемия с указанием соответствующих объективных и субъективных симптомов. Большинство событий, представленных бессимптомным снижением концентрации кальция в крови и гипокальциемией с клиническими проявлениями, были легкой или умеренной степени тяжести. В объединенных данных плацебо-контролируемых исследований в группе лечения этелкальцетидом, по сравнению с группой плацебо, была выше доля пациентов, у которых по меньшей мере однократно регистрировалась концентрация альбуминкорригированного кальция в сыворотке крови <7 мг/дл (7,6% - в группе лечения этелкальцетидом, 3,1% - в группе плацебо), <7,5 мг/дл (27,1% - в группе лечения этелкальцетидом, 5,5% - в группе плацебо) и <8,3 мг/дл (78,6% - в группе лечения этелкальцетидом, 19,4% - в группе плацебо). В этих исследованиях 1% пациентов в группе лечения этелкальцетидом и 0% пациентов в группе плацебо прекратили лечение из-за нежелательного явления «низкая концентрация кальция в сыворотке крови».
Удлинение интервала QTc, обусловленное гипокальциемией. В объединенных данных плацебо-контролируемых исследований в группе лечения этелкальцетидом по сравнению с группой плацебо была выше доля пациентов с максимальным удлинением интервала QTcF более 60 мс относительно исходного уровня (1,2% - в группе лечения этелкальцетидом, 0% - в группе плацебо). Доля пациентов, у которых после исходного обследования было зарегистрировано максимальное значение QTcF >500 мс (измерение проводилось перед процедурой диализа), составила в группе лечения этелкальцетидом 4,8%, а в группе плацебо - 1,9%.
Декомпенсация ХСН. В совокупности плацебо-контролируемых исследований доля пациентов, у которых наблюдалась декомпенсация ХСН, потребовавшая госпитализации, составила 2,2% в группе лечения этелкальцетидом и 1,2% в группе плацебо.
Нежелательные реакции, которые были определены как по меньшей мере возможно связанные с лечением этелкальцетидом на основании доказательных данных и оценки причинно-следственной связи, перечислены ниже согласно следующей классификации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).
Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - снижение концентрации кальция в крови1; часто - гипокальциемия1, гиперкалиемия2, гипофосфатемия.
Со стороны нервной системы: часто - головная боль, парестезии3.
Со стороны сердца: часто - декомпенсация ХСН1.
Со стороны сосудов. Часто - артериальная гипотензия.
Со стороны ЖКТ. Очень часто - тошнота, рвота, диарея.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Очень часто - мышечные спазмы; часто - миалгия.
Описание отдельных нежелательных реакций.
Гипокальциемия. В программе клинических исследований этелкальцетида бессимптомное снижение концентрации кальция ниже 7,5 мг/дл или бессимптомное снижение концентрации альбуминкорригированного кальция в диапазоне от 7,5 до 8,3 мг/дл, которое требовало лечения или исследованием определялось как клинически значимое, регистрировалось как снижение концентрации кальция в крови. Снижение концентрации альбуминкорригированного кальция ниже 8,3 мг/дл, сопровождающееся клиническими проявлениями, регистрировалось как гипокальциемия с указанием соответствующих объективных и субъективных симптомов. Большинство событий, представленных бессимптомным снижением концентрации кальция в крови и гипокальциемией с клиническими проявлениями, были легкой или умеренной степени тяжести. В объединенных данных плацебо-контролируемых исследований в группе лечения этелкальцетидом, по сравнению с группой плацебо, была выше доля пациентов, у которых по меньшей мере однократно регистрировалась концентрация альбуминкорригированного кальция в сыворотке крови <7 мг/дл (7,6% - в группе лечения этелкальцетидом, 3,1% - в группе плацебо), <7,5 мг/дл (27,1% - в группе лечения этелкальцетидом, 5,5% - в группе плацебо) и <8,3 мг/дл (78,6% - в группе лечения этелкальцетидом, 19,4% - в группе плацебо). В этих исследованиях 1% пациентов в группе лечения этелкальцетидом и 0% пациентов в группе плацебо прекратили лечение из-за нежелательного явления «низкая концентрация кальция в сыворотке крови».
Удлинение интервала QTc, обусловленное гипокальциемией. В объединенных данных плацебо-контролируемых исследований в группе лечения этелкальцетидом по сравнению с группой плацебо была выше доля пациентов с максимальным удлинением интервала QTcF более 60 мс относительно исходного уровня (1,2% - в группе лечения этелкальцетидом, 0% - в группе плацебо). Доля пациентов, у которых после исходного обследования было зарегистрировано максимальное значение QTcF >500 мс (измерение проводилось перед процедурой диализа), составила в группе лечения этелкальцетидом 4,8%, а в группе плацебо - 1,9%.
Декомпенсация ХСН. В совокупности плацебо-контролируемых исследований доля пациентов, у которых наблюдалась декомпенсация ХСН, потребовавшая госпитализации, составила 2,2% в группе лечения этелкальцетидом и 1,2% в группе плацебо.
Взаимодействие
Отсутствуют данные о фармакокинетических лекарственных взаимодействиях этелкальцетида. In vitro этелкальцетид не подавлял и не индуцировал активность изоферментов системы цитохрома сYP450 и не являлся их субстратом. In vitro этелкальцетид не являлся субстратом эффлюксных белков-транспортеров и белков-транспортеров захвата (P-gp, вCRP,OAT1 и 3, ОАТР1В1 и 1ВЗ, ОСТ2, РЕРТ1 и 2). In vitro этелкальцетид также не демонстрировал способность ингибировать распространенные белки-транспортеры (P-gp, вCRP, ОАТ1, ОАТ3, ОАТР1В1, ОАTР1В3, ОСТ2 или экспортирующую помпу солей желчных кислот).
Другие ЛС, снижающие концентрацию кальция. Одновременное применение других ЛС, снижающих концентрацию кальция в сыворотке крови, и этелкальцетида может привести к повышению риска развития гипокальциемии ( см «Меры предосторожности»).
Другие ЛС, снижающие концентрацию кальция. Одновременное применение других ЛС, снижающих концентрацию кальция в сыворотке крови, и этелкальцетида может привести к повышению риска развития гипокальциемии ( см «Меры предосторожности»).
Передозировка
Отсутствуют клинические данные о передозировке этелкальцетида. Пациентам, получавшим диализ, этелкальцетид вводили в однократной дозе до 60 мг или в многократной дозе до 22,5 мг 3 раза в неделю в конце процедуры диализа.
Симптомы. Может привести к гипокальциемии с клиническими проявлениями или без них и потребовать лечения.
Лечение. Хотя этелкальцетид выводится при диализе, не проводилось изучение гемодиализа в качестве терапии его передозировки. С целью своевременного проведения соответствующих вмешательств при передозировке необходимо контролировать сывороточную концентрацию кальция и наблюдать пациента для выявления симптомов гипокальциемии.
Симптомы. Может привести к гипокальциемии с клиническими проявлениями или без них и потребовать лечения.
Лечение. Хотя этелкальцетид выводится при диализе, не проводилось изучение гемодиализа в качестве терапии его передозировки. С целью своевременного проведения соответствующих вмешательств при передозировке необходимо контролировать сывороточную концентрацию кальция и наблюдать пациента для выявления симптомов гипокальциемии.
Способ применения и дозы
|
|
Меры предосторожности применения
Гипокальциемия.
Этелкальцетид снижает сывороточную концентрацию кальция и может привести к развитию гипокальциемии ( см «Побочные действия»). Лечение этелкальцетидом не следует начинать у пациентов с ХПН, находящихся на гемодиализе, при концентрации альбуминкорригированного кальция в сыворотке крови ниже НГН ( см «Противопоказания»).
Следует наблюдать за пациентом для выявления гипокальциемии. Контроль концентрации кальция в сыворотке крови следует осуществлять перед началом терапии, в течение 1 нед после начала терапии или коррекции дозы, а также каждые 4 нед лечения. Возможные клинические проявления гипокальциемии включают парестезию, миалгию, мышечные спазмы и судороги. Пациенту следует рекомендовать обратиться к врачу в случае появления симптомов гипокальциемии. При клинически значимом снижении концентрации альбуминкорригированного кальция в сыворотке крови необходимо провести мероприятия, направленные на повышение концентрации кальция в сыворотке крови.
Желудочковая аритмия и удлинение интервала QТ, обусловленное гипокальциемией.
Снижение концентрации кальция в сыворотке крови может привести к удлинению интервала QT, что, в свою очередь, может сопровождаться развитием желудочковой аритмии. У пациентов с врожденным синдромом удлинения интервала QT, удлинением интервала QT в анамнезе, удлинением интервала QT или внезапной сердечной смертью в семейном анамнезе, а также другими состояниями - предикторами удлинения интервала QT и развития желудочковой аритмии - необходимо обеспечить тщательный контроль концентрации кальция в сыворотке крови во время лечения этелкальцетидом.
Судороги.
Порог судорожной готовности может быть снижен при значительном уменьшении концентрации кальция в сыворотке крови. У пациентов с судорожными расстройствами в анамнезе необходимо обеспечить тщательный контроль концентрации кальция в сыворотке крови во время лечения этелкальцетидом.
Декомпенсация ХСН.
Снижение функции миокарда, гипотензия и ХСН могут быть связаны со значительным уменьшением концентрации кальция в сыворотке крови. У пациентов с ХСН в анамнезе (которая может ассоциироваться с уменьшением концентрации кальция в сыворотке крови) необходимо обеспечить тщательный контроль концентрации кальция в сыворотке крови во время лечения этелкальцетидом.
Одновременное применение с другими ЛС.
Пациентам, получающим этелкальцетид, не следует назначать цинакальцет. Их одновременное применение может привести к развитию тяжелой гипокальциемии.
Этелкальцетид следует с осторожностью назначать пациентам, получающим любые другие ЛС, снижающие концентрацию кальция в сыворотке крови. Пациентам, получающим другие ЛС, которые снижают концентрацию кальция в сыворотке крови, следует обеспечить тщательный контроль этого показателя.
Адинамическая болезнь кости.
При длительном подавлении концентрации ПТГ ниже 100 пг/мл возможно развитие адинамической болезни кости. При снижении концентрации ПТГ ниже рекомендуемого целевого диапазона необходимо уменьшить дозу или отменить терапию стероловыми формами витамина D и/или этелкальцетидом. После отмены терапию возобновляют в более низких дозах для поддержания концентрации ПТГ в пределах диапазона целевых значений.
Особые группы пациентов.
Дети. У детей безопасность и эффективность этелкальцетида не установлена.
Пожилые пациенты. Отсутствовали клинически значимые различия безопасности и эффективности между пациентами в возрасте 65 лет и старше и пациентами более молодого возраста (>8 и <65 лет). Не были обнаружены различия концентрации этелкальцетида в плазме крови между пациентами в возрасте 65 лет и старше и пациентами более молодого возраста (>8 и <65 лет). Из 503 пациентов, получавших этелкальцетид в плацебо-контролируемых исследованиях, 177 пациентов (35,2%) были в возрасте 65 лет и старше.
Печеночная недостаточность. Этелкальцетид не подвергается печеночному метаболизму, поэтому ожидается, что печеночная недостаточность не будет оказывать значительный эффект на выведение этелкальцетида. Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику этелкальцетида не изучалось.
Почечная недостаточность. Этелкальцетид показан пациентам, находящимся на гемодиализе. Влияние степени тяжести почечной недостаточности на фармакокинетику этелкальцетида не изучено.
Иммуногенность.
Оценка иммуногенности этелкальцетида проводилась с помощью иммунологического исследования на основе поверхностного плазмонного резонанса, которое позволяло обнаружить связывающие антитела к этелкальцетиду. В клинических исследованиях у 7,1% (71 из 995) пациентов с вторичным ГПТ, получавших лечение этелкальцетидом в период до 6 мес, обнаруживались связывающие антитела (при этом у 80,3% из них (57 из 71) антитела были выявлены при исходном обследовании).
Не отмечены изменения фармакокинетического профиля, клинического ответа или профиля безопасности, вызванные наличием антител к этелкальцетиду, изначально присутствовавших или выработанных во время лечения. При подозрении на образование антител к этелкальцетиду, которое сопровождается клинически значимыми эффектами, необходимо решить вопрос о проведении дополнительного лабораторного исследования для выявления антител.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Исследования влияния этелкальцетида на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились.
Этелкальцетид снижает сывороточную концентрацию кальция и может привести к развитию гипокальциемии ( см «Побочные действия»). Лечение этелкальцетидом не следует начинать у пациентов с ХПН, находящихся на гемодиализе, при концентрации альбуминкорригированного кальция в сыворотке крови ниже НГН ( см «Противопоказания»).
Следует наблюдать за пациентом для выявления гипокальциемии. Контроль концентрации кальция в сыворотке крови следует осуществлять перед началом терапии, в течение 1 нед после начала терапии или коррекции дозы, а также каждые 4 нед лечения. Возможные клинические проявления гипокальциемии включают парестезию, миалгию, мышечные спазмы и судороги. Пациенту следует рекомендовать обратиться к врачу в случае появления симптомов гипокальциемии. При клинически значимом снижении концентрации альбуминкорригированного кальция в сыворотке крови необходимо провести мероприятия, направленные на повышение концентрации кальция в сыворотке крови.
Желудочковая аритмия и удлинение интервала QТ, обусловленное гипокальциемией.
Снижение концентрации кальция в сыворотке крови может привести к удлинению интервала QT, что, в свою очередь, может сопровождаться развитием желудочковой аритмии. У пациентов с врожденным синдромом удлинения интервала QT, удлинением интервала QT в анамнезе, удлинением интервала QT или внезапной сердечной смертью в семейном анамнезе, а также другими состояниями - предикторами удлинения интервала QT и развития желудочковой аритмии - необходимо обеспечить тщательный контроль концентрации кальция в сыворотке крови во время лечения этелкальцетидом.
Судороги.
Порог судорожной готовности может быть снижен при значительном уменьшении концентрации кальция в сыворотке крови. У пациентов с судорожными расстройствами в анамнезе необходимо обеспечить тщательный контроль концентрации кальция в сыворотке крови во время лечения этелкальцетидом.
Декомпенсация ХСН.
Снижение функции миокарда, гипотензия и ХСН могут быть связаны со значительным уменьшением концентрации кальция в сыворотке крови. У пациентов с ХСН в анамнезе (которая может ассоциироваться с уменьшением концентрации кальция в сыворотке крови) необходимо обеспечить тщательный контроль концентрации кальция в сыворотке крови во время лечения этелкальцетидом.
Одновременное применение с другими ЛС.
Пациентам, получающим этелкальцетид, не следует назначать цинакальцет. Их одновременное применение может привести к развитию тяжелой гипокальциемии.
Этелкальцетид следует с осторожностью назначать пациентам, получающим любые другие ЛС, снижающие концентрацию кальция в сыворотке крови. Пациентам, получающим другие ЛС, которые снижают концентрацию кальция в сыворотке крови, следует обеспечить тщательный контроль этого показателя.
Адинамическая болезнь кости.
При длительном подавлении концентрации ПТГ ниже 100 пг/мл возможно развитие адинамической болезни кости. При снижении концентрации ПТГ ниже рекомендуемого целевого диапазона необходимо уменьшить дозу или отменить терапию стероловыми формами витамина D и/или этелкальцетидом. После отмены терапию возобновляют в более низких дозах для поддержания концентрации ПТГ в пределах диапазона целевых значений.
Особые группы пациентов.
Дети. У детей безопасность и эффективность этелкальцетида не установлена.
Пожилые пациенты. Отсутствовали клинически значимые различия безопасности и эффективности между пациентами в возрасте 65 лет и старше и пациентами более молодого возраста (>8 и <65 лет). Не были обнаружены различия концентрации этелкальцетида в плазме крови между пациентами в возрасте 65 лет и старше и пациентами более молодого возраста (>8 и <65 лет). Из 503 пациентов, получавших этелкальцетид в плацебо-контролируемых исследованиях, 177 пациентов (35,2%) были в возрасте 65 лет и старше.
Печеночная недостаточность. Этелкальцетид не подвергается печеночному метаболизму, поэтому ожидается, что печеночная недостаточность не будет оказывать значительный эффект на выведение этелкальцетида. Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику этелкальцетида не изучалось.
Почечная недостаточность. Этелкальцетид показан пациентам, находящимся на гемодиализе. Влияние степени тяжести почечной недостаточности на фармакокинетику этелкальцетида не изучено.
Иммуногенность.
Оценка иммуногенности этелкальцетида проводилась с помощью иммунологического исследования на основе поверхностного плазмонного резонанса, которое позволяло обнаружить связывающие антитела к этелкальцетиду. В клинических исследованиях у 7,1% (71 из 995) пациентов с вторичным ГПТ, получавших лечение этелкальцетидом в период до 6 мес, обнаруживались связывающие антитела (при этом у 80,3% из них (57 из 71) антитела были выявлены при исходном обследовании).
Не отмечены изменения фармакокинетического профиля, клинического ответа или профиля безопасности, вызванные наличием антител к этелкальцетиду, изначально присутствовавших или выработанных во время лечения. При подозрении на образование антител к этелкальцетиду, которое сопровождается клинически значимыми эффектами, необходимо решить вопрос о проведении дополнительного лабораторного исследования для выявления антител.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Исследования влияния этелкальцетида на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились.
Используется в лечении
Противопоказания компонентов
Противопоказания Etelcalcetide.
Гиперчувствительность. гипокальциемия (концентрация альбуминкорригированного кальция в сыворотке крови ниже нижнего предела нормальных значений ( см «Меры предосторожности»). беременность. кормление грудью. возраст до 18 лет.Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Etelcalcetide.
По данным о применении этелкальцетида у пациентов в плацебо-контролируемых исследованиях и в исследовании с активным контролем. наиболее распространенными нежелательными реакциями на фоне лечения являются снижение концентрации кальция в крови. мышечные спазмы. диарея. тошнота и рвота. У большинства пациентов эти явления были легкой или умеренной степени тяжести и носили временный характер. Прекращение лечения, обусловленное нежелательными реакциями, происходило преимущественно в связи со снижением концентрации кальция в крови, тошнотой и рвотой.Нежелательные реакции. которые были определены как по меньшей мере возможно связанные с лечением этелкальцетидом на основании доказательных данных и оценки причинно-следственной связи. перечислены ниже согласно следующей классификации: очень часто (≥1/10). часто (≥1/100. <1/10). нечасто (≥1/1000. <1/100). редко (≥1/10000. <1/1000). очень редко (<1/10000).
Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - снижение концентрации кальция в крови1; часто - гипокальциемия1, гиперкалиемия2, гипофосфатемия.
Со стороны нервной системы: часто - головная боль, парестезии3.
Со стороны сердца: часто - декомпенсация ХСН1.
Со стороны сосудов. Часто - артериальная гипотензия.
Со стороны ЖКТ. Очень часто - тошнота, рвота, диарея.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Очень часто - мышечные спазмы; часто - миалгия.
Описание отдельных нежелательных реакций.
Гипокальциемия. В программе клинических исследований этелкальцетида бессимптомное снижение концентрации кальция ниже 7,5 мг/дл или бессимптомное снижение концентрации альбуминкорригированного кальция в диапазоне от 7,5 до 8,3 мг/дл. которое требовало лечения или исследованием определялось как клинически значимое. регистрировалось как снижение концентрации кальция в крови. Снижение концентрации альбуминкорригированного кальция ниже 8,3 мг/дл. сопровождающееся клиническими проявлениями. регистрировалось как гипокальциемия с указанием соответствующих объективных и субъективных симптомов. Большинство событий, представленных бессимптомным снижением концентрации кальция в крови и гипокальциемией с клиническими проявлениями, были легкой или умеренной степени тяжести. В объединенных данных плацебо-контролируемых исследований в группе лечения этелкальцетидом. по сравнению с группой плацебо. была выше доля пациентов. у которых по меньшей мере однократно регистрировалась концентрация альбуминкорригированного кальция в сыворотке крови <7 мг/дл (7,6% - в группе лечения этелкальцетидом. 3,1% - в группе плацебо). <7,5 мг/дл (27,1% - в группе лечения этелкальцетидом. 5,5% - в группе плацебо) и <8,3 мг/дл (78,6% - в группе лечения этелкальцетидом. 19,4% - в группе плацебо). В этих исследованиях 1% пациентов в группе лечения этелкальцетидом и 0% пациентов в группе плацебо прекратили лечение из-за нежелательного явления «низкая концентрация кальция в сыворотке крови».
Удлинение интервала QTc, обусловленное гипокальциемией. В объединенных данных плацебо-контролируемых исследований в группе лечения этелкальцетидом по сравнению с группой плацебо была выше доля пациентов с максимальным удлинением интервала QTcF более 60 мс относительно исходного уровня (1,2% - в группе лечения этелкальцетидом. 0% - в группе плацебо). Доля пациентов. у которых после исходного обследования было зарегистрировано максимальное значение QTcF >500 мс (измерение проводилось перед процедурой диализа). составила в группе лечения этелкальцетидом 4,8%. а в группе плацебо - 1,9%.
Декомпенсация ХСН. В совокупности плацебо-контролируемых исследований доля пациентов, у которых наблюдалась декомпенсация ХСН, потребовавшая госпитализации, составила 2,2% в группе лечения этелкальцетидом и 1,2% в группе плацебо.