|
|
Другие названия и синонимы
Arimidex.
Действующие вещества
- Анастрозол (1 мг)
Фармакологическая группа
ATX код
L02BG03 Анастрозол.
Используется в лечении
Состав
| Таблетки, покрытые пленочной оболочкой | 1 табл. |
| активное вещество: | |
| анастрозол | 1 мг |
| вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 93 мг; повидон - 2 мг; карбоксиметиленкрахмал натрия - 3 мг; магния стеарат - 1 мг | |
| оболочка пленочная: гипромеллоза - 1,5 мг; макрогол 300 - 0,3 мг; титана диоксид - 0,45 мг |
В блистере 14 шт.; в коробке 2 блистера.
Описание лекарственной формы
Круглые двояковыпуклые таблетки белого цвета, покрытые пленочной оболочкой; с гравировкой «A» на одной стороне и «Adx/1» - на другой.
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие -.
Противоопухолевое, ингибитор синтеза эстрогенов.
Противоопухолевое, ингибитор синтеза эстрогенов.
Фармакодинамика
Высокоселективный нестероидный ингибитор ароматазы - фермента, с помощью которого у женщин в постменопаузе андростендион в периферических тканях превращается в эстрон и далее в эстрадиол. Снижение уровня циркулирующего эстрадиола у больных раком молочной железы оказывает терапевтический эффект. У женщин в постменопаузе Аримидекс в суточной дозе 1 мг вызывает снижение уровня эстрадиола на 80%.
Аримидекс не обладает прогестагенной, андрогенной и эстрогенной активностью.
Аримидекс в суточных дозах до 10 мг не оказывает эффекта на секрецию кортизола и альдостерона, следовательно при применении препарата Аримидекс не требуется заместительное введение кортикостероидов.
Влияние на минеральную плотность костной ткани.
Показано, что у пациенток с гормонопозитивным ранним раком молочной железы в постменопаузе, которые принимают Аримидекс, изменения костной системы могут быть предупреждены в соответствии со стандартами, установленными для лечения пациенток с определенным риском переломов. Так, преимущество препарата Аримидекс в комбинации с бисфосфонатами (по сравнению с терапией только препаратом Аримидекс) у пациентов со средним и высоким риском возникновения переломов было продемонстрировано уже через 12 мес по показателям минеральной костной плотности, структурного изменения костной ткани и маркерам костной резорбции. Более того, в группе низкого риска не было отмечено изменения показателя минеральной костной плотности на фоне терапии одним препаратом Аримидекс и поддерживающего лечения витамином D и кальцием.
Липиды.
При терапии препаратом Аримидекс, в тч при приеме в комбинации с бисфосфонатами, не выявлено изменений уровня липидов в плазме.
Аримидекс не обладает прогестагенной, андрогенной и эстрогенной активностью.
Аримидекс в суточных дозах до 10 мг не оказывает эффекта на секрецию кортизола и альдостерона, следовательно при применении препарата Аримидекс не требуется заместительное введение кортикостероидов.
Влияние на минеральную плотность костной ткани.
Показано, что у пациенток с гормонопозитивным ранним раком молочной железы в постменопаузе, которые принимают Аримидекс, изменения костной системы могут быть предупреждены в соответствии со стандартами, установленными для лечения пациенток с определенным риском переломов. Так, преимущество препарата Аримидекс в комбинации с бисфосфонатами (по сравнению с терапией только препаратом Аримидекс) у пациентов со средним и высоким риском возникновения переломов было продемонстрировано уже через 12 мес по показателям минеральной костной плотности, структурного изменения костной ткани и маркерам костной резорбции. Более того, в группе низкого риска не было отмечено изменения показателя минеральной костной плотности на фоне терапии одним препаратом Аримидекс и поддерживающего лечения витамином D и кальцием.
Липиды.
При терапии препаратом Аримидекс, в тч при приеме в комбинации с бисфосфонатами, не выявлено изменений уровня липидов в плазме.
Фармакокинетика
Всасывание анастрозола быстрое, maxCmax в плазме достигается в течение 2 ч после приема внутрь (натощак). Пища незначительно уменьшает скорость всасывания, но не его степень и не приводит к клинически значимому влиянию на ssCss препарата в плазме при однократном приеме суточной дозы препарата Аримидекс. После 7-дневного приема препарата достигается приблизительно 90-95% ssCss анастрозола в плазме. Сведений о зависимости фармакокинетических параметров анастрозола от времени или дозы нет.
Фармакокинетика анастрозола не зависит от возраста женщин в постменопаузе.
Связь с белками плазмы крови - 40%.
Анастрозол выводится медленно, 1/2T1/2 из плазмы - 40-50 Экстенсивно метаболизируется у женщин в постменопаузе. Менее 10% дозы выделяется с мочой в неизмененном виде в течение 72 ч после приема препарата. Метаболизм анастрозола осуществляется N-деалкилированием, гидроксилированием и глюкуронизацией. Метаболиты выводятся преимущественно с мочой. Триазол, основной метаболит, определяемый в плазме, не ингибирует ароматазу.
Клиренс анастрозола после перорального приема при циррозе печени или нарушении функции почек не изменяется.
Фармакокинетика анастрозола не зависит от возраста женщин в постменопаузе.
Связь с белками плазмы крови - 40%.
Анастрозол выводится медленно, 1/2T1/2 из плазмы - 40-50 Экстенсивно метаболизируется у женщин в постменопаузе. Менее 10% дозы выделяется с мочой в неизмененном виде в течение 72 ч после приема препарата. Метаболизм анастрозола осуществляется N-деалкилированием, гидроксилированием и глюкуронизацией. Метаболиты выводятся преимущественно с мочой. Триазол, основной метаболит, определяемый в плазме, не ингибирует ароматазу.
Клиренс анастрозола после перорального приема при циррозе печени или нарушении функции почек не изменяется.
Показания к применению
|
|
Лечение распространенного рака молочной железы у женщин в постменопаузе;
Адъювантная терапия раннего гормоноположительного рака молочной железы у женщин в постменопаузе после терапии тамоксифеном в течение 2-3 лет.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к анастрозолу или другим составным частям препарата;
У женщин в пременопаузе;
Выраженная почечная недостаточность (Cl креатинина менее 20 мл/мин);
Умеренная или выраженная печеночная недостаточность (безопасность и эффективность не установлена);
Сопутствующая терапия тамоксифеном или препаратами, содержащими эстрогены;
Беременность;
Период кормления грудью;
Детский возраст (безопасность и эффективность у детей не установлена).
С осторожностью. Остеопороз. Гиперхолестеринемия. Ишемическая болезнь сердца. Нарушение функции печени. Недостаточность лактазы. Глюкозо-галактозная мальабсорбция.
У женщин в пременопаузе;
Выраженная почечная недостаточность (Cl креатинина менее 20 мл/мин);
Умеренная или выраженная печеночная недостаточность (безопасность и эффективность не установлена);
Сопутствующая терапия тамоксифеном или препаратами, содержащими эстрогены;
Беременность;
Период кормления грудью;
Детский возраст (безопасность и эффективность у детей не установлена).
С осторожностью. Остеопороз. Гиперхолестеринемия. Ишемическая болезнь сердца. Нарушение функции печени. Недостаточность лактазы. Глюкозо-галактозная мальабсорбция.
Способ применения и дозы
Внутрь. Проглотить таблетку целиком, запивая водой; в одно и то же время.
Взрослым (включая пожилых) - по 1 мг 1 раз в сутки (длительное время). При появлении признаков прогрессирования заболевания прием препарата следует прекратить.
В качестве адъювантной терапии рекомендуемая продолжительность лечения - 5 лет.
Нарушения функции почек. У пациентов с легкими и умеренно выраженными нарушениями функции почек корректировка дозы не требуется.
Нарушения функции печени. У пациентов с легкой степенью расстройства функции печени корректировка дозы не требуется.
Взрослым (включая пожилых) - по 1 мг 1 раз в сутки (длительное время). При появлении признаков прогрессирования заболевания прием препарата следует прекратить.
В качестве адъювантной терапии рекомендуемая продолжительность лечения - 5 лет.
Нарушения функции почек. У пациентов с легкими и умеренно выраженными нарушениями функции почек корректировка дозы не требуется.
Нарушения функции печени. У пациентов с легкой степенью расстройства функции печени корректировка дозы не требуется.
Побочные эффекты
Частота встречаемости была рассчитана из числа нежелательный явлений, наблюдаемых в рамках III фазы исследования у 9366 женщин в постменопаузе с операбельным раком молочной железы, получавших лечение в течение 5 лет, при этом частота нежелательных явлений в группах сравнения и мнение исследователя относительно зависимости нежелательного явления от исследуемого препарата не учтены.
Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥10%); часто (от 1 до <10%); нечасто (от 0,1 до <1%); редко (от 0,01 до <0,1%); очень редко (<0,01%).
Со стороны сосудистой системы. Очень часто - приливы крови к лицу.
Со стороны костно-мышечной системы. Очень часто - артралгия/скованность суставов, артрит; часто - боль в костях; нечасто - триггерный палец.
Со стороны репродуктивной системы. Часто - сухость слизистой оболочки влагалища; влагалищные кровотечения (в основном в течение первых недель после отмены или смены предшествующей гормональной терапии на препарат Аримидекс).
Со стороны кожи и кожных придатков. Очень часто - кожная сыпь; часто - истончение волос (алопеция), аллергические реакции; нечасто - крапивница; редко - мультиформная эритема, анафилактоидная реакция, кожный васкулит (включая отдельные случаи пурпуры (синдром Шенлейна-Геноха); очень редко - синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отек.
Со стороны системы пищеварения. Очень часто - тошнота; часто - диарея, рвота.
Со стороны гепатобилиарной системы. Часто - повышение активности ЩФ, АЛТ, АСТ; нечасто - повышение активности ГГТ и концентрации билирубина, гепатит.
Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль; часто - синдром запястного канала (в основном наблюдался у пациенток с факторами риска к данному заболеванию), сонливость.
Со стороны метаболизма. Часто - анорексия, гиперхолестеринемия. Прием препарата может вызывать снижение минеральной плотности костной ткани в связи со снижением уровня циркулирующего эстрадиола, тем самым повышая риск возникновения остеопороза и переломов костей.
Прочие. Очень часто - астения легкой или умеренной степени выраженности.
Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥10%); часто (от 1 до <10%); нечасто (от 0,1 до <1%); редко (от 0,01 до <0,1%); очень редко (<0,01%).
Со стороны сосудистой системы. Очень часто - приливы крови к лицу.
Со стороны костно-мышечной системы. Очень часто - артралгия/скованность суставов, артрит; часто - боль в костях; нечасто - триггерный палец.
Со стороны репродуктивной системы. Часто - сухость слизистой оболочки влагалища; влагалищные кровотечения (в основном в течение первых недель после отмены или смены предшествующей гормональной терапии на препарат Аримидекс).
Со стороны кожи и кожных придатков. Очень часто - кожная сыпь; часто - истончение волос (алопеция), аллергические реакции; нечасто - крапивница; редко - мультиформная эритема, анафилактоидная реакция, кожный васкулит (включая отдельные случаи пурпуры (синдром Шенлейна-Геноха); очень редко - синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отек.
Со стороны системы пищеварения. Очень часто - тошнота; часто - диарея, рвота.
Со стороны гепатобилиарной системы. Часто - повышение активности ЩФ, АЛТ, АСТ; нечасто - повышение активности ГГТ и концентрации билирубина, гепатит.
Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль; часто - синдром запястного канала (в основном наблюдался у пациенток с факторами риска к данному заболеванию), сонливость.
Со стороны метаболизма. Часто - анорексия, гиперхолестеринемия. Прием препарата может вызывать снижение минеральной плотности костной ткани в связи со снижением уровня циркулирующего эстрадиола, тем самым повышая риск возникновения остеопороза и переломов костей.
Прочие. Очень часто - астения легкой или умеренной степени выраженности.
Взаимодействие
Исследования по лекарственному взаимодействию с феназоном (антипирином) и циметидином указывают на то, что совместное применение препарата Аримидекс с другими препаратами вряд ли приведет к клинически значимому лекарственному взаимодействию, опосредованному цитохромом P450.
Клинически значимое лекарственное взаимодействие при приеме препарата Аримидекс одновременно с другими часто назначаемыми препаратами отсутствует.
На данный момент нет сведений о применении препарата Аримидекс в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.
Препараты, содержащие эстрогены, уменьшают фармакологическое действие препарата Аримидекс, в связи с чем они не должны назначаться одновременно с ним.
Не следует назначать тамоксифен одновременно с препаратом Аримидекс, поскольку он может ослабить фармакологическое действие последнего.
Клинически значимое лекарственное взаимодействие при приеме препарата Аримидекс одновременно с другими часто назначаемыми препаратами отсутствует.
На данный момент нет сведений о применении препарата Аримидекс в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.
Препараты, содержащие эстрогены, уменьшают фармакологическое действие препарата Аримидекс, в связи с чем они не должны назначаться одновременно с ним.
Не следует назначать тамоксифен одновременно с препаратом Аримидекс, поскольку он может ослабить фармакологическое действие последнего.
Передозировка
Описаны единичные клинические случаи передозировки препарата. Разовая доза препарата Аримидекс, которая могла бы привести к симптомам, угрожающим жизни, не установлена.
Лечение. Симптоматическая терапия. Можно индуцировать рвоту, если больной находится в сознании. Возможен диализ. Рекомендуется общая поддерживающая терапия, наблюдение за больным и контроль функции жизненно важных органов и систем. Специфического антидота не существует.
Лечение. Симптоматическая терапия. Можно индуцировать рвоту, если больной находится в сознании. Возможен диализ. Рекомендуется общая поддерживающая терапия, наблюдение за больным и контроль функции жизненно важных органов и систем. Специфического антидота не существует.
Особые указания
Безопасность и эффективность у детей не установлена.
У женщин с рецептороотрицательной к эстрогенам опухолью эффективность препарата Аримидекс не была продемонстрирована, кроме тех случаев, когда имелся предшествующий положительный клинический ответ на тамоксифен.
В случае сомнений в гормональном статусе пациентки менопауза должна быть подтверждена определением половых гормонов в сыворотке крови.
Нет данных о применении препарата Аримидекс у пациентов с умеренной или выраженной печеночной недостаточностью и у пациентов с выраженной почечной недостаточностью (Cl креатинина <20 мл/мин).
В случае сохраняющегося маточного кровотечения на фоне приема препарата Аримидекс необходима консультация и наблюдение гинеколога.
Препараты, содержащие эстрогены, не должны назначаться одновременно с препаратом Аримидекс, эти препараты будут нивелировать его фармакологическое действие.
Снижая уровень циркулирующего эстрадиола, препарат Аримидекс может вызывать снижение минеральной плотности костной ткани с последующим повышением риска перелома.
У пациенток, страдающих остеопорозом или имеющих риск развития остеопороза, минеральная плотность костной ткани должна оцениваться методом денситометрии, например DEXA-сканированием (Dual-Energy X-ray Absorptiometry - двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия) в начале лечения и в динамике. При необходимости должно быть начато лечение или профилактика остеопороза под тщательным наблюдением врача.
Нет данных об одновременном применении анастрозола и препаратов-аналогов ЛГРГ.
Неизвестно, улучшает ли анастрозол результаты лечения при совместном использовании с химиотерапией.
Данные по безопасности при длительном лечении анастрозолом пока не получены.
При применении препарата Аримидекс чаще, чем при терапии тамоксифеном, наблюдались ишемические заболевания, однако статистической значимости при этом не отмечено.
Эффективность и безопасность препарата Аримидекс и тамоксифена при их одновременном применении вне зависимости от статуса гормональных рецепторов сравнимы с таковыми при использовании одного тамоксифена. Точный механизм данного явления пока неизвестен.
Влияние на способность управлять автомобилем или выполнять работы, требующие повышенной скорости физических и психических реакций. Некоторые побочные действия препарата Аримидекс, такие как астения и сонливость, могут отрицательно влиять на способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В этой связи рекомендуется при появлении этих симптомов соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.
У женщин с рецептороотрицательной к эстрогенам опухолью эффективность препарата Аримидекс не была продемонстрирована, кроме тех случаев, когда имелся предшествующий положительный клинический ответ на тамоксифен.
В случае сомнений в гормональном статусе пациентки менопауза должна быть подтверждена определением половых гормонов в сыворотке крови.
Нет данных о применении препарата Аримидекс у пациентов с умеренной или выраженной печеночной недостаточностью и у пациентов с выраженной почечной недостаточностью (Cl креатинина <20 мл/мин).
В случае сохраняющегося маточного кровотечения на фоне приема препарата Аримидекс необходима консультация и наблюдение гинеколога.
Препараты, содержащие эстрогены, не должны назначаться одновременно с препаратом Аримидекс, эти препараты будут нивелировать его фармакологическое действие.
Снижая уровень циркулирующего эстрадиола, препарат Аримидекс может вызывать снижение минеральной плотности костной ткани с последующим повышением риска перелома.
У пациенток, страдающих остеопорозом или имеющих риск развития остеопороза, минеральная плотность костной ткани должна оцениваться методом денситометрии, например DEXA-сканированием (Dual-Energy X-ray Absorptiometry - двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия) в начале лечения и в динамике. При необходимости должно быть начато лечение или профилактика остеопороза под тщательным наблюдением врача.
Нет данных об одновременном применении анастрозола и препаратов-аналогов ЛГРГ.
Неизвестно, улучшает ли анастрозол результаты лечения при совместном использовании с химиотерапией.
Данные по безопасности при длительном лечении анастрозолом пока не получены.
При применении препарата Аримидекс чаще, чем при терапии тамоксифеном, наблюдались ишемические заболевания, однако статистической значимости при этом не отмечено.
Эффективность и безопасность препарата Аримидекс и тамоксифена при их одновременном применении вне зависимости от статуса гормональных рецепторов сравнимы с таковыми при использовании одного тамоксифена. Точный механизм данного явления пока неизвестен.
Влияние на способность управлять автомобилем или выполнять работы, требующие повышенной скорости физических и психических реакций. Некоторые побочные действия препарата Аримидекс, такие как астения и сонливость, могут отрицательно влиять на способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В этой связи рекомендуется при появлении этих симптомов соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.
Условия отпуска из аптек
|
|
Условия хранения
При температуре не выше 30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
5 лет.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Противопоказания компонентов
Противопоказания Anastrozole.
Беременность и период пременопаузы ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»).Гиперчувствительность. Анастрозол противопоказан пациенткам с имеющейся реакцей гиперчувствительности к нему. Наблюдавшиеся реакции включают анафилаксию, ангионевротический отек и крапивницу ( см «Побочные действия»).
Использование препарата Anastrozole при кормлении грудью.
Беременность.Категория действия на плод по FDA. Х.
Анастрозол может нанести вред плоду при применении беременной женщиной и не приносит клинической пользы женщинам в пременопаузе с раком молочной железы. Анастрозол противопоказан женщинам при беременности и планирующим беременность. В исследованиях на животных анастрозол вызывал патологию беременности, увеличение количества выкидышей и признаки задержки внутриутробного развития плода. Исследований применения анастрозола у беременных женщин не проведено. Если анастрозол применяется во время беременности или пациентка забеременеет во время лечения им, ее следует проинформировать о потенциальной опасности для плода или потенциальном риске выкидыша ( см «Противопоказания»).
В исследованиях репродукции у животных беременные крысы и крольчихи получали анастрозол во время органогенеза в дозах, равных или превышающих 1 (крысы) и 1/3 (крольчихи) рекомендуемой дозы для человека из расчета мг/м2. У обоих видов анастрозол проникал через плаценту, и увеличивалось количество потерь при беременности (увеличение пре- и/или постимплантационных потерь, увеличение резорбции и уменьшение количества живых плодов). У крыс эти эффекты были дозозависимыми, и масса плаценты была значительно увеличена. Фетотоксичность, включая задержку внутриутробного развития плода ( неполное окостенение и снижение массы тела плода), наблюдалась у крыс при дозах анастрозола, которые продуцировали maxCmax анастрозола в плазме в 19 раз выше, чем у человека при терапевтической дозе (AUC0-24 в 9 раз выше). У кроликов анастрозол вызывал патологию беременности при дозах, равных или превышающих в 16 раз рекомендованную дозу для человека на основе мг/м2 ( см Фармакология и/или токсикология у животных).
Грудное вскармливание.
Неизвестно, экскретируется ли анастрозол в грудное молоко. Поскольку многие ЛС экскретируются в грудное молоко и из-за канцерогенности, показанной для анастрозола в исследованиях на животных, или возможности серьезных побочных реакций у грудных младенцев, следует принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении приема анастрозола с учетом его важности для матери.
Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Anastrozole.
Серьезные побочные реакции на анастрозол. возникавшие менее чем у 1 из 10000 пациентов. включают: 1) кожные реакции. такие как повреждения. язвы или волдыри. 2) аллергические реакции с отеком лица. губ. языка и/или гортани. Это может вызвать затруднения при глотании и/или дыхании. и 3) изменение функции печени при анализах крови. включая воспалительный процесс в печени с симптомами. которые могут включать общее плохое самочувствие. с желтухой или без. боль в печени или увеличение печени.Общие побочные реакции (встречающиеся с частотой ≥10%) у женщин. принимавших анастрозол. включали приливы крови к лицу. астению. артрит. боль. артралгию. гипертензию. депрессию. тошноту и рвоту. сыпь. остеопороз. переломы. боль в спине. инсомнию. головную боль. боль в костях. периферические отеки. усиление кашля. одышку. фарингит и лимфедему.
В исследовании ATAC наиболее частой отмеченной нежелательной реакцией (>0,1%). приведшей к прекращению терапии в обеих группах лечения. были приливы крови к лицу. хотя в группе анастрозола было меньше пациенток. которые прекратили терапию в результате приливов крови к лицу.
Поскольку клинические испытания проводятся в самых разных условиях. частота побочных реакций. наблюдаемая в клинических испытаниях ЛС. не может быть непосредственно сравнена с частотой неблагоприятных эффектов в других клинических испытаниях и может не отражать частоту встречаемости этих эффектов в клинической практике.
Опыт клинических испытаний.
Адъювантная терапия.
Данные о побочных реакциях при адъювантной терапии основаны на испытании ATAC ( см Клинические исследования). Медиана продолжительность адъювантного лечения для оценки безопасности составила 59,8 мес и 59,6 мес для пациенток, получавших анастрозол в дозе 1 мг и тамоксифен в дозе 20 мг соответственно.
Побочные реакции, возникавшие с частотой не менее 5% в любой исследованной группе во время лечения или в течение 14 дней после окончания лечения, представлены в таблице 9.
Таблица 9.
Побочные реакции, возникавшие с частотой не менее 5% в любой группе лечения во время лечения или в течение 14 дней после окончания лечения в исследовании ATAC1.
| Система организма и побочные реакции согласно предпочтительному термину сOSTART1 | Анастрозол 1 мг (n2=3092), % | Тамоксифен 20 мг (n2=3094), % |
| Со стороны организма в целом | ||
| Астения | 575 (19) | 544 (18) |
| Боль | 533 (17) | 485 (16) |
| Боль в спине | 321 (10) | 309 (10) |
| Головная боль | 314 (10) | 249 (8) |
| Боль в животе | 271 (9) | 276 (9) |
| Инфекция | 285 (9) | 276 (9) |
| Случайная травма | 311 (10) | 303 (10) |
| Гриппоподобный синдром | 175 (6) | 195 (6) |
| Боль в груди | 200 (7) | 150 (5) |
| Новообразование | 162 (5) | 144 (5) |
| Киста | 138 (5) | 162 (5) |
| Со стороны ССС | ||
| Вазодилатация | 1104 (36) | 1264 (41) |
| Гипертензия | 402 (13) | 349 (11) |
| Со стороны пищеварительной системы | ||
| Тошнота | 343 (11) | 335 (11) |
| Запор | 249 (8) | 252 (8) |
| Диарея | 265 (9) | 216 (7) |
| Диспепсия | 206 (7) | 169 (6) |
| Желудочно-кишечные расстройства | 210 (7) | 158 (5) |
| Со стороны крови и лимфатической системы | ||
| Лимфедема | 304 (10) | 341 (11) |
| Анемия | 113 (4) | 159 (5) |
| Со стороны метаболизма и питания | ||
| Периферический отек | 311 (10) | 343 (11) |
| Увеличение массы тела | 285 (9) | 274 (9) |
| Гиперхолестеринемия | 278 (9) | 108 (3,5) |
| Со стороны скелетно-мышечной системы | ||
| Артрит | 512 (17) | 445 (14) |
| Артралгия | 467 (15) | 344 (11) |
| Остеопороз | 325 (11) | 226 (7) |
| Перелом | 315 (10) | 209 (7) |
| Боль в костях | 201 (7) | 185 (6) |
| Артроз | 207 (7) | 156 (5) |
| Заболевания суставов | 184 (6) | 160 (5) |
| Миалгия | 179 (6) | 160 (5) |
| Со стороны нервной системы | ||
| Депрессия | 413 (13) | 382 (12) |
| Инсомния | 309 (10) | 281 (9) |
| Головокружение | 236 (8) | 234 (8) |
| Тревога | 195 (6) | 180 (6) |
| Парестезия | 215 (7) | 145 (5) |
| Со стороны респираторной системы | ||
| Фарингит | 443 (14) | 422 (14) |
| Усиление кашля | 261 (8) | 287 (9) |
| Одышка | 234 (8) | 237 (8) |
| Синусит | 184 (6) | 159 (5) |
| Бронхит | 167 (5) | 153 (5) |
| Со стороны кожи и подкожной клетчатки | ||
| Сыпь | 333 (11) | 387 (13) |
| Повышенное потоотделение | 145 (5) | 177 (6) |
| Со стороны органов чувств | ||
| Диагностированная катаракта | 182 (6) | 213 (7) |
| Со стороны мочеполовой системы | ||
| Лейкорея | 86 (3) | 286 (9) |
| Инфекция мочевыводящих путей | 244 (8) | 313(10) |
| Боль в молочной железе | 251 (8) | 169 (6) |
| Новообразование в молочной железе | 164 (5) | 139 (5) |
| Вульвовагинит | 194 (6) | 150 (5) |
| Вагинальное кровотечение3 | 122 (4) | 180 (6) |
| Вагинит | 125 (4) | 158 (5) |
1 Терапия в комбинированной группе была прекращена из-за отсутствия повышения эффективности через 33 мес наблюдения.
Использовалась терминология словаря сOSTART для нежелательных реакций.
У пациентки могло быть более 1 побочной реакции, в тч более 1 побочной реакции в одной и той же системе организма.
2 n - количество пациенток, получавших лечение.
3 Влагалищное кровотечение без дальнейшего диагноза.
Некоторые побочные реакции и комбинации побочных реакций были проспективно выбраны для анализа на основании известных фармакологических свойств и профилей побочных эффектов двух ЛС ( см таблицу 10).
Таблица 10.
Количество пациенток с заранее выбранными побочными реакциями в исследовании ATAC1.
| Неблагоприятная реакция | Анастрозол (n=3092), % | Тамоксифен (n=3094), % | Отношение шансов | 95% ДИ |
| Приливы крови к лицу | 1104 (36) | 1264 (41) | 0,8 | 0,73-0,89 |
| Костно-мышечные события2 | 1100 (36) | 911 (29) | 1,32 | 1,19-1,47 |
| Усталость/астения | 575 (19) | 544 (18) | 1,07 | 0,94-1,22 |
| Нарушения настроения | 597 (19) | 554 (18) | 1,1 | 0,97-1,25 |
| Тошнота и рвота | 393 (13) | 384 (12) | 1,03 | 0,88-1,19 |
| Все переломы | 315 (10) | 209 (7) | 1,57 | 1,3-1,88 |
| Переломы позвоночника, бедра или запястья | 133 (4) | 91 (3) | 1,48 | 1,13-1,95 |
| Переломы запястья/перелом Коллиса | 67 (2) | 50 (2) | ||
| Переломы позвоночника | 43 (1) | 22 (1) | ||
| Переломы костей тазобедренного сустава | 28 (1) | 26 (1) | ||
| Катаракта | 182 (6) | 213 (7) | 0,85 | 0,69-1,04 |
| Вагинальное кровотечение | 167 (5) | 317(10) | 0,5 | 0,41-0,61 |
| ИБС | 127 (4) | 104 (3) | 1,23 | 0,95-1,6 |
| Вагинальные выделения | 109 (4) | 408 (13) | 0,24 | 0,19-0,3 |
| Венозные тромбоэмболические события | 87 (3) | 140 (5) | 0,61 | 0,47-0,8 |
| Случаи тромбоэмболии глубоких вен | 48 (2) | 74 (2) | 0,64 | 0,45-0,93 |
| Ишемическое цереброваскулярное событие | 62 (2) | 88 (3) | 0,7 | 0,5-0,97 |
| Рак эндометрия3 | 4 (0,2) | 13 (0,6) | 0,31 | 0,1-0,94 |
1 Пациенты с несколькими событиями в одной категории учитывались в этой категории только один раз.
2 Относится к суставным симптомам, включая заболевание суставов, артрит, артроз и артралгию.
3 Проценты рассчитаны на основе количества пациенток с интактной маткой на исходном уровне.
Ишемические сердечно-сосудистые события.
Между группами лечения в общей популяции из 6186 пациенток не было статистической разницы в частоте ишемических сердечно-сосудистых событий (4% в группе анастрозола vs 3% в группе тамоксифена).
В общей популяции стенокардия была зарегистрирована у 71 из 3092 (2,3%) пациенток в группе анастрозола и у 51 из 3094 (1,6%) пациенток в группе тамоксифена. инфаркт миокарда был зарегистрирован у 37 из 3092 (1,2%) пациенток в группе анастрозола и у 34 из 3094 (1,1%) пациенток в группе тамоксифена.
У женщин с ранее имевшейся ИБС. 465/6186 (7,5%). частота ишемических сердечно-сосудистых событий составила 17% у пациенток. получавших анастрозол. и 10% у пациенток. принимавших тамоксифен. В этой популяции пациенток стенокардия наблюдалась у 25/216 (11,6%) пациенток. получавших анастрозол. и у 13/249 (5,2%) пациенток. получавших тамоксифен. инфаркт миокарда был зарегистрирован у 2/216 (0,9%) пациенток. получавших анастрозол. и 8/249 (3,2%) пациенток. получавших тамоксифен.
Результаты определения МПКТ.
Результаты исследования костной ткани в испытании ATAC через 12 и 24 мес показали. что у пациенток. получавших анастрозол. имелось среднее снижение МПКТ как в поясничном отделе позвоночника. так и в тазовой кости по сравнению с исходным уровнем. Пациентки, получавшие тамоксифен, имели среднее увеличение МПКТ как в поясничном отделе позвоночника, так и в тазовой кости по сравнению с исходным уровнем.
Поскольку анастрозол снижает уровень циркулирующего эстрогена, он может вызывать снижение минеральной плотности кости.
В постмаркетинговом исследовании оценивали комбинированное воздействие анастрозола и бисфосфоната -ризедроновой кислоты. на изменения по сравнению с исходным уровнем МПКТ и маркеров резорбции и образования костей у женщин в постменопаузе с гормон-рецептор-положительным раком молочной железы на ранней стадии. Все пациентки получали добавки кальция и витамин D. Через 12 мес у пациенток, не получавших бисфосфонаты, было отмечено небольшое снижение МПКТ поясничного отдела позвоночника. Лечение бисфосфонатами позволило сохранить плотность костной ткани у большинства пациенток с риском перелома.
У женщин в постменопаузе с ранним раком молочной железы. которым назначено лечение анастрозолом. следует контролировать состояние костной ткани в соответствии с уже имеющимися рекомендациями по лечению женщин в постменопаузе с аналогичным риском низкотравматичного перелома.
Хс.
В ходе исследования ATAC у большего числа пациенток, получавших анастрозол, был повышен уровень Хс в сыворотке по сравнению с пациентками, получавшими тамоксифен (9 vs 3,5% соответственно).
В постмаркетинговом исследовании также оценивали любые потенциальные эффекты анастрозола на липидный профиль. В анализе первичной совокупности липидов (один анастрозол) не было клинически значимых изменений Хс-ЛПНП по сравнению с исходным уровнем через 12 мес и Хс-ЛПВП по сравнению с исходным уровнем через 12 мес.
Во вторичной совокупности липидов (анастрозол + ризедроновая кислота) также не было клинически значимых изменений уровней Хс-ЛПНП и Хс-ЛПВП от исходного уровня через 12 мес.
В обеих совокупностях липидов не было клинически значимой разницы в уровне общего Хс или триглицеридов в сыворотке крови через 12 мес по сравнению с исходным уровнем.
В этом исследовании 12-месячное лечение только анастрозолом оказало нейтральное влияние на липидный профиль. Комбинированное лечение анастрозолом и ризедроновой кислотой также имело нейтральный эффект на липидный профиль.
Исследование предоставляет доказательства того. что у женщин в постменопаузе с ранним раком молочной железы. которым запланировано лечение анастрозолом. необходимо использовать текущее руководство National сholesterol Education Program для лечения отдельных пациенток с повышенным уровнем ЛПНП. основываясь на риске сердечно-сосудистых заболеваний.
Другие побочные реакции.
У пациенток, получавших анастрозол, отмечалось учащение заболеваний суставов (включая артрит, артроз и артралгию) по сравнению с пациентками, получавшими тамоксифен. У пациенток, получавших анастрозол, было больше случаев всех переломов (особенно переломов позвоночника, костей тазобедренного сустава и запястья) (315 (10%) по сравнению с пациентками, получавшими тамоксифен (209 (7%).
Вагинальные кровотечения чаще возникали у пациенток, получавших тамоксифен, по сравнению с пациентками, получавшими анастрозол: 317 (10%) vs 167 (5%) соответственно.
Пациентки. получавшие анастрозол. имели более низкую частоту возникновения приливов крови к лицу. вагинальных кровотечений. выделений из влагалища. рака эндометрия. венозных тромбоэмболических событий и ишемических цереброваскулярных событий по сравнению с пациентками. получавшими тамоксифен.
10-летние медианные последующие результаты безопасности по результатам исследования ATAC.
Результаты согласуются с предыдущим анализом.
Серьезные побочные реакции были аналогичны для анастрозола (50%) и тамоксифена (51%).
- Сердечно-сосудистые события соответствовали известным профилям безопасности анастрозола и тамоксифена.
- Совокупная частота всех первых переломов (как серьезных, так и несерьезных, возникших во время или после лечения) была выше в группе анастрозола (15%) по сравнению с группой тамоксифена (11%). Повышенная частота первых переломов во время лечения не сохранялась в период наблюдения после лечения.
- Совокупная частота новых первичных раковых заболеваний была аналогичной в группе анастрозола (13,7%) по сравнению с группой тамоксифена (13,9%). В соответствии с предыдущими результатами, рак эндометрия был выше в группе тамоксифена (0,8%) по сравнению с группой анастрозола (0,2%).
- Общее количество смертей (во время лечения или вне его) было одинаковым между группами лечения. Было больше смертей, связанных с раком молочной железы, в группе лечения тамоксифеном, чем в группе лечения анастрозолом.
Терапия первой линии.
Нежелательные реакции, возникавшие с частотой не менее 5% в любой группе лечения испытаний 0030 и 0027 во время или в течение 2 нед после окончания лечения, показаны в таблице 11.
Таблица 11.
Побочные реакции, возникавшие с частотой не менее 5% в исследованиях 0030 и 0027.
| Система организма/неблагоприятная реакция1 | Число пациенток, % | |
| Анастрозол (n=506) | Тамоксифен (n=511) | |
| Со стороны организма в целом | ||
| Астения | 83 (16) | 81 (16) |
| Боль | 70 (14) | 73 (14) |
| Боль в спине | 60 (12) | 68 (13) |
| Головная боль | 47 (9) | 40 (8) |
| Боль в животе | 40 (8) | 38 (7) |
| Боль в груди | 37 (7) | 37 (7) |
| Гриппоподобный синдром | 35 (7) | 30 (6) |
| Боль в области таза | 23 (5) | 30 (6) |
| Со стороны ССС | ||
| Вазодилатация | 128 (25) | 106 (21) |
| Гипертензия | 25 (5) | 36 (7) |
| Со стороны пищеварительной системы | ||
| Тошнота | 94 (19) | 106 (21) |
| Запор | 47 (9) | 66 (13) |
| Диарея | 40 (8) | 33 (6) |
| Рвота | 38 (8) | 36 (7) |
| Анорексия | 26 (5) | 46 (9) |
| Со стороны метаболизма и питания | ||
| Периферический отек | 51 (10) | 41 (8) |
| Со стороны скелетно-мышечной системы | ||
| Боль в костях | 54 (11) | 52 (10) |
| Со стороны нервной системы | ||
| Головокружение | 30 (6) | 22 (4) |
| Инсомния | 30 (6) | 38 (7) |
| Депрессия | 23 (5) | 32 (6) |
| Мышечная гипертония | 16 (3) | 26 (5) |
| Со стороны респираторной системы | ||
| Усиление кашля | 55 (11) | 52 (10) |
| Одышка | 51 (10) | 47 (9) |
| Фарингит | 49 (610 | 68 (13) |
| Со стороны кожи и подкожной клетчатки | ||
| Сыпь | 38 (8) | 34 (8) |
| Со стороны мочеполовой системы | ||
| Лейкорея | 9 (2) | 31 (6) |
1 У пациентки могло быть более 1 неблагоприятной реакции.
Менее частые побочные эффекты, отмеченные у пациенток, получавших 1 мг анастрозола в испытании 0030 или 0027, были аналогичны побочным эффектам, полученным при терапии второй линии.
Основываясь на результатах терапии второй линии и установленном профиле безопасности тамоксифена. были статистически проанализированы случаи возникновения 9 заранее оговоренных категорий нежелательных явлений. потенциально причинно связанных с одним или обоими видами терапии вследствие их фармакологических свойств. Никаких существенных различий между группами лечения не наблюдалось.
Таблица 12.
Количество пациенток с заранее оговоренными побочными реакциями в исследованиях 0030 и 0027.
| Неблагоприятная реакция1 | Число (n) и процент пациентов | |
| Анастрозол 1 мг (n=506), % | Тамоксифен 20 мг (n=511), % | |
| Депрессия | 23 (5) | 32 (6) |
| Транзиторное усугубление клинических проявлений опухоли | 15 (3) | 18 (4) |
| Тромбоэмболическая болезнь2 | 18 (4) | 33 (6) |
| Венозные2 | 5 | 15 |
| Коронарные и церебральные3 | 13 | 19 |
| Желудочно-кишечные расстройства | 170 (34) | 196 (38) |
| Приливы крови к лицу | 134 (26) | 118 (23) |
| Сухость влагалища | 9 (2) | 3 (1) |
| Летаргия | 6 (1) | 15 (3) |
| Вагинальное кровотечение | 5 (1) | 11 (2) |
| Повышение массы тела | 11 (2) | 8 (2) |
1 У пациентки могло быть более 1 неблагоприятной реакции.
2 Включая эмболию легочной артерии, тромбофлебит, тромбоз вен сетчатки.
3 Включая инфаркт миокарда, ишемию миокарда, стенокардию, нарушение мозгового кровообращения, церебральную ишемию и церебральный инфаркт.
Терапия второй линии.
Толерантность к анастрозолу оценивали в двух контролируемых клинических испытаниях ( испытания 0004 и 0005). при этом менее 3,3% пациенток. получавших анастрозол. и 4% пациенток. получавших мегестрол. отказались от него в связи с возникновением побочной реакции.
Основной побочной реакцией, более частой при приеме анастрозола, чем мегестрола, была диарея. Нежелательные реакции, зарегистрированные более чем у 5% пациенток в любой из групп лечения в этих двух контролируемых клинических испытаниях, независимо от причинно-следственной связи, представлены ниже.
Таблица 13.
Число (n) и процент пациентов с побочными реакциями в исследованиях 0004 и 0005.
| Побочная реакция1 | Анастрозол 1 мг (n=262) | Анастрозол 10 мг (n=246) | Мегестрол 160 мг (n=253) | |||
| n | % | n | % | n | % | |
| Астения | 42 | (16) | 33 | (13) | 47 | (19) |
| Тошнота | 41 | (16) | 48 | (20) | 28 | (11) |
| Головная боль | 34 | (13) | 44 | (18) | 24 | (9) |
| Приливы крови к лицу | 32 | (12) | 29 | (11) | 21 | (8) |
| Боль | 28 | (11) | 38 | (15) | 29 | (11) |
| Боль в спине | 28 | (11) | 26 | (11) | 19 | (8) |
| Одышка | 24 | (9) | 27 | (11) | 53 | (21) |
| Рвота | 24 | (9) | 26 | (11) | 16 | (6) |
| Усиление кашля | 22 | (8) | 18 | (7) | 19 | (8) |
| Диарея | 22 | (8) | 18 | (7) | 7 | (3) |
| Запор | 18 | (7) | 18 | (7) | 21 | (8) |
| Боль в животе | 18 | (7) | 14 | (6) | 18 | (7) |
| Анорексия | 18 | (7) | 19 | (8) | 11 | (4) |
| Боль в костях | 17 | (6) | 26 | (12) | 19 | (8) |
| Фарингит | 16 | (6) | 23 | (9) | 15 | (6) |
| Головокружение | 16 | (6) | 12 | (5) | 15 | (6) |
| Сыпь | 15 | (6) | 15 | (6) | 19 | (8) |
| Сухость во рту | 15 | (6) | 11 | (4) | 13 | (5) |
| Периферический отек | 14 | (5) | 21 | (9) | 28 | (11) |
| Боль в области таза | 14 | (5) | 17 | (7) | 13 | (5) |
| Депрессия | 14 | (5) | 6 | (2) | 5 | (2) |
| Боль в груди | 13 | (5) | 18 | (7) | 13 | (5) |
| Парестезия | 12 | (5) | 15 | (6) | 9 | (4) |
| Вагинальное кровотечение | 6 | (2) | 4 | (2) | 13 | (5) |
| Повышение массы тела | 4 | (2) | 9 | (4) | 30 | (12) |
| Потливость | 4 | (2) | 3 | (1) | 16 | (6) |
| Увеличение аппетита | 0 | (0) | 1 | (0) | 13 | (5) |
1 У пациентки могло быть несколько побочных реакций. Другие менее частые (от 2 до 5%) побочные реакции, о которых сообщалось у пациенток, получавших анастрозол в дозе 1 мг в испытании 0004 или испытании 0005, перечислены ниже. Эти неблагоприятные реакции перечислены по системам организма и расположены в порядке убывания частоты в каждой системе организма, независимо от оцененной причинно-следственной связи.
Со стороны организма в целом. Гриппоподобный синдром. лихорадка. боль в шее. недомогание. случайная травма. инфекция.
Со стороны ССС. Гипертензия, тромбофлебит.
Со стороны печени. Повышение ГГТ, АСТ, АЛТ.
Со стороны крови. Анемия, лейкопения.
Со стороны метаболизма и питания. Повышение ЩФ, потеря массы тела.
Средний уровень общего Хс в сыворотке крови увеличивался на 0,5 ммоль/л у пациенток, получавших анастрозол. Было показано, что повышение уровня Хс-ЛПНП вносит вклад в эти изменения.
Со стороны скелетно-мышечной системы. Миалгия, артралгия, патологический перелом.
Со стороны нервной системы. Сонливость, спутанность сознания, инсомния, тревога, нервозность.
Со стороны респираторной системы. Синусит, бронхит, ринит.
Со стороны кожи и ее придатков. Выпадение волос (алопеция), зуд.
Со стороны мочеполовой системы. Инфекция мочевыводящих путей, боль в молочных железах.
Статистически проанализированы случаи возникновения следующих групп побочных реакций. потенциально причинно связанных с одним или обоими видами терапии из-за их фармакологии: прибавка массы тела. отеки. тромбоэмболические заболевания. желудочно-кишечные расстройства. приливы крови к лицу и сухость влагалища. Эти шесть групп и побочные реакции, зафиксированные в этих группах, были определены проспективно. Результаты представлены в таблице ниже.
Таблица 14.
Число (n) и процент пациенток с заранее указанными побочными реакциями в исследованиях 0004 и 0005.
| Группа побочной реакции | Анастрозол 1 мг (n=262) | Анастрозол 10 мг (n=246) | Мегестрол 160 мг (n=253) | |||
| n | % | n | % | n | % | |
| Желудочно-кишечные расстройства | 77 | (29) | 81 | (33) | 54 | (21) |
| Приливы крови к лицу | 33 | (13) | 29 | (12) | 35 | (14) |
| Отек | 19 | (7) | 28 | (11) | 35 | (14) |
| Тромбоэмболическая болезнь | 9 | (3) | 4 | (2) | 12 | (5) |
| Сухость влагалища | 5 | (2) | 3 | (1) | 2 | (1) |
| Повышение массы тела | 4 | (2) | 10 | (4) | 30 | (12) |
Постмаркетинговый опыт.
Об этих побочных реакциях сообщалось добровольно от популяции неопределенного размера. Поэтому не всегда можно надежно оценить их частоту или установить причинную связь с экспозицией ЛС. В постмаркетинговый период применения анастрозола сообщалось о следующем.
- Гепатобилиарные реакции. включая повышение уровня ЩФ. АЛТ. АСТ. ГГТ и билирубина. гепатит.
- Сыпь, включая случаи кожно-слизистых заболеваний, таких как многоформная эритема и синдром Стивенса-Джонсона.
- Случаи аллергических реакций, включая ангионевротический отек, крапивницу и анафилаксию ( см «Противопоказания»).
- Миалгия, триггерный палец и гиперкальциемия (с повышением паратироидного гормона или без него).