Pharmacological Group
Latin name
Upadacitinibum ( Upadacitinibi).
Chemical name
(3S,4R)-3-этил-4-(1,5,7,10-тетразатриоцикло[7.3.0.02,6]додека-2(6),3,7,9,11-пентаен-12-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-1-карбоксамид.
Used in the treatment of
CAS Code
1310726-60-3.
Pharmacological action
Иммунодепрессивное.
Pharmacodynamics
Фармакодинамика.
Механизм действия.
Янус-киназы (JAK) являются важными внутриклеточными ферментами, которые участвуют в передаче сигналов цитокинов или факторов роста, а также вовлечены в широкий спектр клеточных процессов, включая воспалительные реакции, кроветворение и иммунный надзор. Семейство ферментов янус-киназ представлено четырьмя JAK-белками: JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2, которые работают в парах, фосфорилируя и активируя белки-переносчики сигнала и активаторы транскрипции (STAT). Процесс фосфорилирования, в свою очередь, модулирует экспрессию генов и функции клеток. JAK1 играет важную роль в передаче цитокинами сигналов воспаления, в то время как JAK2 важен для созревания эритроцитов, JAK3 принимает участие в иммунном надзоре и регуляции функции лимфоцитов.
Упадацитиниб - селективный обратимый ингибитор JAK1. Упадацитиниб является более сильным ингибитором JAK1 по сравнению с JAK2 и JAK3. В исследованиях активности на культурах клеток с целью прогнозирования фармакодинамического ответа in vivo >in vivo упадацитиниб демонстрировал селективность в отношении JAK1 в 50-70 раз выше, чем в отношении JAK2, и более чем в 100 раз выше, чем в отношении JAK3.
Фармакодинамические эффекты.
Ингибирование ИЛ-6-индуцированного фосфорилирования STAT3 и ингибирование ИЛ-7-индуцированного фосфорилирования STAT5.
Прием упадацитиниба (в лекарственной форме с немедленным высвобождением) у здоровых добровольцев приводил к зависимому от дозы и концентрации ингибированию ИЛ-6-индуцированного (JAK1/JAK2) фосфорилирования STAT3 и ИЛ-7-индуцированного (JAK1/JAK3) фосфорилирования STAT5 в крови. Максимальное ингибирование наблюдалось через 1 ч после приема с возвращением значений показателей фосфорилирования до близких к исходному уровню по окончании применения упадацитиниба.
Лимфоциты.
Во время применения упадацитиниба наблюдалось небольшое временное увеличение среднего абсолютного количества лимфоцитов по сравнению с исходным уровнем вплоть до 36 нед. Количество лимфоцитов постепенно возвращалось к исходному или близкому к исходному уровню при продолжении лечения.
Иммуноглобулины.
В контролируемом периоде во время терапии упадацитинибом наблюдалось небольшое снижение концентрации IgG и IgM в крови по сравнению с исходными значениями, однако средние значения на исходном уровне и во время всех визитов были в диапазоне нормальных.
Высокочувствительный С-реактивный белок.
Во время первой недели терапии упадацитинибом происходило значительное снижение концентрации высокочувствительного С-реактивного белка по сравнению с исходным уровнем, данный эффект сохранялся на протяжении всего периода лечения.
Кардиоэлектрофизиология.
Влияние упадацитиниба на длину интервала QTc оценивали у пациентов, получивших одну и несколько доз упадацитиниба. Упадацитиниб не вызывает удлинения интервала QTc в терапевтических и превышающих таковые концентрациях в плазме крови.
Механизм действия.
Янус-киназы (JAK) являются важными внутриклеточными ферментами, которые участвуют в передаче сигналов цитокинов или факторов роста, а также вовлечены в широкий спектр клеточных процессов, включая воспалительные реакции, кроветворение и иммунный надзор. Семейство ферментов янус-киназ представлено четырьмя JAK-белками: JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2, которые работают в парах, фосфорилируя и активируя белки-переносчики сигнала и активаторы транскрипции (STAT). Процесс фосфорилирования, в свою очередь, модулирует экспрессию генов и функции клеток. JAK1 играет важную роль в передаче цитокинами сигналов воспаления, в то время как JAK2 важен для созревания эритроцитов, JAK3 принимает участие в иммунном надзоре и регуляции функции лимфоцитов.
Упадацитиниб - селективный обратимый ингибитор JAK1. Упадацитиниб является более сильным ингибитором JAK1 по сравнению с JAK2 и JAK3. В исследованиях активности на культурах клеток с целью прогнозирования фармакодинамического ответа in vivo >in vivo упадацитиниб демонстрировал селективность в отношении JAK1 в 50-70 раз выше, чем в отношении JAK2, и более чем в 100 раз выше, чем в отношении JAK3.
Фармакодинамические эффекты.
Ингибирование ИЛ-6-индуцированного фосфорилирования STAT3 и ингибирование ИЛ-7-индуцированного фосфорилирования STAT5.
Прием упадацитиниба (в лекарственной форме с немедленным высвобождением) у здоровых добровольцев приводил к зависимому от дозы и концентрации ингибированию ИЛ-6-индуцированного (JAK1/JAK2) фосфорилирования STAT3 и ИЛ-7-индуцированного (JAK1/JAK3) фосфорилирования STAT5 в крови. Максимальное ингибирование наблюдалось через 1 ч после приема с возвращением значений показателей фосфорилирования до близких к исходному уровню по окончании применения упадацитиниба.
Лимфоциты.
Во время применения упадацитиниба наблюдалось небольшое временное увеличение среднего абсолютного количества лимфоцитов по сравнению с исходным уровнем вплоть до 36 нед. Количество лимфоцитов постепенно возвращалось к исходному или близкому к исходному уровню при продолжении лечения.
Иммуноглобулины.
В контролируемом периоде во время терапии упадацитинибом наблюдалось небольшое снижение концентрации IgG и IgM в крови по сравнению с исходными значениями, однако средние значения на исходном уровне и во время всех визитов были в диапазоне нормальных.
Высокочувствительный С-реактивный белок.
Во время первой недели терапии упадацитинибом происходило значительное снижение концентрации высокочувствительного С-реактивного белка по сравнению с исходным уровнем, данный эффект сохранялся на протяжении всего периода лечения.
Кардиоэлектрофизиология.
Влияние упадацитиниба на длину интервала QTc оценивали у пациентов, получивших одну и несколько доз упадацитиниба. Упадацитиниб не вызывает удлинения интервала QTc в терапевтических и превышающих таковые концентрациях в плазме крови.
Pharmacokinetics
В терапевтическом диапазоне доз концентрация упадацитиниба в плазме крови пропорциональна дозе. ssCss в плазме крови достигается в течение 4 дней с незначительным аккумулированием после применения 1 раз в сутки в течение нескольких дней. Фармакокинетические свойства упадацитиниба в лекарственной форме с пролонгированным высвобождением представлены в табл. 1.
Таблица 1.
Фармакокинетические свойства упадацитиниба.
1 На основании введения единичной дозы [14С] упадацитиниба немедленного высвобождения в исследовании массового баланса.
Особые группы пациентов.
Масса тела, пол, раса, возраст. Масса тела, пол, раса, этническая принадлежность и возраст не оказывали клинически значимого влияния на концентрацию упадацитиниба в плазме крови.
Нарушение функции почек. Нарушение функции почек не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию упадацитиниба в плазме крови. Значение AUC упадацитиниба было на 18, 33 и 44% выше у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени соответственно по сравнению с таковым у пациентов с нормальной функцией почек.
Значение Сmах упадацитиниба у пациентов с нормальной функцией почек было сходным с таковым у пациентов с нарушенной функцией почек.
Нарушение функции печени. Нарушение функции печени легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью) и средней (класс В по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию упадацитиниба в плазме крови. Значение AUC упадацитиниба было на 28 и 24% выше у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени соответственно по сравнению с таковым у пациентов с нормальной функцией печени. Значение Сmах упадацитиниба оставалось неизменным у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести и увеличивалось на 43% у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести по сравнению с таковым у пациентов с нормальной функцией печени. Влияние упадацитиниба у пациентов с тяжелым (класс С по шкале Чайлд-Пью) нарушением функции печени не изучалось.
Взаимодействие с другими ЛС.
Метаболизм упадацитиниба in vitro >in vitro опосредован изоферментами сYP3A при минимальном участии изофермента сYP2D6. Влияние совместного применения с другими ЛС на концентрацию упадацитиниба в плазме крови представлено в табл. 2.
Таблица 2.
Результаты исследования фармакокинетики упадацитиниба при совместном применении с другими ЛС.
1 Сравнение соотношения значений Сmах и AUC при совместном применении с упадацитинибом по сравнению с применением только упадацитиниба.
2 Упадацитиниб применялся в лекарственной форме с немедленным высвобождением.
Метотрексат, ингибиторы ОАТР1В и ЛС, изменяющие pH (например, антациды или ингибиторы протонного насоса), не оказывают влияния на содержание упадацитиниба в плазме крови. Метаболический фенотип, связанный с активностью сYP2D6, не оказывает влияния на фармакокинетику упадацитиниба, что означает, что ингибиторы сYP2D6 не оказывают клинически значимого влияния на концентрацию упадацитиниба в плазме крови.
Влияние упадацитиниба на концентрации других ЛС в плазме крови приведено в табл. 3.
Таблица 3.
Изменение фармакокинетики совместно применяемых ЛС в присутствии упадацитиниба.
1 Сравнение соотношения значений Сmах и AUC при совместном применении ЛС с упадацитинибом по сравнению с применением только упадацитиниба.
Упадацитиниб не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию в плазме крови этинилэстрадиола, левоноргестрела, метотрексата или ЛС, являющихся субстратами сYP1А2, сYP2B6, сYP2D6, сYP2C19 и сYP2C9.
Краткая информация о клинических исследованиях.
Эффективность и безопасность применения упадацитиниба в дозе 15 мг 1 раз в сутки оценивалась в пяти рандомизированных двойных слепых мультицентровых исследованиях III фазы у взрослых пациентов с ревматоидным артритом от умеренной до высокой активности заболевания.
Упадацитиниб сравнивали с плацебо в исследованиях SELECT-COMPARE, SELECT-NEXT и SELECT-BEYOND, метотрексатом в исследованиях SELECT-EARLY и SELECT-MONOTHERAPY и адалимумабом в исследовании SELECT-COMPARE.
Изучаемая популяция включала следующие группы пациентов:
- метотрексат-наивные (SELECT-EARLY);
- с недостаточным ответом на терапию метотрексатом (SELECT-MONOTHERAPY и SELECT-COMPARE);
- с неадекватным ответом на традиционные базисные противовоспалительные препараты (БПВП) (SELECT-NEXT);
- с неадекватным ответом на хотя бы один генно-инженерный биологический препарат (ГИБП) или его непереносимостью (SELECT-BEYOND).
Во всех исследованиях значительно большее число пациентов, получавших упадацитиниб в дозе 15 мг, достигали ответов ACR20, ACR50 и ACR70 (критерии American сollege of Rheumatology 20/50/70) через 12 нед по сравнению с группами контроля (плацебо, метотрексат и адалимумаб), за исключением ACR70 в исследовании SELECT-BEYOND.
По всем параметрам отмечено быстрое наступление эффекта от лечения с достоверной разницей по ACR20, отмеченной на первой неделе, с последующим его нарастанием в течение 12 нед. Поддержание устойчивого ответа на лечение (в комбинации с метотрексатом или в режиме монотерапии) по параметрам ACR20/50/70 наблюдалось не менее 1 года. Лечение упадацитинибом в дозе 15 мг в режиме монотерапии или в комбинации с традиционными БПВП приводило к статистически достоверному улучшению индивидуальных компонентов шкалы ACR, включая число болезненных, припухших суставов, оценку пациентом и врачом общего состояния здоровья, HAQ-DI (The Health Assessment Questionnaire Disability Index), оценку боли и уровень высокочувствительного С-реактивного белка по сравнению с плацебо или метотрексатом. Во всех исследованиях была отмечена достоверно более высокая частота достижения ремиссии по шкале Disease Activity Score-28 (DAS28-CPБ <2,6) в группе пациентов, получавших упадацитиниб в дозе 15 мг по сравнению с группами контроля. Во всех исследованиях применение упадацитиниба в дозе 15 мг приводило к достоверному уменьшению продолжительности и выраженности утренней скованности по сравнению с плацебо и метотрексатом. Лечение упадацитинибом в дозе 15 мг приводило к достоверному замедлению прогрессирования структурного повреждения суставов по сравнению с плацебо на неделе 26 и 48 в исследовании SELECT-COMPARE, а также в режиме монотерапии по сравнению с метотрексатом на неделе 24 в исследовании SELECT-EARLY. Доля пациентов без рентгенологического прогрессирования (изменение по шкале modified Total Sharp Score (mTSS) ≤0) при лечении упадацитинибом в дозе 15 мг была достоверно выше по сравнению с плацебо на неделе 26 и 48 и по сравнению с метотрексатом на неделе 24.
Таблица 1.
Фармакокинетические свойства упадацитиниба.
| Всасывание | |
| Тmах, ч | 2-4 |
| Влияние пищи с высоким содержанием жиров (по сравнению с приемом натощак) | Клинически значимое влияние отсутствует AUC ↑29%, Сmах ↑39% |
| Распределение | |
| Связывание с белками плазмы крови, % | 52 |
| Коэффициент распределения лекарственного вещества в крови/плазме | 1 |
| Метаболизм | |
| Метаболизм | сYP3A, сYP2D6 (незначительно) Активные метаболиты отсутствуют |
| Выведение | |
| T1/2 в конечной фазе, ч | 9-14 |
| Выведение с мочой в неизмененном виде, %1 | 24 |
| Выведение с калом в неизмененном виде, %1 | 38 |
| Выведение в виде метаболитов, %1 | 34 |
1 На основании введения единичной дозы [14С] упадацитиниба немедленного высвобождения в исследовании массового баланса.
Особые группы пациентов.
Масса тела, пол, раса, возраст. Масса тела, пол, раса, этническая принадлежность и возраст не оказывали клинически значимого влияния на концентрацию упадацитиниба в плазме крови.
Нарушение функции почек. Нарушение функции почек не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию упадацитиниба в плазме крови. Значение AUC упадацитиниба было на 18, 33 и 44% выше у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени соответственно по сравнению с таковым у пациентов с нормальной функцией почек.
Значение Сmах упадацитиниба у пациентов с нормальной функцией почек было сходным с таковым у пациентов с нарушенной функцией почек.
Нарушение функции печени. Нарушение функции печени легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью) и средней (класс В по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию упадацитиниба в плазме крови. Значение AUC упадацитиниба было на 28 и 24% выше у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени соответственно по сравнению с таковым у пациентов с нормальной функцией печени. Значение Сmах упадацитиниба оставалось неизменным у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести и увеличивалось на 43% у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести по сравнению с таковым у пациентов с нормальной функцией печени. Влияние упадацитиниба у пациентов с тяжелым (класс С по шкале Чайлд-Пью) нарушением функции печени не изучалось.
Взаимодействие с другими ЛС.
Метаболизм упадацитиниба in vitro >in vitro опосредован изоферментами сYP3A при минимальном участии изофермента сYP2D6. Влияние совместного применения с другими ЛС на концентрацию упадацитиниба в плазме крови представлено в табл. 2.
Таблица 2.
Результаты исследования фармакокинетики упадацитиниба при совместном применении с другими ЛС.
| Совместно применяемое ЛС | Режим дозирования совместно применяемого ЛС | Режим дозирования упадацитиниба | N | Отношение (90% ДИ)1 | Клинический эффект | |
| Сmах | AUC | |||||
| Кетоконазол | 400 мг 1 раз в сутки, 6 дней | 3 мг однократно | 11 | 1,7 (1,55-1,89) | 1,75 (1,62-1,88) | При длительном лечении применять с осторожностью |
| Рифампицин | 600 мг 1 раз в сутки, 9 дней | 12 мг однократно2 | 12 | 0,49 (0,44-0,55) | 0,39 (0,37-0,42) | Может снизить эффективность |
1 Сравнение соотношения значений Сmах и AUC при совместном применении с упадацитинибом по сравнению с применением только упадацитиниба.
2 Упадацитиниб применялся в лекарственной форме с немедленным высвобождением.
Метотрексат, ингибиторы ОАТР1В и ЛС, изменяющие pH (например, антациды или ингибиторы протонного насоса), не оказывают влияния на содержание упадацитиниба в плазме крови. Метаболический фенотип, связанный с активностью сYP2D6, не оказывает влияния на фармакокинетику упадацитиниба, что означает, что ингибиторы сYP2D6 не оказывают клинически значимого влияния на концентрацию упадацитиниба в плазме крови.
Влияние упадацитиниба на концентрации других ЛС в плазме крови приведено в табл. 3.
Таблица 3.
Изменение фармакокинетики совместно применяемых ЛС в присутствии упадацитиниба.
| Совместно применяемое ЛС | Режим дозирования совместно применяемого ЛС | Режим дозирования упадацитиниба | N | Отношение (90% ДИ)1 | Клинический эффект | |
| Сmах | AUC | |||||
| Мидазолам | 5 мг однократно | 30 мг 1 раз в сутки, 10 дней | 20 | 0,74 (0,68-0,8) | 0,74 (0,68-0,8) | Коррекция дозы не требуется |
| Розувастатин | 5 мг однократно | 30 мг 1 раз в сутки, 10 дней | 12 | 0,77 (0,63-0,94) | 0,57 (0,56-0,82) | Коррекция дозы не требуется |
| Аторвастатин | 10 мг однократно | 30 мг 1 раз в сутки, 10 дней | 24 | 0,88 (0,79-0,97) | 0,77 (0,7-0,85) | Коррекция дозы не требуется |
1 Сравнение соотношения значений Сmах и AUC при совместном применении ЛС с упадацитинибом по сравнению с применением только упадацитиниба.
Упадацитиниб не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию в плазме крови этинилэстрадиола, левоноргестрела, метотрексата или ЛС, являющихся субстратами сYP1А2, сYP2B6, сYP2D6, сYP2C19 и сYP2C9.
Краткая информация о клинических исследованиях.
Эффективность и безопасность применения упадацитиниба в дозе 15 мг 1 раз в сутки оценивалась в пяти рандомизированных двойных слепых мультицентровых исследованиях III фазы у взрослых пациентов с ревматоидным артритом от умеренной до высокой активности заболевания.
Упадацитиниб сравнивали с плацебо в исследованиях SELECT-COMPARE, SELECT-NEXT и SELECT-BEYOND, метотрексатом в исследованиях SELECT-EARLY и SELECT-MONOTHERAPY и адалимумабом в исследовании SELECT-COMPARE.
Изучаемая популяция включала следующие группы пациентов:
- метотрексат-наивные (SELECT-EARLY);
- с недостаточным ответом на терапию метотрексатом (SELECT-MONOTHERAPY и SELECT-COMPARE);
- с неадекватным ответом на традиционные базисные противовоспалительные препараты (БПВП) (SELECT-NEXT);
- с неадекватным ответом на хотя бы один генно-инженерный биологический препарат (ГИБП) или его непереносимостью (SELECT-BEYOND).
Во всех исследованиях значительно большее число пациентов, получавших упадацитиниб в дозе 15 мг, достигали ответов ACR20, ACR50 и ACR70 (критерии American сollege of Rheumatology 20/50/70) через 12 нед по сравнению с группами контроля (плацебо, метотрексат и адалимумаб), за исключением ACR70 в исследовании SELECT-BEYOND.
По всем параметрам отмечено быстрое наступление эффекта от лечения с достоверной разницей по ACR20, отмеченной на первой неделе, с последующим его нарастанием в течение 12 нед. Поддержание устойчивого ответа на лечение (в комбинации с метотрексатом или в режиме монотерапии) по параметрам ACR20/50/70 наблюдалось не менее 1 года. Лечение упадацитинибом в дозе 15 мг в режиме монотерапии или в комбинации с традиционными БПВП приводило к статистически достоверному улучшению индивидуальных компонентов шкалы ACR, включая число болезненных, припухших суставов, оценку пациентом и врачом общего состояния здоровья, HAQ-DI (The Health Assessment Questionnaire Disability Index), оценку боли и уровень высокочувствительного С-реактивного белка по сравнению с плацебо или метотрексатом. Во всех исследованиях была отмечена достоверно более высокая частота достижения ремиссии по шкале Disease Activity Score-28 (DAS28-CPБ <2,6) в группе пациентов, получавших упадацитиниб в дозе 15 мг по сравнению с группами контроля. Во всех исследованиях применение упадацитиниба в дозе 15 мг приводило к достоверному уменьшению продолжительности и выраженности утренней скованности по сравнению с плацебо и метотрексатом. Лечение упадацитинибом в дозе 15 мг приводило к достоверному замедлению прогрессирования структурного повреждения суставов по сравнению с плацебо на неделе 26 и 48 в исследовании SELECT-COMPARE, а также в режиме монотерапии по сравнению с метотрексатом на неделе 24 в исследовании SELECT-EARLY. Доля пациентов без рентгенологического прогрессирования (изменение по шкале modified Total Sharp Score (mTSS) ≤0) при лечении упадацитинибом в дозе 15 мг была достоверно выше по сравнению с плацебо на неделе 26 и 48 и по сравнению с метотрексатом на неделе 24.
Indications for use
Лечение ревматоидного артрита умеренной и высокой активности у взрослых пациентов.
Contraindications
Гиперчувствительность; беременность и кормление грудью; детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).
Restrictions on use
Пациенты, получающие длительное лечение сильными ингибиторами сYP3A; совместное применение с другими сильными иммунодепрессантами, такими как азатиоприн, циклоспорин, такролимус и ГИБП, или другими ингибиторами JAK; пациенты с активной тяжелой инфекцией, включая локализованную.
Use during pregnancy and lactation
Беременность.
Данные о применении упадацитиниба у беременных женщин ограничены. Полученных данных недостаточно для информирования о рисках развития врожденных дефектов и выкидышей, связанных с применением данного ЛС.
Согласно результатам исследований на животных, упадацитиниб может оказывать влияние на развитие плода.
В эмбриофетальных исследованиях токсического воздействия у крыс и кроликов упадацитиниб оказывал тератогенное действие в случае, если животные получали его в период органогенеза в дозе, в 1,6 и 15 раз превышающей клиническую (15 мг) для крыс и кроликов соответственно. В более поздние периоды, согласно результатам исследования пре- и постнатального развития на крысах, применение упадацитиниба не оказывало токсического воздействия на самок и детенышей.
Предполагаемый риск развития основных врожденных дефектов и выкидышей для беременных женщин неизвестен. Во время любой беременности сохраняется риск развития врожденного дефекта, выкидыша или других неблагоприятных последствий.
Клинические данные.
Риск для матери и/или эмбриона/плода, связанный с болезнью. Опубликованные данные свидетельствуют о том, что повышение активности заболевания связано с риском развития неблагоприятных исходов беременности у женщин с ревматоидным артритом. Неблагоприятные исходы беременности включают преждевременные роды (до 37 нед беременности), низкую массу тела при рождении (менее 2500 г) и малый вес для гестационного возраста при рождении.
Данные, полученные в ходе исследований на животных. В исследованиях на крысах и кроликах была продемонстрирована тератогенность упадацитиниба при введении животным в дозе, в 1,6 и 15 раз превышающей клиническую (15 мг, дозы для перорального введения материнским особям составляли 4 и 25 мг/кг/сут соответственно и были рассчитаны на основании значения AUC).
В двух исследованиях эмбриофетального развития на крысах введение упадацитиниба животным осуществляли в период органогенеза с 6-го по 17-й день беременности. Упадацитиниб демонстрировал тератогенность у крыс при всех исследованных дозах, за исключением самой низкой - 1,5 мг/кг/сут. При введении доз 4, 5, 25 и 75 мг/кг/сут применение упадацитиниба приводило к увеличению частоты развития деформации плечевой и лопаточной кости. Введение дозы 75 мг/кг/сут приводило, кроме того, к увеличению частоты развития деформации костей передних и задних конечностей. При дозах 25 и 75 мг/кг/сут, кроме того, наблюдалось увеличение частоты деформации ребер и нарушений развития скелета, которое также было связано с применением упадацитиниба.
В исследовании эмбриофетального развития на кроликах введение упадацитиниба животным осуществляли в период органогенеза с 7-го по 19-й день беременности. Упадацитиниб демонстрировал тератогенность в дозе 25 мг/кг/сут. Среди наблюдавшихся нарушений развития, связанных с применением упадацитиниба в дозе 25 мг/кг/сут, было отмечено увеличение частоты постимплантационной гибели плодов, увеличение общей частоты и частоты ранней резорбции зародышей, снижение массы тела плодов и увеличение частоты развития пороков сердца. Кроме того, в группе животных, получавших дозу 25 мг/кг/сут, наблюдалось токсическое действие на женские особи, выражавшееся в снижении массы тела животных и потребления пищи, а также увеличении частоты самопроизвольных абортов.
В исследовании пре- и постнатального развития на крысах оценивали развитие потомства при условии, что материнские особи подвергались воздействию упадацитиниба с момента имплантации и далее на протяжении вскармливания до момента прекращения вскармливания детенышей. Поскольку развитие отклонений, вызванных действием упадацитиниба в данный период времени, может быть отложенным, наблюдения продолжали до наступления половой зрелости потомства. Упадацитиниб вводили материнским особям, начиная с 6-го дня беременности по 20-й день вскармливания. Ни на одном из уровней дозы упадацитиниб не оказывал действия на конечные точки, связанные с поведением и репродуктивной функцией материнских особей и потомства.
Грудное вскармливание.
Неизвестно, выделяется ли упадацитиниб или его метаболиты с грудным молоком человека. Доступные данные исследований фармакодинамики и токсического воздействия на животных показали выделение упадацитиниба в молоко.
Нельзя исключить риск для новорожденных и детей грудного возраста.
Не следует применять упадацитиниб во время грудного вскармливания.
Данные исследований на животных.
После введения упадацитиниба кормящим самкам крыс концентрация упадацитиниба в молоке примерно в 30 раз превышала содержание упадацитиниба в плазме крови материнской особи. Около 97% выводимого с молоком вещества представляло собой исходный упадацитиниб.
Женщины и мужчины с репродуктивным потенциалом.
Контрацепция.
В исследованиях эмбриофетального развития на животных упадацитиниб оказывал тератогенное действие на крыс и кроликов. Женщинам с сохраненной детородной функцией необходимо использовать надежные методы контрацепции во время применения упадацитиниба и по меньшей мере в течение 4 нед после окончания лечения.
Фертильность.
Исследования у животных не показали негативного воздействия упадацитиниба на репродуктивную функцию самцов и самок с репродуктивным потенциалом.
Данные о применении упадацитиниба у беременных женщин ограничены. Полученных данных недостаточно для информирования о рисках развития врожденных дефектов и выкидышей, связанных с применением данного ЛС.
Согласно результатам исследований на животных, упадацитиниб может оказывать влияние на развитие плода.
В эмбриофетальных исследованиях токсического воздействия у крыс и кроликов упадацитиниб оказывал тератогенное действие в случае, если животные получали его в период органогенеза в дозе, в 1,6 и 15 раз превышающей клиническую (15 мг) для крыс и кроликов соответственно. В более поздние периоды, согласно результатам исследования пре- и постнатального развития на крысах, применение упадацитиниба не оказывало токсического воздействия на самок и детенышей.
Предполагаемый риск развития основных врожденных дефектов и выкидышей для беременных женщин неизвестен. Во время любой беременности сохраняется риск развития врожденного дефекта, выкидыша или других неблагоприятных последствий.
Клинические данные.
Риск для матери и/или эмбриона/плода, связанный с болезнью. Опубликованные данные свидетельствуют о том, что повышение активности заболевания связано с риском развития неблагоприятных исходов беременности у женщин с ревматоидным артритом. Неблагоприятные исходы беременности включают преждевременные роды (до 37 нед беременности), низкую массу тела при рождении (менее 2500 г) и малый вес для гестационного возраста при рождении.
Данные, полученные в ходе исследований на животных. В исследованиях на крысах и кроликах была продемонстрирована тератогенность упадацитиниба при введении животным в дозе, в 1,6 и 15 раз превышающей клиническую (15 мг, дозы для перорального введения материнским особям составляли 4 и 25 мг/кг/сут соответственно и были рассчитаны на основании значения AUC).
В двух исследованиях эмбриофетального развития на крысах введение упадацитиниба животным осуществляли в период органогенеза с 6-го по 17-й день беременности. Упадацитиниб демонстрировал тератогенность у крыс при всех исследованных дозах, за исключением самой низкой - 1,5 мг/кг/сут. При введении доз 4, 5, 25 и 75 мг/кг/сут применение упадацитиниба приводило к увеличению частоты развития деформации плечевой и лопаточной кости. Введение дозы 75 мг/кг/сут приводило, кроме того, к увеличению частоты развития деформации костей передних и задних конечностей. При дозах 25 и 75 мг/кг/сут, кроме того, наблюдалось увеличение частоты деформации ребер и нарушений развития скелета, которое также было связано с применением упадацитиниба.
В исследовании эмбриофетального развития на кроликах введение упадацитиниба животным осуществляли в период органогенеза с 7-го по 19-й день беременности. Упадацитиниб демонстрировал тератогенность в дозе 25 мг/кг/сут. Среди наблюдавшихся нарушений развития, связанных с применением упадацитиниба в дозе 25 мг/кг/сут, было отмечено увеличение частоты постимплантационной гибели плодов, увеличение общей частоты и частоты ранней резорбции зародышей, снижение массы тела плодов и увеличение частоты развития пороков сердца. Кроме того, в группе животных, получавших дозу 25 мг/кг/сут, наблюдалось токсическое действие на женские особи, выражавшееся в снижении массы тела животных и потребления пищи, а также увеличении частоты самопроизвольных абортов.
В исследовании пре- и постнатального развития на крысах оценивали развитие потомства при условии, что материнские особи подвергались воздействию упадацитиниба с момента имплантации и далее на протяжении вскармливания до момента прекращения вскармливания детенышей. Поскольку развитие отклонений, вызванных действием упадацитиниба в данный период времени, может быть отложенным, наблюдения продолжали до наступления половой зрелости потомства. Упадацитиниб вводили материнским особям, начиная с 6-го дня беременности по 20-й день вскармливания. Ни на одном из уровней дозы упадацитиниб не оказывал действия на конечные точки, связанные с поведением и репродуктивной функцией материнских особей и потомства.
Грудное вскармливание.
Неизвестно, выделяется ли упадацитиниб или его метаболиты с грудным молоком человека. Доступные данные исследований фармакодинамики и токсического воздействия на животных показали выделение упадацитиниба в молоко.
Нельзя исключить риск для новорожденных и детей грудного возраста.
Не следует применять упадацитиниб во время грудного вскармливания.
Данные исследований на животных.
После введения упадацитиниба кормящим самкам крыс концентрация упадацитиниба в молоке примерно в 30 раз превышала содержание упадацитиниба в плазме крови материнской особи. Около 97% выводимого с молоком вещества представляло собой исходный упадацитиниб.
Женщины и мужчины с репродуктивным потенциалом.
Контрацепция.
В исследованиях эмбриофетального развития на животных упадацитиниб оказывал тератогенное действие на крыс и кроликов. Женщинам с сохраненной детородной функцией необходимо использовать надежные методы контрацепции во время применения упадацитиниба и по меньшей мере в течение 4 нед после окончания лечения.
Фертильность.
Исследования у животных не показали негативного воздействия упадацитиниба на репродуктивную функцию самцов и самок с репродуктивным потенциалом.
Side effects
Опыт клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся в разных условиях. частота нежелательных явлений. наблюдаемая в клинических исследованиях ЛС. не может напрямую сравниваться с показателями в клинических исследованиях другого ЛС и может не отражать показатели. наблюдаемые в практике.
Всего в рамках клинических исследований участвовали 4443 пациента с ревматоидным артритом, которые получали упадацитиниб, что соответствует 5263 пациенто-лет. Из всех пациентов 2972 получали упадацитиниб в течение по крайней мере одного года. В исследованиях III фазы 2630 пациентов получали по крайней мере 1 дозу упадацитиниба 15 мг, из которых 1607 пациентов принимали его в течение одного года.
Для оценки безопасности применения упадацитиниба были объединены данные трех плацебо-контролируемых исследований (1035 пациентов. получавших 15 мг упадацитиниба 1 раз в день. и 1042 пациентов. получавших плацебо. в течение 12-14 нед с начала терапии). Эти данные представлены в табл. 4.
Таблица 4.
Частота развития некоторых нежелательных реакций (≥1%) у пациентов с ревматоидным артритом, получавших упадацитиниб в дозе 15 мг в плацебо-контролируемых исследованиях.
1 Включают острый синусит. ларингит. назофарингит. боль в ротоглотке. фарингит. фаринготонзиллит. ринит. синусит. тонзиллит и вирусные инфекции верхних дыхательных путей.
Другие нежелательные реакции. о которых сообщалось менее чем у 1% пациентов. получавших упадацитиниб в дозе 15 мг. и частота возникновения которых была выше. чем в группе плацебо. включали в тч пневмонию. опоясывающий герпес. простой герпес (включая герпес ротовой полости). кандидоз полости рта.
Описание отдельных нежелательных реакций.
Инфекции.
В плацебо-контролируемых клинических исследованиях. в ходе которых пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП (базисные противовоспалительные препараты). частота развития инфекций за 12-14 нед в группе пациентов. получавших упадацитиниб в дозе 15 мг. составила 27,4% по сравнению с 20,9% у пациентов. получавших плацебо. В контролируемых исследованиях с применением метотрексата в качестве препарата сравнения частота развития инфекций за 12-14 нед в группе монотерапии упадацитинибом в дозе 15 мг составила 19,5% по сравнению с 24% у получавших метотрексат. Общая частота развития инфекций при длительной терапии в группе пациентов, получавших упадацитиниб в дозе 15 мг, во всех пяти клинических исследованиях III фазы (2630 пациентов) составила 93,7 случая на 100 пациенто-лет.
В плацебо-контролируемых клинических исследованиях. в ходе которых пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП. частота развития тяжелых инфекций за 12-14 нед у пациентов. получавших упадацитиниб в дозе 15 мг. составила 1,2% по сравнению с 0,6% в группе пациентов. получавших плацебо. В контролируемых исследованиях с применением метотрексата в качестве препарата сравнения частота развития инфекций за 12-14 нед у пациентов. получавших монотерапию упадацитинибом в дозе 15 мг. составила 0,6% по сравнению с 0,4% у пациентов. получавших метотрексат. Общая частота развития тяжелых инфекций при длительной терапии в группе пациентов, получавших упадацитиниб в дозе 15 мг, во всех пяти клинических исследованиях III фазы составила 3,8 случая на 100 пациенто-лет. Наиболее распространенными серьезными инфекциями были пневмония и флегмона. При продолжительном применении упадацитиниба частота развития тяжелых инфекций не нарастала.
Туберкулез.
В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, в ходе которых пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП, не наблюдалось случаев активного туберкулеза ни в одной из групп. В исследованиях. где в качестве препарата сравнения применялся метотрексат. не было отмечено случаев развития туберкулеза как в группе монотерапии упадацитинибом в дозе 15 мг. так и в группе пациентов. получавших метотрексат. в течение 12-14 нед наблюдения. Общая частота развития активного туберкулеза при длительном применении в группе пациентов, получавших упадацитиниб в дозе 15 мг, во всех пяти клинических исследованиях III фазы составила 0,1 случая на 100 пациенто-лет.
Оппортунистические инфекции (за исключением туберкулеза).
В плацебо-контролируемых клинических исследованиях. в ходе которых пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП. частота развития оппортунистических инфекций за 12-14 нед в группе пациентов. получавших упадацитиниб в дозе 15 мг. составила 0,5% по сравнению с 0,3% в группе пациентов. получавших плацебо. В исследованиях с применением метотрексата в качестве препарата сравнения не было отмечено случаев развития оппортунистических инфекций в течение 12-14 нед наблюдения у пациентов. получавших монотерапию упадацитинибом в дозе 15 мг. Частота развития данных инфекций в группе пациентов, получавших метотрексат, составила 0,2%. Общая частота развития оппортунистических инфекций при длительном лечении в группе пациентов, получавших упадацитиниб в дозе 15 мг, во всех пяти клинических исследованиях III фазы составила 0,6 случая на 100 пациенто-лет.
Злокачественные новообразования.
В плацебо-контролируемых клинических исследованиях. в ходе которых пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП. частота развития злокачественных новообразований. за исключением немеланоцитарного рака кожи (НМРК). в группе пациентов. получавших упадацитиниб в дозе 15 мг. составила <0,1% по сравнению с <0,1% в группе пациентов. получавших плацебо. за 12-14 недель наблюдения. В контролируемых исследованиях с применением метотрексата в качестве препарата сравнения частота развития злокачественных новообразований на 12-14-й нед наблюдения в группе пациентов. получавших монотерапию упадацитинибом в дозе 15 мг. составила 0,6% по сравнению с 0,2% в группе пациентов. получавших метотрексат. Общая частота развития злокачественных заболеваний при длительном лечении в группе пациентов. получавших упадацитиниб в дозе 15 мг. за исключением НМРК. в программе клинического исследования составила 0,8 на 100 пациенто-лет.
Перфорация полых органов ЖКТ.
В плацебо-контролируемых клинических исследованиях. в ходе которых пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП. частота развития перфорации полых органов ЖКТ в группе пациентов. получавших упадацитиниб в дозе 15 мг. составила 0,2% по сравнению с 0% в группе пациентов. получавших плацебо. В контролируемых исследованиях с применением метотрексата в качестве препарата сравнения в течение 12-14 недель не было отмечено случаев развития перфорации органов ЖКТ в группе пациентов. получавших монотерапию упадацитинибом в дозе 15 мг. и в группе пациентов. получавших метотрексат. Общая частота развития перфорации органов ЖКТ при длительной терапии в группе пациентов, получавших упадацитиниб в дозе 15 мг, во всех пяти клинических исследованиях III фазы составила 0,08 случая на 100 пациенто-лет.
Тромбоз.
В плацебо-контролируемых клинических исследованиях. в ходе которых пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП. было отмечено 2 случая (0,2%) развития ВТЭ (легочная эмболиия или тромбоз глубоких вен) в группе пациентов. получавших упадацитиниб в дозе 15 мг. по сравнению с 1 случаем (0,1%) в группе пациентов. получавших плацебо. В контролируемых исследованиях с применением метотрексата в качестве препарата сравнения в течение 12-14 нед сообщалось об 1 случае развития ВТЭ (0,2%) в группе пациентов. получавших монотерапию упадацитинибом в дозе 15 мг. и ни одного случая в группе пациентов. получавших метотрексат. Общая частота случаев развития ВТЭ при длительном лечении в группе пациентов, получавших упадацитиниб в дозе 15 мг, во всех пяти клинических исследованиях III фазы составила 0,6 случая на 100 пациенто-лет.
Отклонения лабораторных показателей от нормы.
Повышение активности печеночных трансаминаз. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях. в ходе которых пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП в течение 12-14 нед. повышение активности АЛТ и ACT до значений. более чем в 3 раза превышающих ВГН по результатам хотя бы одного измерения. наблюдалось соответственно у 2,1 и 1,5% пациентов. получавших упадацитиниб в дозе 15 мг. и у 1,5 и 0,7% пациентов. получавших плацебо. Большинство случаев повышения активности печеночных трансаминаз были преходящими и не имели клинических проявлений.
В исследованиях с применением метотрексата в качестве препарата сравнения в течение 12-14 нед повышение активности АЛТ и ACT до значений. более чем в 3 раза превышающих ВГН по результатам хотя бы одного измерения. наблюдалось у 0,8 и 0,4 % пациентов. получавших упадацитиниб в дозе 15 мг. и у 1,9 и 0,9% пациентов. получавших метотрексат.
Частота и выраженность повышения активности АЛТ и АСТ не нарастала во времени, в тч во время продленных исследований.
Повышение уровня липидов.
Применение упадацитиниба в дозе 15 мг сопровождалось повышением показателей содержания липидов в крови, включая уровень общего Хс, триглицеридов, ЛПНП и ЛПВП. Отношение ЛПНП/ЛПВП не изменялось. Повышение уровня Хс ЛПНП и ЛПВП достигло максимума к 8-й нед и после этого оставалось стабильным. В контролируемых исследованиях, длившихся до 12-14 нед, отмечены следующие показатели в группе пациентов, получавших упадацитиниб в дозе 15 мг:
- увеличение среднего уровня Хс ЛПНП на 0,38 ммоль/л;
- увеличение среднего уровня Хс ЛПВП на 0,21 ммоль/л;
- стабильное соотношение средних уровней ЛПНП/ЛПВП;
- увеличение среднего содержания триглицеридов на 0,15 ммоль/л.
КФК.
В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, в ходе которых пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП, длившихся до 12-14 нед, наблюдалось повышение уровня КФК. Через 12-14 нед повышение КФК до уровня >5×ВГН было отмечено у 1 и 0,3% пациентов в группах пациентов, получавших упадацитиниб в дозе 15 мг и плацебо соответственно. Большинство случаев повышения показателей до уровня >5×ВГН были временными и не требовали прекращения терапии. Средний уровень КФК повышался через 4 нед, после чего оставался стабильным, в тч во время более продолжительной терапии.
Нейтропения.
В плацебо-контролируемых клинических исследованиях. в ходе которых пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП. длившихся до 12-14 нед. наблюдалось снижение числа нейтрофилов до показателей ниже 1000 клеток/мм3 по результатам хотя бы одного измерения у 1,1 и <0,1% пациентов в группах. получавших упадацитиниб в дозе 15 мг и плацебо соответственно. В клинических исследованиях при снижении абсолютного числа нейтрофилов до уровня <500 клеток/мм3 терапию прерывали. Характер и частота снижения числа нейтрофилов оставались стабильными на более низком уровне относительно начала исследования, в тч во время более продолжительной терапии.
Лимфопения.
В плацебо-контролируемых исследованиях. длившихся до 12-14 нед. наблюдалось снижение числа лимфоцитов до показателей ниже 500 клеток/мм3 по результатам хотя бы одного измерения у 0,9 и 0,7% пациентов. получавших упадацитиниб в дозе 15 мг и плацебо соответственно.
Анемия.
В плацебо-контролируемых клинических исследованиях. в ходе которых пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП. длившихся до 12-14 нед. наблюдалось снижение уровня Hb до показателей ниже 8 г/дл по результатам хотя бы одного измерения у <0,1% пациентов в обеих группах пациентов - получавших упадацитиниб в дозе 15 мг или плацебо.
Поскольку клинические исследования проводятся в разных условиях. частота нежелательных явлений. наблюдаемая в клинических исследованиях ЛС. не может напрямую сравниваться с показателями в клинических исследованиях другого ЛС и может не отражать показатели. наблюдаемые в практике.
Всего в рамках клинических исследований участвовали 4443 пациента с ревматоидным артритом, которые получали упадацитиниб, что соответствует 5263 пациенто-лет. Из всех пациентов 2972 получали упадацитиниб в течение по крайней мере одного года. В исследованиях III фазы 2630 пациентов получали по крайней мере 1 дозу упадацитиниба 15 мг, из которых 1607 пациентов принимали его в течение одного года.
Для оценки безопасности применения упадацитиниба были объединены данные трех плацебо-контролируемых исследований (1035 пациентов. получавших 15 мг упадацитиниба 1 раз в день. и 1042 пациентов. получавших плацебо. в течение 12-14 нед с начала терапии). Эти данные представлены в табл. 4.
Таблица 4.
Частота развития некоторых нежелательных реакций (≥1%) у пациентов с ревматоидным артритом, получавших упадацитиниб в дозе 15 мг в плацебо-контролируемых исследованиях.
| Нежелательная реакция | Упадацитиниб 15 мг (n=1035), % | Плацебо (n=1042), % |
| Инфекции верхних дыхательных путей1 | 13,5 | 9,5 |
| Тошнота | 3,5 | 2,2 |
| Кашель | 2,2 | 1 |
| Лихорадка | 1,2 | 0 |
1 Включают острый синусит. ларингит. назофарингит. боль в ротоглотке. фарингит. фаринготонзиллит. ринит. синусит. тонзиллит и вирусные инфекции верхних дыхательных путей.
Другие нежелательные реакции. о которых сообщалось менее чем у 1% пациентов. получавших упадацитиниб в дозе 15 мг. и частота возникновения которых была выше. чем в группе плацебо. включали в тч пневмонию. опоясывающий герпес. простой герпес (включая герпес ротовой полости). кандидоз полости рта.
Описание отдельных нежелательных реакций.
Инфекции.
В плацебо-контролируемых клинических исследованиях. в ходе которых пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП (базисные противовоспалительные препараты). частота развития инфекций за 12-14 нед в группе пациентов. получавших упадацитиниб в дозе 15 мг. составила 27,4% по сравнению с 20,9% у пациентов. получавших плацебо. В контролируемых исследованиях с применением метотрексата в качестве препарата сравнения частота развития инфекций за 12-14 нед в группе монотерапии упадацитинибом в дозе 15 мг составила 19,5% по сравнению с 24% у получавших метотрексат. Общая частота развития инфекций при длительной терапии в группе пациентов, получавших упадацитиниб в дозе 15 мг, во всех пяти клинических исследованиях III фазы (2630 пациентов) составила 93,7 случая на 100 пациенто-лет.
В плацебо-контролируемых клинических исследованиях. в ходе которых пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП. частота развития тяжелых инфекций за 12-14 нед у пациентов. получавших упадацитиниб в дозе 15 мг. составила 1,2% по сравнению с 0,6% в группе пациентов. получавших плацебо. В контролируемых исследованиях с применением метотрексата в качестве препарата сравнения частота развития инфекций за 12-14 нед у пациентов. получавших монотерапию упадацитинибом в дозе 15 мг. составила 0,6% по сравнению с 0,4% у пациентов. получавших метотрексат. Общая частота развития тяжелых инфекций при длительной терапии в группе пациентов, получавших упадацитиниб в дозе 15 мг, во всех пяти клинических исследованиях III фазы составила 3,8 случая на 100 пациенто-лет. Наиболее распространенными серьезными инфекциями были пневмония и флегмона. При продолжительном применении упадацитиниба частота развития тяжелых инфекций не нарастала.
Туберкулез.
В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, в ходе которых пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП, не наблюдалось случаев активного туберкулеза ни в одной из групп. В исследованиях. где в качестве препарата сравнения применялся метотрексат. не было отмечено случаев развития туберкулеза как в группе монотерапии упадацитинибом в дозе 15 мг. так и в группе пациентов. получавших метотрексат. в течение 12-14 нед наблюдения. Общая частота развития активного туберкулеза при длительном применении в группе пациентов, получавших упадацитиниб в дозе 15 мг, во всех пяти клинических исследованиях III фазы составила 0,1 случая на 100 пациенто-лет.
Оппортунистические инфекции (за исключением туберкулеза).
В плацебо-контролируемых клинических исследованиях. в ходе которых пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП. частота развития оппортунистических инфекций за 12-14 нед в группе пациентов. получавших упадацитиниб в дозе 15 мг. составила 0,5% по сравнению с 0,3% в группе пациентов. получавших плацебо. В исследованиях с применением метотрексата в качестве препарата сравнения не было отмечено случаев развития оппортунистических инфекций в течение 12-14 нед наблюдения у пациентов. получавших монотерапию упадацитинибом в дозе 15 мг. Частота развития данных инфекций в группе пациентов, получавших метотрексат, составила 0,2%. Общая частота развития оппортунистических инфекций при длительном лечении в группе пациентов, получавших упадацитиниб в дозе 15 мг, во всех пяти клинических исследованиях III фазы составила 0,6 случая на 100 пациенто-лет.
Злокачественные новообразования.
В плацебо-контролируемых клинических исследованиях. в ходе которых пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП. частота развития злокачественных новообразований. за исключением немеланоцитарного рака кожи (НМРК). в группе пациентов. получавших упадацитиниб в дозе 15 мг. составила <0,1% по сравнению с <0,1% в группе пациентов. получавших плацебо. за 12-14 недель наблюдения. В контролируемых исследованиях с применением метотрексата в качестве препарата сравнения частота развития злокачественных новообразований на 12-14-й нед наблюдения в группе пациентов. получавших монотерапию упадацитинибом в дозе 15 мг. составила 0,6% по сравнению с 0,2% в группе пациентов. получавших метотрексат. Общая частота развития злокачественных заболеваний при длительном лечении в группе пациентов. получавших упадацитиниб в дозе 15 мг. за исключением НМРК. в программе клинического исследования составила 0,8 на 100 пациенто-лет.
Перфорация полых органов ЖКТ.
В плацебо-контролируемых клинических исследованиях. в ходе которых пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП. частота развития перфорации полых органов ЖКТ в группе пациентов. получавших упадацитиниб в дозе 15 мг. составила 0,2% по сравнению с 0% в группе пациентов. получавших плацебо. В контролируемых исследованиях с применением метотрексата в качестве препарата сравнения в течение 12-14 недель не было отмечено случаев развития перфорации органов ЖКТ в группе пациентов. получавших монотерапию упадацитинибом в дозе 15 мг. и в группе пациентов. получавших метотрексат. Общая частота развития перфорации органов ЖКТ при длительной терапии в группе пациентов, получавших упадацитиниб в дозе 15 мг, во всех пяти клинических исследованиях III фазы составила 0,08 случая на 100 пациенто-лет.
Тромбоз.
В плацебо-контролируемых клинических исследованиях. в ходе которых пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП. было отмечено 2 случая (0,2%) развития ВТЭ (легочная эмболиия или тромбоз глубоких вен) в группе пациентов. получавших упадацитиниб в дозе 15 мг. по сравнению с 1 случаем (0,1%) в группе пациентов. получавших плацебо. В контролируемых исследованиях с применением метотрексата в качестве препарата сравнения в течение 12-14 нед сообщалось об 1 случае развития ВТЭ (0,2%) в группе пациентов. получавших монотерапию упадацитинибом в дозе 15 мг. и ни одного случая в группе пациентов. получавших метотрексат. Общая частота случаев развития ВТЭ при длительном лечении в группе пациентов, получавших упадацитиниб в дозе 15 мг, во всех пяти клинических исследованиях III фазы составила 0,6 случая на 100 пациенто-лет.
Отклонения лабораторных показателей от нормы.
Повышение активности печеночных трансаминаз. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях. в ходе которых пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП в течение 12-14 нед. повышение активности АЛТ и ACT до значений. более чем в 3 раза превышающих ВГН по результатам хотя бы одного измерения. наблюдалось соответственно у 2,1 и 1,5% пациентов. получавших упадацитиниб в дозе 15 мг. и у 1,5 и 0,7% пациентов. получавших плацебо. Большинство случаев повышения активности печеночных трансаминаз были преходящими и не имели клинических проявлений.
В исследованиях с применением метотрексата в качестве препарата сравнения в течение 12-14 нед повышение активности АЛТ и ACT до значений. более чем в 3 раза превышающих ВГН по результатам хотя бы одного измерения. наблюдалось у 0,8 и 0,4 % пациентов. получавших упадацитиниб в дозе 15 мг. и у 1,9 и 0,9% пациентов. получавших метотрексат.
Частота и выраженность повышения активности АЛТ и АСТ не нарастала во времени, в тч во время продленных исследований.
Повышение уровня липидов.
Применение упадацитиниба в дозе 15 мг сопровождалось повышением показателей содержания липидов в крови, включая уровень общего Хс, триглицеридов, ЛПНП и ЛПВП. Отношение ЛПНП/ЛПВП не изменялось. Повышение уровня Хс ЛПНП и ЛПВП достигло максимума к 8-й нед и после этого оставалось стабильным. В контролируемых исследованиях, длившихся до 12-14 нед, отмечены следующие показатели в группе пациентов, получавших упадацитиниб в дозе 15 мг:
- увеличение среднего уровня Хс ЛПНП на 0,38 ммоль/л;
- увеличение среднего уровня Хс ЛПВП на 0,21 ммоль/л;
- стабильное соотношение средних уровней ЛПНП/ЛПВП;
- увеличение среднего содержания триглицеридов на 0,15 ммоль/л.
КФК.
В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, в ходе которых пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП, длившихся до 12-14 нед, наблюдалось повышение уровня КФК. Через 12-14 нед повышение КФК до уровня >5×ВГН было отмечено у 1 и 0,3% пациентов в группах пациентов, получавших упадацитиниб в дозе 15 мг и плацебо соответственно. Большинство случаев повышения показателей до уровня >5×ВГН были временными и не требовали прекращения терапии. Средний уровень КФК повышался через 4 нед, после чего оставался стабильным, в тч во время более продолжительной терапии.
Нейтропения.
В плацебо-контролируемых клинических исследованиях. в ходе которых пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП. длившихся до 12-14 нед. наблюдалось снижение числа нейтрофилов до показателей ниже 1000 клеток/мм3 по результатам хотя бы одного измерения у 1,1 и <0,1% пациентов в группах. получавших упадацитиниб в дозе 15 мг и плацебо соответственно. В клинических исследованиях при снижении абсолютного числа нейтрофилов до уровня <500 клеток/мм3 терапию прерывали. Характер и частота снижения числа нейтрофилов оставались стабильными на более низком уровне относительно начала исследования, в тч во время более продолжительной терапии.
Лимфопения.
В плацебо-контролируемых исследованиях. длившихся до 12-14 нед. наблюдалось снижение числа лимфоцитов до показателей ниже 500 клеток/мм3 по результатам хотя бы одного измерения у 0,9 и 0,7% пациентов. получавших упадацитиниб в дозе 15 мг и плацебо соответственно.
Анемия.
В плацебо-контролируемых клинических исследованиях. в ходе которых пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП. длившихся до 12-14 нед. наблюдалось снижение уровня Hb до показателей ниже 8 г/дл по результатам хотя бы одного измерения у <0,1% пациентов в обеих группах пациентов - получавших упадацитиниб в дозе 15 мг или плацебо.
Interaction
Сильные ингибиторы сYP3A.
При совместном применении упадацитиниба с сильными ингибиторами сYP3A (например, кетоконазол) наблюдается увеличение концентрации упадацитиниба в плазме крови. Следует с осторожностью применять упадацитиниб у пациентов, получающих длительное лечение сильными ингибиторами сYP3A.
Сильные индукторы сYP3A.
При совместном применении упадацитиниба с сильными индукторами сYP3A (например, рифампицин) наблюдается снижение концентрации упадацитиниба в плазме крови. Совместное применение может привести к снижению терапевтического эффекта упадацитиниба. Необходимо наблюдение за состоянием пациентов при совместном применении упадацитиниба с сильными индукторами сYP3A.
При совместном применении упадацитиниба с сильными ингибиторами сYP3A (например, кетоконазол) наблюдается увеличение концентрации упадацитиниба в плазме крови. Следует с осторожностью применять упадацитиниб у пациентов, получающих длительное лечение сильными ингибиторами сYP3A.
Сильные индукторы сYP3A.
При совместном применении упадацитиниба с сильными индукторами сYP3A (например, рифампицин) наблюдается снижение концентрации упадацитиниба в плазме крови. Совместное применение может привести к снижению терапевтического эффекта упадацитиниба. Необходимо наблюдение за состоянием пациентов при совместном применении упадацитиниба с сильными индукторами сYP3A.
Overdose
Симптомы. В рамках клинических исследований максимальная доза упадацитиниба была эквивалентной 60 мг по показателю суточной AUC при приеме 1 раз в сутки в лекарственной форме пролонгированного действия. Нежелательные реакции были сопоставимы с таковыми, наблюдавшимися при введении более низких доз. Специфической токсичности не обнаружено. Ожидалось, что около 90% введенной дозы упадацитиниба (в диапазоне доз, оцениваемых в клинических исследованиях) будет выводиться в течение 24.
Лечение. В случае передозировки рекомендуется наблюдать за состоянием пациента на предмет развития признаков и симптомов развития нежелательных явлений. Пациентам, у которых развились нежелательные реакции, следует назначить соответствующее лечение.
Лечение. В случае передозировки рекомендуется наблюдать за состоянием пациента на предмет развития признаков и симптомов развития нежелательных явлений. Пациентам, у которых развились нежелательные реакции, следует назначить соответствующее лечение.
Method of drug use and dosage
Внутрь, 1 раз в сутки, независимо от приема пищи.
Application precautions
Тяжелые инфекции.
Имеются данные о развитии тяжелых и иногда смертельных инфекций у пациентов с ревматоидным артритом, получавших упадацитиниб. Наиболее распространенные тяжелые инфекции, которые наблюдались при его применении, включали пневмонию и флегмону ( см «Побочные действия»). При применении упадацитиниба были отмечены такие оппортунистические инфекции, как туберкулез, мультидерматомный опоясывающий лишай, кандидоз ротовой полости/пищевода и криптококкоз.
Не следует применять упадацитиниб для лечения пациентов с тяжелыми инфекциями в активной форме, включая локализованные. Следует учитывать риски и преимущества проведения терапии до начала применения упадацитиниба у пациентов с хронической или рецидивирующей инфекцией, находившихся в контакте с пациентом с туберкулезом, с указаниями на тяжелую или оппортунистическую инфекцию в анамнезе, проживавших или путешествовавших в районах с повышенным риском инфицирования туберкулезом или эндемическим микозом, с сопутствующими заболеваниями, увеличивающими риск развития инфекции.
Необходимо осуществлять тщательное наблюдение за состоянием пациентов на предмет наличия признаков или симптомов развития инфекции во время и после терапии упадацитинибом. В случае развития у пациента тяжелой или оппортунистической инфекции следует прервать прием упадацитиниба. В случае развития у пациента нового инфекционного заболевания во время терапии упадацитинибом необходимо быстро провести полное, подходящее для больных с ослабленным иммунитетом диагностическое обследование и начать соответствующую терапию. Следует осуществлять тщательное наблюдение за состоянием пациента и прервать прием упадацитиниба, если пациент не отвечает на противоинфекционную терапию. Возобновление приема упадацитиниба возможно после обеспечения полного контроля инфекционного заболевания.
Туберкулез.
Перед началом применения упадацитиниба следует провести обследование пациентов на предмет наличия туберкулеза. Не следует назначать терапию упадацитинибом пациентам с активной формой туберкулеза. При наличии у пациентов ранее не леченной латентной формы туберкулеза перед началом терапии следует рассмотреть применение противотуберкулезной терапии.
Необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациентов с целью выявления признаков и симптомов туберкулеза, включая пациентов с отрицательным результатом теста на наличие латентной формы туберкулеза до начала терапии.
Реактивация вирусной инфекции.
В клинических исследованиях были отмечены случаи реактивации вирусных инфекций (например, опоясывающий герпес) ( см «Побочные действия»). Если у пациента развился опоясывающий герпес, следует рассмотреть возможность временного прерывания терапии упадацитинибом до разрешения эпизода заболевания.
Перед началом и во время применения упадацитиниба пациентов следует обследовать на предмет наличия вирусного гепатита и необходимо осуществлять мониторинг на предмет реактивации вирусной инфекции, в соответствии с клиническими рекомендациями.
Пациенты с положительным результатом анализа на наличие антител к антигену вируса гепатита С или на содержание РНК вируса гепатита С были исключены из клинических исследований. Пациенты с положительным результатом анализа на наличие антител к поверхностному антигену вируса гепатита В или на содержание ДНК вируса гепатита В были исключены из клинических исследований. При обнаружении ДНК гепатита В во время приема упадацитиниба следует проконсультироваться со специалистом по лечению заболеваний печени.
Вакцинация.
Данные о реакции пациентов, получающих упалацитиниб, на вакцинирование живыми или инактивированными вакцинами отсутствуют. Применение живых аттенуированных вакцин во время или непосредственно перед началом терапии упадацитинибом не рекомендуется. Перед его применением всем пациентам рекомендуется пройти полную вакцинацию в соответствии с действующими рекомендациями по иммунизации, в тч профилактическую вакцинацию против опоясывающего герпеса.
Злокачественные новообразования.
У пациентов с ревматоидным артритом повышен риск развития злокачественных новообразований, включая лимфомы. Применение иммунодепрессантов может увеличить риск развития злокачественных новообразований, включая лимфомы. Влияние терапии упадацитинибом на развитие злокачественных новообразований не установлено.
В клинических исследованиях упадацитиниба наблюдалось развитие злокачественных новообразований ( см «Побочные действия»). Следует оценить пользу и риск применения упадацитиниба перед началом терапии у пациентов с диагностированным злокачественным новообразованием, кроме успешно излеченного НМРК, и перед продолжением терапии упадацитинибом у пациентов, злокачественное новообразование у которых развилось в ходе терапии.
НМРК.
У пациентов, получавших упадацитиниб, были отмечены случаи развития НМРК. Рекомендуется проводить регулярное обследование кожи пациентов с повышенным риском развития рака кожи.
Лабораторные показатели.
Нейтропения. Терапия упадацитинибом сопровождалась увеличением частоты развития нейтропении (абсолютное число нейтрофилов <1000 клеток/мм3). Прямая связь между количеством нейтрофилов и возникновением тяжелых инфекций не установлена.
Лимфопения. В клинических исследованиях наблюдались случаи снижения абсолютного числа лимфоцитов до значений менее 500 клеток/мм3. Не было установлено связи между снижением количества лимфоцитов до НГН с развитием тяжелой инфекции.
Анемия. В клинических исследованиях упадацитиниба были отмечены случаи снижения уровня Hb до 8 г/дл и ниже.
Большинство упомянутых выше изменений лабораторных показателей были преходящими и достигали нормы при временном прерывании терапии. Необходимо оценить на начальном этапе, а затем в соответствии с обычным ведением пациентов, целесообразность применения упадацитиниба и при необходимости временно прервать лечение.
Липиды.
Терапия упадацитинибом сопровождалась увеличением концентрации липидов, включая уровень общего Хс, ЛПНП и ЛПВП ( см «Побочные действия»). При использовании статинов повышенный уровень ЛПНП снижался до значений, наблюдавшихся до начала лечения. Влияние наблюдавшегося увеличения концентрации липидов на частоту развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, не установлено.
Следует контролировать состояние пациентов через 12 нед после начала терапии и далее в соответствии с клиническими рекомендациями по гиперлипидемии.
Повышение активности печеночных ферментов.
Терапия упадацитинибом сопровождалась увеличением частоты повышения уровня печеночных ферментов по сравнению с приемом плацебо. Необходимо оценить на начальном этапе, а затем в соответствии с обычным ведением пациентов, целесообразность применения упадацитиниба. Рекомендуется незамедлительно изучить причину повышения уровня печеночных ферментов, чтобы выявить возможные случаи медикаментозного поражения печени.
Если во время рутинного ведения пациента наблюдается повышение активности АЛТ или ACT и есть подозрение на медикаментозное поражение печени, следует прервать применение упадацитиниба до тех пор, пока этот диагноз не будет исключен.
Иммунодепрессанты.
Совместное применение упадацитиниба с другими иммунодепрессантами, такими как азатиоприн, циклоспорин, такролимус, ГИБП или другие ингибиторы JAK, не изучалось в клинических исследованиях, поэтому не рекомендуется, поскольку нельзя исключить риск, связанный с аддитивным иммуносупрессивным действием.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Упадацитиниб не оказывает влияния на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами.
Имеются данные о развитии тяжелых и иногда смертельных инфекций у пациентов с ревматоидным артритом, получавших упадацитиниб. Наиболее распространенные тяжелые инфекции, которые наблюдались при его применении, включали пневмонию и флегмону ( см «Побочные действия»). При применении упадацитиниба были отмечены такие оппортунистические инфекции, как туберкулез, мультидерматомный опоясывающий лишай, кандидоз ротовой полости/пищевода и криптококкоз.
Не следует применять упадацитиниб для лечения пациентов с тяжелыми инфекциями в активной форме, включая локализованные. Следует учитывать риски и преимущества проведения терапии до начала применения упадацитиниба у пациентов с хронической или рецидивирующей инфекцией, находившихся в контакте с пациентом с туберкулезом, с указаниями на тяжелую или оппортунистическую инфекцию в анамнезе, проживавших или путешествовавших в районах с повышенным риском инфицирования туберкулезом или эндемическим микозом, с сопутствующими заболеваниями, увеличивающими риск развития инфекции.
Необходимо осуществлять тщательное наблюдение за состоянием пациентов на предмет наличия признаков или симптомов развития инфекции во время и после терапии упадацитинибом. В случае развития у пациента тяжелой или оппортунистической инфекции следует прервать прием упадацитиниба. В случае развития у пациента нового инфекционного заболевания во время терапии упадацитинибом необходимо быстро провести полное, подходящее для больных с ослабленным иммунитетом диагностическое обследование и начать соответствующую терапию. Следует осуществлять тщательное наблюдение за состоянием пациента и прервать прием упадацитиниба, если пациент не отвечает на противоинфекционную терапию. Возобновление приема упадацитиниба возможно после обеспечения полного контроля инфекционного заболевания.
Туберкулез.
Перед началом применения упадацитиниба следует провести обследование пациентов на предмет наличия туберкулеза. Не следует назначать терапию упадацитинибом пациентам с активной формой туберкулеза. При наличии у пациентов ранее не леченной латентной формы туберкулеза перед началом терапии следует рассмотреть применение противотуберкулезной терапии.
Необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациентов с целью выявления признаков и симптомов туберкулеза, включая пациентов с отрицательным результатом теста на наличие латентной формы туберкулеза до начала терапии.
Реактивация вирусной инфекции.
В клинических исследованиях были отмечены случаи реактивации вирусных инфекций (например, опоясывающий герпес) ( см «Побочные действия»). Если у пациента развился опоясывающий герпес, следует рассмотреть возможность временного прерывания терапии упадацитинибом до разрешения эпизода заболевания.
Перед началом и во время применения упадацитиниба пациентов следует обследовать на предмет наличия вирусного гепатита и необходимо осуществлять мониторинг на предмет реактивации вирусной инфекции, в соответствии с клиническими рекомендациями.
Пациенты с положительным результатом анализа на наличие антител к антигену вируса гепатита С или на содержание РНК вируса гепатита С были исключены из клинических исследований. Пациенты с положительным результатом анализа на наличие антител к поверхностному антигену вируса гепатита В или на содержание ДНК вируса гепатита В были исключены из клинических исследований. При обнаружении ДНК гепатита В во время приема упадацитиниба следует проконсультироваться со специалистом по лечению заболеваний печени.
Вакцинация.
Данные о реакции пациентов, получающих упалацитиниб, на вакцинирование живыми или инактивированными вакцинами отсутствуют. Применение живых аттенуированных вакцин во время или непосредственно перед началом терапии упадацитинибом не рекомендуется. Перед его применением всем пациентам рекомендуется пройти полную вакцинацию в соответствии с действующими рекомендациями по иммунизации, в тч профилактическую вакцинацию против опоясывающего герпеса.
Злокачественные новообразования.
У пациентов с ревматоидным артритом повышен риск развития злокачественных новообразований, включая лимфомы. Применение иммунодепрессантов может увеличить риск развития злокачественных новообразований, включая лимфомы. Влияние терапии упадацитинибом на развитие злокачественных новообразований не установлено.
В клинических исследованиях упадацитиниба наблюдалось развитие злокачественных новообразований ( см «Побочные действия»). Следует оценить пользу и риск применения упадацитиниба перед началом терапии у пациентов с диагностированным злокачественным новообразованием, кроме успешно излеченного НМРК, и перед продолжением терапии упадацитинибом у пациентов, злокачественное новообразование у которых развилось в ходе терапии.
НМРК.
У пациентов, получавших упадацитиниб, были отмечены случаи развития НМРК. Рекомендуется проводить регулярное обследование кожи пациентов с повышенным риском развития рака кожи.
Лабораторные показатели.
Нейтропения. Терапия упадацитинибом сопровождалась увеличением частоты развития нейтропении (абсолютное число нейтрофилов <1000 клеток/мм3). Прямая связь между количеством нейтрофилов и возникновением тяжелых инфекций не установлена.
Лимфопения. В клинических исследованиях наблюдались случаи снижения абсолютного числа лимфоцитов до значений менее 500 клеток/мм3. Не было установлено связи между снижением количества лимфоцитов до НГН с развитием тяжелой инфекции.
Анемия. В клинических исследованиях упадацитиниба были отмечены случаи снижения уровня Hb до 8 г/дл и ниже.
Большинство упомянутых выше изменений лабораторных показателей были преходящими и достигали нормы при временном прерывании терапии. Необходимо оценить на начальном этапе, а затем в соответствии с обычным ведением пациентов, целесообразность применения упадацитиниба и при необходимости временно прервать лечение.
Липиды.
Терапия упадацитинибом сопровождалась увеличением концентрации липидов, включая уровень общего Хс, ЛПНП и ЛПВП ( см «Побочные действия»). При использовании статинов повышенный уровень ЛПНП снижался до значений, наблюдавшихся до начала лечения. Влияние наблюдавшегося увеличения концентрации липидов на частоту развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, не установлено.
Следует контролировать состояние пациентов через 12 нед после начала терапии и далее в соответствии с клиническими рекомендациями по гиперлипидемии.
Повышение активности печеночных ферментов.
Терапия упадацитинибом сопровождалась увеличением частоты повышения уровня печеночных ферментов по сравнению с приемом плацебо. Необходимо оценить на начальном этапе, а затем в соответствии с обычным ведением пациентов, целесообразность применения упадацитиниба. Рекомендуется незамедлительно изучить причину повышения уровня печеночных ферментов, чтобы выявить возможные случаи медикаментозного поражения печени.
Если во время рутинного ведения пациента наблюдается повышение активности АЛТ или ACT и есть подозрение на медикаментозное поражение печени, следует прервать применение упадацитиниба до тех пор, пока этот диагноз не будет исключен.
Иммунодепрессанты.
Совместное применение упадацитиниба с другими иммунодепрессантами, такими как азатиоприн, циклоспорин, такролимус, ГИБП или другие ингибиторы JAK, не изучалось в клинических исследованиях, поэтому не рекомендуется, поскольку нельзя исключить риск, связанный с аддитивным иммуносупрессивным действием.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Упадацитиниб не оказывает влияния на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами.
References
Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2019.
Included in the composition
- — Ранвэк (3 firms)