Pharmacological Group
Latin name
Emicizumabum ( Emicizumabi).
Used in the treatment of
Pharmacological action
Прокоагулянтное.
Characteristics of the substance
Биспецифичное гуманизированное моноклональное антитело на основе IgG4, продуцируемое клетками яичников китайского хомячка по технологии рекомбинантной ДНК.
Pharmacodynamics
Фармакодинамика.
Механизм действия.
Эмицизумаб связывает активированный фактор IX с фактором X для восполнения функции отсутствующего активированного фактора VIII, который необходим для эффективного гемостаза. Эмицизумаб не имеет структурного сходства или гомологичных последовательностей с фактором VIII и соответственно не индуцирует и не усиливает образование прямых ингибиторов фактора VIII.
Гемофилия А - это связанное с мутацией в Х-хромосоме наследственное нарушение свертывания крови вследствие функционального дефицита фактора VIII, что приводит к кровоизлияниям в суставы, мышцы или внутренние органы, спонтанным или при случайных травмах, а также хирургических вмешательствах. Профилактика эмицизумабом укорачивает АЧТВ и увеличивает показатель активности фактора VIII, определяемый по хромогенному методу с использованием других человеческих факторов свертывания.
Данные фармакодинамические маркеры не отражают истинный гемостатический эффект эмицизумаба in vivo >in vivo (АЧТВ чрезмерно укорочено, показатель активности фактора VIII может быть завышен), однако они указывают на наличие у эмицизумаба прокоагулянтного эффекта.
Иммуногенность.
При применении эмицизумаба возможно развитие иммунного ответа. Согласно данным объединенных клинических исследований, у <5% пациентов результаты тестирования на антитела к эмицизумабу были положительными. У <1% пациентов образовывались антитела с нейтрализующим потенциалом (на основании снижения показателей фармакокинетики по сравнению с ожидаемыми). Наличие антител к эмицизумабу с нейтрализующим потенциалом может быть связано с потерей эффективности. У одного пациента с нейтрализующими антителами отмечалась потеря эффективности после 5 нед терапии, лечение эмицизумабом было прекращено. У пациентов с антителами к эмицизумабу и без них наблюдались схожие профили безопасности.
У пациентов с положительным результатом тестирования на антитела к эмицизумабу не отмечалось явлений гиперчувствительности/анафилаксии или изменения уровня эндогенного фактора IX или X. Тенденции к увеличению частоты и тяжести реакций в месте введения после получения положительных результатов тестирования на антитела не отмечено.
Результаты анализа иммуногенности, в частности количество пациентов с положительным результатом иммуноферментного анализа на антитела к эмицизумабу, могут зависеть от различных факторов, таких как чувствительность и специфичность анализа, манипуляции с забранными образцами, время забора образцов, сопутствующие ЛС и характер основного заболевания. Исходя из этих соображений, сравнение частоты обнаружения антител к эмицизумабу и частоты обнаружения антител к другим биологическим препаратам может оказаться неинформативным.
Доклинические данные по безопасности.
Доклинические исследования не выявили специфических рисков для человека. Канцерогенность, генотоксичность, репродуктивная токсичность не изучались.
Фертильность. Эмицизумаб не вызывал каких-либо токсикологических изменений в репродуктивных органах самцов и самок яванских макак при п/к введении в дозе до 30 мг/кг в неделю продолжительностью до 26 нед, а также при в/в введении в дозах до 100 мг/кг в неделю в течение 4 нед.
Прочее. Уровни цитокинов, высвобождающихся под действием эмицизумаба были аналогичны таковым для других антител, обладающих низким риском индукции цитокинов, в исследовании in vitro >in vitro с использованием цельной крови здоровых взрослых добровольцев.
Механизм действия.
Эмицизумаб связывает активированный фактор IX с фактором X для восполнения функции отсутствующего активированного фактора VIII, который необходим для эффективного гемостаза. Эмицизумаб не имеет структурного сходства или гомологичных последовательностей с фактором VIII и соответственно не индуцирует и не усиливает образование прямых ингибиторов фактора VIII.
Гемофилия А - это связанное с мутацией в Х-хромосоме наследственное нарушение свертывания крови вследствие функционального дефицита фактора VIII, что приводит к кровоизлияниям в суставы, мышцы или внутренние органы, спонтанным или при случайных травмах, а также хирургических вмешательствах. Профилактика эмицизумабом укорачивает АЧТВ и увеличивает показатель активности фактора VIII, определяемый по хромогенному методу с использованием других человеческих факторов свертывания.
Данные фармакодинамические маркеры не отражают истинный гемостатический эффект эмицизумаба in vivo >in vivo (АЧТВ чрезмерно укорочено, показатель активности фактора VIII может быть завышен), однако они указывают на наличие у эмицизумаба прокоагулянтного эффекта.
Иммуногенность.
При применении эмицизумаба возможно развитие иммунного ответа. Согласно данным объединенных клинических исследований, у <5% пациентов результаты тестирования на антитела к эмицизумабу были положительными. У <1% пациентов образовывались антитела с нейтрализующим потенциалом (на основании снижения показателей фармакокинетики по сравнению с ожидаемыми). Наличие антител к эмицизумабу с нейтрализующим потенциалом может быть связано с потерей эффективности. У одного пациента с нейтрализующими антителами отмечалась потеря эффективности после 5 нед терапии, лечение эмицизумабом было прекращено. У пациентов с антителами к эмицизумабу и без них наблюдались схожие профили безопасности.
У пациентов с положительным результатом тестирования на антитела к эмицизумабу не отмечалось явлений гиперчувствительности/анафилаксии или изменения уровня эндогенного фактора IX или X. Тенденции к увеличению частоты и тяжести реакций в месте введения после получения положительных результатов тестирования на антитела не отмечено.
Результаты анализа иммуногенности, в частности количество пациентов с положительным результатом иммуноферментного анализа на антитела к эмицизумабу, могут зависеть от различных факторов, таких как чувствительность и специфичность анализа, манипуляции с забранными образцами, время забора образцов, сопутствующие ЛС и характер основного заболевания. Исходя из этих соображений, сравнение частоты обнаружения антител к эмицизумабу и частоты обнаружения антител к другим биологическим препаратам может оказаться неинформативным.
Доклинические данные по безопасности.
Доклинические исследования не выявили специфических рисков для человека. Канцерогенность, генотоксичность, репродуктивная токсичность не изучались.
Фертильность. Эмицизумаб не вызывал каких-либо токсикологических изменений в репродуктивных органах самцов и самок яванских макак при п/к введении в дозе до 30 мг/кг в неделю продолжительностью до 26 нед, а также при в/в введении в дозах до 100 мг/кг в неделю в течение 4 нед.
Прочее. Уровни цитокинов, высвобождающихся под действием эмицизумаба были аналогичны таковым для других антител, обладающих низким риском индукции цитокинов, в исследовании in vitro >in vitro с использованием цельной крови здоровых взрослых добровольцев.
Pharmacokinetics
Фармакокинетику эмицизумаба определяли посредством некомпартментного анализа данных, полученных у здоровых добровольцев, и популяционного фармакокинетического анализа данных, полученных у пациентов с гемофилией А.
Всасывание.
Полупериод всасывания после п/к введения эмицизумаба пациентам с гемофилией А составил 1,6 дня.
Среднее (± стандартное отклонение - СО) значение сmin эмицизумаба в плазме достигало (52,6±13,6) мкг/мл на 5-й нед после многократных п/к инъекций в дозе 3 мг/кг 1 раз в неделю пациентам с гемофилией А. Устойчивая средняя сmin эмицизумаба в плазме в равновесном состоянии составляла 51,2; 46,9 и 38,5 мкг/мл при применении в поддерживающей дозе 1,5 мг/кг 1 раз в неделю, 3 мг/кг 1 раз в две недели или 6 мг/кг 1 раз в четыре недели соответственно.
Средняя (±СО) минимальная (Ctrough ss), максимальная (Сmах ss) концентрация и отношение сmax/Ctrough в равновесном состоянии при применении рекомендуемых поддерживающих доз 1,5 мг/кг 1 раз в неделю, 3 мг/кг 1 раз в две недели и 6 мг/кг 1 раз в четыре недели представлены в табл. 1.
Таблица 1.
Средняя концентрация эмицизумаба в равновесном состоянии.
Сmах ss - максимальная концентрация в плазме в равновесном состоянии.
Сavg ss - средняя концентрация в равновесном состоянии.
Ctrough ss - минимальная концентрация в равновесном состоянии.
Фармакокинетические параметры получены из популяционной фармакокинетической модели.
У пациентов в возрасте ≥12 лет (взрослые/подростки) и <12 лет (дети) после применения эмицизумаба в дозе 3 мг/кг 1 раз в неделю в течение 4 нед, а затем в поддерживающей дозе 1,5 мг/кг 1 раз в неделю наблюдались сходные профили фармакокинетики.
У здоровых добровольцев абсолютная биодоступность после п/к введения эмицизумаба в дозе 1 мг/кг варьировала от 80,4 до 93,1% в зависимости от места введения. Профили фармакокинетики после п/к введения эмицизумаба в область живота, верхнюю часть наружной поверхности плеча и бедро были сходными. Эмицизумаб можно вводить поочередно в указанные области.
Распределение.
После однократного в/в введения эмицизумаба в дозе 0,25 мг/кг здоровым добровольцам ssVss составил 106 мл/кг ( 7,4 л для взрослого человека с массой тела 70 кг). Эмицизумаб не предназначен для в/в введения.
У пациентов с гемофилией А после многократных п/к инъекций кажущийся dVd, рассчитанный согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, составил 10,4 л.
Метаболизм.
Метаболизм эмицизумаба не изучался. Антитела IgG преимущественно подвергаются катаболизму путем лизосомального протеолиза, затем продукты распада антител (аминокислоты) выводятся или используются организмом.
Выведение.
После в/в введения эмицизумаба в дозе 0,25 мг/кг здоровым добровольцам общий клиренс составил 3,26 мл/кг/сут ( 0,228 л/сут у взрослого с массой тела 70 кг); средний T1/2 - 26,7 дня.
После однократного п/к введения здоровым добровольцам 1/2T1/2 составлял примерно 4-5 нед.
После многократных п/к инъекций эмицизумаба пациентам с гемофилией А кажущийся клиренс составил 0,271 л/сут, кажущийся T1/2 - 26,9 дня.
Линейность параметров фармакокинетики.
Эмицизумаб демонстрировал пропорциональную дозе фармакокинетику у пациентов с гемофилией А при п/к введении в диапазоне доз 0,3-6 мг/кг 1 раз в неделю.
Особые группы пациентов.
Нарушение функции почек. Безопасность и эффективность эмицизумаба у пациентов с нарушением функции почек отдельно не изучались. Доступные данные по применению эмицизумаба у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести ограничены. Данные по его применению у пациентов с тяжелым нарушением функции почек отсутствуют. Эмицизумаб представляет собой моноклональное антитело и выводится из организма путем катаболизма, а не почками.
Специальных исследований по изучению влияния нарушения функции почек на фармакокинетику эмицизумаба не проводилось. Большинство пациентов с гемофилией А, вошедших в популяционный анализ фармакокинетики, имели нормальную функцию почек (Cl креатинина ≥90 мл/мин) или нарушение функции почек легкой степени тяжести (Cl креатинина 60-89 мл/мин). Только у двух пациентов наблюдалось нарушение функции почек средней степени тяжести (Cl креатинина 30-59 мл/мин). Ни у одного пациента не было тяжелого нарушения функции почек. Нарушение функции почек легкой или средней степени тяжести не оказывало влияния на фармакокинетику эмицизумаба.
Таким образом, считается, что изменение дозы у пациентов с нарушением функции почек не потребуется.
Нарушение функции печени. Безопасность и эффективность эмицизумаба у пациентов с нарушением функции печени отдельно не изучались. Пациенты с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести принимали участие в клинических исследованиях. Данные по применению эмицизумаба у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют. Эмицизумаб представляет собой моноклональное антитело и выводится из организма путем катаболизма, а не путем печеночного метаболизма. Специальных исследований по изучению влияния нарушения функции печени на фармакокинетику эмицизумаба не проводилось. Большинство пациентов с гемофилией А, вошедших в популяционный анализ фармакокинетики, имели нормальную функцию печени (билирубин и ACT ≤ВГН) или нарушение функции печени легкой степени тяжести (билирубин ≤ВГН и ACT >ВГН или билирубин <1-1,5×ВГН и любая активность ACT). Только у шести пациентов было нарушение функции печени средней степени тяжести (билирубин >1,5×ВГН и ≤3×ВГН и любая активность ACT). Нарушение функции печени легкой или средней степени тяжести не оказывало влияния на фармакокинетику эмицизумаба. Нарушение функции печени определяли согласно критериям Национального института онкологии для дисфункции печени.
Таким образом, считается, что изменение дозы у пациентов с нарушением функции печени не потребуется.
Детский возраст. Влияние возраста на фармакокинетику эмицизумаба оценивали в популяционном фармакокинетическом анализе у младенцев (от ≥1 мес до <2 лет), детей (от ≥2 до <12 лет) и подростков (от 12 до <18 лет) с гемофилией А. Возраст не оказывал влияния на фармакокинетику эмицизумаба.
Пожилой возраст. Влияние возраста на фармакокинетику эмицизумаба оценивали в популяционном фармакокинетическом анализе, включавшем пациентов от ≥65 до <77 лет. Относительная биодоступность эмицизумаба снижалась с увеличением возраста, однако клинически значимых различий в фармакокинетике эмицизумаба у пациентов <65 лет и ≥65 лет не отмечалось. Безопасность и эффективность применения эмицизумаба у пожилых пациентов отдельно не изучались. Клинические исследования эмицизумаба включали пациентов в возрасте ≥65 лет.
Раса. Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов с гемофилией А показал, что раса не влияет на фармакокинетику эмицизумаба.
Всасывание.
Полупериод всасывания после п/к введения эмицизумаба пациентам с гемофилией А составил 1,6 дня.
Среднее (± стандартное отклонение - СО) значение сmin эмицизумаба в плазме достигало (52,6±13,6) мкг/мл на 5-й нед после многократных п/к инъекций в дозе 3 мг/кг 1 раз в неделю пациентам с гемофилией А. Устойчивая средняя сmin эмицизумаба в плазме в равновесном состоянии составляла 51,2; 46,9 и 38,5 мкг/мл при применении в поддерживающей дозе 1,5 мг/кг 1 раз в неделю, 3 мг/кг 1 раз в две недели или 6 мг/кг 1 раз в четыре недели соответственно.
Средняя (±СО) минимальная (Ctrough ss), максимальная (Сmах ss) концентрация и отношение сmax/Ctrough в равновесном состоянии при применении рекомендуемых поддерживающих доз 1,5 мг/кг 1 раз в неделю, 3 мг/кг 1 раз в две недели и 6 мг/кг 1 раз в четыре недели представлены в табл. 1.
Таблица 1.
Средняя концентрация эмицизумаба в равновесном состоянии.
| Параметр | Поддерживающая доза | ||
| 1,5 мг/кг 1 раз в неделю | 3 мг/кг 1 раз в две недели | 6 мг/кг 1 раз в четыре недели | |
| Сmах ss, мкг/мл | 55,1±15,9 | 58,3±16,4 | 67±17,7 |
| Сavg ss, мкг/мл | 53,7±15,6 | 53,7±15,6 | 53,7±15,6 |
| сtrough ss, мкг/мл | 51,2±15,2 | 46,9±14,8 | 38,5±14,2 |
| сmax/Ctrough | 1,08±0,03 | 1,26±0,12 | 1,85±0,47 |
Сmах ss - максимальная концентрация в плазме в равновесном состоянии.
Сavg ss - средняя концентрация в равновесном состоянии.
Ctrough ss - минимальная концентрация в равновесном состоянии.
Фармакокинетические параметры получены из популяционной фармакокинетической модели.
У пациентов в возрасте ≥12 лет (взрослые/подростки) и <12 лет (дети) после применения эмицизумаба в дозе 3 мг/кг 1 раз в неделю в течение 4 нед, а затем в поддерживающей дозе 1,5 мг/кг 1 раз в неделю наблюдались сходные профили фармакокинетики.
У здоровых добровольцев абсолютная биодоступность после п/к введения эмицизумаба в дозе 1 мг/кг варьировала от 80,4 до 93,1% в зависимости от места введения. Профили фармакокинетики после п/к введения эмицизумаба в область живота, верхнюю часть наружной поверхности плеча и бедро были сходными. Эмицизумаб можно вводить поочередно в указанные области.
Распределение.
После однократного в/в введения эмицизумаба в дозе 0,25 мг/кг здоровым добровольцам ssVss составил 106 мл/кг ( 7,4 л для взрослого человека с массой тела 70 кг). Эмицизумаб не предназначен для в/в введения.
У пациентов с гемофилией А после многократных п/к инъекций кажущийся dVd, рассчитанный согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, составил 10,4 л.
Метаболизм.
Метаболизм эмицизумаба не изучался. Антитела IgG преимущественно подвергаются катаболизму путем лизосомального протеолиза, затем продукты распада антител (аминокислоты) выводятся или используются организмом.
Выведение.
После в/в введения эмицизумаба в дозе 0,25 мг/кг здоровым добровольцам общий клиренс составил 3,26 мл/кг/сут ( 0,228 л/сут у взрослого с массой тела 70 кг); средний T1/2 - 26,7 дня.
После однократного п/к введения здоровым добровольцам 1/2T1/2 составлял примерно 4-5 нед.
После многократных п/к инъекций эмицизумаба пациентам с гемофилией А кажущийся клиренс составил 0,271 л/сут, кажущийся T1/2 - 26,9 дня.
Линейность параметров фармакокинетики.
Эмицизумаб демонстрировал пропорциональную дозе фармакокинетику у пациентов с гемофилией А при п/к введении в диапазоне доз 0,3-6 мг/кг 1 раз в неделю.
Особые группы пациентов.
Нарушение функции почек. Безопасность и эффективность эмицизумаба у пациентов с нарушением функции почек отдельно не изучались. Доступные данные по применению эмицизумаба у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести ограничены. Данные по его применению у пациентов с тяжелым нарушением функции почек отсутствуют. Эмицизумаб представляет собой моноклональное антитело и выводится из организма путем катаболизма, а не почками.
Специальных исследований по изучению влияния нарушения функции почек на фармакокинетику эмицизумаба не проводилось. Большинство пациентов с гемофилией А, вошедших в популяционный анализ фармакокинетики, имели нормальную функцию почек (Cl креатинина ≥90 мл/мин) или нарушение функции почек легкой степени тяжести (Cl креатинина 60-89 мл/мин). Только у двух пациентов наблюдалось нарушение функции почек средней степени тяжести (Cl креатинина 30-59 мл/мин). Ни у одного пациента не было тяжелого нарушения функции почек. Нарушение функции почек легкой или средней степени тяжести не оказывало влияния на фармакокинетику эмицизумаба.
Таким образом, считается, что изменение дозы у пациентов с нарушением функции почек не потребуется.
Нарушение функции печени. Безопасность и эффективность эмицизумаба у пациентов с нарушением функции печени отдельно не изучались. Пациенты с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести принимали участие в клинических исследованиях. Данные по применению эмицизумаба у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют. Эмицизумаб представляет собой моноклональное антитело и выводится из организма путем катаболизма, а не путем печеночного метаболизма. Специальных исследований по изучению влияния нарушения функции печени на фармакокинетику эмицизумаба не проводилось. Большинство пациентов с гемофилией А, вошедших в популяционный анализ фармакокинетики, имели нормальную функцию печени (билирубин и ACT ≤ВГН) или нарушение функции печени легкой степени тяжести (билирубин ≤ВГН и ACT >ВГН или билирубин <1-1,5×ВГН и любая активность ACT). Только у шести пациентов было нарушение функции печени средней степени тяжести (билирубин >1,5×ВГН и ≤3×ВГН и любая активность ACT). Нарушение функции печени легкой или средней степени тяжести не оказывало влияния на фармакокинетику эмицизумаба. Нарушение функции печени определяли согласно критериям Национального института онкологии для дисфункции печени.
Таким образом, считается, что изменение дозы у пациентов с нарушением функции печени не потребуется.
Детский возраст. Влияние возраста на фармакокинетику эмицизумаба оценивали в популяционном фармакокинетическом анализе у младенцев (от ≥1 мес до <2 лет), детей (от ≥2 до <12 лет) и подростков (от 12 до <18 лет) с гемофилией А. Возраст не оказывал влияния на фармакокинетику эмицизумаба.
Пожилой возраст. Влияние возраста на фармакокинетику эмицизумаба оценивали в популяционном фармакокинетическом анализе, включавшем пациентов от ≥65 до <77 лет. Относительная биодоступность эмицизумаба снижалась с увеличением возраста, однако клинически значимых различий в фармакокинетике эмицизумаба у пациентов <65 лет и ≥65 лет не отмечалось. Безопасность и эффективность применения эмицизумаба у пожилых пациентов отдельно не изучались. Клинические исследования эмицизумаба включали пациентов в возрасте ≥65 лет.
Раса. Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов с гемофилией А показал, что раса не влияет на фармакокинетику эмицизумаба.
Indications for use
Гемофилия А (наследственный дефицит фактора VIII) с ингибиторами фактора VIII в качестве рутинной профилактики для предотвращения или снижения частоты кровотечений.
Contraindications
Гиперчувствительность к эмицизумабу; беременность и период грудного вскармливания (эффективность и безопасность применения не изучались).
Restrictions on use
Нарушение функции почек и печени тяжелой степени.
Use during pregnancy and lactation
Женщинам с детородным потенциалом следует использовать эффективные способы контрацепции во время терапии эмицизумабом и в течение не менее 6 мес после его последнего применения.
Клинические исследования у беременных женщин не проводились. Влияние на репродуктивную функцию у животных не изучалось. Неизвестно, может ли эмицизумаб при применении беременными женщинами оказывать повреждающее действие на плод или влиять на репродуктивную способность. Применение эмицизумаба при беременности противопоказано.
Неизвестно, проникает ли эмицизумаб в грудное молоко. Исследования по изучению влияния эмицизумаба на образование молока или его присутствия в грудном молоке не проводились. Человеческий IgG проникает в грудное молоко. Применение эмицизумаба в период грудного вскармливания противопоказано.
Клинические исследования у беременных женщин не проводились. Влияние на репродуктивную функцию у животных не изучалось. Неизвестно, может ли эмицизумаб при применении беременными женщинами оказывать повреждающее действие на плод или влиять на репродуктивную способность. Применение эмицизумаба при беременности противопоказано.
Неизвестно, проникает ли эмицизумаб в грудное молоко. Исследования по изучению влияния эмицизумаба на образование молока или его присутствия в грудном молоке не проводились. Человеческий IgG проникает в грудное молоко. Применение эмицизумаба в период грудного вскармливания противопоказано.
Side effects
Профиль безопасности оценен исходя из объединенных данных клинических исследований профилактики эмицизумабом у взрослых (≥18 лет). подростков (от ≥12 до <18 лет). детей (от ≥2 до <12 лет) и младенцев (от ≥1 мес до <2 лет) с гемофилией А. Медиана длительности применения составляла 34,1 нед (0,1-94,3 нед).
У 0,8% пациентов лечение эмицизумабом было прекращено вследствие нежелательных реакций. а именно тромботической микроангиопатии (ТМА). некроза кожи с одновременным тромбофлебитом поверхностных вен. а также головной боли. Нежелательные реакции, перечисленные ниже, сгруппированы в соответствии с классификацией MedDRA >MedDRA. Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥10%); часто (≥1% и <10%); нечасто (≥0,1% и <1%).
Со стороны крови и лимфатической системы. Нечасто - ТМА.
Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль.
Со стороны сосудов. Нечасто - тромбофлебит поверхностных вен, тромбоз кавернозного синуса.
Со стороны ЖКТ. Часто - диарея.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Нечасто - некроз кожи.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Очень часто - артралгия - часто - миалгия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Очень часто - реакции в месте введения; часто - пирексия.
Описание отдельных нежелательных реакций.
Наиболее серьезными нежелательными реакциями. которые наблюдались в клинических исследованиях эмицизумаба. были ТМА и тромботические явления. в тч тромбоз кавернозного синуса и тромбофлебит поверхностных вен с одновременным некрозом кожи.
ТМА наблюдалась у <1% общего числа пациентов и 9,7% пациентов, получивших как минимум одну дозу активированного концентрата протромбинового комплекса (аКПК) в клинических исследованиях. Отмечалось. что каждый из этих пациентов перед развитием явлений ТМА. которые проявлялись в виде тромбоцитопении. микроангиопатической гемолитической анемии и острого повреждения почек при отсутствии тяжелого дефицита активности ADAMTS13 (металлопротеиназа. расщепляющая фактор Виллебранда). получал среднюю кумулятивную дозу аКПК >100 Ед/кг/24 ч в течение ≥24 ч одновременно с профилактикой эмицизумабом. Один пациент возобновил применение эмицизумаба после разрешения ТМА без рецидива.
Серьезные тромботические явления наблюдались у <1% общего числа пациентов и 6,5% пациентов, получивших как минимум одну дозу аКПК в клинических исследованиях. Сообщалось, что каждый из этих пациентов перед развитием тромботических явлений получал среднюю кумулятивную дозу аКПК >100 Ед/кг/24 ч в течение ≥24 ч одновременно с профилактикой эмицизумабом. Один пациент возобновил применение эмицизумаба после разрешения тромботического явления без рецидива.
Объединенные данные клинических исследований. Имеются данные о 82 случаях терапии аКПК, из которых в 8 случаях (10%) пациенты получали среднюю кумулятивную дозу аКПК >100 Ед/кг/24 ч в течение ≥24 в двух из 8 случаев отмечали тромботические явления, в трех из 8 - ТМА (табл. 2). В остальных случаях тромботических явлений и ТМА не наблюдалось. В 68% всех случаев применение аКПК состояло из однократной инфузии ≤100 Ед/кг.
Реакции в месте введения. В клинических исследованиях очень часто (21%) наблюдались реакции в месте введения, которые были несерьезными, легкой и средней степени тяжести, и в 95% случаев разрешались без лечения. Часто сообщаемыми симптомами были эритема (11%), боль (4%) и зуд (3%) в месте введения.
У 0,8% пациентов лечение эмицизумабом было прекращено вследствие нежелательных реакций. а именно тромботической микроангиопатии (ТМА). некроза кожи с одновременным тромбофлебитом поверхностных вен. а также головной боли. Нежелательные реакции, перечисленные ниже, сгруппированы в соответствии с классификацией MedDRA >MedDRA. Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥10%); часто (≥1% и <10%); нечасто (≥0,1% и <1%).
Со стороны крови и лимфатической системы. Нечасто - ТМА.
Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль.
Со стороны сосудов. Нечасто - тромбофлебит поверхностных вен, тромбоз кавернозного синуса.
Со стороны ЖКТ. Часто - диарея.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Нечасто - некроз кожи.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Очень часто - артралгия - часто - миалгия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Очень часто - реакции в месте введения; часто - пирексия.
Описание отдельных нежелательных реакций.
Наиболее серьезными нежелательными реакциями. которые наблюдались в клинических исследованиях эмицизумаба. были ТМА и тромботические явления. в тч тромбоз кавернозного синуса и тромбофлебит поверхностных вен с одновременным некрозом кожи.
ТМА наблюдалась у <1% общего числа пациентов и 9,7% пациентов, получивших как минимум одну дозу активированного концентрата протромбинового комплекса (аКПК) в клинических исследованиях. Отмечалось. что каждый из этих пациентов перед развитием явлений ТМА. которые проявлялись в виде тромбоцитопении. микроангиопатической гемолитической анемии и острого повреждения почек при отсутствии тяжелого дефицита активности ADAMTS13 (металлопротеиназа. расщепляющая фактор Виллебранда). получал среднюю кумулятивную дозу аКПК >100 Ед/кг/24 ч в течение ≥24 ч одновременно с профилактикой эмицизумабом. Один пациент возобновил применение эмицизумаба после разрешения ТМА без рецидива.
Серьезные тромботические явления наблюдались у <1% общего числа пациентов и 6,5% пациентов, получивших как минимум одну дозу аКПК в клинических исследованиях. Сообщалось, что каждый из этих пациентов перед развитием тромботических явлений получал среднюю кумулятивную дозу аКПК >100 Ед/кг/24 ч в течение ≥24 ч одновременно с профилактикой эмицизумабом. Один пациент возобновил применение эмицизумаба после разрешения тромботического явления без рецидива.
Объединенные данные клинических исследований. Имеются данные о 82 случаях терапии аКПК, из которых в 8 случаях (10%) пациенты получали среднюю кумулятивную дозу аКПК >100 Ед/кг/24 ч в течение ≥24 в двух из 8 случаев отмечали тромботические явления, в трех из 8 - ТМА (табл. 2). В остальных случаях тромботических явлений и ТМА не наблюдалось. В 68% всех случаев применение аКПК состояло из однократной инфузии ≤100 Ед/кг.
Реакции в месте введения. В клинических исследованиях очень часто (21%) наблюдались реакции в месте введения, которые были несерьезными, легкой и средней степени тяжести, и в 95% случаев разрешались без лечения. Часто сообщаемыми симптомами были эритема (11%), боль (4%) и зуд (3%) в месте введения.
Interaction
Адекватных или хорошо контролируемых исследований взаимодействия с эмицизумабом не проводилось.
Опыт клинического применения свидетельствует о существовании взаимодействия между эмицизумабом и аКПК.
Согласно данным доклинических исследований, при одновременном применении рекомбинантного активированного фактора VII или фактора VIII с эмицизумабом существует вероятность гиперкоагуляции.
Эмицизумаб повышает способность крови к свертыванию, таким образом, доза фактора свертывания, которая требуется для достижения гемостаза, может быть ниже, чем без профилактики эмицизумабом.
Влияние эмицизумаба на результаты анализов свертываемости крови.
Эмицизумаб восполняет кофакторную активность отсутствующего активированного фактора VIII в теназном комплексе.
В рамках лабораторных анализов свертываемости крови, которые основаны на внутреннем пути свертывания (например, измерение АЧТВ), определяется общее время свертывания, которое включает в себя время, необходимое для активации фактора VIII (образование фактора VIIIa) под действием тромбина. При применении эмицизумаба активация под действием тромбина не требуется, поэтому результатом таких анализов будет чрезмерно укороченное время свертывания. Чрезмерно укороченное время свертывания (по внутреннему пути) впоследствии будет искажать результаты всех анализов, основанных на измерении АЧТВ и предназначенных для определения одного из факторов свертывания крови, таких как одноэтапный анализ активности фактора VIII.
Однако результаты анализов одного из факторов свертывания крови при использовании хромогенного или иммунного методов не искажаются на фоне применения эмицизумаба, поэтому их можно применять для контроля параметров свертывания в ходе терапии с учетом особенностей хромогенных анализов активности фактора VIII, описанных ниже.
В наборы для хромогенного анализа активности фактора VIII могут быть включены человеческие или бычьи коагуляционные белки. Наборы, в которых используются человеческие факторы свертывания, чувствительны к эмицизумабу, однако при их применении клинический гемостатический потенциал эмицизумаба может быть завышен. С другой стороны, наборы, в которых используются бычьи факторы свертывания, не чувствительны к эмицизумабу (не измеряют его активность), и их можно использовать для контроля активности эндогенного или введенного фактора VIII или для измерения уровня ингибиторов фактора VIII.
Эмицизумаб сохраняет активность в присутствии ингибиторов фактора VIII и таким образом при использовании клоттинговых тестов Бетесда для определения функционального ингибирования фактора VIII будут наблюдаться ложноотрицательные результаты. Вместо них можно использовать тест Бетесда с применением хромогенного анализа на основе бычьего фактора VIII, который не чувствителен к эмицизумабу.
В связи с длительным 1/2T1/2 эмицизумаба его влияние на результаты анализов свертываемости крови может сохраняться в течение 6 мес после введения последней дозы.
Опыт клинического применения свидетельствует о существовании взаимодействия между эмицизумабом и аКПК.
Согласно данным доклинических исследований, при одновременном применении рекомбинантного активированного фактора VII или фактора VIII с эмицизумабом существует вероятность гиперкоагуляции.
Эмицизумаб повышает способность крови к свертыванию, таким образом, доза фактора свертывания, которая требуется для достижения гемостаза, может быть ниже, чем без профилактики эмицизумабом.
Влияние эмицизумаба на результаты анализов свертываемости крови.
Эмицизумаб восполняет кофакторную активность отсутствующего активированного фактора VIII в теназном комплексе.
В рамках лабораторных анализов свертываемости крови, которые основаны на внутреннем пути свертывания (например, измерение АЧТВ), определяется общее время свертывания, которое включает в себя время, необходимое для активации фактора VIII (образование фактора VIIIa) под действием тромбина. При применении эмицизумаба активация под действием тромбина не требуется, поэтому результатом таких анализов будет чрезмерно укороченное время свертывания. Чрезмерно укороченное время свертывания (по внутреннему пути) впоследствии будет искажать результаты всех анализов, основанных на измерении АЧТВ и предназначенных для определения одного из факторов свертывания крови, таких как одноэтапный анализ активности фактора VIII.
Однако результаты анализов одного из факторов свертывания крови при использовании хромогенного или иммунного методов не искажаются на фоне применения эмицизумаба, поэтому их можно применять для контроля параметров свертывания в ходе терапии с учетом особенностей хромогенных анализов активности фактора VIII, описанных ниже.
В наборы для хромогенного анализа активности фактора VIII могут быть включены человеческие или бычьи коагуляционные белки. Наборы, в которых используются человеческие факторы свертывания, чувствительны к эмицизумабу, однако при их применении клинический гемостатический потенциал эмицизумаба может быть завышен. С другой стороны, наборы, в которых используются бычьи факторы свертывания, не чувствительны к эмицизумабу (не измеряют его активность), и их можно использовать для контроля активности эндогенного или введенного фактора VIII или для измерения уровня ингибиторов фактора VIII.
Эмицизумаб сохраняет активность в присутствии ингибиторов фактора VIII и таким образом при использовании клоттинговых тестов Бетесда для определения функционального ингибирования фактора VIII будут наблюдаться ложноотрицательные результаты. Вместо них можно использовать тест Бетесда с применением хромогенного анализа на основе бычьего фактора VIII, который не чувствителен к эмицизумабу.
В связи с длительным 1/2T1/2 эмицизумаба его влияние на результаты анализов свертываемости крови может сохраняться в течение 6 мес после введения последней дозы.
Overdose
Данные о передозировке эмицизумаба ограничены. Случайная передозировка может привести к гиперкоагуляции.
Лечение. Пациентам, у которых произошла случайная передозировка, следует немедленно обратиться к врачу. Необходимо тщательное наблюдение за состоянием таких пациентов.
Лечение. Пациентам, у которых произошла случайная передозировка, следует немедленно обратиться к врачу. Необходимо тщательное наблюдение за состоянием таких пациентов.
Method of drug use and dosage
П/ в рекомендованной дозе, согласно выбранному режиму терапии.
Application precautions
ТМА, связанная с применением эмицизумаба и аКПК.
В клиническом исследовании сообщалось о явлениях ТМА у пациентов, получавших профилактику эмицизумабом, при введении средней кумулятивной дозы аКПК >100 Ед/кг/24 ч в течение ≥24 Лечение ТМА включало поддерживающую терапию с проведением или без проведения плазмафереза и гемодиализа. Признаки, подтверждающие улучшение, наблюдались в течение одной недели после прекращения применения аКПК. Такое быстрое клиническое улучшение не характерно для обычного клинического течения атипичного гемолитико-уремического синдрома и классических ТМА, таких как тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.
За состоянием пациентов, одновременно получающих профилактику эмицизумабом и аКПК, следует наблюдать на предмет развития ТМА. При возникновении клинических симптомов и/или получении лабораторных показателей, соответствующих ТМА, необходимо немедленно отменить аКПК и прервать терапию эмицизумабом и провести лечение в соответствии с клиническими показаниями. После полного разрешения ТМА необходимо оценить соотношение пользы и риска возобновления профилактики эмицизумабом на индивидуальной основе.
Если пациенту, получающему профилактику эмицизумабом, показано применение ЛС шунтирующего действия, следует соблюдать рекомендации по их дозированию, приведенные ниже.
Тромбоэмболия, связанная с применением эмицизумаба и аКПК.
В клиническом исследовании сообщалось о случаях развития тромботических явлений у пациентов, получавших профилактику эмицизумабом, при введении средней кумулятивной дозы аКПК >100 Ед/кг/24 ч в течение ≥24 Ни в одном из случаев не потребовалось проведения антикоагулянтной терапии, что не характерно для обычной тактики лечения тромботических явлений. Признаки улучшения состояния пациентов или разрешения явлений наблюдались после отмены аКПК.
За состоянием пациентов, одновременно получающих профилактику эмицизумабом и аКПК, следует наблюдать на предмет развития тромбоэмболии. Необходимо немедленно отменить аКПК и прервать терапию эмицизумабом при возникновении клинических симптомов, получении данных визуализирующих исследований и/или лабораторных показателей, соответствующих тромботическим явлениям, и провести лечение в соответствии с клиническими показаниями. После полного разрешения тромботического явления следует оценить соотношение пользы и риска возобновления профилактики эмицизумабом на индивидуальной основе.
Если пациенту, получающему профилактику эмицизумабом, показано применение ЛС шунтирующего действия, следует соблюдать рекомендации по их дозированию, приведенные ниже.
Рекомендации по применению ЛС шунтирующего действия у пациентов, получающих профилактику эмицизумабом.
Лечение ЛС шунтирующего действия следует отменить за день до начала применения эмицизумаба.
Если применение ЛС шунтирующего действия требуется во время профилактики эмицизумабом, лечащие врачи должны обсуждать точные дозы и график введения этих ЛС со всеми пациентами и/или лицами, осуществляющими уход за пациентом. Эмицизумаб повышает способность крови к свертыванию. Следовательно, необходимая доза ЛС шунтирующего действия может быть ниже таковой, используемой при отсутствии профилактики эмицизумабом. Длительность лечения ЛС шунтирующего действия и их дозирование будут зависеть от локализации и объема кровотечения, а также от клинического состояния пациента.
Применения аКПК следует избегать за исключением случаев, когда другие варианты лечения или альтернативные средства недоступны. Если пациенту, получающему профилактику эмицизумабом, показано применение аКПК, начальная доза аКПК не должна превышать 50 Ед/кг. Если кровотечение не удается остановить с помощью начальной дозы аКПК до 50 Ед/кг, следует ввести дополнительные дозы аКПК под руководством или наблюдением медицинского работника, а общая доза аКПК не должна превышать 100 Ед/кг за первые 24 ч лечения.
При рассмотрении вопроса о продолжении терапии аКПК после введения максимальной дозы 100 Ед/кг в течение первых 24 ч необходимо тщательно сопоставить риск развития ТМА и тромбоэмболии и риск кровотечения.
В клинических исследованиях не наблюдалось случаев развития ТМА или тромботических явлений при использовании только активированного рекомбинантного человеческого фактора VII у пациентов, получавших профилактику эмицизумабом.
Следует соблюдать данные указания по дозированию ЛС шунтирующего действия как минимум в течение 6 мес после прекращения профилактики эмицизумабом.
Влияние на лабораторные показатели свертываемости крови.
Эмицизумаб искажает результаты клоттинговых лабораторных анализов, основанных на внутреннем пути свертывания, в тч результаты анализа на активированное время свертывания, АЧТВ и всех анализов, основанных на определении АЧТВ, в частности одноэтапный анализ активности фактора VIII. В целом результаты клоттинговых лабораторных анализов, основанных на внутреннем пути свертывания, не следует использовать с целью мониторинга активности эмицизумаба, определения дозы ЛС заместительной терапии, содержащих факторы свертывания или антикоагулянтных ЛС, или измерения титров ингибиторов фактора VIII.
Лабораторные анализы, на результаты которых влияет применение эмицизумаба:
- измерение АЧТВ;
- тесты Бетесда (клоттинговые) для определения титров ингибиторов фактора VIII;
- одноэтапные, основанные на измерении АЧТВ, анализы одного из факторов свертывания крови (например, активность фактора VIII);
- основанный на определении АЧТВ анализ на устойчивость к действию активированного протеина С (APC-R);
- определение активированного времени свертывания.
Лабораторные анализы, на результаты которых не влияет применение эмицизумаба:
- тесты Бетесда (хромогенный анализ с использованием бычьих факторов свертывания) для определения титров ингибиторов фактора VIII;
- определение тромбинового времени;
- одноэтапные, основанные на измерении ПВ, анализы одного из факторов свертывания крови;
- хромогенные анализы одного из факторов свертывания крови, за исключением фактора VIII ( см также «Взаимодействие»);
- иммунные анализы (например, ELISA, турбидиметрический метод);
- генетические анализы факторов свертывания (например, анализ фактора V Лейдена, протромбина 20210).
Особые группы пациентов.
Детский возраст. Эффективность и безопасность эмицизумаба у пациентов детского возраста установлены. Применение эмицизумаба у пациентов детского возраста с гемофилией А изучалось в ходе нескольких клинических исследований, в которых участвовали подростки (от 12 до <18 лет), дети (от 2 до <12 лет) и младенцы (от 1 мес до <2 лет). Результаты оценки безопасности и эффективности соответствовали наблюдавшимся у взрослых. ssCss эмицизумаба в плазме крови была сопоставима у взрослых пациентов и пациентов детского возраста при применении эквивалентных доз, рассчитанных по массе тела.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Данные о влиянии эмицизумаба на способность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами отсутствуют.
В клиническом исследовании сообщалось о явлениях ТМА у пациентов, получавших профилактику эмицизумабом, при введении средней кумулятивной дозы аКПК >100 Ед/кг/24 ч в течение ≥24 Лечение ТМА включало поддерживающую терапию с проведением или без проведения плазмафереза и гемодиализа. Признаки, подтверждающие улучшение, наблюдались в течение одной недели после прекращения применения аКПК. Такое быстрое клиническое улучшение не характерно для обычного клинического течения атипичного гемолитико-уремического синдрома и классических ТМА, таких как тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.
За состоянием пациентов, одновременно получающих профилактику эмицизумабом и аКПК, следует наблюдать на предмет развития ТМА. При возникновении клинических симптомов и/или получении лабораторных показателей, соответствующих ТМА, необходимо немедленно отменить аКПК и прервать терапию эмицизумабом и провести лечение в соответствии с клиническими показаниями. После полного разрешения ТМА необходимо оценить соотношение пользы и риска возобновления профилактики эмицизумабом на индивидуальной основе.
Если пациенту, получающему профилактику эмицизумабом, показано применение ЛС шунтирующего действия, следует соблюдать рекомендации по их дозированию, приведенные ниже.
Тромбоэмболия, связанная с применением эмицизумаба и аКПК.
В клиническом исследовании сообщалось о случаях развития тромботических явлений у пациентов, получавших профилактику эмицизумабом, при введении средней кумулятивной дозы аКПК >100 Ед/кг/24 ч в течение ≥24 Ни в одном из случаев не потребовалось проведения антикоагулянтной терапии, что не характерно для обычной тактики лечения тромботических явлений. Признаки улучшения состояния пациентов или разрешения явлений наблюдались после отмены аКПК.
За состоянием пациентов, одновременно получающих профилактику эмицизумабом и аКПК, следует наблюдать на предмет развития тромбоэмболии. Необходимо немедленно отменить аКПК и прервать терапию эмицизумабом при возникновении клинических симптомов, получении данных визуализирующих исследований и/или лабораторных показателей, соответствующих тромботическим явлениям, и провести лечение в соответствии с клиническими показаниями. После полного разрешения тромботического явления следует оценить соотношение пользы и риска возобновления профилактики эмицизумабом на индивидуальной основе.
Если пациенту, получающему профилактику эмицизумабом, показано применение ЛС шунтирующего действия, следует соблюдать рекомендации по их дозированию, приведенные ниже.
Рекомендации по применению ЛС шунтирующего действия у пациентов, получающих профилактику эмицизумабом.
Лечение ЛС шунтирующего действия следует отменить за день до начала применения эмицизумаба.
Если применение ЛС шунтирующего действия требуется во время профилактики эмицизумабом, лечащие врачи должны обсуждать точные дозы и график введения этих ЛС со всеми пациентами и/или лицами, осуществляющими уход за пациентом. Эмицизумаб повышает способность крови к свертыванию. Следовательно, необходимая доза ЛС шунтирующего действия может быть ниже таковой, используемой при отсутствии профилактики эмицизумабом. Длительность лечения ЛС шунтирующего действия и их дозирование будут зависеть от локализации и объема кровотечения, а также от клинического состояния пациента.
Применения аКПК следует избегать за исключением случаев, когда другие варианты лечения или альтернативные средства недоступны. Если пациенту, получающему профилактику эмицизумабом, показано применение аКПК, начальная доза аКПК не должна превышать 50 Ед/кг. Если кровотечение не удается остановить с помощью начальной дозы аКПК до 50 Ед/кг, следует ввести дополнительные дозы аКПК под руководством или наблюдением медицинского работника, а общая доза аКПК не должна превышать 100 Ед/кг за первые 24 ч лечения.
При рассмотрении вопроса о продолжении терапии аКПК после введения максимальной дозы 100 Ед/кг в течение первых 24 ч необходимо тщательно сопоставить риск развития ТМА и тромбоэмболии и риск кровотечения.
В клинических исследованиях не наблюдалось случаев развития ТМА или тромботических явлений при использовании только активированного рекомбинантного человеческого фактора VII у пациентов, получавших профилактику эмицизумабом.
Следует соблюдать данные указания по дозированию ЛС шунтирующего действия как минимум в течение 6 мес после прекращения профилактики эмицизумабом.
Влияние на лабораторные показатели свертываемости крови.
Эмицизумаб искажает результаты клоттинговых лабораторных анализов, основанных на внутреннем пути свертывания, в тч результаты анализа на активированное время свертывания, АЧТВ и всех анализов, основанных на определении АЧТВ, в частности одноэтапный анализ активности фактора VIII. В целом результаты клоттинговых лабораторных анализов, основанных на внутреннем пути свертывания, не следует использовать с целью мониторинга активности эмицизумаба, определения дозы ЛС заместительной терапии, содержащих факторы свертывания или антикоагулянтных ЛС, или измерения титров ингибиторов фактора VIII.
Лабораторные анализы, на результаты которых влияет применение эмицизумаба:
- измерение АЧТВ;
- тесты Бетесда (клоттинговые) для определения титров ингибиторов фактора VIII;
- одноэтапные, основанные на измерении АЧТВ, анализы одного из факторов свертывания крови (например, активность фактора VIII);
- основанный на определении АЧТВ анализ на устойчивость к действию активированного протеина С (APC-R);
- определение активированного времени свертывания.
Лабораторные анализы, на результаты которых не влияет применение эмицизумаба:
- тесты Бетесда (хромогенный анализ с использованием бычьих факторов свертывания) для определения титров ингибиторов фактора VIII;
- определение тромбинового времени;
- одноэтапные, основанные на измерении ПВ, анализы одного из факторов свертывания крови;
- хромогенные анализы одного из факторов свертывания крови, за исключением фактора VIII ( см также «Взаимодействие»);
- иммунные анализы (например, ELISA, турбидиметрический метод);
- генетические анализы факторов свертывания (например, анализ фактора V Лейдена, протромбина 20210).
Особые группы пациентов.
Детский возраст. Эффективность и безопасность эмицизумаба у пациентов детского возраста установлены. Применение эмицизумаба у пациентов детского возраста с гемофилией А изучалось в ходе нескольких клинических исследований, в которых участвовали подростки (от 12 до <18 лет), дети (от 2 до <12 лет) и младенцы (от 1 мес до <2 лет). Результаты оценки безопасности и эффективности соответствовали наблюдавшимся у взрослых. ssCss эмицизумаба в плазме крови была сопоставима у взрослых пациентов и пациентов детского возраста при применении эквивалентных доз, рассчитанных по массе тела.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Данные о влиянии эмицизумаба на способность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами отсутствуют.
References
Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2019.
Included in the composition
- — Hemlibra (3 firms)