Pharmacological Group
Latin name
Venetoclaxum ( Venetoclaxi).
Chemical name
4-[4-[[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогексен-1-ил]метил]пиперазин-1-ил]-N-[3-нитро-4-(оксан-4-илметиламин)фенил]сульфонил-2-(1H-пиррол[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид.
Used in the treatment of
CAS Code
1257044-40-8.
Pharmacological action
Противоопухолевое.
Characteristics of the substance
Селективный ингибитор антиапоптозного белка в-клеточной лимфомы (BCL-2).
Pharmacodynamics
Фармакодинамика.
Механизм действия.
Повышенная экспрессия вCL-2 наблюдается в клетках пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ), где вCL-2 опосредует выживаемость опухолевых клеток, и связана с резистентностью к химиотерапии. Венетоклакс связывается непосредственно с бороздкой связывания ВН3 белков вCL-2, замещая проапоптозные белки наподобие вIM, содержащие ВН3-мотив, и запускает процесс повышенной проницаемости внешней митохондриальной мембраны, активации каспаз и запрограммированной смерти клеток. В ходе доклинических исследований было установлено, что венетоклакс оказывает цитотоксическое действие на опухолевые клетки с повышенной экспрессией вCL-2.
Электрофизиология сердца.
Влияние повторных доз венетоклакса до 1200 мг 1 раз в сутки на интервал QTc оценили в ходе открытого неконтролируемого исследования с участием 176 пациентов. Было установлено, что венетоклакс не оказывает влияния на интервал QTc и его экспозиция не связана с изменением интервала QTc.
Механизм действия.
Повышенная экспрессия вCL-2 наблюдается в клетках пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ), где вCL-2 опосредует выживаемость опухолевых клеток, и связана с резистентностью к химиотерапии. Венетоклакс связывается непосредственно с бороздкой связывания ВН3 белков вCL-2, замещая проапоптозные белки наподобие вIM, содержащие ВН3-мотив, и запускает процесс повышенной проницаемости внешней митохондриальной мембраны, активации каспаз и запрограммированной смерти клеток. В ходе доклинических исследований было установлено, что венетоклакс оказывает цитотоксическое действие на опухолевые клетки с повышенной экспрессией вCL-2.
Электрофизиология сердца.
Влияние повторных доз венетоклакса до 1200 мг 1 раз в сутки на интервал QTc оценили в ходе открытого неконтролируемого исследования с участием 176 пациентов. Было установлено, что венетоклакс не оказывает влияния на интервал QTc и его экспозиция не связана с изменением интервала QTc.
Pharmacokinetics
Всасывание.
После многократного приема внутрь maxTmax венетоклакса в плазме крови составляла 5-8 При достижении постоянной концентрации наблюдалось дозозависимое повышение значений AUC венетоклакса в диапазоне доз 150-800 мг. При приеме венетоклакса в дозе 400 мг/сут вместе с пищей с низким содержанием жиров среднее значение (± стандартное отклонение) Сmах венетоклакса в постоянной концентрации составило (2,1±1,1) мкг/мл, а значение AUC24 составило (32,8±16,9) мкг·ч/мл.
Влияние приема пищи. По сравнению с приемом натощак прием венетоклакса вместе с пищей с низким содержанием жиров увеличивал его экспозицию примерно в 3,4 раза, а прием вместе с пищей с высоким содержанием жиров приводил к снижению экспозиции примерно в 5,1-5,3 раза. Рекомендовано принимать венетоклакс во время еды.
Распределение.
Венетоклакс интенсивно связывается с белком плазмы человеческой крови, и в диапазоне концентраций 1-30 мкмоль (0,87-26 мкг/мл) несвязанная фракция не превышает 0,01%. Среднее отношение концентрации венетоклакса в крови и плазме крови составило 0,57. Популяционная оценка кажущегося dVd венетоклакса у пациентов варьировала в диапазоне 261-312 л.
Биотрансформация.
В ходе исследований в условиях in vitro >in vitro было установлено, что венетоклакс метаболизируется преимущественно под действием изофермента сYP3A4. М27 был идентифицирован как основной метаболит венетоклакса в плазме крови, ингибирующее действие которого на вCL-2 по меньшей мере в 58 раз ниже такового, чем у венетоклакса в условиях in vitro >in vitro.
Исследования взаимодействия в условиях in vitro.
Одновременное применение с субстратами сYP и UGT. Результаты исследований в условиях in vitro >in vitro указывают на то, что в клинически значимых концентрациях венетоклакс не ингибирует и не индуцирует сYP1A2, сYP2B6, сYP2C19, сYP2D6 и сYP3A4. В условиях in vitro >in vitro венетоклакс незначительно ингибирует сYP2C8, сYP2C9 и UGT1A1, однако предполагается, что он не вызывает клинически значимого ингибирования этих ферментов. Венетоклакс не ингибирует UGT1A4, UGT1A6, UGT1А9 и UGT2B7.
Одновременное применение с субстратами/ингибиторами транспортеров. Венетоклакс является субстратом P-gp и вCRP, а также ингибитором P-gp и вCRP и слабым ингибитором ОАТР1В1 в условиях in vitro >in vitro ( см «Взаимодействие»). Предполагается, что в клинически значимых концентрациях венетоклакс не ингибирует ОАТР1В3, ОСТ1, ОСТ2, ОАТ1, ОАТ3 и белки-переносчики МАТЕ1 и МАТЕ2К.
Выведение.
В исследованной популяции пациентов конечный 1/2T1/2 венетоклакса составлял примерно 26 Было установлено, что венетоклакс накапливается в организме в минимальных количествах, при этом коэффициент накопления варьирует в диапазоне 1,3-1,44. После однократного приема внутрь 200 мг меченного радиоактивным изотопом [14С] венетоклакса здоровыми добровольцами более 99,9% дозы было обнаружено в кале и менее 0,1% выводилось из организма почками в течение 9 дней. Доля неизмененного венетоклакса составляла 20,8% от введенной дозы меченного радиоактивным изотопом венетоклакса, выведенного через кишечник. Фармакокинетические показатели венетоклакса не меняются со временем.
Особые группы пациентов.
Нарушение функции почек. На основании результатов популяционного анализа фармакокинетики, включавшего данные по 238 пациентам с легким (Cl креатинина ≥60 и <90 мл/мин), 92 пациентам с умеренным (Cl креатинина ≥30 и <60 мл/мин) нарушением функции почек и 220 пациентам с нормальной функцией почек (Cl креатинина ≥90 мл/мин), было установлено, что воздействие венетоклакса у пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек аналогично таковому у пациентов с нормальной функцией почек. Фармакокинетику венетоклакса не изучали у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин) или пациентов, находящихся на диализе.
Нарушение функции печени. На основании результатов популяционного анализа фармакокинетики, включавшего данные по 88 пациентам с легким, 10 пациентам с умеренным нарушением функции печени и 453 пациентам с нормальной функцией печени, было установлено, что значения экспозиции венетоклакса у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени аналогичны таковым у пациентов с нормальной функцией печени. Легкое нарушение функции печени определяли как нормальный уровень общего билирубина и уровень ACT выше ВГН или уровень общего билирубина в 1-1,5 раза выше ВГН; умеренное нарушение функции печении - как уровень общего билирубина в 1,5-3 раза выше ВГН, а тяжелое нарушение функции печени - как уровень общего билирубина в 3 раза выше ВГН. Фармакокинетику венетоклакса не изучали у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.
Возраст, пол и массы тела. По данным популяционного анализа фармакокинетики, возраст, пол и масса тела не оказывают влияния на скорость клиренса венетоклакса.
После многократного приема внутрь maxTmax венетоклакса в плазме крови составляла 5-8 При достижении постоянной концентрации наблюдалось дозозависимое повышение значений AUC венетоклакса в диапазоне доз 150-800 мг. При приеме венетоклакса в дозе 400 мг/сут вместе с пищей с низким содержанием жиров среднее значение (± стандартное отклонение) Сmах венетоклакса в постоянной концентрации составило (2,1±1,1) мкг/мл, а значение AUC24 составило (32,8±16,9) мкг·ч/мл.
Влияние приема пищи. По сравнению с приемом натощак прием венетоклакса вместе с пищей с низким содержанием жиров увеличивал его экспозицию примерно в 3,4 раза, а прием вместе с пищей с высоким содержанием жиров приводил к снижению экспозиции примерно в 5,1-5,3 раза. Рекомендовано принимать венетоклакс во время еды.
Распределение.
Венетоклакс интенсивно связывается с белком плазмы человеческой крови, и в диапазоне концентраций 1-30 мкмоль (0,87-26 мкг/мл) несвязанная фракция не превышает 0,01%. Среднее отношение концентрации венетоклакса в крови и плазме крови составило 0,57. Популяционная оценка кажущегося dVd венетоклакса у пациентов варьировала в диапазоне 261-312 л.
Биотрансформация.
В ходе исследований в условиях in vitro >in vitro было установлено, что венетоклакс метаболизируется преимущественно под действием изофермента сYP3A4. М27 был идентифицирован как основной метаболит венетоклакса в плазме крови, ингибирующее действие которого на вCL-2 по меньшей мере в 58 раз ниже такового, чем у венетоклакса в условиях in vitro >in vitro.
Исследования взаимодействия в условиях in vitro.
Одновременное применение с субстратами сYP и UGT. Результаты исследований в условиях in vitro >in vitro указывают на то, что в клинически значимых концентрациях венетоклакс не ингибирует и не индуцирует сYP1A2, сYP2B6, сYP2C19, сYP2D6 и сYP3A4. В условиях in vitro >in vitro венетоклакс незначительно ингибирует сYP2C8, сYP2C9 и UGT1A1, однако предполагается, что он не вызывает клинически значимого ингибирования этих ферментов. Венетоклакс не ингибирует UGT1A4, UGT1A6, UGT1А9 и UGT2B7.
Одновременное применение с субстратами/ингибиторами транспортеров. Венетоклакс является субстратом P-gp и вCRP, а также ингибитором P-gp и вCRP и слабым ингибитором ОАТР1В1 в условиях in vitro >in vitro ( см «Взаимодействие»). Предполагается, что в клинически значимых концентрациях венетоклакс не ингибирует ОАТР1В3, ОСТ1, ОСТ2, ОАТ1, ОАТ3 и белки-переносчики МАТЕ1 и МАТЕ2К.
Выведение.
В исследованной популяции пациентов конечный 1/2T1/2 венетоклакса составлял примерно 26 Было установлено, что венетоклакс накапливается в организме в минимальных количествах, при этом коэффициент накопления варьирует в диапазоне 1,3-1,44. После однократного приема внутрь 200 мг меченного радиоактивным изотопом [14С] венетоклакса здоровыми добровольцами более 99,9% дозы было обнаружено в кале и менее 0,1% выводилось из организма почками в течение 9 дней. Доля неизмененного венетоклакса составляла 20,8% от введенной дозы меченного радиоактивным изотопом венетоклакса, выведенного через кишечник. Фармакокинетические показатели венетоклакса не меняются со временем.
Особые группы пациентов.
Нарушение функции почек. На основании результатов популяционного анализа фармакокинетики, включавшего данные по 238 пациентам с легким (Cl креатинина ≥60 и <90 мл/мин), 92 пациентам с умеренным (Cl креатинина ≥30 и <60 мл/мин) нарушением функции почек и 220 пациентам с нормальной функцией почек (Cl креатинина ≥90 мл/мин), было установлено, что воздействие венетоклакса у пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек аналогично таковому у пациентов с нормальной функцией почек. Фармакокинетику венетоклакса не изучали у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин) или пациентов, находящихся на диализе.
Нарушение функции печени. На основании результатов популяционного анализа фармакокинетики, включавшего данные по 88 пациентам с легким, 10 пациентам с умеренным нарушением функции печени и 453 пациентам с нормальной функцией печени, было установлено, что значения экспозиции венетоклакса у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени аналогичны таковым у пациентов с нормальной функцией печени. Легкое нарушение функции печени определяли как нормальный уровень общего билирубина и уровень ACT выше ВГН или уровень общего билирубина в 1-1,5 раза выше ВГН; умеренное нарушение функции печении - как уровень общего билирубина в 1,5-3 раза выше ВГН, а тяжелое нарушение функции печени - как уровень общего билирубина в 3 раза выше ВГН. Фармакокинетику венетоклакса не изучали у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.
Возраст, пол и массы тела. По данным популяционного анализа фармакокинетики, возраст, пол и масса тела не оказывают влияния на скорость клиренса венетоклакса.
Indications for use
Хронический лимфоцитарный лейкоз.
В комбинации с ритуксимабом для лечения взрослых пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом по крайней мере с одной предшествующей линией терапии.
В качестве монотерапии для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза с 17р-делецией или ТР53-мутацией у взрослых пациентов. которым лечение ингибиторами сигнального пути В-клеточного рецептора не подходит или не показало ожидаемого результата.
В качестве монотерапии для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза без 17р-делеции или ТР53-мутации у взрослых пациентов. не ответивших на химиоиммунотерапию и лечение ингибиторами сигнального пути В-клеточного рецептора.
Острый миелоидныи лейкоз.
В комбинации с азацитидином или децитабином. или низкими дозами цитарабина для лечения пациентов. у которых впервые диагностирован острый миелоидный лейкоз и которым не показана интенсивная индукционная химиотерапия в связи с наличием сопутствующих заболеваний или пожилым возрастом.
В комбинации с ритуксимабом для лечения взрослых пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом по крайней мере с одной предшествующей линией терапии.
В качестве монотерапии для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза с 17р-делецией или ТР53-мутацией у взрослых пациентов. которым лечение ингибиторами сигнального пути В-клеточного рецептора не подходит или не показало ожидаемого результата.
В качестве монотерапии для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза без 17р-делеции или ТР53-мутации у взрослых пациентов. не ответивших на химиоиммунотерапию и лечение ингибиторами сигнального пути В-клеточного рецептора.
Острый миелоидныи лейкоз.
В комбинации с азацитидином или децитабином. или низкими дозами цитарабина для лечения пациентов. у которых впервые диагностирован острый миелоидный лейкоз и которым не показана интенсивная индукционная химиотерапия в связи с наличием сопутствующих заболеваний или пожилым возрастом.
Contraindications
Повышенная чувствительность к венетоклаксу. одновременное применение сильных ингибиторов сYP3A в начале лечения и в фазе повышения дозы (для пациентов с ХЛЛ). одновременное применение ЛС. содержащих экстракт зверобоя. тяжелые нарушения функции печени. беременность и период грудного вскармливания. детский возраст до 18 лет.
Restrictions on use
Совместное применение с субстратами P-gp или вCRP с узким терапевтическим индексом; совместное применение с сильными ингибиторами сYP3A (для пациентов с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ).
Use during pregnancy and lactation
Женщинам детородного возраста следует избегать наступления беременности в период лечения венетоклаксом и по меньшей мере в течение 30 дней после его завершения. Следовательно, женщины, способные к деторождению, должны применять высокоэффективные средства контрацепции в период применения венетоклакса и в течение 30 дней после прекращения терапии. На данный момент неизвестно, способен ли венетоклакс снижать эффективность гормональных контрацептивов, поэтому женщины, использующие гормональные контрацептивы, должны дополнительно применять барьерный метод контрацепции.
На основании результатов исследований эмбриофетотоксичности у животных было установлено, что венетоклакс может нанести вред плоду при его применении во время беременности. На данный момент нет надлежащих и должным образом контролируемых исследований применения венетоклакса во время беременности. В ходе исследований токсичности на животных было установлено, что венетоклакс обладает токсическим воздействием на репродуктивную функцию. Венетоклакс не рекомендуется применять во время беременности и назначать женщинам, способным к деторождению, которые не применяют высокоэффективные методы контрацепции.
Неизвестно, выделяется ли венетоклакс или его метаболиты в грудное молоко у человека. На основании результатов исследований у животных было установлено, что венетоклакс или его метаболиты могут выделяться с грудным молоком. Нельзя исключать риск для ребенка, который находится на грудном вскармливании, соответственно, в период лечения венетоклаксом грудное вскармливание должно быть прекращено.
Фертильность. Исследования влияния венетоклакса на фертильность у человека не проводились. На основании результатов исследования токсического воздействия на гонады у собак было установлено, что при клинически значимых величинах экспозиции лечение венетоклаксом может оказывать неблагоприятное влияние на фертильность лабораторных животных мужского пола. Перед началом лечения у некоторых пациентов мужского пола можно рассмотреть возможность консультации по поводу сдачи спермы на хранение.
На основании результатов исследований эмбриофетотоксичности у животных было установлено, что венетоклакс может нанести вред плоду при его применении во время беременности. На данный момент нет надлежащих и должным образом контролируемых исследований применения венетоклакса во время беременности. В ходе исследований токсичности на животных было установлено, что венетоклакс обладает токсическим воздействием на репродуктивную функцию. Венетоклакс не рекомендуется применять во время беременности и назначать женщинам, способным к деторождению, которые не применяют высокоэффективные методы контрацепции.
Неизвестно, выделяется ли венетоклакс или его метаболиты в грудное молоко у человека. На основании результатов исследований у животных было установлено, что венетоклакс или его метаболиты могут выделяться с грудным молоком. Нельзя исключать риск для ребенка, который находится на грудном вскармливании, соответственно, в период лечения венетоклаксом грудное вскармливание должно быть прекращено.
Фертильность. Исследования влияния венетоклакса на фертильность у человека не проводились. На основании результатов исследования токсического воздействия на гонады у собак было установлено, что при клинически значимых величинах экспозиции лечение венетоклаксом может оказывать неблагоприятное влияние на фертильность лабораторных животных мужского пола. Перед началом лечения у некоторых пациентов мужского пола можно рассмотреть возможность консультации по поводу сдачи спермы на хранение.
Side effects
Профиль безопасности для пациентов с ХЛЛ.
Общий профиль безопасности венетоклакса основывается на данных клинических исследований с участием 490 пациентов с ХЛЛ. в которых сравнивали лечение венетоклаксом в сочетании с ритуксимабом или в качестве монотерапии. Анализ безопасности включал пациентов из одного исследования III фазы, двух исследований II фазы и одного исследования I фазы. В ходе контролируемого рандомизированного исследования с участием 194 пациентов, которые раньше получали лечение по поводу ХЛЛ, оценивалось применение венетоклакса в сочетании с ритуксимабом. Монотерапия венетоклаксом изучалась в ходе исследований II и I фаз с участием 296 пациентов. ранее получавших лечение по поводу ХЛЛ. в тч 188 пациентов с делецией 17р и 92 пациентов. не ответивших на терапию ингибиторами сигнального пути В-клеточного рецептора.
Наиболее распространенными нежелательными реакциями (≥20%) любой степени у пациентов, получавших венетоклакс в сочетании с ритуксимабом, были нейтропения, диарея и инфекции верхних дыхательных путей. В исследованиях монотерапии наиболее часто наблюдались нейтропения/снижение числа нейтрофилов, диарея, тошнота, анемия, утомляемость и инфекции верхних дыхательных путей.
Самыми частыми серьезными нежелательными реакциями (≥2%) у пациентов, получавших венетоклакс, были пневмония, фебрильная нейтропения и синдром лизиса опухоли.
В табл. 1 представлен обзор зарегистрированных показателей частоты нежелательных реакций на фоне приема венетоклакса. Нежелательные реакции сгруппированны согласно классу систем и органов по MedDRA >MedDRA и частоте встречаемости. Частота встречаемости нежелательных реакций определяется как очень часто (≥1/10). часто (≥1/100. <1/10). нечасто (≥1/1000. <1/100). редко (≥1/10000. <1/1000). очень редко (<1/10000). частота неизвестна (не поддается оценке на основании имеющихся данных). Во всех группах, сформированных по частоте встречаемости, побочные эффекты приведены в порядке убывания их серьезности.
Таблица 1.
Нежелательные реакции, которые наблюдались у пациентов с ХЛЛ, получавших лечение венетоклаксом.
1 В клинических исследованиях фиксировались нежелательные реакции с наиболее высокой частотой встречаемости.
Прекращение лечения и снижение дозы из-за развития нежелательных реакций.
В клиническом исследовании из-за нежелательных реакций лечение было прекращено у 16% пациентов, получавших сочетание венетоклакса и ритуксимаба, и у 9% пациентов, получавших венетоклакс в виде монотерапии.
В ходе клинического исследования снижение дозы по причине развития нежелательных реакций потребовалось у 15% пациентов. получавших венетоклакс в сочетании с ритуксимабом. и у 12% пациентов. получавших венетоклакс в виде монотерапии.
В ходе исследования 71% пациентов, получавших венетоклакс в сочетании с ритуксимабом, были вынуждены временно прервать лечение по причине развития нежелательных реакций. Наиболее распространенной нежелательной реакцией, которая привела к снижению дозы венетоклакса, была нейтропения (43%).
Профиль безопасности для пациентов с ОМЛ.
Оценка профиля безопасности венетоклакса в суточной дозе 400 мг в сочетании с гипометилирующими ЛС (азацитидин. n=84 или децитабин. n=31) и в суточной дозе 600 мг в сочетании с цитарабином в малых дозах (n=82) основана на результатах двух нерандомизированных клинических исследований с участием пациентов. у которых впервые был диагностирован ОМЛ. Средняя продолжительность применения венетоклакса в сочетании с азацитидином и децитабином составила 6,4 и 5,7 мес соответственно, с цитарабином в малых дозах - 4,2 мес.
Показатель летальности 30 и 60 дней. наблюдаемый у пациентов. получавших венетоклакс в сочетании с азацитидином. составил 2,4 (2/84) и 8,3 (7/84)% соответственно. с децитабином - 6,5 (2/31) и 9,7 (3/31)% соответственно. с цитарабином в малых дозах - 6,1 (5/82) и 14,6 (12/82)% соответственно.
Нежелательные реакции при применении венетоклакса в сочетании с азацитидином.
Наиболее распространенными нежелательными реакциями (≥30%) любой степени тяжести у пациентов. получавших венетоклакс в сочетании с азацитидином. были тошнота. диарея. тромбоцитопения. запор. нейтропения. периферический отек. фебрильная нейтропения. рвота. утомляемость и пневмония.
Серьезные нежелательные реакции наблюдались у 73% пациентов. Наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями (≥5%) являлись фебрильная нейтропения и пневмония.
Из-за нежелательных реакций лечение было прекращено у 19% пациентов. Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥2%), которые привели к прекращению лечения, являлись фебрильная нейтропения и пневмония.
Из-за нежелательных реакций лечение было временно прекращено у 61% пациентов. Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥2%). которые привели к временному прекращению лечения. являлись фебрильная нейтропения. уменьшение числа нейтрофилов. нейтропения. пневмония и тромбоцитопения.
Снижение дозы по причине развития нежелательных реакций потребовалось у 10% пациентов. Самой частой нежелательной реакцией (≥2%), которая привела к снижению дозы венетоклакса, было уменьшение числа нейтрофилов.
Нежелательные реакции при применении венетоклакса в сочетании с децитабином.
Наиболее распространенными нежелательными реакциями (≥30%) любой степени тяжести у пациентов. получавших венетоклакс в сочетании с децитабином. были тромбоцитопения. фебрильная нейтропения. тошнота. запор. утомляемость. пневмония. диарея. нейтропения. рвота и периферический отек.
Серьезные нежелательные реакции наблюдались у 77% пациентов. Наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями (≥5%), которые привели к прекращению лечения, являлись фебрильная нейтропения, пневмония, бактериемия и сепсис.
Из-за нежелательных реакций лечение было прекращено у 23% пациентов. Наиболее частой нежелательной реакцией (≥5%), которая привела к прекращению лечения, была пневмония.
Из-за нежелательных реакций лечение было временно прекращено у 55% пациентов. Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥5%) являлись фебрильная нейтропения, уменьшение числа нейтрофилов и пневмония.
Снижение дозы по причине развития нежелательных реакций потребовалось у 6% пациентов. Данные о нежелательных реакциях у более чем одного пациента отсутствуют. Нежелательные реакции, которые наблюдались у пациентов с впервые диагностированным ОМЛ, получавших венетоклакс в сочетании с азацитидином или децитабином, представлены в табл. 2 и 3. Нежелательные реакции были оценены в соответствии с критериями шкалы NCI СТСАЕ версии 4,0.
Таблица 2.
Нежелательные реакции, наблюдавшиеся у ≥30% (все степени тяжести) или ≥5% (степень тяжести 3 или 4) пациентов с ОМЛ, получавших венетоклакс в сочетании с азацитидином.
1 Тромбоцитопения и снижение количества тромбоцитов.
2 Нейтропения и снижение количества нейтрофилов.
3 Анемия и снижение уровня Hb.
4 Пневмония. атипичная пневмония. уплотнение в легком. пневмоцистная пневмония. гриппозная пневмония. легионеллезная пневмония. стрептококковая пневмония. микотическая пневмония. пневмония респираторно-синцитиальная вирусная. клебсиелла пневмонии. легочная инфекция. атипичная микобактериальная пневмония.
Таблица 3.
Нежелательные реакции, наблюдавшиеся у ≥30% (все степени тяжести) или ≥5% (степень тяжести 3 или 4) пациентов с ОМЛ, получавших венетоклакс в сочетании с децитабином.
1 Тромбоцитопения и снижение количества тромбоцитов.
2 Нейтропения и снижение количества нейтрофилов.
3 Анемия и снижение уровня Hb.
4 Пневмония. атипичная пневмония. уплотнение в легком. пневмоцистная пневмония. гриппозная пневмония. легионеллезная пневмония. стрептококковая пневмония. микотическая пневмония. пневмония респираторно-синцитиальная вирусная. клебсиелла пневмонии. легочная инфекция. атипичная микобактериальная пневмония.
Отклонение лабораторных показателей от нормы при применении венетоклакса в сочетании с гипометилирующими ЛС.
В табл. 4 представлены наиболее распространенные отклонения лабораторных показателей от нормы (впервые выявленные или свидетельствующие об ухудшении по сравнению с исходным уровнем). которые наблюдались во время терапии венетоклаксом в сочетании с гипометилирующими ЛС.
Таблица 4.
Впервые выявленные отклонения лабораторных показателей от нормы или их ухудшение у ≥40% (любая степень тяжести) или ≥10% (3-я или 4-я степени тяжести) пациентов с ОМЛ. получавших венетоклакс в сочетании с азацитидином или децитабином.
Нежелательные реакции при применении венетоклакса в сочетании с цитарабином в малых дозах.
Наиболее распространенными нежелательными реакциями (≥30%) любой степени тяжести у пациентов. получавших венетоклакс в сочетании с цитарабином в малых дозах. были тошнота. тромбоцитопения. диарея. нейтропения. фебрильная нейтропения. утомляемость. запор и рвота.
Серьезные нежелательные реакции наблюдались у 91% пациентов. Наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями (≥5%) являлись фебрильная нейтропения, пневмония и сепсис.
Из-за нежелательных реакций лечение было прекращено у 29% пациентов. Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥2%), которые привели к прекращению терапии, являлись тромбоцитопения и сепсис.
Из-за нежелательных реакций лечение было временно прекращено у 55% пациентов. Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥2%). которые привели к временному прекращению терапии. являлись тромбоцитопения. нейтропения. фебрильная нейтропения. рвота. пневмония и сепсис.
Снижение дозы по причине развития нежелательных реакций потребовалось у 7% пациентов. Наиболее частой нежелательной реакцией (≥2%) в данном случае была тромбоцитопения.
Нежелательные реакции, которые наблюдались у пациентов с впервые диагностированным ОМЛ, получавших венетоклакс в сочетании с цитарабином в малых дозах, представлены в табл. 5.
Таблица 5.
Нежелательные реакции, которые наблюдались у ≥30% (все степени тяжести) или ≥5% (3-я или 4-я степени тяжести) пациентов с ОМЛ, получавших венетоклакс в сочетании с цитарабином в малых дозах.
1 Тромбоцитопения и снижение количества тромбоцитов.
2 Нейтропения и снижение количества нейтрофилов.
3 Анемия и снижение уровня Hb.
4 Пневмония. атипичная пневмония. уплотнение в легком. пневмоцистная пневмония. гриппозная пневмония. легионеллезная пневмония. стрептококковая пневмония. микотическая пневмония. пневмония респираторно-синцитиальная вирусная. клебсиелла пневмонии. легочная инфекция. атипичная микобактериальная пневмония.
Отклонение лабораторных показателей от нормы при применении венетоклакса в сочетании с цитарабином в малых дозах.
В табл. 6 представлены наиболее распространенные отклонения лабораторных показателей от нормы (впервые выявленные или свидетельствующие об ухудшении по сравнению с исходным уровнем). которые наблюдались во время терапии венетоклаксом в сочетании с цитарабином в малых дозах.
Таблица 6.
Впервые выявленные отклонения лабораторных показателей от нормы или их ухудшение у ≥40% (любая степень тяжести) или ≥10% (3-я и 4-я степени тяжести) пациентов с OMЛ. получавших венетоклакс в сочетании с цитарабином в малых дозах.
Описание отдельных нежелательных реакций.
СЛО.
ХЛЛ. При лечении венетоклаксом СЛО является важным выявленным риском. В начальных исследованиях I фазы по подбору дозы с более короткой (2-3 нед) фазой повышения дозы и более высокой начальной дозой частота встречаемости СЛО составляла 13% (у 10 из 77 пациентов. 5 случаев СЛО. установленного на основании лабораторных показателей. и 5 случаев СЛО с клиническими проявлениями). включая 2 случая смерти и 3 случая острой почечной недостаточности. в одном из которых потребовался диализ.
Риск развития СЛО снизился после пересмотра схемы лечения и изменения методов профилактики и мониторинга. В клинических исследованиях венетоклакса пациентов с любым измеряемым лимфатическим узлом размером не менее 10 см и пациентов со значениями абсолютного числа лимфоцитов (АЧЛ) не ниже 25×109/л и любым измеряемым лимфатическим узлом размером не менее 5 см госпитализировали для проведения более интенсивной гидратации и мониторинга в первый день применения венетоклакса в дозе 20 и 50 мг в фазе повышения дозы.
У 168 пациентов с ХЛЛ, начавших лечение с суточной дозы 20 мг, которая в течение 5 нед была повышена до суточной дозы 400 мг, частота СЛО составила 2%. Все явления представляли собой лабораторно подтвержденный СЛО (отклонения от нормы лабораторных показателей. которые в течение 24 ч удовлетворяли двум или более критериям. таким как содержание калия >6 ммоль/л. мочевой кислоты >476 мкмоль/л. кальция <1,75 ммоль/л или фосфора >1,5 ммоль/л. или были зарегистрированы как явления СЛО) и возникали у пациентов с лимфатическим узлом (узлами) размером не менее 5 см или значениями АЧЛ не ниже 25×109/л. Ни у одного из пациентов с СЛО не наблюдалось клинической картины острой почечной недостаточности, нарушений сердечного ритма или внезапной смерти и/или судорог. У всех пациентов значения сl креатинина были ≥50 мл/мин.
В ходе открытого рандомизированного исследования III фазы частота развития СЛО у пациентов, получавших лечение венетоклаксом в сочетании с ритуксимабом, составляла 3% (6/194). После включения в исследование 77 из 389 пациентов в протокол были внесены поправки, включавшие проведение рекомендуемой профилактики СЛО и меры по наблюдению за развитием СЛО ( см «Меры предосторожности»). Все случаи СЛО возникали в ходе фазы повышения дозы венетоклакса и были купированы в течение двух дней. Все 6 пациентов завершили фазу титрации дозы с достижением рекомендуемой суточной дозы венетоклакса 400 мг. Не наблюдалось клинических признаков СЛО у остальных пациентов, которые получали лечение на основании действующей 5-недельной схемы повышения дозы и мер по профилактике и контролю СЛО. Частота отклонений лабораторных показателей от нормы >3-й степени тяжести, связанных с СЛО, составляла 1% для гиперкалиемии, 1% для гиперфосфатемии и 1% для гиперурикемии.
ОМЛ. В сочетании венетоклакса с азацитидином или децитабином не наблюдалось лабораторных или клинических случаев СЛО при использовании схемы повышения доз в дополнение к стандартным методам профилактики и мониторинга.
В сочетании с цитарабином в малых дозах частота возникновения СЛО составляла 2,4% (2/82) при использовании схемы повышения доз в дополнение к стандартным методам профилактики и мониторинга. Все описанные случаи являлись лабораторными случаями СЛО, клинических случаев СЛО отмечено не было, все пациенты смогли достичь целевой дозы.
Нейтропения.
Установлен риск развития нейтропении при приеме венетоклакса. В ходе клинического исследования частота развития нейтропении любой степени у пациентов, получавших венетоклакс в сочетании с ритуксимабом, составляла 61%. Среди пациентов, получавших лечение венетоклаксом в сочетании с ритуксимабом, 43% были вынуждены прервать лечение, 3% - завершить лечение венетоклаксом в связи с развитием нейтропении. Частота развития нейтропении 3-й степени составляла 32%, 4-й степени - 26%. Медиана продолжительности нейтропении 3-й или 4-й степени составляла 8 дней (диапазон 1-712 дней). Клинические осложнения нейтропении. включая фебрильную нейтропению. инфекции ≥3-й степени тяжести и серьезные инфекции. наблюдались с меньшей частотой у пациентов. получавших венетоклакс в сочетании с ритуксимабом. по сравнению с пациентами. получавшими бендамустин в сочетании с ритуксимабом: частота развития фебрильной нейтропении - 4% по сравнению с 10%. частота развития инфекций ≥3-й степени тяжести - 18% по сравнению с 23%. серьезных инфекций - 21% по сравнению с 24%.
Общий профиль безопасности венетоклакса основывается на данных клинических исследований с участием 490 пациентов с ХЛЛ. в которых сравнивали лечение венетоклаксом в сочетании с ритуксимабом или в качестве монотерапии. Анализ безопасности включал пациентов из одного исследования III фазы, двух исследований II фазы и одного исследования I фазы. В ходе контролируемого рандомизированного исследования с участием 194 пациентов, которые раньше получали лечение по поводу ХЛЛ, оценивалось применение венетоклакса в сочетании с ритуксимабом. Монотерапия венетоклаксом изучалась в ходе исследований II и I фаз с участием 296 пациентов. ранее получавших лечение по поводу ХЛЛ. в тч 188 пациентов с делецией 17р и 92 пациентов. не ответивших на терапию ингибиторами сигнального пути В-клеточного рецептора.
Наиболее распространенными нежелательными реакциями (≥20%) любой степени у пациентов, получавших венетоклакс в сочетании с ритуксимабом, были нейтропения, диарея и инфекции верхних дыхательных путей. В исследованиях монотерапии наиболее часто наблюдались нейтропения/снижение числа нейтрофилов, диарея, тошнота, анемия, утомляемость и инфекции верхних дыхательных путей.
Самыми частыми серьезными нежелательными реакциями (≥2%) у пациентов, получавших венетоклакс, были пневмония, фебрильная нейтропения и синдром лизиса опухоли.
В табл. 1 представлен обзор зарегистрированных показателей частоты нежелательных реакций на фоне приема венетоклакса. Нежелательные реакции сгруппированны согласно классу систем и органов по MedDRA >MedDRA и частоте встречаемости. Частота встречаемости нежелательных реакций определяется как очень часто (≥1/10). часто (≥1/100. <1/10). нечасто (≥1/1000. <1/100). редко (≥1/10000. <1/1000). очень редко (<1/10000). частота неизвестна (не поддается оценке на основании имеющихся данных). Во всех группах, сформированных по частоте встречаемости, побочные эффекты приведены в порядке убывания их серьезности.
Таблица 1.
Нежелательные реакции, которые наблюдались у пациентов с ХЛЛ, получавших лечение венетоклаксом.
| Класс систем и органов | Частота (все степени тяжести)1 | Нежелательная реакция | Степень тяжести ≥31 |
| Инфекционные и паразитарные заболевания | Очень часто | Инфекция верхних дыхательных путей | |
| Часто | Инфекция мочевыводящих путей | Пневмония | |
| Инфекция мочевыводящих путей | |||
| Инфекция верхних дыхательных путей | |||
| Со стороны крови и лимфатической системы | Очень часто | Нейтропения | Нейтропения |
| Анемия | Анемия | ||
| Часто | Фебрильная нейтропения | Фебрильная нейтропения | |
| Лимфопения | Лимфопения | ||
| Со стороны обмена веществ и питания | Часто | Синдром лизиса опухоли (СЛО) | СЛО |
| Гиперкалиемия | Гиперкалиемия | ||
| Гиперурикемия | Гиперфосфатемия | ||
| Гипокальциемия | Гипокальциемия | ||
| Нечасто | Гиперурикемия | ||
| Со стороны ЖКТ | Очень часто | Диарея | Диарея |
| Рвота | Рвота | ||
| Тошнота | Тошнота | ||
| Запор | |||
| Нечасто | Запор | ||
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | Очень часто | Утомляемость | |
| Часто | Утомляемость | ||
| Результаты лабораторных и инструментальных исследований | Часто | Повышение уровня креатинина в крови | |
| Нечасто | Повышение уровния креатинина в крови |
1 В клинических исследованиях фиксировались нежелательные реакции с наиболее высокой частотой встречаемости.
Прекращение лечения и снижение дозы из-за развития нежелательных реакций.
В клиническом исследовании из-за нежелательных реакций лечение было прекращено у 16% пациентов, получавших сочетание венетоклакса и ритуксимаба, и у 9% пациентов, получавших венетоклакс в виде монотерапии.
В ходе клинического исследования снижение дозы по причине развития нежелательных реакций потребовалось у 15% пациентов. получавших венетоклакс в сочетании с ритуксимабом. и у 12% пациентов. получавших венетоклакс в виде монотерапии.
В ходе исследования 71% пациентов, получавших венетоклакс в сочетании с ритуксимабом, были вынуждены временно прервать лечение по причине развития нежелательных реакций. Наиболее распространенной нежелательной реакцией, которая привела к снижению дозы венетоклакса, была нейтропения (43%).
Профиль безопасности для пациентов с ОМЛ.
Оценка профиля безопасности венетоклакса в суточной дозе 400 мг в сочетании с гипометилирующими ЛС (азацитидин. n=84 или децитабин. n=31) и в суточной дозе 600 мг в сочетании с цитарабином в малых дозах (n=82) основана на результатах двух нерандомизированных клинических исследований с участием пациентов. у которых впервые был диагностирован ОМЛ. Средняя продолжительность применения венетоклакса в сочетании с азацитидином и децитабином составила 6,4 и 5,7 мес соответственно, с цитарабином в малых дозах - 4,2 мес.
Показатель летальности 30 и 60 дней. наблюдаемый у пациентов. получавших венетоклакс в сочетании с азацитидином. составил 2,4 (2/84) и 8,3 (7/84)% соответственно. с децитабином - 6,5 (2/31) и 9,7 (3/31)% соответственно. с цитарабином в малых дозах - 6,1 (5/82) и 14,6 (12/82)% соответственно.
Нежелательные реакции при применении венетоклакса в сочетании с азацитидином.
Наиболее распространенными нежелательными реакциями (≥30%) любой степени тяжести у пациентов. получавших венетоклакс в сочетании с азацитидином. были тошнота. диарея. тромбоцитопения. запор. нейтропения. периферический отек. фебрильная нейтропения. рвота. утомляемость и пневмония.
Серьезные нежелательные реакции наблюдались у 73% пациентов. Наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями (≥5%) являлись фебрильная нейтропения и пневмония.
Из-за нежелательных реакций лечение было прекращено у 19% пациентов. Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥2%), которые привели к прекращению лечения, являлись фебрильная нейтропения и пневмония.
Из-за нежелательных реакций лечение было временно прекращено у 61% пациентов. Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥2%). которые привели к временному прекращению лечения. являлись фебрильная нейтропения. уменьшение числа нейтрофилов. нейтропения. пневмония и тромбоцитопения.
Снижение дозы по причине развития нежелательных реакций потребовалось у 10% пациентов. Самой частой нежелательной реакцией (≥2%), которая привела к снижению дозы венетоклакса, было уменьшение числа нейтрофилов.
Нежелательные реакции при применении венетоклакса в сочетании с децитабином.
Наиболее распространенными нежелательными реакциями (≥30%) любой степени тяжести у пациентов. получавших венетоклакс в сочетании с децитабином. были тромбоцитопения. фебрильная нейтропения. тошнота. запор. утомляемость. пневмония. диарея. нейтропения. рвота и периферический отек.
Серьезные нежелательные реакции наблюдались у 77% пациентов. Наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями (≥5%), которые привели к прекращению лечения, являлись фебрильная нейтропения, пневмония, бактериемия и сепсис.
Из-за нежелательных реакций лечение было прекращено у 23% пациентов. Наиболее частой нежелательной реакцией (≥5%), которая привела к прекращению лечения, была пневмония.
Из-за нежелательных реакций лечение было временно прекращено у 55% пациентов. Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥5%) являлись фебрильная нейтропения, уменьшение числа нейтрофилов и пневмония.
Снижение дозы по причине развития нежелательных реакций потребовалось у 6% пациентов. Данные о нежелательных реакциях у более чем одного пациента отсутствуют. Нежелательные реакции, которые наблюдались у пациентов с впервые диагностированным ОМЛ, получавших венетоклакс в сочетании с азацитидином или децитабином, представлены в табл. 2 и 3. Нежелательные реакции были оценены в соответствии с критериями шкалы NCI СТСАЕ версии 4,0.
Таблица 2.
Нежелательные реакции, наблюдавшиеся у ≥30% (все степени тяжести) или ≥5% (степень тяжести 3 или 4) пациентов с ОМЛ, получавших венетоклакс в сочетании с азацитидином.
| Класс систем и органов | Нежелательная реакция | Частота (любая степень тяжести) | Частота любой степени тяжести, % (n=84) | 3-я или 4-я степень тяжести, % (n=84) |
| Со стороны крови и лимфатической системы | Тромбоцитопения1 | Очень часто | 50 | 46 |
| Нейтропения2 | Очень часто | 48 | 48 | |
| Фебрильная нейтропения | Очень часто | 37 | 37 | |
| Анемия3 | Очень часто | 30 | 30 | |
| Со стороны ЖКТ | Тошнота | Очень часто | 61 | 1 |
| Диарея | Очень часто | 56 | 2 | |
| Запор | Очень часто | 49 | 2 | |
| Рвота | Очень часто | 36 | 0 | |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | Периферический отек | Очень часто | 38 | 1 |
| Утомляемость | Очень часто | 32 | 6 | |
| Инфекционные и паразитарные заболевания | Пневмония4 | Очень часто | 30 | 29 |
| Бактериемия | Часто | 4 | 2 | |
| Сепсис | Часто | 4 | 4 |
1 Тромбоцитопения и снижение количества тромбоцитов.
2 Нейтропения и снижение количества нейтрофилов.
3 Анемия и снижение уровня Hb.
4 Пневмония. атипичная пневмония. уплотнение в легком. пневмоцистная пневмония. гриппозная пневмония. легионеллезная пневмония. стрептококковая пневмония. микотическая пневмония. пневмония респираторно-синцитиальная вирусная. клебсиелла пневмонии. легочная инфекция. атипичная микобактериальная пневмония.
Таблица 3.
Нежелательные реакции, наблюдавшиеся у ≥30% (все степени тяжести) или ≥5% (степень тяжести 3 или 4) пациентов с ОМЛ, получавших венетоклакс в сочетании с децитабином.
| Класс систем и органов | Нежелательная реакция | Частота (любая степень тяжести) | Частота любой степени тяжести, % (n=31) | 3-я или 4-я степень тяжести, % (n=31) |
| Со стороны крови и лимфатической системы | Тромбоцитопения1 | Очень часто | 68 | 65 |
| Фебрильная нейтропения | Очень часто | 65 | 65 | |
| Нейтропения2 | Очень часто | 35 | 35 | |
| Анемия3 | Очень часто | 23 | 23 | |
| Со стороны ЖКТ | Тошнота | Очень часто | 61 | 0 |
| Запор | Очень часто | 48 | 0 | |
| Диарея | Очень часто | 42 | 6 | |
| Рвота | Очень часто | 35 | 0 | |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | Утомляемость | Очень часто | 45 | 10 |
| Периферический отек | Очень часто | 32 | 0 | |
| Инфекционные и паразитарные заболевания | Пневмония4 | Очень часто | 42 | 35 |
| Бактериемия | Очень часто | 23 | 16 | |
| Сепсис | Очень часто | 10 | 10 |
1 Тромбоцитопения и снижение количества тромбоцитов.
2 Нейтропения и снижение количества нейтрофилов.
3 Анемия и снижение уровня Hb.
4 Пневмония. атипичная пневмония. уплотнение в легком. пневмоцистная пневмония. гриппозная пневмония. легионеллезная пневмония. стрептококковая пневмония. микотическая пневмония. пневмония респираторно-синцитиальная вирусная. клебсиелла пневмонии. легочная инфекция. атипичная микобактериальная пневмония.
Отклонение лабораторных показателей от нормы при применении венетоклакса в сочетании с гипометилирующими ЛС.
В табл. 4 представлены наиболее распространенные отклонения лабораторных показателей от нормы (впервые выявленные или свидетельствующие об ухудшении по сравнению с исходным уровнем). которые наблюдались во время терапии венетоклаксом в сочетании с гипометилирующими ЛС.
Таблица 4.
Впервые выявленные отклонения лабораторных показателей от нормы или их ухудшение у ≥40% (любая степень тяжести) или ≥10% (3-я или 4-я степени тяжести) пациентов с ОМЛ. получавших венетоклакс в сочетании с азацитидином или децитабином.
| Лабораторный показатель | Венетоклакс в сочетании с азацитидином | Венетоклакс в сочетании с децитабином | ||
| Все степени тяжести, % (n=84) | 3-я или 4-я степени тяжести, % (n=84) | Все степени тяжести, % (n=31) | 3-я или 4-я степени тяжести (n=31) | |
| Общий анализ крови | ||||
| Снижение абсолютного числа нейтрофилов | 100 | 98 | 100 | 100 |
| Снижение абсолютного числа лейкоцитов | 100 | 99 | 97 | 97 |
| Снижение числа тромбоцитов | 91 | 81 | 86 | 76 |
| Снижение абсолютного числа лимфоцитов | 89 | 75 | 100 | 81 |
| Снижение уровня Hb | 56 | 56 | 68 | 65 |
| Биохимический анализ крови | ||||
| Повышение уровня глюкозы | 75 | 12 | 77 | 0 |
| Низкий уровень кальция | 61 | 8 | 87 | 3 |
| Низкий уровень альбумина | 55 | 5 | 48 | 6 |
| Низкий уровень калия | 51 | 7 | 48 | 6 |
| Низкий уровень натрия | 50 | 8 | 52 | 3 |
| Низкий уровень неорганического фосфата | 49 | 19 | 26 | 6 |
| Высокий уровень общего билирубина | 48 | 8 | 32 | 10 |
| Низкий уровень магния | 29 | 0 | 45 | 3 |
Нежелательные реакции при применении венетоклакса в сочетании с цитарабином в малых дозах.
Наиболее распространенными нежелательными реакциями (≥30%) любой степени тяжести у пациентов. получавших венетоклакс в сочетании с цитарабином в малых дозах. были тошнота. тромбоцитопения. диарея. нейтропения. фебрильная нейтропения. утомляемость. запор и рвота.
Серьезные нежелательные реакции наблюдались у 91% пациентов. Наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями (≥5%) являлись фебрильная нейтропения, пневмония и сепсис.
Из-за нежелательных реакций лечение было прекращено у 29% пациентов. Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥2%), которые привели к прекращению терапии, являлись тромбоцитопения и сепсис.
Из-за нежелательных реакций лечение было временно прекращено у 55% пациентов. Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥2%). которые привели к временному прекращению терапии. являлись тромбоцитопения. нейтропения. фебрильная нейтропения. рвота. пневмония и сепсис.
Снижение дозы по причине развития нежелательных реакций потребовалось у 7% пациентов. Наиболее частой нежелательной реакцией (≥2%) в данном случае была тромбоцитопения.
Нежелательные реакции, которые наблюдались у пациентов с впервые диагностированным ОМЛ, получавших венетоклакс в сочетании с цитарабином в малых дозах, представлены в табл. 5.
Таблица 5.
Нежелательные реакции, которые наблюдались у ≥30% (все степени тяжести) или ≥5% (3-я или 4-я степени тяжести) пациентов с ОМЛ, получавших венетоклакс в сочетании с цитарабином в малых дозах.
| Класс систем и органов | Нежелательная реакция | Частота (любая степень тяжести) | Частота, % (любая степень тяжести, n=82) | Частота, % (3-я или 4-я степени тяжести, n=82) |
| Со стороны крови и лимфатической системы | Тромбоцитопения1 | Очень часто | 60 | 60 |
| Нейтропения2 | Очень часто | 44 | 44 | |
| Фебрильная нейтропения | Очень часто | 43 | 41 | |
| Анемия3 | Очень часто | 28 | 28 | |
| Со стороны ЖКТ | Тошнота | Очень часто | 70 | 2 |
| Диарея | Очень часто | 49 | 2 | |
| Запор | Очень часто | 35 | 0 | |
| Рвота | Очень часто | 30 | 4 | |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | Утомляемость | Очень часто | 43 | 7 |
| Инфекционные и паразитарные заболевания | Пневмония4 | Очень часто | 20 | 18 |
| Сепсис | Очень часто | 12 | 11 |
1 Тромбоцитопения и снижение количества тромбоцитов.
2 Нейтропения и снижение количества нейтрофилов.
3 Анемия и снижение уровня Hb.
4 Пневмония. атипичная пневмония. уплотнение в легком. пневмоцистная пневмония. гриппозная пневмония. легионеллезная пневмония. стрептококковая пневмония. микотическая пневмония. пневмония респираторно-синцитиальная вирусная. клебсиелла пневмонии. легочная инфекция. атипичная микобактериальная пневмония.
Отклонение лабораторных показателей от нормы при применении венетоклакса в сочетании с цитарабином в малых дозах.
В табл. 6 представлены наиболее распространенные отклонения лабораторных показателей от нормы (впервые выявленные или свидетельствующие об ухудшении по сравнению с исходным уровнем). которые наблюдались во время терапии венетоклаксом в сочетании с цитарабином в малых дозах.
Таблица 6.
Впервые выявленные отклонения лабораторных показателей от нормы или их ухудшение у ≥40% (любая степень тяжести) или ≥10% (3-я и 4-я степени тяжести) пациентов с OMЛ. получавших венетоклакс в сочетании с цитарабином в малых дозах.
| Лабораторный показатель | Все степени тяжести, % (n=82) | 3-я или 4-я степени тяжести, % (n=82) |
| Общий анализ крови | ||
| Снижение числа тромбоцитов | 98 | 95 |
| Снижение абсолютного числа нейтрофилов | 97 | 94 |
| Снижение абсолютного числа лейкоцитов | 96 | 95 |
| Снижение абсолютного числа лимфоцитов | 95 | 65 |
| Снижение уровня Hb | 63 | 62 |
| Биохимический анализ крови | ||
| Повышение уровня глюкозы | 84 | 12 |
| Низкий уровень кальция | 82 | 15 |
| Низкий уровень натрия | 63 | 11 |
| Высокий уровень общего билирубина | 63 | 9 |
| Низкий уровень альбумина | 63 | 9 |
| Низкий уровень калия | 60 | 20 |
| Низкий уровень неорганического фосфата | 55 | 23 |
| Низкий уровень магния | 45 | 1 |
| Высокий уровень ЩФ | 41 | 1 |
Описание отдельных нежелательных реакций.
СЛО.
ХЛЛ. При лечении венетоклаксом СЛО является важным выявленным риском. В начальных исследованиях I фазы по подбору дозы с более короткой (2-3 нед) фазой повышения дозы и более высокой начальной дозой частота встречаемости СЛО составляла 13% (у 10 из 77 пациентов. 5 случаев СЛО. установленного на основании лабораторных показателей. и 5 случаев СЛО с клиническими проявлениями). включая 2 случая смерти и 3 случая острой почечной недостаточности. в одном из которых потребовался диализ.
Риск развития СЛО снизился после пересмотра схемы лечения и изменения методов профилактики и мониторинга. В клинических исследованиях венетоклакса пациентов с любым измеряемым лимфатическим узлом размером не менее 10 см и пациентов со значениями абсолютного числа лимфоцитов (АЧЛ) не ниже 25×109/л и любым измеряемым лимфатическим узлом размером не менее 5 см госпитализировали для проведения более интенсивной гидратации и мониторинга в первый день применения венетоклакса в дозе 20 и 50 мг в фазе повышения дозы.
У 168 пациентов с ХЛЛ, начавших лечение с суточной дозы 20 мг, которая в течение 5 нед была повышена до суточной дозы 400 мг, частота СЛО составила 2%. Все явления представляли собой лабораторно подтвержденный СЛО (отклонения от нормы лабораторных показателей. которые в течение 24 ч удовлетворяли двум или более критериям. таким как содержание калия >6 ммоль/л. мочевой кислоты >476 мкмоль/л. кальция <1,75 ммоль/л или фосфора >1,5 ммоль/л. или были зарегистрированы как явления СЛО) и возникали у пациентов с лимфатическим узлом (узлами) размером не менее 5 см или значениями АЧЛ не ниже 25×109/л. Ни у одного из пациентов с СЛО не наблюдалось клинической картины острой почечной недостаточности, нарушений сердечного ритма или внезапной смерти и/или судорог. У всех пациентов значения сl креатинина были ≥50 мл/мин.
В ходе открытого рандомизированного исследования III фазы частота развития СЛО у пациентов, получавших лечение венетоклаксом в сочетании с ритуксимабом, составляла 3% (6/194). После включения в исследование 77 из 389 пациентов в протокол были внесены поправки, включавшие проведение рекомендуемой профилактики СЛО и меры по наблюдению за развитием СЛО ( см «Меры предосторожности»). Все случаи СЛО возникали в ходе фазы повышения дозы венетоклакса и были купированы в течение двух дней. Все 6 пациентов завершили фазу титрации дозы с достижением рекомендуемой суточной дозы венетоклакса 400 мг. Не наблюдалось клинических признаков СЛО у остальных пациентов, которые получали лечение на основании действующей 5-недельной схемы повышения дозы и мер по профилактике и контролю СЛО. Частота отклонений лабораторных показателей от нормы >3-й степени тяжести, связанных с СЛО, составляла 1% для гиперкалиемии, 1% для гиперфосфатемии и 1% для гиперурикемии.
ОМЛ. В сочетании венетоклакса с азацитидином или децитабином не наблюдалось лабораторных или клинических случаев СЛО при использовании схемы повышения доз в дополнение к стандартным методам профилактики и мониторинга.
В сочетании с цитарабином в малых дозах частота возникновения СЛО составляла 2,4% (2/82) при использовании схемы повышения доз в дополнение к стандартным методам профилактики и мониторинга. Все описанные случаи являлись лабораторными случаями СЛО, клинических случаев СЛО отмечено не было, все пациенты смогли достичь целевой дозы.
Нейтропения.
Установлен риск развития нейтропении при приеме венетоклакса. В ходе клинического исследования частота развития нейтропении любой степени у пациентов, получавших венетоклакс в сочетании с ритуксимабом, составляла 61%. Среди пациентов, получавших лечение венетоклаксом в сочетании с ритуксимабом, 43% были вынуждены прервать лечение, 3% - завершить лечение венетоклаксом в связи с развитием нейтропении. Частота развития нейтропении 3-й степени составляла 32%, 4-й степени - 26%. Медиана продолжительности нейтропении 3-й или 4-й степени составляла 8 дней (диапазон 1-712 дней). Клинические осложнения нейтропении. включая фебрильную нейтропению. инфекции ≥3-й степени тяжести и серьезные инфекции. наблюдались с меньшей частотой у пациентов. получавших венетоклакс в сочетании с ритуксимабом. по сравнению с пациентами. получавшими бендамустин в сочетании с ритуксимабом: частота развития фебрильной нейтропении - 4% по сравнению с 10%. частота развития инфекций ≥3-й степени тяжести - 18% по сравнению с 23%. серьезных инфекций - 21% по сравнению с 24%.
Interaction
Венетоклакс метаболизируется преимущественно под действием изоферментов сYP3A.
ЛС, способные повысить концентрации венетоклакса в плазме крови.
Ингибиторы сYP3A. совместное применение венетоклакса с кетоконазолом привело к увеличению значения Сmах венетоклакса на 130% и AUC∞ на 540%.
Совместное применение венетоклакса с ритонавиром привело к увеличению значения Сmах венетоклакса на 140% и AUС∞ на 690%.
По сравнению с применением венетоклакса в дозе 400 мг в виде монотерапии, при совместном применении позаконазола с венетоклаксом в дозе 50 и 100 мг отмечалось увеличение значения Сmах на 61 и 86% соответственно. Значение AUC24 венетоклакса увеличилось на 90 и 144% соответственно.
Для терапии пациентов, которым показано совместное применение венетоклакса и сильных (например, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, кларитромицин, ритонавир) или умеренных (например, ципрофлоксацин, дилтиазем, эритромицин, дронедарон, флуконазол, верапамил) ингибиторов сYP3A, необходима корректировка дозы венетоклакса. У таких пациентов следует более тщательно отслеживать признаки и симптомы развития СЛО. Через 2-3 дня после прекращения применения ингибитора сYP3A лечение венетоклаксом можно возобновить в той же дозе, которую применяли до начала лечения ингибитором сYP3A.
В период лечения венетоклаксом следует избегать употребления продуктов, таких как грейпфрут, померанец и звездоплодник частуховидный (карамбола), поскольку они содержат ингибиторы сYP3A.
Ингибиторы ОАТР1В1/1В3 и P-gp. У 11 здоровых добровольцев одновременное однократное введение 600 мг рифампицина (ингибитор ОАТР1В1/1В3 и P-gp) вызвало повышение значения Сmах венетоклакса на 106% и AUC∞ на 78%. Следует избегать одновременного применения венетоклакса и ингибиторов P-gp (например, амиодарон, каптоприл, карведилол, циклоспорин, фелодипин, кверцетин, хинидин, ранолазин, тикагрелор) в начале лечения и фазе повышения дозы, если пациентам показано применение ингибиторов P-gp, следует проводить тщательный мониторинг на предмет признаков развития нежелательных реакций ( см «Меры предосторожности»).
ЛС, способные снизить концентрации венетоклакса в плазме крови.
Индукторы сYP3A. У 10 здоровых добровольцев одновременное применение рифампицина (сильный индуктор сYP3A) в дозе 600 мг/сут в течение 13 дней приводило к уменьшению значения Сmах венетоклакса на 42% и AUC∞ на 71%. Следует избегать одновременного применения венетоклакса и сильных (например, карбамазепин, фенитоин, рифампицин) или умеренных (например, бозентан, эфавиренз, этравирин, модафинил, нафциллин) индукторов сYP3A. Следует рассмотреть возможность альтернативного применения менее сильных индукторов сYP3A. Во время лечения венетоклаксом противопоказано применение ЛС, содержащих экстракт зверобоя, поскольку зверобой может снизить эффективность терапии ( см «Противопоказания»).
Азитромицин. При совместном применении венетоклакса и азитромицина значение Сmах венетоклакса уменьшается на 25% и AUC на 35%. Коррекция дозы при совместном применении венетоклакса с азитромицином не требуется.
ЛС, уменьшающие кислотность желудочного сока. На основании результатов популяционного анализа фармакокинетики установлено, что ЛС, уменьшающие кислотность желудочного сока (например, ингибиторы протонного насоса, антагонисты Н2-рецепторов, антациды), не оказывают влияния на биодоступность венетоклакса.
Секвестранты желчных кислот. Не рекомендуется одновременное применение венетоклакса и секвестрантов желчных кислот, это может снизить всасывание венетоклакса. При необходимости такого сочетания пациент должен следовать указаниям, изложенным в инструкции по применению секвестранта желчных кислот, чтобы снизить риск взаимодействия; при этом венетоклакс следует принимать по меньшей мере через 4-6 ч после приема секвестранта.
ЛС, концентрация которых в плазме крови может меняться под действием венетоклакса.
Варфарин. В исследовании взаимодействия с участием трех здоровых добровольцев одновременное однократное применение венетоклакса в дозе 400 мг и варфарина в дозе 5 мг привело к увеличению значения Сmах и AUC∞ R- и S-варфарина на 18-28%. Поскольку использованная доза венетоклакса не позволяла достигнуть равновесного состояния, у пациентов, получающих варфарин, рекомендуется проводить тщательный мониторинг МНО.
Субстраты P-gp, вCRP и ОАТР1В1. В исследованиях в условиях in vitro >in vitro венетоклакс ингибирует P-gp, вCRP и ОАТР1В1. Применение разовой дозы вентоклакса 100 мг с дигоксином увеличивает Сmах дигоксина на 35% и AUC∞ на 9%. Следует избегать одновременного применения субстратов P-gp или вCRP с узким терапевтическим индексом (например, дигоксин, дабигатран, эверолимус, сиролимус) и венетоклакса.
Если показано применение субстрата P-gp или вCRP с узким терапевтическим индексом, лечение следует назначать с осторожностью. Интервал между приемами субстратов P-gp или вCRP, подверженных ингибированию в ЖКТ (например, дабигатрана этексилат), и венетоклакса должен быть как можно больше, чтобы минимизировать вероятность взаимодействия.
При одновременном применении статина (субстрат ОАТР) и венетоклакса рекомендуется проводить тщательный мониторинг нежелательных реакций, связанных с применением статинов.
ЛС, способные повысить концентрации венетоклакса в плазме крови.
Ингибиторы сYP3A. совместное применение венетоклакса с кетоконазолом привело к увеличению значения Сmах венетоклакса на 130% и AUC∞ на 540%.
Совместное применение венетоклакса с ритонавиром привело к увеличению значения Сmах венетоклакса на 140% и AUС∞ на 690%.
По сравнению с применением венетоклакса в дозе 400 мг в виде монотерапии, при совместном применении позаконазола с венетоклаксом в дозе 50 и 100 мг отмечалось увеличение значения Сmах на 61 и 86% соответственно. Значение AUC24 венетоклакса увеличилось на 90 и 144% соответственно.
Для терапии пациентов, которым показано совместное применение венетоклакса и сильных (например, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, кларитромицин, ритонавир) или умеренных (например, ципрофлоксацин, дилтиазем, эритромицин, дронедарон, флуконазол, верапамил) ингибиторов сYP3A, необходима корректировка дозы венетоклакса. У таких пациентов следует более тщательно отслеживать признаки и симптомы развития СЛО. Через 2-3 дня после прекращения применения ингибитора сYP3A лечение венетоклаксом можно возобновить в той же дозе, которую применяли до начала лечения ингибитором сYP3A.
В период лечения венетоклаксом следует избегать употребления продуктов, таких как грейпфрут, померанец и звездоплодник частуховидный (карамбола), поскольку они содержат ингибиторы сYP3A.
Ингибиторы ОАТР1В1/1В3 и P-gp. У 11 здоровых добровольцев одновременное однократное введение 600 мг рифампицина (ингибитор ОАТР1В1/1В3 и P-gp) вызвало повышение значения Сmах венетоклакса на 106% и AUC∞ на 78%. Следует избегать одновременного применения венетоклакса и ингибиторов P-gp (например, амиодарон, каптоприл, карведилол, циклоспорин, фелодипин, кверцетин, хинидин, ранолазин, тикагрелор) в начале лечения и фазе повышения дозы, если пациентам показано применение ингибиторов P-gp, следует проводить тщательный мониторинг на предмет признаков развития нежелательных реакций ( см «Меры предосторожности»).
ЛС, способные снизить концентрации венетоклакса в плазме крови.
Индукторы сYP3A. У 10 здоровых добровольцев одновременное применение рифампицина (сильный индуктор сYP3A) в дозе 600 мг/сут в течение 13 дней приводило к уменьшению значения Сmах венетоклакса на 42% и AUC∞ на 71%. Следует избегать одновременного применения венетоклакса и сильных (например, карбамазепин, фенитоин, рифампицин) или умеренных (например, бозентан, эфавиренз, этравирин, модафинил, нафциллин) индукторов сYP3A. Следует рассмотреть возможность альтернативного применения менее сильных индукторов сYP3A. Во время лечения венетоклаксом противопоказано применение ЛС, содержащих экстракт зверобоя, поскольку зверобой может снизить эффективность терапии ( см «Противопоказания»).
Азитромицин. При совместном применении венетоклакса и азитромицина значение Сmах венетоклакса уменьшается на 25% и AUC на 35%. Коррекция дозы при совместном применении венетоклакса с азитромицином не требуется.
ЛС, уменьшающие кислотность желудочного сока. На основании результатов популяционного анализа фармакокинетики установлено, что ЛС, уменьшающие кислотность желудочного сока (например, ингибиторы протонного насоса, антагонисты Н2-рецепторов, антациды), не оказывают влияния на биодоступность венетоклакса.
Секвестранты желчных кислот. Не рекомендуется одновременное применение венетоклакса и секвестрантов желчных кислот, это может снизить всасывание венетоклакса. При необходимости такого сочетания пациент должен следовать указаниям, изложенным в инструкции по применению секвестранта желчных кислот, чтобы снизить риск взаимодействия; при этом венетоклакс следует принимать по меньшей мере через 4-6 ч после приема секвестранта.
ЛС, концентрация которых в плазме крови может меняться под действием венетоклакса.
Варфарин. В исследовании взаимодействия с участием трех здоровых добровольцев одновременное однократное применение венетоклакса в дозе 400 мг и варфарина в дозе 5 мг привело к увеличению значения Сmах и AUC∞ R- и S-варфарина на 18-28%. Поскольку использованная доза венетоклакса не позволяла достигнуть равновесного состояния, у пациентов, получающих варфарин, рекомендуется проводить тщательный мониторинг МНО.
Субстраты P-gp, вCRP и ОАТР1В1. В исследованиях в условиях in vitro >in vitro венетоклакс ингибирует P-gp, вCRP и ОАТР1В1. Применение разовой дозы вентоклакса 100 мг с дигоксином увеличивает Сmах дигоксина на 35% и AUC∞ на 9%. Следует избегать одновременного применения субстратов P-gp или вCRP с узким терапевтическим индексом (например, дигоксин, дабигатран, эверолимус, сиролимус) и венетоклакса.
Если показано применение субстрата P-gp или вCRP с узким терапевтическим индексом, лечение следует назначать с осторожностью. Интервал между приемами субстратов P-gp или вCRP, подверженных ингибированию в ЖКТ (например, дабигатрана этексилат), и венетоклакса должен быть как можно больше, чтобы минимизировать вероятность взаимодействия.
При одновременном применении статина (субстрат ОАТР) и венетоклакса рекомендуется проводить тщательный мониторинг нежелательных реакций, связанных с применением статинов.
Overdose
Для венетоклакса не существует специального антидота. Пациентов, принявших чрезмерную дозу, следует тщательно обследовать и назначить им соответствующее поддерживающее лечение. В течение фазы повышения дозы необходимо прекратить лечение и тщательно обследовать пациента на предмет признаков и симптомов СЛО (лихорадка. озноб. тошнота. рвота. спутанное сознание. одышка. судороги. нерегулярное сердцебиение. темная или мутная моча. повышенная утомляемость. боль в мышцах или суставах. боль в животе и вздутие живота) и других токсических явлений. Принимая во внимание большой dVd венетоклакса и его значительное связывание с белками, представляется маловероятным, что диализ приведет к существенному выведению венетоклакса из организма.
Method of drug use and dosage
Внутрь, 1 раз в день примерно в одно и то же время, во время еды. Доза, схема ее повышения и режим лечения зависят от показаний и клинической ситуации.
Application precautions
СЛО.
У пациентов, получавших венетоклакс, может развиться СЛО.
Включая случаи со смертельным исходом, СЛО наблюдался у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой при применении венетоклакса.
ХЛЛ.
Венетоклакс может вызвать быстрое уменьшение опухоли, создавая тем самым риск развития СЛО в начале применения и в фазе повышения дозы. Изменения в балансе электролитов, которые соответствуют СЛО и требуют срочного лечения, могут наблюдаться через 6-8 ч после приема первой дозы венетоклакса и при каждом повышении дозы.
Риск развития СЛО обусловлен многими факторами, в тч сопутствующими заболеваниями. Пациенты с большой опухолевой нагрузкой (например, любой лимфатический узел диаметром не менее 5 см или значение АЧЛ не ниже 25×109/л) подвержены более высокому риску развития СЛО в начале терапии венетоклаксом. Пониженная функция почек еще больше повышает риск развития СЛО. Следует оценивать риск развития СЛО и назначать соответствующую профилактику, включая гидратацию и гипоурикемические ЛС.
Следует проводить мониторинг биохимического анализа крови и безотлагательно устранять выявленные отклонения, при необходимости прекратить лечение. По мере увеличения общего риска следует повысить интенсивность мер профилактики СЛО (в/в гидратация, частый мониторинг, госпитализация). Необходимо следовать указаниям, рекомендуемым для профилактики СЛО.
Одновременное применение венетоклакса и сильных или умеренных ингибиторов сYP3A увеличивает экспозицию венетоклакса и может привести к повышению риска развития СЛО в начале лечения и фазе повышения дозы. Ингибиторы P-gp или вCRP также могут увеличить экспозицию венетоклакса.
Профилактика СЛО.
ХЛЛ.
Риск развития СЛО может постепенно снижаться по мере уменьшения опухолевой нагрузки в ходе лечения венетоклаксом. Перед началом терапии венетоклаксом у всех пациентов должна быть проведена оценка опухолевой нагрузки, включая рентгенологическое обследование (например, КТ). Необходимо провести биохимический анализ крови (калий, мочевая кислота, фосфор, кальций и креатинин) и устранить выявленные отклонения от нормы. Необходимо принять меры профилактики, описанные ниже. По мере повышения общего риска меры профилактики должны стать более интенсивными.
Гидратация. Для снижения риска развития СЛО в фазе повышения дозы все пациенты должны получать надлежащую гидратацию. Пациент должен быть проинструктирован, что за два дня до начала лечения и в течение всей фазы повышения дозы, необходимо потреблять большое количество воды в течение дня. Пациент за два дня до начала лечения должен выпивать 1,5-2 л воды ежедневно и далее при каждом последующем увеличении дозы венетоклакса. В зависимости от общего риска развития СЛО пациентам, которые не могут поддерживать необходимый уровень гидратации путем приема жидкости внутрь, показана инфузионная терапия.
Гипоурикемические ЛС. Пациенты с высоким уровнем мочевой кислоты или высоким риском развития СЛО должны принимать гипоурикемические ЛС (например, аллопуринол) в течение 2-3 дней перед началом лечения венетоклаксом и в течение всей фазы повышения дозы.
Лабораторные исследования. У всех пациентов перед приемом первой дозы необходимо провести биохимический анализ крови, чтобы оценить функцию почек и устранить существующие отклонения. Биохимический анализ крови следует проводить перед каждым последующим повышением дозы в фазе повышения.
После приема первой дозы внетоклакса у пациентов, подверженных высокому риску развития СЛО, биохимический анализ крови необходимо проводить через 6-8 и 24 Все отклонения от нормы баланса электролитов должны быть сразу устранены. Следующую дозу венетоклакса пациент должен принимать только после оценки результатов биохимического анализа образца крови, полученного через 24 ч после приема предыдущей дозы. Необходимо следовать той же схеме мониторинга после перевода пациента на дозу 50 мг и затем при каждом последующем повышении дозы у пациентов с высоким риском развития СЛО.
Госпитализация. На основании оценки врача некоторым пациентам, особенно подверженным высокому риску развития СЛО, может потребоваться госпитализация в день приема первой дозы венетоклакса для более интенсивной профилактики и мониторинга СЛО в первые 24 ч после приема дозы ( см «Побочные действия»). В зависимости от результатов повторной оценки развития риска следует рассмотреть возможность госпитализации при каждом последующем повышении дозы.
Нейтропения. В клинических исследованиях у пациентов с ХЛЛ, получавших венетоклакс в составе комбинированной терапии и при монотерапии, наблюдалась нейтропения 3-й и 4-й степени тяжести. У пациентов с ОМЛ обычно может наблюдаться нейтропения 3-й и 4-й степени тяжести до начала лечения. Может наблюдаться уменьшение количества нейтрофилов при применении венетоклакса в сочетании с азацитидином или децитабином или цитарабином в малых дозах. Нейтропения может повторяться во время последующих циклов терапии.
В течение всего периода лечения у пациентов следует проводить контроль показателей общего анализа крови. При развитии тяжелой нейтропении рекомендуется прекратить лечение или уменьшить дозу венетоклакса. При возникновении любых признаков инфекции необходимо рассмотреть возможность применения поддерживающих мер, включая применение противомикробных препаратов.
Иммунизация. Безопасность и эффективность иммунизации живыми аттенуированными вакцинами во время или после лечения венетоклаксом не изучены. Не допускается иммунизация живыми вакцинами в период лечения и после его завершения вплоть до восстановления В-клеток.
Индукторы сYP3A. Одновременное применение индукторов сYP3A4 может привести к снижению экспозиции венетоклакса и последующему риску недостаточной эффективности терапии. Следует избегать одновременного применения венетоклакса и сильных или умеренных индукторов сYP3A4 ( см «Противопоказания» и «Взаимодействие»).
Применение у женщин детородного возраста. В период применения венетоклакса женщины, способные к деторождению, должны использовать эффективные методы контрацепции.
ОМЛ.
Количество лейкоцитов перед началом терапии венетоклаксом у всех пациентов должно быть <25×109/л, может потребоваться циторедукция.
Для всех пациентов необходимо предпринять меры профилактики, включая адекватную гидратацию и назначение гипоурикемических ЛС перед приемом первой дозы и в течение каждого последующего повышения дозы в фазе титрации.
Необходимо провести биохимический анализ крови (калий, мочевая кислота, фосфор, кальций и креатинин) и устранить выявленные отклонения от нормы перед началом терапии венетоклаксом. Биохимический анализ крови необходимо проводить перед приемом первой дозы, через 6-8 ч после каждого последующего повышения дозы в фазе титрации и через 24 ч после приема финальной дозы.
Для пациентов с факторами риска развития СЛО (например, циркулирующие бласты, большой объем опухолевой массы в костном мозге, повышенный уровень ЛДГ перед началом терапии или нарушение функции почек) следует предпринять дополнительные меры, включая более тщательный мониторинг лабораторных показателей и снижение начальной дозы венетоклакса.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Венетоклакс не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами. У некоторых пациентов, получавших венетоклакс, наблюдалась утомляемость, которую следует учитывать при оценке способности к вождению транспортных средств и управлению механизмами.
У пациентов, получавших венетоклакс, может развиться СЛО.
Включая случаи со смертельным исходом, СЛО наблюдался у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой при применении венетоклакса.
ХЛЛ.
Венетоклакс может вызвать быстрое уменьшение опухоли, создавая тем самым риск развития СЛО в начале применения и в фазе повышения дозы. Изменения в балансе электролитов, которые соответствуют СЛО и требуют срочного лечения, могут наблюдаться через 6-8 ч после приема первой дозы венетоклакса и при каждом повышении дозы.
Риск развития СЛО обусловлен многими факторами, в тч сопутствующими заболеваниями. Пациенты с большой опухолевой нагрузкой (например, любой лимфатический узел диаметром не менее 5 см или значение АЧЛ не ниже 25×109/л) подвержены более высокому риску развития СЛО в начале терапии венетоклаксом. Пониженная функция почек еще больше повышает риск развития СЛО. Следует оценивать риск развития СЛО и назначать соответствующую профилактику, включая гидратацию и гипоурикемические ЛС.
Следует проводить мониторинг биохимического анализа крови и безотлагательно устранять выявленные отклонения, при необходимости прекратить лечение. По мере увеличения общего риска следует повысить интенсивность мер профилактики СЛО (в/в гидратация, частый мониторинг, госпитализация). Необходимо следовать указаниям, рекомендуемым для профилактики СЛО.
Одновременное применение венетоклакса и сильных или умеренных ингибиторов сYP3A увеличивает экспозицию венетоклакса и может привести к повышению риска развития СЛО в начале лечения и фазе повышения дозы. Ингибиторы P-gp или вCRP также могут увеличить экспозицию венетоклакса.
Профилактика СЛО.
ХЛЛ.
Риск развития СЛО может постепенно снижаться по мере уменьшения опухолевой нагрузки в ходе лечения венетоклаксом. Перед началом терапии венетоклаксом у всех пациентов должна быть проведена оценка опухолевой нагрузки, включая рентгенологическое обследование (например, КТ). Необходимо провести биохимический анализ крови (калий, мочевая кислота, фосфор, кальций и креатинин) и устранить выявленные отклонения от нормы. Необходимо принять меры профилактики, описанные ниже. По мере повышения общего риска меры профилактики должны стать более интенсивными.
Гидратация. Для снижения риска развития СЛО в фазе повышения дозы все пациенты должны получать надлежащую гидратацию. Пациент должен быть проинструктирован, что за два дня до начала лечения и в течение всей фазы повышения дозы, необходимо потреблять большое количество воды в течение дня. Пациент за два дня до начала лечения должен выпивать 1,5-2 л воды ежедневно и далее при каждом последующем увеличении дозы венетоклакса. В зависимости от общего риска развития СЛО пациентам, которые не могут поддерживать необходимый уровень гидратации путем приема жидкости внутрь, показана инфузионная терапия.
Гипоурикемические ЛС. Пациенты с высоким уровнем мочевой кислоты или высоким риском развития СЛО должны принимать гипоурикемические ЛС (например, аллопуринол) в течение 2-3 дней перед началом лечения венетоклаксом и в течение всей фазы повышения дозы.
Лабораторные исследования. У всех пациентов перед приемом первой дозы необходимо провести биохимический анализ крови, чтобы оценить функцию почек и устранить существующие отклонения. Биохимический анализ крови следует проводить перед каждым последующим повышением дозы в фазе повышения.
После приема первой дозы внетоклакса у пациентов, подверженных высокому риску развития СЛО, биохимический анализ крови необходимо проводить через 6-8 и 24 Все отклонения от нормы баланса электролитов должны быть сразу устранены. Следующую дозу венетоклакса пациент должен принимать только после оценки результатов биохимического анализа образца крови, полученного через 24 ч после приема предыдущей дозы. Необходимо следовать той же схеме мониторинга после перевода пациента на дозу 50 мг и затем при каждом последующем повышении дозы у пациентов с высоким риском развития СЛО.
Госпитализация. На основании оценки врача некоторым пациентам, особенно подверженным высокому риску развития СЛО, может потребоваться госпитализация в день приема первой дозы венетоклакса для более интенсивной профилактики и мониторинга СЛО в первые 24 ч после приема дозы ( см «Побочные действия»). В зависимости от результатов повторной оценки развития риска следует рассмотреть возможность госпитализации при каждом последующем повышении дозы.
Нейтропения. В клинических исследованиях у пациентов с ХЛЛ, получавших венетоклакс в составе комбинированной терапии и при монотерапии, наблюдалась нейтропения 3-й и 4-й степени тяжести. У пациентов с ОМЛ обычно может наблюдаться нейтропения 3-й и 4-й степени тяжести до начала лечения. Может наблюдаться уменьшение количества нейтрофилов при применении венетоклакса в сочетании с азацитидином или децитабином или цитарабином в малых дозах. Нейтропения может повторяться во время последующих циклов терапии.
В течение всего периода лечения у пациентов следует проводить контроль показателей общего анализа крови. При развитии тяжелой нейтропении рекомендуется прекратить лечение или уменьшить дозу венетоклакса. При возникновении любых признаков инфекции необходимо рассмотреть возможность применения поддерживающих мер, включая применение противомикробных препаратов.
Иммунизация. Безопасность и эффективность иммунизации живыми аттенуированными вакцинами во время или после лечения венетоклаксом не изучены. Не допускается иммунизация живыми вакцинами в период лечения и после его завершения вплоть до восстановления В-клеток.
Индукторы сYP3A. Одновременное применение индукторов сYP3A4 может привести к снижению экспозиции венетоклакса и последующему риску недостаточной эффективности терапии. Следует избегать одновременного применения венетоклакса и сильных или умеренных индукторов сYP3A4 ( см «Противопоказания» и «Взаимодействие»).
Применение у женщин детородного возраста. В период применения венетоклакса женщины, способные к деторождению, должны использовать эффективные методы контрацепции.
ОМЛ.
Количество лейкоцитов перед началом терапии венетоклаксом у всех пациентов должно быть <25×109/л, может потребоваться циторедукция.
Для всех пациентов необходимо предпринять меры профилактики, включая адекватную гидратацию и назначение гипоурикемических ЛС перед приемом первой дозы и в течение каждого последующего повышения дозы в фазе титрации.
Необходимо провести биохимический анализ крови (калий, мочевая кислота, фосфор, кальций и креатинин) и устранить выявленные отклонения от нормы перед началом терапии венетоклаксом. Биохимический анализ крови необходимо проводить перед приемом первой дозы, через 6-8 ч после каждого последующего повышения дозы в фазе титрации и через 24 ч после приема финальной дозы.
Для пациентов с факторами риска развития СЛО (например, циркулирующие бласты, большой объем опухолевой массы в костном мозге, повышенный уровень ЛДГ перед началом терапии или нарушение функции почек) следует предпринять дополнительные меры, включая более тщательный мониторинг лабораторных показателей и снижение начальной дозы венетоклакса.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Венетоклакс не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами. У некоторых пациентов, получавших венетоклакс, наблюдалась утомляемость, которую следует учитывать при оценке способности к вождению транспортных средств и управлению механизмами.
References
Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2019.
Included in the composition
- 73.4€ Venclexta (3 firms)