Pharmacological Group
Latin name
Radii chloridum [223 Ra] ( Radii chloridi [223 Ra]).
Used in the treatment of
Pharmacological action
Радиотерапевтическое, цитотоксическое.
Characteristics of the substance
Радия хлорид [223Ra] испускает альфа-частицы и имеет период полураспада 11,4 дня. Удельная активность радия-223 1,9 МБк/нг.
Радиоактивный распад радия-223 до свинца-207 состоит из шести звеньев цепочки короткоживущих дочерних изотопов и сопровождается испусканием α-, β- и γ-частиц с разной вероятностью эмиссии и величиной энергии распада. Величина энергии α-излучения составляет 95,3% (диапазон энергии 5-7,5 МэВ), величина энергии β-излучения - 3,6% (среднее значение энергии 0,445 и 0,492 МэВ), величина энергии γ-излучения - 1,1% (диапазон энергии 0,01-1,27 МэВ).
Радиоактивный распад радия-223 до свинца-207 состоит из шести звеньев цепочки короткоживущих дочерних изотопов и сопровождается испусканием α-, β- и γ-частиц с разной вероятностью эмиссии и величиной энергии распада. Величина энергии α-излучения составляет 95,3% (диапазон энергии 5-7,5 МэВ), величина энергии β-излучения - 3,6% (среднее значение энергии 0,445 и 0,492 МэВ), величина энергии γ-излучения - 1,1% (диапазон энергии 0,01-1,27 МэВ).
Pharmacodynamics
Фармакодинамика.
Терапевтическое действие радия хлорида обусловлено эмиссией α-частиц.
Изотоп радия, радия хлорид [223Ra], имитирует кальций и образует комплексное соединение с минералом костной ткани гидроксиапатитом. Благодаря этому изотоп радия избирательно воздействует на костную ткань, в частности на костные метастатические очаги рака предстательной железы. Высокое линейное значение энергии переноса α-частиц (80 кэВ/мкм) приводит к высокой частоте разрыва двухцепочечной молекулы ДНК и вызывает сильный цитотоксический эффект. На моделях in vivo >in vivo было показано дополнительное воздействие радия хлорида на микроокружение опухоли, включая остеокласты и остеобласты, что способствовало его дополнительной эффективности. Диапазон действия α-частиц радия хлорида - менее 100 мкм (менее десяти диаметров клетки), что минимизирует повреждение здоровых окружающих тканей.
Терапевтическое действие радия хлорида обусловлено эмиссией α-частиц.
Изотоп радия, радия хлорид [223Ra], имитирует кальций и образует комплексное соединение с минералом костной ткани гидроксиапатитом. Благодаря этому изотоп радия избирательно воздействует на костную ткань, в частности на костные метастатические очаги рака предстательной железы. Высокое линейное значение энергии переноса α-частиц (80 кэВ/мкм) приводит к высокой частоте разрыва двухцепочечной молекулы ДНК и вызывает сильный цитотоксический эффект. На моделях in vivo >in vivo было показано дополнительное воздействие радия хлорида на микроокружение опухоли, включая остеокласты и остеобласты, что способствовало его дополнительной эффективности. Диапазон действия α-частиц радия хлорида - менее 100 мкм (менее десяти диаметров клетки), что минимизирует повреждение здоровых окружающих тканей.
Pharmacokinetics
Всасывание. При в/в введении радия хлорида его биодоступность составляет 100%.
Распределение и накопление в органах. После в/в введения радий-223 быстро выводился из системного кровотока и накапливался в первую очередь в костях и костных метастазах или выделялся непосредственно в кишечник.
Около 20% введенной дозы оставалось в системном кровотоке через 15 мин после введения. Около 4% введенной дозы оставалось в системном кровотоке через 4 ч после введения, снижаясь до менее 1% через 24 dVd превышал ОЦК, что свидетельствует о распределении в периферических полостях.
Радиофармацевтическая активность отмечалась в костях и кишечнике через 10 мин после введения. Уровень активности в костях был 44-77% через 4 ч после введения. Не отмечалось значительное накопление изотопа радия в таких органах, как сердце, печень, почки, мочевой пузырь и селезенка через 4 ч после инъекции.
Биотрансформация. Радий-223 подвергается радиоактивному распаду и не метаболизируется.
Выведение. Изотоп радия в основном выводится из организма через кишечник. Около 5% выводится почками. Данные о гепатобилиарной экскреции отсутствуют.
Результаты измерения радиоактивности всего тела через 7 дней после введения (с учетом фактора распада) показывают, что 76% введенной дозы выводятся из организма. На скорость выведения радия-223 из ЖКТ влияет высокая вариабельность скорости прохождения содержимого через кишечник в популяции. Нормальный диапазон частоты опорожнения кишечника составляет от 1 раза в день до 1 раза в неделю.
Линейность. В исследованном диапазоне активности (51-276 кБк/кг) фармакокинетические показатели радия хлорида были линейными.
Дети. Безопасность и эффективность радия хлорида не изучались в возрасте до 18 лет.
Распределение и накопление в органах. После в/в введения радий-223 быстро выводился из системного кровотока и накапливался в первую очередь в костях и костных метастазах или выделялся непосредственно в кишечник.
Около 20% введенной дозы оставалось в системном кровотоке через 15 мин после введения. Около 4% введенной дозы оставалось в системном кровотоке через 4 ч после введения, снижаясь до менее 1% через 24 dVd превышал ОЦК, что свидетельствует о распределении в периферических полостях.
Радиофармацевтическая активность отмечалась в костях и кишечнике через 10 мин после введения. Уровень активности в костях был 44-77% через 4 ч после введения. Не отмечалось значительное накопление изотопа радия в таких органах, как сердце, печень, почки, мочевой пузырь и селезенка через 4 ч после инъекции.
Биотрансформация. Радий-223 подвергается радиоактивному распаду и не метаболизируется.
Выведение. Изотоп радия в основном выводится из организма через кишечник. Около 5% выводится почками. Данные о гепатобилиарной экскреции отсутствуют.
Результаты измерения радиоактивности всего тела через 7 дней после введения (с учетом фактора распада) показывают, что 76% введенной дозы выводятся из организма. На скорость выведения радия-223 из ЖКТ влияет высокая вариабельность скорости прохождения содержимого через кишечник в популяции. Нормальный диапазон частоты опорожнения кишечника составляет от 1 раза в день до 1 раза в неделю.
Линейность. В исследованном диапазоне активности (51-276 кБк/кг) фармакокинетические показатели радия хлорида были линейными.
Дети. Безопасность и эффективность радия хлорида не изучались в возрасте до 18 лет.
Indications for use
Кастрационно-резистентный рак предстательной железы с костными метастазами и отсутствием висцеральных метастазов.
Contraindications
Гиперчувствительность; возраст до 18 лет (информация об эффективности и безопасности применения у детей отсутствует).
Restrictions on use
Снижение функции костного мозга; рак предстательной железы на стадии прогрессирующей диффузной инфильтрации костей; риск возникновения компрессии спинного мозга или состоявшаяся компрессия спинного мозга; переломы костей; болезнь Крона и язвенный колит; нарушение функции печени; нарушение функции почек тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин).
Use during pregnancy and lactation
Не применяется у женщин.
Side effects
Общий профиль безопасности радия хлорида основывается на данных клинических исследований с участием 600 пациентов, получавших терапию в клинических исследованиях III фазы.
В клинических исследованиях наиболее частыми нежелательными реакциями (>10% пациентов) были диарея, тошнота, рвота и тромбоцитопения.
Наиболее серьезными нежелательными реакциями при применении радия хлорида были тромбоцитопения и нейтропения ( см «Меры предосторожности»).
Перечисленные ниже нежелательные реакции. отмеченные при применении радия хлорида в ходе клинических исследований. представлены в соответствии с системно-органной классификацией MedDRA >MedDRA (в наиболее подходящих терминах) и распределены по частоте возникновения в следующей градации: очень часто (≥1/10). часто (≥1/100. <1/10). нечасто (≥1/1000. <1/100).
В каждой частотной группе нежелательные явления представлены в порядке уменьшения их значимости.
Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто - тромбоцитопения; часто - нейтропения, панцитопения, лейкопения; нечасто - лимфопения.
Со стороны ЖКТ. Очень часто - диарея, рвота, тошнота.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Часто - реакции в месте введения.
Описание отдельных нежелательных реакций.
Тромбоцитопения и нейтропения. Тромбоцитопения (все степени тяжести) наблюдалась у 11,5% пациентов, получавших терапию радия хлоридом и 5,6% пациентов, получавших плацебо. Тромбоцитопения 3-й и 4-й степени наблюдалась у 6,3% пациентов, получавших радия хлорид и 2% пациентов, получавших плацебо ( см «Меры предосторожности»). В целом. частота случаев тромбоцитопении 3-й и 4-й степени была ниже у пациентов. ранее не получавших доцетаксел (2,8% у пациентов. получавших радия хлорид. в сравнении с 0,8% у пациентов. получавших плацебо). чем у пациентов. которые ранее получали доцетаксел (8,9 и 2,9% пациентов соответственно).
У пациентов с распространенной диффузной инфильтрацией костей сообщалось о случаях тромбоцитопении (все степени) у 19,6% пациентов, получавших терапию радия хлоридом, и 6,7% пациентов, получавших плацебо. Тромбоцитопения 3-й и 4-й степени наблюдалась у 5,9% пациентов, получавших радия хлорид, и 6,7% пациентов, получавших плацебо ( см «Меры предосторожности»).
Сообщалось о случаях нейтропении (все степени) у 5% пациентов, получавших терапию радия хлоридом, и 1% пациентов, получавших плацебо. Нейтропения 3-й и 4-й степени наблюдалась у 2,2% пациентов, получавших радия хлорид, и 0,7% пациентов, получавших плацебо. В целом частота случаев нейтропении 3-й и 4-й степени была ниже у пациентов. ранее не получавших доцетаксел (0,8% у пациентов. получавших радия хлорид. и 0,8% у пациентов. получавших плацебо). в сравнении с пациентами. которые ранее получали доцетаксел (3,2 и 0,6% пациентов соответственно).
В клиническом исследовании I фазы максимальное снижение количества нейтрофилов и тромбоцитов возникало через 2-3 нед после однократного в/в введения радия хлорида.
Реакции в месте введения. Сообщалось о реакциях в месте введения 1-й и 2-й степени тяжести. которые включали эритему. боль и отек. у 1,2% пациентов. получавших радия хлорид. и 0% пациентов. получавших плацебо.
Вторичные злокачественные опухоли. Терапия радия хлоридом приводит к длительному суммарному накоплению радиационного воздействия у пациентов. Длительное накопление радиационного воздействия может быть связано с повышенным риском возникновения рака и наследственных пороков развития. В частности, может повышаться риск развития остеосаркомы, миелодиспластического синдрома и лейкозов.
В клинических исследованиях радия хлорида не сообщалось о вторичных онкологических заболеваниях на фоне терапии при последующем наблюдении до трех лет.
В клинических исследованиях наиболее частыми нежелательными реакциями (>10% пациентов) были диарея, тошнота, рвота и тромбоцитопения.
Наиболее серьезными нежелательными реакциями при применении радия хлорида были тромбоцитопения и нейтропения ( см «Меры предосторожности»).
Перечисленные ниже нежелательные реакции. отмеченные при применении радия хлорида в ходе клинических исследований. представлены в соответствии с системно-органной классификацией MedDRA >MedDRA (в наиболее подходящих терминах) и распределены по частоте возникновения в следующей градации: очень часто (≥1/10). часто (≥1/100. <1/10). нечасто (≥1/1000. <1/100).
В каждой частотной группе нежелательные явления представлены в порядке уменьшения их значимости.
Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто - тромбоцитопения; часто - нейтропения, панцитопения, лейкопения; нечасто - лимфопения.
Со стороны ЖКТ. Очень часто - диарея, рвота, тошнота.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Часто - реакции в месте введения.
Описание отдельных нежелательных реакций.
Тромбоцитопения и нейтропения. Тромбоцитопения (все степени тяжести) наблюдалась у 11,5% пациентов, получавших терапию радия хлоридом и 5,6% пациентов, получавших плацебо. Тромбоцитопения 3-й и 4-й степени наблюдалась у 6,3% пациентов, получавших радия хлорид и 2% пациентов, получавших плацебо ( см «Меры предосторожности»). В целом. частота случаев тромбоцитопении 3-й и 4-й степени была ниже у пациентов. ранее не получавших доцетаксел (2,8% у пациентов. получавших радия хлорид. в сравнении с 0,8% у пациентов. получавших плацебо). чем у пациентов. которые ранее получали доцетаксел (8,9 и 2,9% пациентов соответственно).
У пациентов с распространенной диффузной инфильтрацией костей сообщалось о случаях тромбоцитопении (все степени) у 19,6% пациентов, получавших терапию радия хлоридом, и 6,7% пациентов, получавших плацебо. Тромбоцитопения 3-й и 4-й степени наблюдалась у 5,9% пациентов, получавших радия хлорид, и 6,7% пациентов, получавших плацебо ( см «Меры предосторожности»).
Сообщалось о случаях нейтропении (все степени) у 5% пациентов, получавших терапию радия хлоридом, и 1% пациентов, получавших плацебо. Нейтропения 3-й и 4-й степени наблюдалась у 2,2% пациентов, получавших радия хлорид, и 0,7% пациентов, получавших плацебо. В целом частота случаев нейтропении 3-й и 4-й степени была ниже у пациентов. ранее не получавших доцетаксел (0,8% у пациентов. получавших радия хлорид. и 0,8% у пациентов. получавших плацебо). в сравнении с пациентами. которые ранее получали доцетаксел (3,2 и 0,6% пациентов соответственно).
В клиническом исследовании I фазы максимальное снижение количества нейтрофилов и тромбоцитов возникало через 2-3 нед после однократного в/в введения радия хлорида.
Реакции в месте введения. Сообщалось о реакциях в месте введения 1-й и 2-й степени тяжести. которые включали эритему. боль и отек. у 1,2% пациентов. получавших радия хлорид. и 0% пациентов. получавших плацебо.
Вторичные злокачественные опухоли. Терапия радия хлоридом приводит к длительному суммарному накоплению радиационного воздействия у пациентов. Длительное накопление радиационного воздействия может быть связано с повышенным риском возникновения рака и наследственных пороков развития. В частности, может повышаться риск развития остеосаркомы, миелодиспластического синдрома и лейкозов.
В клинических исследованиях радия хлорида не сообщалось о вторичных онкологических заболеваниях на фоне терапии при последующем наблюдении до трех лет.
Interaction
Клинические исследования взаимодействия радия хлорида с другими ЛС не проводились.
Существует вероятность взаимодействия радия хлорида с кальцием и фосфатами.
Следует прекратить прием ЛС, содержащих данные вещества и/или витамин D, за несколько дней до начала терапии радия хлоридом.
Сочетанное проведение химиотерапии и терапии радия хлоридом может оказывать аддитивное действие на подавление функции костного мозга ( см «Меры предосторожности»). Безопасность и эффективность сочетанной химиотерапии и терапии радия хлоридом не установлены.
Существует вероятность взаимодействия радия хлорида с кальцием и фосфатами.
Следует прекратить прием ЛС, содержащих данные вещества и/или витамин D, за несколько дней до начала терапии радия хлоридом.
Сочетанное проведение химиотерапии и терапии радия хлоридом может оказывать аддитивное действие на подавление функции костного мозга ( см «Меры предосторожности»). Безопасность и эффективность сочетанной химиотерапии и терапии радия хлоридом не установлены.
Overdose
Симптомы. Не сообщалось о случаях непреднамеренной передозировки радия хлорида в клинических исследованиях.
Лечение. Специфический антидот отсутствует. В случае непреднамеренной передозировки радия хлорида следует принять стандартные поддерживающие меры, включая контроль токсического действия на систему крови и ЖКТ.
В клиническом исследовании I фазы оценивалась разовая активная доза радия хлорида, которая составляла 276 кБк/кг. Ограничивающая дозу токсичность не наблюдалась.
Лечение. Специфический антидот отсутствует. В случае непреднамеренной передозировки радия хлорида следует принять стандартные поддерживающие меры, включая контроль токсического действия на систему крови и ЖКТ.
В клиническом исследовании I фазы оценивалась разовая активная доза радия хлорида, которая составляла 276 кБк/кг. Ограничивающая дозу токсичность не наблюдалась.
Method of drug use and dosage
В/в, медленно (как правило до 1 мин).
Application precautions
Подавление функции костного мозга.
Сообщалось о случаях подавления функции костного мозга (тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, панцитопения) у пациентов, получавших терапию радия хлоридом ( см «Побочные действия»).
Следует проводить общий анализ крови у пациентов перед каждым применением радия хлорида. Перед первым введением радия хлорида абсолютное число нейтрофилов (АЧН) должно быть >1,5×109/л, количество тромбоцитов - >100×109/л и Hb - >10 г/дл. Перед последующими введениями АЧН должно быть >1,0×109/л, количество тромбоцитов - >50×109/л. Если, несмотря на проведение поддерживающей терапии, данные показатели не нормализуются в течение 6 нед после последнего введения радия хлорида, дальнейшую терапию следует продолжать только после тщательной оценки соотношения пользы и риска.
В клинических исследованиях III фазы наблюдалось повышение частоты нежелательных реакций со стороны крови (нейтропения и тромбоцитопения) у пациентов со снижением функции костного мозга (например после предшествующей цитотоксической химиотерапии и/или наружной дистанционной лучевой терапии) или пациентов с раком предстательной железы на стадии прогрессирующей диффузной инфильтрации костей по данным радиоизотопного исследования ( см «Побочные действия»). При лечении таких пациентов следует соблюдать осторожность.
Эффективность и безопасность цитотоксической химиотерапии, проводившейся после терапии радия хлоридом, не установлены. Имеющиеся ограниченные данные показывают, что пациенты, получавшие химиотерапию после терапии радия хлоридом, имели сопоставимые гематологические показатели в сравнении с пациентами, получавшими химиотерапию после приема плацебо.
Болезнь Крона и язвенный колит.
Безопасность и эффективность радия хлорида у пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом не изучались. Поскольку радия хлорид выводится через кишечник, радиоактивное излучение может привести к обострению острого воспалительного заболевания кишечника. Следует внимательно оценивать соотношение пользы и риска при назначении радия хлорида пациентам с острым воспалительным заболеванием кишечника.
Компрессия спинного мозга.
Следует завершить стандартную поддерживающую терапию, проводимую по клиническим показаниям, у пациентов с нелеченой угрожающей или выявленной компрессией спинного мозга до начала или возобновления терапии радия хлоридом.
Переломы костей.
У пациентов с переломами костей ортопедическую стабилизацию переломов следует выполнить до начала или возобновления терапии радия хлоридом.
Остеонекроз челюсти.
У пациентов, получавших терапию бисфосфонатами и радия хлоридом, не может исключаться повышенный риск остеонекроза челюсти. В клиническом исследовании III фазы сообщалось о случаях остеонекроза челюсти у 0,67% пациентов (4/600) в группе радия хлорида в сравнении с 0,33% (1/301) у пациентов в группе плацебо. При этом все пациенты с остеонекрозом челюсти получали предшествующую или сопутствующую терапию бисфосфонатами (например золедроновая кислота) и предшествующую химиотерапию (например доцетаксел).
Вторичные злокачественные опухоли.
Терапия радия хлоридом приводит к длительному суммарному накоплению радиационного воздействия у пациентов. Длительное накопление радиационного воздействия может быть связано с повышенным риском возникновения рака и наследственных пороков развития. В частности, может повышаться риск развития остеосаркомы, миелодиспластического синдрома и лейкозов.
В клинических исследованиях радия хлорида не сообщалось о вторичных онкологических заболеваниях на фоне терапии при последующем наблюдении до трех лет.
Фертильность. Данные о влиянии радия хлорида на фертильность человека отсутствуют.
Данные исследований на животных показали возможность риска негативного влияния радия хлорида на фертильность. Мужчинам следует проконсультироваться относительно консервации спермы перед началом терапии.
Контрацепция у мужчин.
Не проводилось исследований применения радия хлорида для оценки его влияния на репродуктивную функцию у животных.
Вследствие возможного влияния на сперматогенез, связанного с радиоактивным воздействием, следует рекомендовать мужчинам применять надежные методы контрацепции во время лечения и в течение 6 мес после терапии.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, работать с механизмами. Данные о влиянии радия хлорида на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами отсутствуют.
Сообщалось о случаях подавления функции костного мозга (тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, панцитопения) у пациентов, получавших терапию радия хлоридом ( см «Побочные действия»).
Следует проводить общий анализ крови у пациентов перед каждым применением радия хлорида. Перед первым введением радия хлорида абсолютное число нейтрофилов (АЧН) должно быть >1,5×109/л, количество тромбоцитов - >100×109/л и Hb - >10 г/дл. Перед последующими введениями АЧН должно быть >1,0×109/л, количество тромбоцитов - >50×109/л. Если, несмотря на проведение поддерживающей терапии, данные показатели не нормализуются в течение 6 нед после последнего введения радия хлорида, дальнейшую терапию следует продолжать только после тщательной оценки соотношения пользы и риска.
В клинических исследованиях III фазы наблюдалось повышение частоты нежелательных реакций со стороны крови (нейтропения и тромбоцитопения) у пациентов со снижением функции костного мозга (например после предшествующей цитотоксической химиотерапии и/или наружной дистанционной лучевой терапии) или пациентов с раком предстательной железы на стадии прогрессирующей диффузной инфильтрации костей по данным радиоизотопного исследования ( см «Побочные действия»). При лечении таких пациентов следует соблюдать осторожность.
Эффективность и безопасность цитотоксической химиотерапии, проводившейся после терапии радия хлоридом, не установлены. Имеющиеся ограниченные данные показывают, что пациенты, получавшие химиотерапию после терапии радия хлоридом, имели сопоставимые гематологические показатели в сравнении с пациентами, получавшими химиотерапию после приема плацебо.
Болезнь Крона и язвенный колит.
Безопасность и эффективность радия хлорида у пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом не изучались. Поскольку радия хлорид выводится через кишечник, радиоактивное излучение может привести к обострению острого воспалительного заболевания кишечника. Следует внимательно оценивать соотношение пользы и риска при назначении радия хлорида пациентам с острым воспалительным заболеванием кишечника.
Компрессия спинного мозга.
Следует завершить стандартную поддерживающую терапию, проводимую по клиническим показаниям, у пациентов с нелеченой угрожающей или выявленной компрессией спинного мозга до начала или возобновления терапии радия хлоридом.
Переломы костей.
У пациентов с переломами костей ортопедическую стабилизацию переломов следует выполнить до начала или возобновления терапии радия хлоридом.
Остеонекроз челюсти.
У пациентов, получавших терапию бисфосфонатами и радия хлоридом, не может исключаться повышенный риск остеонекроза челюсти. В клиническом исследовании III фазы сообщалось о случаях остеонекроза челюсти у 0,67% пациентов (4/600) в группе радия хлорида в сравнении с 0,33% (1/301) у пациентов в группе плацебо. При этом все пациенты с остеонекрозом челюсти получали предшествующую или сопутствующую терапию бисфосфонатами (например золедроновая кислота) и предшествующую химиотерапию (например доцетаксел).
Вторичные злокачественные опухоли.
Терапия радия хлоридом приводит к длительному суммарному накоплению радиационного воздействия у пациентов. Длительное накопление радиационного воздействия может быть связано с повышенным риском возникновения рака и наследственных пороков развития. В частности, может повышаться риск развития остеосаркомы, миелодиспластического синдрома и лейкозов.
В клинических исследованиях радия хлорида не сообщалось о вторичных онкологических заболеваниях на фоне терапии при последующем наблюдении до трех лет.
Фертильность. Данные о влиянии радия хлорида на фертильность человека отсутствуют.
Данные исследований на животных показали возможность риска негативного влияния радия хлорида на фертильность. Мужчинам следует проконсультироваться относительно консервации спермы перед началом терапии.
Контрацепция у мужчин.
Не проводилось исследований применения радия хлорида для оценки его влияния на репродуктивную функцию у животных.
Вследствие возможного влияния на сперматогенез, связанного с радиоактивным воздействием, следует рекомендовать мужчинам применять надежные методы контрацепции во время лечения и в течение 6 мес после терапии.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, работать с механизмами. Данные о влиянии радия хлорида на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами отсутствуют.
References
Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2016.
Included in the composition
- — Xofigo (3 firms)