Pharmacological Group
Latin name
Eliglustatum ( Eliglustati).
Used in the treatment of
CAS Code
491833-29-5.
Pharmacodynamics
Механизм действия.
Элиглустат представляет собой сильный и специфический ингибитор глюкозилцерамидсинтазы, применяется при болезни Гоше I типа (БГI) как субстратредуцирующая терапия (СРТ). СРТ направлена на снижение скорости синтеза основного субстрата - глюкозилцерамида (ГЛ-1) с целью достижения нормальной скорости его катаболизма у пациентов с БГI, предотвращения тем самым накопления глюкозилцерамида и уменьшения клинических проявлений заболевания.
Фармакодинамика.
В клинических исследованиях с участием ранее не получавших лечение пациентов с БГI плазменные уровни ГЛ-1 были повышены у большинства лиц и снижались на фоне лечения элиглустатом. Кроме того, в клиническом исследовании с участием пациентов, состояние которых было стабилизировано на фоне ферментзаместительной терапии (ФЗТ) ( при уже достигнутых терапевтических целях на фоне ФЗТ до начала лечения элиглустатом), плазменные уровни ГЛ-1 были нормальными у большинства пациентов и снижались при лечении элиглустатом.
Клиническая эффективность и безопасность.
Рекомендованные режимы дозирования основываются на моделировании как данных фармакокинетики/фармакодинамики, полученных в ходе применения в клинических исследованиях режимов титрации дозы у промежуточных метаболизаторов (ПМ) и быстрых метаболизаторов (БМ), так и основанных на физиологии данных о фармакокинетике у медленных метаболизаторов (ММ).
Базовое исследование элиглустата у пациентов с БГI, ранее не получавших лечение, - исследование 02507 (ENGAGE).
Исследование 02507 представляло собой рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое клиническое исследование с участием 40 пациентов с БГI. В группе элиглустата трое пациентов (15%) получали начальную дозу препарата 42 мг два раза в сутки в течение 9-месячного периода первичного анализа, а 17 пациентов (85%) получали терапию с повышением дозы до 84 мг два раза в сутки на основании остаточной плазменной концентрации.
Далее представлены изменения от исходного значения к 9-му мес (период первичного анализа) у ранее не получавших терапию пациентов с БГI, которым проводилось лечение элиглустатом в ходе исследования 02507. Элиглустат получали 20 пациентов, контрольную группу составляли 20 человек.
Рядом с названием параметра указаны значения в группе, получавшей элиглустат1, и в группе, получавшей плацебо1; различие элиглустат-плацебо, 95% ДИ; значение р2.
Выраженное в процентах изменение объема селезенки - КН3 (%) (первичная конечная точка): 2,26 и −27,77; −30 (−36,8; −23,2); р<0,0001.
Абсолютное изменение уровня Hb (г/дл) (вторичная конечная точка): −0,54 и 0,69; 1,22 (0,57; 1,88); р<0,0006.
Выраженное в процентах изменение объема печени - КН (%) (вторичная конечная точка): 1,44 и −5,2; −6,64 (−11,37; −1,91); р<0,0072.
Выраженное в процентах изменение количества тромбоцитов (%) (вторичная конечная точка): −9,06 и 32; 41,06 (23,95; 58,17); р<0,0001.
1 Исходно средние объемы селезенки составляли 12,5 и 13,9 КН в группах плацебо и элиглустата соответственно, а средние объемы печени составляли 1,4 КН для обеих групп. Средние уровни Hb составляли 12,8 и 12,1 г/дл, а количество тромбоцитов - 78,5 и 75,1·109/л соответственно.
2 Оценки и значения р основаны на модели ковариационного анализа.
3 КН = кратные норме.
Во время открытого расширенного периода пациенты, продолжавшие прием элиглустата (n=18), продемонстрировали дальнейшее улучшение (изменение от исходного значения) показателей уровня Hb (1,02 г/дл), количества тромбоцитов (58,16%) и объемов селезенки и печени (−44,61% и −11,18% соответственно) через 18 мес лечения. У всех пациентов отмечалось уменьшение объема селезенки на 20% и более через 18 мес, а у подавляющего большинства пациентов (16/18) было достигнуто уменьшение объема селезенки более чем на 30%.
Долгосрочные клинические исходы у пациентов с БГI, ранее не получавших лечение, - исследование 304.
Исследование 304 представляло собой неконтролируемое открытое многоцентровое исследование элиглустата у 26 пациентов. Девятнадцать пациентов завершили четырехлетний курс лечения. Пятнадцать из них (79%) получали терапию с повышением дозы элиглустата до 84 мг два раза в сутки; 4 пациента (21%) продолжали получать 42 мг два раза в сутки.
На фоне применения элиглустата было продемонстрировано уменьшение объема органов и улучшение гематологических показателей в течение четырехлетнего периода лечения.
Ниже представлены изменения от исходного значения к 4-му году в ходе исследования 304.
Рядом с названием параметра указано среднее исходное значение (в скобках количество пациентов), среднее изменение от исходного значения, 95% ДИ, значение р1.
Объем селезенки (КН) (n=18): 17,32; −62,5% (−68,3, −56,7); р<0,0001.
Уровень Hb (г/дл) (n=19): 11,3; 2,27 (1,57; 2,97); р<0,0001.
Объем печени (КН) (n=18): 1,7; −28% (−34,9; −21,2); р<0,0001.
Количество тромбоцитов (·109/л) (n=19): 68,68; 95% (50,7; 139,4); 0,0003.
1 Парный t-критерий.
Базовое исследование элиглустата у пациентов с БГI, переходящих с ФЗТ,. Исследование 02607 (ENCORE).
Исследование 02607 представляло собой рандомизированное открытое актив-контролируемое многоцентровое исследование по доказательству не меньшей эффективности элиглустата с участием 159 пациентов, состояние которых было ранее стабилизировано с помощью ФЗТ. В группе препарата 34 пациента (32%) получали лечение с повышением дозы элиглустата до 84 мг два раза в сутки, 51 пациент (48%) - до 127 мг два раза в сутки в течение 12-месячного периода первичного анализа, а 21 пациент (20%) продолжал получать элиглустат в дозе 42 мг два раза в сутки.
На основании совокупных данных обо всех дозах, изученных в этом исследовании, элиглустат соответствовал критериям, установленным в этом исследовании для констатации не меньшей эффективности в сравнении с имиглюцеразой в поддержании стабильного состояния пациента. Через 12 мес лечения процент пациентов, достигших первичной комбинированной конечной точки (включающей все четыре параметра - объем селезенки, уровень Hb, объем печени, количество тромбоцитов), составлял 84,8% (95% ДИ: 76,2-91,3%) для группы элиглустата в сравнении с 93,6% (95% ДИ: 82,5-98,7%) для группы имиглюцеразы. Из числа пациентов, которые не достигли критериев стабильности по отдельным компонентам, 12 из 15 пациентов в группе элиглустата и 3 из 3 пациентов в группе имиглюцеразы оставались в рамках достигнутых терапевтических целей для БГI.
Не отмечалось клинически значимых различий между группами в отношении всех четырех параметров заболевания.
Ниже представлены изменения от исходных значений к 12-му мес (период первичного анализа) у пациентов с БГI, перешедших на прием элиглустата в ходе исследования 02607.
Рядом с названием параметра указаны средние значения (в скобках 95% ДИ), в группе пациентов, получавших имиглюцеразу (n=47), и в группе пациентов, получавших элиглустат (n=99).
Объем селезенки:
- процент пациентов со стабильным объемом селезенки1, 2: 100% и 95,8%;
- выраженное в процентах изменение объема селезенки - КН (%)1: −3,01 (−6,41; 0,4) и −6,17 (−9,54; −2,79).
Уровень Hb:
- процент пациентов со стабильным уровнем Hb2: 100% и 94,9%;
- абсолютное изменение уровня Hb (г/дл): 0,038 (−0,16; 0,23) и −0,21 (−0,35; 0,07).
Объем печени:
- процент пациентов со стабильным объемом печени1, 2: 93,6% и 96%;
- выраженное в процентах изменение объема печени - КН (%)1: 3,57 (0,57; 6,58) 1,78 (−0,15; 3,71).
Количество тромбоцитов:
- процент пациентов со стабильным количеством тромбоцитов2: 100% и 92,9%;
- выраженное в процентах изменение количества тромбоцитов: 2,93 (−0,56; 6,42) и 3,79 (0,01; 7,57).
1 Исключая пациентов с тотальной спленэктомией.
2 Критерии стабильности основываются на изменениях между исходными значениями и значениями через 12 мес: снижение уровня Hb ≤1,5 г/дл, снижение количества тромбоцитов ≤25%, увеличение объема печени ≤20% и увеличение объема селезенки ≤25%.
Во время открытого расширенного периода процент пациентов, соответствующих комбинированной конечной точке стабильности, сохранялся на уровне 87,4% через 24 мес лечения элиглустатом. Отдельные показатели заболевания (объем селезенки, объем печени, уровни Hb и количество тромбоцитов) оставались стабильными в течение 24 мес.
Опыт клинического применения у медленных метаболизаторов (ММ) и сверхбыстрых метаболизаторов (СБМ) по изоферменту сYP2D6.
Имеется ограниченный опыт лечения элиглустатом пациентов, которые являются ММ или СБМ. В периодах первичного анализа трех клинических исследований в целом 5 ММ и 5 СБМ получали лечение препаратом. Все ММ получали 42 мг элиглустата два раза в сутки, и четверо из них (80%) имели адекватный клинический ответ. Большинство СБМ (80%) получали лечение с повышением дозы до 127 мг два раза в сутки, и все они имели адекватные клинические ответы. У одного СБМ, который получал дозу 84 мг два раза в сутки, не отмечалось адекватного ответа.
Ожидается, что прогнозируемое воздействие при применении элиглустата в дозе 84 мг один раз в сутки у пациентов, которые являются будет аналогично воздействию, наблюдаемому при применении элиглустата в дозе 84 мг два раза в сутки у ПМ по изоферменту сYP2D6. У пациентов, являющихся СБМ, может быть не достигнута концентрация, адекватная для достижения терапевтического эффекта. Таким пациентам не могут быть даны рекомендации по дозировке.
Влияние на патологию скелета.
В исследовании 02507, согласно данным МРТ, балльная оценка общей инфильтрации костного мозга (Bone Marrow вurden, ВМВ) на уровне поясничного отдела позвоночника и бедра у пациентов, получавших лечение элиглустатом, снизилась в среднем на 1,1 пункта через 9 мес (n=20) и на 2,15 пункта через 18 мес (n=18). Процент получавших лечение пациентов, у которых отмечалось значимое снижение общей балльной оценки ВМВ как минимум на 2 пункта, увеличился с 26% (n=5) через 9 мес до 44% (n=8) через 18 мес терапии.
Через 18 мес лечения элиглустатом средний Т-показатель оценки МПКТ на уровне поясничного отдела позвоночника увеличился с −1,06 (стандартное отклонение 0,82) (n=17) до −0,91 (стандартное отклонение 0,88) (n=15). Результаты исследования 304 показывают, что достигнутое состояние костной ткани сохраняется или продолжает улучшаться в течение 4 лет терапии элиглустатом.
Оценка ЭКГ.
На фоне применения однократных доз элиглустата вплоть до 675 мг не наблюдалось клинически значимое удлинение интервала QTc.
Скорректированный по ЧСС с использованием формулы Фредерика интервал QT (QTcF) был оценен в ходе рандомизированного плацебо- и актив-контролируемого (моксифлоксацин 400 мг) перекрестного исследования однократной дозы у 47 здоровых лиц. В этом исследовании с продемонстрированной способностью определять незначительные эффекты верхняя граница одностороннего 95% ДИ для наибольшего плацебо-скорректированного и скорректированного по исходной величине интервала QTcF находилась ниже 10 мс - порогового значения, вызывающего особый интерес регуляторных органов. Несмотря на то что не было выявлено очевидное влияние на ЧСС, наблюдалось дозозависимое удлинение интервалов PR, QRS и QTcd в плацебо-контролируемой группе. На основании моделирования данных фармакокинетики/фармакодинамики ожидается, что плазменные концентрации элиглустата, в 11 раз превышающие Сmах, будут вызывать среднее (верхняя граница 95% ДИ) удлинение интервалов PR, QRS и QTcF, равное 18,8 (20,4); 6,2 (7,1) и 12,3 (14,2) мс соответственно.
Применение у детей.
Европейское агентство ЛС отменило обязательство представить результаты исследований элиглустата во всех подгруппах педиатрической популяции при болезни Гоше II типа ( см «Меры предосторожности», Особые популяции для получения информации об использовании в педиатрической практике).
Европейское агентство ЛС отложило обязательство представить результаты исследований элиглустата в подгруппах педиатрической популяции в возрасте от 24 мес до 18 лет при болезни Гоше I и III типов ( см «Меры предосторожности», Особые популяции для получения информации об использовании в педиатрической практике).
Элиглустат представляет собой сильный и специфический ингибитор глюкозилцерамидсинтазы, применяется при болезни Гоше I типа (БГI) как субстратредуцирующая терапия (СРТ). СРТ направлена на снижение скорости синтеза основного субстрата - глюкозилцерамида (ГЛ-1) с целью достижения нормальной скорости его катаболизма у пациентов с БГI, предотвращения тем самым накопления глюкозилцерамида и уменьшения клинических проявлений заболевания.
Фармакодинамика.
В клинических исследованиях с участием ранее не получавших лечение пациентов с БГI плазменные уровни ГЛ-1 были повышены у большинства лиц и снижались на фоне лечения элиглустатом. Кроме того, в клиническом исследовании с участием пациентов, состояние которых было стабилизировано на фоне ферментзаместительной терапии (ФЗТ) ( при уже достигнутых терапевтических целях на фоне ФЗТ до начала лечения элиглустатом), плазменные уровни ГЛ-1 были нормальными у большинства пациентов и снижались при лечении элиглустатом.
Клиническая эффективность и безопасность.
Рекомендованные режимы дозирования основываются на моделировании как данных фармакокинетики/фармакодинамики, полученных в ходе применения в клинических исследованиях режимов титрации дозы у промежуточных метаболизаторов (ПМ) и быстрых метаболизаторов (БМ), так и основанных на физиологии данных о фармакокинетике у медленных метаболизаторов (ММ).
Базовое исследование элиглустата у пациентов с БГI, ранее не получавших лечение, - исследование 02507 (ENGAGE).
Исследование 02507 представляло собой рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое клиническое исследование с участием 40 пациентов с БГI. В группе элиглустата трое пациентов (15%) получали начальную дозу препарата 42 мг два раза в сутки в течение 9-месячного периода первичного анализа, а 17 пациентов (85%) получали терапию с повышением дозы до 84 мг два раза в сутки на основании остаточной плазменной концентрации.
Далее представлены изменения от исходного значения к 9-му мес (период первичного анализа) у ранее не получавших терапию пациентов с БГI, которым проводилось лечение элиглустатом в ходе исследования 02507. Элиглустат получали 20 пациентов, контрольную группу составляли 20 человек.
Рядом с названием параметра указаны значения в группе, получавшей элиглустат1, и в группе, получавшей плацебо1; различие элиглустат-плацебо, 95% ДИ; значение р2.
Выраженное в процентах изменение объема селезенки - КН3 (%) (первичная конечная точка): 2,26 и −27,77; −30 (−36,8; −23,2); р<0,0001.
Абсолютное изменение уровня Hb (г/дл) (вторичная конечная точка): −0,54 и 0,69; 1,22 (0,57; 1,88); р<0,0006.
Выраженное в процентах изменение объема печени - КН (%) (вторичная конечная точка): 1,44 и −5,2; −6,64 (−11,37; −1,91); р<0,0072.
Выраженное в процентах изменение количества тромбоцитов (%) (вторичная конечная точка): −9,06 и 32; 41,06 (23,95; 58,17); р<0,0001.
1 Исходно средние объемы селезенки составляли 12,5 и 13,9 КН в группах плацебо и элиглустата соответственно, а средние объемы печени составляли 1,4 КН для обеих групп. Средние уровни Hb составляли 12,8 и 12,1 г/дл, а количество тромбоцитов - 78,5 и 75,1·109/л соответственно.
2 Оценки и значения р основаны на модели ковариационного анализа.
3 КН = кратные норме.
Во время открытого расширенного периода пациенты, продолжавшие прием элиглустата (n=18), продемонстрировали дальнейшее улучшение (изменение от исходного значения) показателей уровня Hb (1,02 г/дл), количества тромбоцитов (58,16%) и объемов селезенки и печени (−44,61% и −11,18% соответственно) через 18 мес лечения. У всех пациентов отмечалось уменьшение объема селезенки на 20% и более через 18 мес, а у подавляющего большинства пациентов (16/18) было достигнуто уменьшение объема селезенки более чем на 30%.
Долгосрочные клинические исходы у пациентов с БГI, ранее не получавших лечение, - исследование 304.
Исследование 304 представляло собой неконтролируемое открытое многоцентровое исследование элиглустата у 26 пациентов. Девятнадцать пациентов завершили четырехлетний курс лечения. Пятнадцать из них (79%) получали терапию с повышением дозы элиглустата до 84 мг два раза в сутки; 4 пациента (21%) продолжали получать 42 мг два раза в сутки.
На фоне применения элиглустата было продемонстрировано уменьшение объема органов и улучшение гематологических показателей в течение четырехлетнего периода лечения.
Ниже представлены изменения от исходного значения к 4-му году в ходе исследования 304.
Рядом с названием параметра указано среднее исходное значение (в скобках количество пациентов), среднее изменение от исходного значения, 95% ДИ, значение р1.
Объем селезенки (КН) (n=18): 17,32; −62,5% (−68,3, −56,7); р<0,0001.
Уровень Hb (г/дл) (n=19): 11,3; 2,27 (1,57; 2,97); р<0,0001.
Объем печени (КН) (n=18): 1,7; −28% (−34,9; −21,2); р<0,0001.
Количество тромбоцитов (·109/л) (n=19): 68,68; 95% (50,7; 139,4); 0,0003.
1 Парный t-критерий.
Базовое исследование элиглустата у пациентов с БГI, переходящих с ФЗТ,. Исследование 02607 (ENCORE).
Исследование 02607 представляло собой рандомизированное открытое актив-контролируемое многоцентровое исследование по доказательству не меньшей эффективности элиглустата с участием 159 пациентов, состояние которых было ранее стабилизировано с помощью ФЗТ. В группе препарата 34 пациента (32%) получали лечение с повышением дозы элиглустата до 84 мг два раза в сутки, 51 пациент (48%) - до 127 мг два раза в сутки в течение 12-месячного периода первичного анализа, а 21 пациент (20%) продолжал получать элиглустат в дозе 42 мг два раза в сутки.
На основании совокупных данных обо всех дозах, изученных в этом исследовании, элиглустат соответствовал критериям, установленным в этом исследовании для констатации не меньшей эффективности в сравнении с имиглюцеразой в поддержании стабильного состояния пациента. Через 12 мес лечения процент пациентов, достигших первичной комбинированной конечной точки (включающей все четыре параметра - объем селезенки, уровень Hb, объем печени, количество тромбоцитов), составлял 84,8% (95% ДИ: 76,2-91,3%) для группы элиглустата в сравнении с 93,6% (95% ДИ: 82,5-98,7%) для группы имиглюцеразы. Из числа пациентов, которые не достигли критериев стабильности по отдельным компонентам, 12 из 15 пациентов в группе элиглустата и 3 из 3 пациентов в группе имиглюцеразы оставались в рамках достигнутых терапевтических целей для БГI.
Не отмечалось клинически значимых различий между группами в отношении всех четырех параметров заболевания.
Ниже представлены изменения от исходных значений к 12-му мес (период первичного анализа) у пациентов с БГI, перешедших на прием элиглустата в ходе исследования 02607.
Рядом с названием параметра указаны средние значения (в скобках 95% ДИ), в группе пациентов, получавших имиглюцеразу (n=47), и в группе пациентов, получавших элиглустат (n=99).
Объем селезенки:
- процент пациентов со стабильным объемом селезенки1, 2: 100% и 95,8%;
- выраженное в процентах изменение объема селезенки - КН (%)1: −3,01 (−6,41; 0,4) и −6,17 (−9,54; −2,79).
Уровень Hb:
- процент пациентов со стабильным уровнем Hb2: 100% и 94,9%;
- абсолютное изменение уровня Hb (г/дл): 0,038 (−0,16; 0,23) и −0,21 (−0,35; 0,07).
Объем печени:
- процент пациентов со стабильным объемом печени1, 2: 93,6% и 96%;
- выраженное в процентах изменение объема печени - КН (%)1: 3,57 (0,57; 6,58) 1,78 (−0,15; 3,71).
Количество тромбоцитов:
- процент пациентов со стабильным количеством тромбоцитов2: 100% и 92,9%;
- выраженное в процентах изменение количества тромбоцитов: 2,93 (−0,56; 6,42) и 3,79 (0,01; 7,57).
1 Исключая пациентов с тотальной спленэктомией.
2 Критерии стабильности основываются на изменениях между исходными значениями и значениями через 12 мес: снижение уровня Hb ≤1,5 г/дл, снижение количества тромбоцитов ≤25%, увеличение объема печени ≤20% и увеличение объема селезенки ≤25%.
Во время открытого расширенного периода процент пациентов, соответствующих комбинированной конечной точке стабильности, сохранялся на уровне 87,4% через 24 мес лечения элиглустатом. Отдельные показатели заболевания (объем селезенки, объем печени, уровни Hb и количество тромбоцитов) оставались стабильными в течение 24 мес.
Опыт клинического применения у медленных метаболизаторов (ММ) и сверхбыстрых метаболизаторов (СБМ) по изоферменту сYP2D6.
Имеется ограниченный опыт лечения элиглустатом пациентов, которые являются ММ или СБМ. В периодах первичного анализа трех клинических исследований в целом 5 ММ и 5 СБМ получали лечение препаратом. Все ММ получали 42 мг элиглустата два раза в сутки, и четверо из них (80%) имели адекватный клинический ответ. Большинство СБМ (80%) получали лечение с повышением дозы до 127 мг два раза в сутки, и все они имели адекватные клинические ответы. У одного СБМ, который получал дозу 84 мг два раза в сутки, не отмечалось адекватного ответа.
Ожидается, что прогнозируемое воздействие при применении элиглустата в дозе 84 мг один раз в сутки у пациентов, которые являются будет аналогично воздействию, наблюдаемому при применении элиглустата в дозе 84 мг два раза в сутки у ПМ по изоферменту сYP2D6. У пациентов, являющихся СБМ, может быть не достигнута концентрация, адекватная для достижения терапевтического эффекта. Таким пациентам не могут быть даны рекомендации по дозировке.
Влияние на патологию скелета.
В исследовании 02507, согласно данным МРТ, балльная оценка общей инфильтрации костного мозга (Bone Marrow вurden, ВМВ) на уровне поясничного отдела позвоночника и бедра у пациентов, получавших лечение элиглустатом, снизилась в среднем на 1,1 пункта через 9 мес (n=20) и на 2,15 пункта через 18 мес (n=18). Процент получавших лечение пациентов, у которых отмечалось значимое снижение общей балльной оценки ВМВ как минимум на 2 пункта, увеличился с 26% (n=5) через 9 мес до 44% (n=8) через 18 мес терапии.
Через 18 мес лечения элиглустатом средний Т-показатель оценки МПКТ на уровне поясничного отдела позвоночника увеличился с −1,06 (стандартное отклонение 0,82) (n=17) до −0,91 (стандартное отклонение 0,88) (n=15). Результаты исследования 304 показывают, что достигнутое состояние костной ткани сохраняется или продолжает улучшаться в течение 4 лет терапии элиглустатом.
Оценка ЭКГ.
На фоне применения однократных доз элиглустата вплоть до 675 мг не наблюдалось клинически значимое удлинение интервала QTc.
Скорректированный по ЧСС с использованием формулы Фредерика интервал QT (QTcF) был оценен в ходе рандомизированного плацебо- и актив-контролируемого (моксифлоксацин 400 мг) перекрестного исследования однократной дозы у 47 здоровых лиц. В этом исследовании с продемонстрированной способностью определять незначительные эффекты верхняя граница одностороннего 95% ДИ для наибольшего плацебо-скорректированного и скорректированного по исходной величине интервала QTcF находилась ниже 10 мс - порогового значения, вызывающего особый интерес регуляторных органов. Несмотря на то что не было выявлено очевидное влияние на ЧСС, наблюдалось дозозависимое удлинение интервалов PR, QRS и QTcd в плацебо-контролируемой группе. На основании моделирования данных фармакокинетики/фармакодинамики ожидается, что плазменные концентрации элиглустата, в 11 раз превышающие Сmах, будут вызывать среднее (верхняя граница 95% ДИ) удлинение интервалов PR, QRS и QTcF, равное 18,8 (20,4); 6,2 (7,1) и 12,3 (14,2) мс соответственно.
Применение у детей.
Европейское агентство ЛС отменило обязательство представить результаты исследований элиглустата во всех подгруппах педиатрической популяции при болезни Гоше II типа ( см «Меры предосторожности», Особые популяции для получения информации об использовании в педиатрической практике).
Европейское агентство ЛС отложило обязательство представить результаты исследований элиглустата в подгруппах педиатрической популяции в возрасте от 24 мес до 18 лет при болезни Гоше I и III типов ( см «Меры предосторожности», Особые популяции для получения информации об использовании в педиатрической практике).
Pharmacokinetics
Абсорбция. Среднее время достижения плазменных maxCmax отмечается между 1,5 и 3 ч после приема, при этом имеет место низкая биодоступность при пероральном приеме (<5%) ввиду значимого пресистемного метаболизма. Элиглустат является субстратом эффлюксного переносчика P-gp. Пища не оказывает клинически значимое влияние на фармакокинетику элиглустата. После повторного приема элиглустата в дозе 84 мг два раза в сутки равновесное состояние достигалось через 4 дня с 3-кратным или меньшим коэффициентом накопления. Пероральный прием элиглустата в дозе 84 мг один раз в сутки не изучался у ММ по изоферменту сYP2D6.
Распределение. Элиглустат в умеренной степени связывается с белками плазмы крови человека (76-83%) и преимущественно распределяется в плазме. После в/в введения dVd составлял 816 л, свидетельствуя о высокой степени проникновения в ткани человека. Неклинические исследования продемонстрировали широкое распределение элиглустата в тканях, включая костный мозг.
Биотрансформация. Элиглустат подвергается быстрому метаболизму с высоким клиренсом, преимущественно с помощью изофермента сYP2D6, и в меньшей степени - с помощью изофермента сYP3A. Основные метаболические пути элиглустата включают последовательное окисление остатка октанола, за которым следует окисление 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксанового остатка, или комбинацию двух путей, что приводит к образованию многочисленных оксидативных метаболитов.
Выведение. После перорального приема бóльшая часть принятой дозы выделяется с мочой (41,8%) и калом (51,4%), преимущественно в виде метаболитов. После в/в введения общий клиренс элиглустата составляет 86 л/ После повторного перорального приема доз элиглустата 84 мг в сутки 1/2T1/2 элиглустата составляет примерно 4-7 ч у лиц, не являющихся и 9 ч у.
Характеристики в специфических группах.
Фенотип изофермента сYP2D6. Популяционный фармакокинетический анализ показывает, что прогнозируемый фенотип изофермента сYP2D6, основанный на генотипе, является наиболее важным фактором, влияющим на фармакокинетическую вариабельность. Лица с прогнозируемым фенотипом ММ по изоферменту сYP2D6 (примерно 5-10% популяции) демонстрируют более высокие плазменные концентрации элиглустата, чем ПМ или БМ по изоферменту сYP2D6.
Пол, масса тела, возраст и расовая принадлежность. Анализ популяционных фармакокинетических данных выявил, что такие показатели, как пол, масса тела, возраст и расовая принадлежность, оказывают ограниченное влияние на фармакокинетику элиглустата либо не оказывают его вообще.
Распределение. Элиглустат в умеренной степени связывается с белками плазмы крови человека (76-83%) и преимущественно распределяется в плазме. После в/в введения dVd составлял 816 л, свидетельствуя о высокой степени проникновения в ткани человека. Неклинические исследования продемонстрировали широкое распределение элиглустата в тканях, включая костный мозг.
Биотрансформация. Элиглустат подвергается быстрому метаболизму с высоким клиренсом, преимущественно с помощью изофермента сYP2D6, и в меньшей степени - с помощью изофермента сYP3A. Основные метаболические пути элиглустата включают последовательное окисление остатка октанола, за которым следует окисление 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксанового остатка, или комбинацию двух путей, что приводит к образованию многочисленных оксидативных метаболитов.
Выведение. После перорального приема бóльшая часть принятой дозы выделяется с мочой (41,8%) и калом (51,4%), преимущественно в виде метаболитов. После в/в введения общий клиренс элиглустата составляет 86 л/ После повторного перорального приема доз элиглустата 84 мг в сутки 1/2T1/2 элиглустата составляет примерно 4-7 ч у лиц, не являющихся и 9 ч у.
Характеристики в специфических группах.
Фенотип изофермента сYP2D6. Популяционный фармакокинетический анализ показывает, что прогнозируемый фенотип изофермента сYP2D6, основанный на генотипе, является наиболее важным фактором, влияющим на фармакокинетическую вариабельность. Лица с прогнозируемым фенотипом ММ по изоферменту сYP2D6 (примерно 5-10% популяции) демонстрируют более высокие плазменные концентрации элиглустата, чем ПМ или БМ по изоферменту сYP2D6.
Пол, масса тела, возраст и расовая принадлежность. Анализ популяционных фармакокинетических данных выявил, что такие показатели, как пол, масса тела, возраст и расовая принадлежность, оказывают ограниченное влияние на фармакокинетику элиглустата либо не оказывают его вообще.
Indications for use
Элиглустат показан для длительной терапии взрослых пациентов с болезнью Гоше I типа (БГI). которые являются медленными метаболизаторами (ММ). промежуточными метаболизаторами (ПМ) или быстрыми метаболизаторами (БМ) по изоферменту сYP2D6.
Contraindications
Гиперчувствительность; беременность; возраст до 18 лет.
Пациенты. которые являются ПМ или БМ по изоферменту сYP2D6 и принимают сильный или умеренный ингибитор изофермента сYP2D6 одновременно с сильным или умеренным ингибитором изофермента сYP3A. и пациенты. которые являются ММ изофермента сYP2D6 и принимают сильный ингибитор изофермента сYP3A. Использование элиглустата в этих условиях приводит к существенному повышению плазменных концентраций элиглустата ( см «Взаимодействие»).
Пациенты. которые являются ПМ или БМ по изоферменту сYP2D6 и принимают сильный или умеренный ингибитор изофермента сYP2D6 одновременно с сильным или умеренным ингибитором изофермента сYP3A. и пациенты. которые являются ММ изофермента сYP2D6 и принимают сильный ингибитор изофермента сYP3A. Использование элиглустата в этих условиях приводит к существенному повышению плазменных концентраций элиглустата ( см «Взаимодействие»).
Use during pregnancy and lactation
Категория действия на плод по FDA. с.
Данные об использовании элиглустата у беременных женщин отсутствуют либо представлены в ограниченном количестве. Исследования на животных не указывают на наличие прямых либо непрямых токсических воздействий на репродуктивную систему. В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать использования элиглустата во время беременности.
Неизвестно, выделяется ли элиглустат либо его метаболиты в грудное молоко у женщин. Доступные фармакодинамические/токсикологические данные у животных продемонстрировали выделение элиглустата в грудное молоко. Нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев. Решение о том, стоит ли прекратить грудное вскармливание либо прекратить/воздержаться от терапии элиглустатом должно приниматься с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и преимуществ терапии для женщины.
Данные об использовании элиглустата у беременных женщин отсутствуют либо представлены в ограниченном количестве. Исследования на животных не указывают на наличие прямых либо непрямых токсических воздействий на репродуктивную систему. В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать использования элиглустата во время беременности.
Неизвестно, выделяется ли элиглустат либо его метаболиты в грудное молоко у женщин. Доступные фармакодинамические/токсикологические данные у животных продемонстрировали выделение элиглустата в грудное молоко. Нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев. Решение о том, стоит ли прекратить грудное вскармливание либо прекратить/воздержаться от терапии элиглустатом должно приниматься с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и преимуществ терапии для женщины.
Side effects
Резюме профиля безопасности.
Большинство нежелательных реакций являются легкими и кратковременными. Нежелательной реакцией, о которой сообщалось наиболее часто, является диарея - она возникает примерно у 6% пациентов. Менее чем 2% пациентов, получавших элиглустат постоянно, прекратили лечение ввиду развития какой-либо нежелательной реакции. Серьезной нежелательной реакцией, о которой наиболее часто сообщалось в клинических исследованиях, являлось синкопе (0,76%). Все явления были ассоциированы с предрасполагающими факторами риска и, по-видимому, являлись вазовагальными по своей природе. Ни одно из этих явлений не привело к прекращению участия в исследовании.
Перечень нежелательных реакций.
Общий профиль нежелательных реакций основывается на обобщенных результатах первичного анализа двух базовых исследований и одного четырехлетнего долгосрочного исследования. в которых приняли участие в целом 152 пациента в возрасте от 16 до 69 лет. получавших элиглустат в течение периода. медиана длительности которого составляла 51,9 нед (от 0,1 до 210,9 нед).
Нежелательные реакции классифицируются по системно-органному классу и частоте: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<10000). Все нежелательные реакции, о развитии которых сообщалось более чем у 2% пациентов, представлены в ниже. В пределах каждой группировки по частоте нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.
Со стороны нервной системы. Часто - головная боль*.
Со стороны ЖКТ. Часто тошнота, диарея*, боль в животе*, метеоризм.
Со стороны скелетной-мышечной системы и соединительной ткани. Часто - артралгия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Часто - повышенная утомляемость.
Было применено пороговое значение >2%.
* Частота нежелательной реакции была аналогичной или превышала таковую при применении плацебо, чем при применении элиглустата в плацебо-контролируемом базовом исследовании.
Большинство нежелательных реакций являются легкими и кратковременными. Нежелательной реакцией, о которой сообщалось наиболее часто, является диарея - она возникает примерно у 6% пациентов. Менее чем 2% пациентов, получавших элиглустат постоянно, прекратили лечение ввиду развития какой-либо нежелательной реакции. Серьезной нежелательной реакцией, о которой наиболее часто сообщалось в клинических исследованиях, являлось синкопе (0,76%). Все явления были ассоциированы с предрасполагающими факторами риска и, по-видимому, являлись вазовагальными по своей природе. Ни одно из этих явлений не привело к прекращению участия в исследовании.
Перечень нежелательных реакций.
Общий профиль нежелательных реакций основывается на обобщенных результатах первичного анализа двух базовых исследований и одного четырехлетнего долгосрочного исследования. в которых приняли участие в целом 152 пациента в возрасте от 16 до 69 лет. получавших элиглустат в течение периода. медиана длительности которого составляла 51,9 нед (от 0,1 до 210,9 нед).
Нежелательные реакции классифицируются по системно-органному классу и частоте: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<10000). Все нежелательные реакции, о развитии которых сообщалось более чем у 2% пациентов, представлены в ниже. В пределах каждой группировки по частоте нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.
Со стороны нервной системы. Часто - головная боль*.
Со стороны ЖКТ. Часто тошнота, диарея*, боль в животе*, метеоризм.
Со стороны скелетной-мышечной системы и соединительной ткани. Часто - артралгия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Часто - повышенная утомляемость.
Было применено пороговое значение >2%.
* Частота нежелательной реакции была аналогичной или превышала таковую при применении плацебо, чем при применении элиглустата в плацебо-контролируемом базовом исследовании.
Interaction
Элиглустат метаболизируется преимущественно с помощью изофермента сYP2D6 и в меньшей степени - с помощью изофермента сYP3A4. Сопутствующее применение веществ, влияющих на активность изофермента сYP2D6 или изофермента сYP3A4, может изменять плазменные концентрации элиглустата. Элиглустат является ингибитором P-gp и изофермента сYP2D6 in vitro; сопутствующее применение элиглустата с веществами, являющимися субстратами P-gp или изофермента сYP2D6, может повышать плазменную концентрацию этих веществ.
Перечень веществ в данном разделе не является исчерпывающим; рекомендуется обратиться к инструкции по применению всех других назначаемых ЛС с целью получения информации о потенциальных межлекарственных взаимодействиях с элиглустатом.
Средства, которые могут увеличивать воздействие элиглустата.
Элиглустат противопоказан пациентам, которые являются ПМ или БМ по изоферменту сYP2D6 и принимают сильный или умеренный ингибитор изофермента сYP2D6 одновременно с сильным или умеренным ингибитором изофермента сYP3A, а также пациентам, которые являются ММ по изоферменту сYP2D6 и принимают сильный ингибитор изофермента сYP3A ( см «Противопоказания»); в этих условиях существенно повышаются плазменные концентрации элиглустата.
Ингибиторы изофермента сYP2D6.
ПМ и БМ. После повторного приема дозы элиглустата 84 мг два раза в сутки у лиц, не являющихся сопутствующее применение с повторным приемом дозы пароксетина 30 мг один раз в сутки (сильный ингибитор изофермента сYP2D6) приводило к повышению Сmax и AUC0-12 элиглустата в 7,3 и в 8,9 раза соответственно. Следует рассмотреть применение элиглустата в дозе 84 мг один раз в сутки в ситуации, когда сильный ингибитор изофермента сYP2D6 (например пароксетин, флуоксетин, хинидин, бупропион) используется одновременно у ПМ и БМ.
При назначении элиглустата 84 мг два раза в сутки у лиц, не являющихся прогнозируется, что сопутствующее использование умеренных ингибиторов изофермента сYP2D6 (например дулоксетин, тербинафин, моклобемид, мирабегрон, цинакалцет, дронедарон) будет увеличивать воздействие элиглустата примерно до 4 раз. Следует соблюдать осторожность при использовании умеренных ингибиторов изофермента сYP2D6 у ПМ и БМ.
Ингибиторы изофермента сYP3A.
ПМ и БМ. После повторного приема дозы элиглустата 84 мг два раза в сутки у лиц, не являющихся сопутствующее применение сильного ингибитора изофермента сYP3A кетоконазола с повторным приемом дозы 400 мг один раз в сутки приводило к увеличению Сmах и AUC0-12 в 3,8 и 4,3 раза соответственно; аналогичные эффекты могут ожидаться при применении других сильных ингибиторов изофермента сYP3A (например кларитромицин, кетоконазол, итраконазол, кобицистат, индинавир, лопинавир, ритонавир, саквинавир, телапревир, типранавир, позаконазол, вориконазол, телитромицин, кониваптан, боцепревир). Следует соблюдать осторожность при применении сильных ингибиторов изофермента сYP3A у ПМ и БМ.
При применении элиглустата в дозе 84 мг два раза в сутки у лиц, не являющихся прогнозируется, что сопутствующее использование умеренных ингибиторов изофермента сYP3A (например эритромицин, ципрофлоксацин, флуконазол, дилтиазем, верапамил, апрепитант, атазанавир, дарунавир, фосампренавир, иматиниб, циметидин) будет увеличивать воздействие элиглустата приблизительно в 3 раза. Следует соблюдать осторожность при применении умеренных ингибиторов изофермента сYP3A у ПМ и БМ.
При применении элиглустата в дозе 84 мг один раз в сутки у ММ прогнозируется, что сопутствующее применение сильных ингибиторов изофермента сYP3A (например кетоконазол, кларитромицин, итраконазол, кобицистат, индинавир, лопинавир, ритонавир, саквинавир, телапревир, типранавир, позаконазол, вориконазол, телитромицин, кониваптан, боцепревир) будет увеличивать Сmах и AUC0-12 элиглустата в 4,3 и 6,2 раза. Использование сильных ингибиторов изофермента сYP3A у ММ противопоказано.
При применении элиглустата в дозе 84 мг один раз в сутки у ММ прогнозируется, что сопутствующее применение умеренных ингибиторов изофермента сYP3A (например эритромицин, ципрофлоксацин, флуконазол, дилтиазем, верапамил, апрепитант, атазанавир, дарунавир, фосампренавир, иматиниб, циметидин) будет увеличивать Сmах и AUC0-24 элиглустата в 2,4 и 3 раза соответственно. Использование умеренного ингибитора изофермента сYP3A с элиглустатом у ММ не рекомендуется.
Следует соблюдать осторожность при использовании у ММ слабых ингибиторов изофермента сYP3A (например амлодипин, цилостазол, флувоксамин, гидрастис канадский, изониазид, ранитидин, ранолазин).
Ингибиторы изофермента сYP2D6, используемые одновременно с ингибиторами изофермента сYP3A.
ПМ и БМ. При применении элиглустата в дозе 84 мг два раза в сутки у лиц, не являющихся прогнозируется, что сопутствующее применение сильных или умеренных ингибиторов изофермента сYP2D6 и сильных или умеренных ингибиторов изофермента сYP3A будет увеличивать Сmах и AUC0-12 вплоть до 17 и 25 раз соответственно. Использование сильного или умеренного ингибитора изофермента сYP2D6 одновременно с сильным или умеренным ингибитором изофермента сYP3A у ПМ и БМ противопоказано.
Продукты на основе грейпфрута содержат один или большее количество компонентов, которые ингибируют изофермент сYP3A и могут увеличивать плазменные концентрации элиглустата. Следует избегать употребления грейпфрута или грейпфрутового сока.
Средства, которые могут уменьшать воздействие элиглустата.
Сильные индукторы изофермента сYP3A.
После повторного приема элиглустата в дозе 127 мг два раза в сутки у лиц, не являющихся сопутствующее повторное применение рифампицина в дозе 600 мг один раз в сутки (сильный индуктор изофермента сYP3A, а также эффлюксный переносчик Р-gp) приводило к уменьшению воздействия элиглустата примерно на 85%. После повторного приема элиглустата в дозе 84 мг два раза в сутки у ММ сопутствующее повторное применение рифампицина в дозе 600 мг один раз в сутки приводило к уменьшению воздействия элиглустата примерно на 95%. Использование сильного индуктора изофермента сYP3A (например рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин и зверобой обыкновенный) с элиглустатом у ПМ, БМ и ММ не рекомендуется.
Средства, воздействие которых может увеличиваться при приеме элиглустата.
Субстраты Р-gp.
После приема однократной дозы дигоксина 0,25 мг (субстрат P-gp) сопутствующее применение элиглустата в дозе 127 мг два раза в сутки приводило к увеличению Сmах и AUClast дигоксина в 1,7 и 1,5 раза соответственно. Может потребоваться применение меньших доз веществ, которые являются субстратами P-gp (например дигоксин, колхицин, дабигатран, фенитоин, правастатин).
Субстраты изофермента сYP2D6.
После приема однократной дозы метопролола 50 мг (субстрат изофермента сYP2D6) сопутствующее повторное применение элиглустата в дозе 127 мг два раза в сутки приводило к увеличению Сmах и AUC метопролола в 1,5 и 2,1 раза соответственно. Может потребоваться применение меньших доз ЛС, которые являются субстратами изофермента сYP2D6. Эти ЛС включают определенные антидепрессанты (трициклические антидепрессанты, например нортриптилин, амитриптилин, имипрамин и дезипрамин), фенотиазины, декстрометорфан и атомоксетин.
Перечень веществ в данном разделе не является исчерпывающим; рекомендуется обратиться к инструкции по применению всех других назначаемых ЛС с целью получения информации о потенциальных межлекарственных взаимодействиях с элиглустатом.
Средства, которые могут увеличивать воздействие элиглустата.
Элиглустат противопоказан пациентам, которые являются ПМ или БМ по изоферменту сYP2D6 и принимают сильный или умеренный ингибитор изофермента сYP2D6 одновременно с сильным или умеренным ингибитором изофермента сYP3A, а также пациентам, которые являются ММ по изоферменту сYP2D6 и принимают сильный ингибитор изофермента сYP3A ( см «Противопоказания»); в этих условиях существенно повышаются плазменные концентрации элиглустата.
Ингибиторы изофермента сYP2D6.
ПМ и БМ. После повторного приема дозы элиглустата 84 мг два раза в сутки у лиц, не являющихся сопутствующее применение с повторным приемом дозы пароксетина 30 мг один раз в сутки (сильный ингибитор изофермента сYP2D6) приводило к повышению Сmax и AUC0-12 элиглустата в 7,3 и в 8,9 раза соответственно. Следует рассмотреть применение элиглустата в дозе 84 мг один раз в сутки в ситуации, когда сильный ингибитор изофермента сYP2D6 (например пароксетин, флуоксетин, хинидин, бупропион) используется одновременно у ПМ и БМ.
При назначении элиглустата 84 мг два раза в сутки у лиц, не являющихся прогнозируется, что сопутствующее использование умеренных ингибиторов изофермента сYP2D6 (например дулоксетин, тербинафин, моклобемид, мирабегрон, цинакалцет, дронедарон) будет увеличивать воздействие элиглустата примерно до 4 раз. Следует соблюдать осторожность при использовании умеренных ингибиторов изофермента сYP2D6 у ПМ и БМ.
Ингибиторы изофермента сYP3A.
ПМ и БМ. После повторного приема дозы элиглустата 84 мг два раза в сутки у лиц, не являющихся сопутствующее применение сильного ингибитора изофермента сYP3A кетоконазола с повторным приемом дозы 400 мг один раз в сутки приводило к увеличению Сmах и AUC0-12 в 3,8 и 4,3 раза соответственно; аналогичные эффекты могут ожидаться при применении других сильных ингибиторов изофермента сYP3A (например кларитромицин, кетоконазол, итраконазол, кобицистат, индинавир, лопинавир, ритонавир, саквинавир, телапревир, типранавир, позаконазол, вориконазол, телитромицин, кониваптан, боцепревир). Следует соблюдать осторожность при применении сильных ингибиторов изофермента сYP3A у ПМ и БМ.
При применении элиглустата в дозе 84 мг два раза в сутки у лиц, не являющихся прогнозируется, что сопутствующее использование умеренных ингибиторов изофермента сYP3A (например эритромицин, ципрофлоксацин, флуконазол, дилтиазем, верапамил, апрепитант, атазанавир, дарунавир, фосампренавир, иматиниб, циметидин) будет увеличивать воздействие элиглустата приблизительно в 3 раза. Следует соблюдать осторожность при применении умеренных ингибиторов изофермента сYP3A у ПМ и БМ.
При применении элиглустата в дозе 84 мг один раз в сутки у ММ прогнозируется, что сопутствующее применение сильных ингибиторов изофермента сYP3A (например кетоконазол, кларитромицин, итраконазол, кобицистат, индинавир, лопинавир, ритонавир, саквинавир, телапревир, типранавир, позаконазол, вориконазол, телитромицин, кониваптан, боцепревир) будет увеличивать Сmах и AUC0-12 элиглустата в 4,3 и 6,2 раза. Использование сильных ингибиторов изофермента сYP3A у ММ противопоказано.
При применении элиглустата в дозе 84 мг один раз в сутки у ММ прогнозируется, что сопутствующее применение умеренных ингибиторов изофермента сYP3A (например эритромицин, ципрофлоксацин, флуконазол, дилтиазем, верапамил, апрепитант, атазанавир, дарунавир, фосампренавир, иматиниб, циметидин) будет увеличивать Сmах и AUC0-24 элиглустата в 2,4 и 3 раза соответственно. Использование умеренного ингибитора изофермента сYP3A с элиглустатом у ММ не рекомендуется.
Следует соблюдать осторожность при использовании у ММ слабых ингибиторов изофермента сYP3A (например амлодипин, цилостазол, флувоксамин, гидрастис канадский, изониазид, ранитидин, ранолазин).
Ингибиторы изофермента сYP2D6, используемые одновременно с ингибиторами изофермента сYP3A.
ПМ и БМ. При применении элиглустата в дозе 84 мг два раза в сутки у лиц, не являющихся прогнозируется, что сопутствующее применение сильных или умеренных ингибиторов изофермента сYP2D6 и сильных или умеренных ингибиторов изофермента сYP3A будет увеличивать Сmах и AUC0-12 вплоть до 17 и 25 раз соответственно. Использование сильного или умеренного ингибитора изофермента сYP2D6 одновременно с сильным или умеренным ингибитором изофермента сYP3A у ПМ и БМ противопоказано.
Продукты на основе грейпфрута содержат один или большее количество компонентов, которые ингибируют изофермент сYP3A и могут увеличивать плазменные концентрации элиглустата. Следует избегать употребления грейпфрута или грейпфрутового сока.
Средства, которые могут уменьшать воздействие элиглустата.
Сильные индукторы изофермента сYP3A.
После повторного приема элиглустата в дозе 127 мг два раза в сутки у лиц, не являющихся сопутствующее повторное применение рифампицина в дозе 600 мг один раз в сутки (сильный индуктор изофермента сYP3A, а также эффлюксный переносчик Р-gp) приводило к уменьшению воздействия элиглустата примерно на 85%. После повторного приема элиглустата в дозе 84 мг два раза в сутки у ММ сопутствующее повторное применение рифампицина в дозе 600 мг один раз в сутки приводило к уменьшению воздействия элиглустата примерно на 95%. Использование сильного индуктора изофермента сYP3A (например рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин и зверобой обыкновенный) с элиглустатом у ПМ, БМ и ММ не рекомендуется.
Средства, воздействие которых может увеличиваться при приеме элиглустата.
Субстраты Р-gp.
После приема однократной дозы дигоксина 0,25 мг (субстрат P-gp) сопутствующее применение элиглустата в дозе 127 мг два раза в сутки приводило к увеличению Сmах и AUClast дигоксина в 1,7 и 1,5 раза соответственно. Может потребоваться применение меньших доз веществ, которые являются субстратами P-gp (например дигоксин, колхицин, дабигатран, фенитоин, правастатин).
Субстраты изофермента сYP2D6.
После приема однократной дозы метопролола 50 мг (субстрат изофермента сYP2D6) сопутствующее повторное применение элиглустата в дозе 127 мг два раза в сутки приводило к увеличению Сmах и AUC метопролола в 1,5 и 2,1 раза соответственно. Может потребоваться применение меньших доз ЛС, которые являются субстратами изофермента сYP2D6. Эти ЛС включают определенные антидепрессанты (трициклические антидепрессанты, например нортриптилин, амитриптилин, имипрамин и дезипрамин), фенотиазины, декстрометорфан и атомоксетин.
Overdose
Самая высокая плазменная концентрация элиглустата. наблюдавшаяся к настоящему времени. отмечалась в исследовании I фазы с применением повышающейся однократной дозы у здоровых лиц - у участника. принявшего дозу. примерно в 21 раз превышающую рекомендованную дозу для пациентов с БГI. На момент достижения наивысшей плазменной концентрации (в 59 раз выше. чем в обычных терапевтических условиях) у участника отмечались головокружение. характеризующееся нарушением равновесия. гипотензия. брадикардия. тошнота и рвота.
В случае острой передозировки требуется тщательное наблюдение за пациентом, поддерживающий уход и применение симптоматического лечения.
В случае острой передозировки требуется тщательное наблюдение за пациентом, поддерживающий уход и применение симптоматического лечения.
Method of drug use and dosage
Внутрь. Терапию элиглустатом должен начинать и контролировать врач, обладающий компетенцией в сфере лечения болезни Гоше. Рекомендованная доза составляет 84 мг элиглустата два раза в сутки для ПМ и БМ по изоферменту сYP2D6. Для ММ по изоферменту сYP2D6 рекомендованная доза составляет 84 мг элиглустата один раз в сутки.
Application precautions
Начало терапии. СУР2D6-генотипирование.
Перед началом лечения элиглустатом пациентам необходимо пройти генотипирование сYP2D6 с целью определения статуса метаболизатора по изоферменту сYP2D6.
Межлекарственные взаимодействия.
Элиглустат противопоказан пациентам, которые являются ПМ или БМ по изоферменту сYP2D6 и принимают сильный (например пароксетин, флуоксетин, хинидин) или умеренный (например дулоксетин, тербинафин) ингибитор изофермента сYP2D6 одновременно с сильным (например кларитромицин, интраконазол) или умеренным (например эритромицин, флуконазол) ингибитором изофермента сYP3A, а также пациентам, которые являются медленными метаболизаторами (ММ) по изоферменту сYP2D6 и принимают сильный ингибитор изофермента сYP3A. В этих условиях нарушены оба основных пути метаболизма элиглустата, что сопровождается прогнозируемым существенным повышением его плазменных концентраций ( см «Взаимодействие»). Хотя при тщательном исследовании интервала QT у здоровых добровольцев не наблюдалось значимое его удлинение, на основании моделирования данных фармакокинетики/фармакодинамики можно спрогнозировать, что плазменные концентрации элиглустата, в 11 раз превышающие прогнозируемую Сmаx у человека, будут вызывать незначительное удлинение интервалов PR, QRS и QT ( см «Фармакодинамика», Оценка ЭКГ).
Для получения информации об использовании элиглустата с одним сильным или умеренным ингибитором изофермента сYP2D6 либо изофермента сYP3A см «Взаимодействие».
Использование элиглустата с сильными ингибиторами изофермента сYP3A существенно уменьшает воздействие элиглустата, что может снижать его терапевтическую эффективность; т.о. сопутствующее применение не рекомендуется ( см «Взаимодействие»).
Пациенты с уже имеющимися заболеваниями сердца.
Использование элиглустата у пациентов с уже имеющимися заболеваниями сердца во время клинических исследований не изучалось. Поскольку, согласно прогнозам, элиглустат будет вызывать незначительное удлинение ЭКГ-интервалов при существенно повышенных плазменных концентрациях, следует избегать использования элиглустата у пациентов с заболеваниями сердца (застойная сердечная недостаточность, недавно перенесенный острый инфаркт миокарда, брадикардия, блокада сердца, желудочковая аритмия), синдромом удлиненного интервала QT и в комбинации с антиаритмическими лекарственными препаратами класса IA (например с хинидином) или класса III (например амиодарон, соталол).
Мониторинг клинического ответа.
У некоторых ранее не получавших лечение пациентов было продемонстрировано уменьшение объема селезенки менее чем на 20% (субоптимальные результаты) через 9 мес лечения ( см «Фармакодинамика»). У этих пациентов должна быть рассмотрена необходимость мониторинга с целью выявления дальнейшего улучшения или поиска альтернативного метода лечения.
У пациентов со стабильным заболеванием, которые переходят на лечение элиглустатом с ФЗТ, следует выполнять мониторинг прогрессирования заболевания (например через 6 мес с регулярным мониторингом впоследствии) для всех проявлений заболевания с целью оценки стабильности заболевания. У отдельных пациентов, которые имеют субоптимальный ответ, следует рассмотреть необходимость возобновления ФЗТ или применение альтернативного метода лечения.
Особые популяции.
СБМ и неопределенные метаболизаторы по изоферменту сYP2D6. Элиглустат не следует использовать у пациентов, которые являются СБМ и у пациентов, статус метаболизма по изоферменту сYP2D6 у которых не определен ( см «Межлекарственные взаимодействия»).
Пациенты с нарушением функции печени. Элиглустат не изучался у пациентов с нарушением функции печени. Таким образом, нельзя дать какие-либо рекомендации в отношении дозы.
Пациенты с нарушением функции почек. Элиглустат не изучался у пациентов с нарушением функции почек. Таким образом, нельзя дать какие-либо рекомендации в отношении дозы.
Пациенты пожилого возраста (≥65 лет). В клиническое исследование было включено ограниченное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше. Не было выявлено значимых различий в профилях эффективности и безопасности у пациентов пожилого возраста и более молодых пациентов.
Дети. Безопасность и эффективность элиглустата у детей и подростков в возрасте младше 18 лет не была установлена. В настоящее время доступных данных нет.
Репродуктивная функция.
У самцов крыс наблюдалось воздействие на яички и обратимое ингибирование сперматогенеза. Значимость этих результатов для людей неизвестна.
Перед началом лечения элиглустатом пациентам необходимо пройти генотипирование сYP2D6 с целью определения статуса метаболизатора по изоферменту сYP2D6.
Межлекарственные взаимодействия.
Элиглустат противопоказан пациентам, которые являются ПМ или БМ по изоферменту сYP2D6 и принимают сильный (например пароксетин, флуоксетин, хинидин) или умеренный (например дулоксетин, тербинафин) ингибитор изофермента сYP2D6 одновременно с сильным (например кларитромицин, интраконазол) или умеренным (например эритромицин, флуконазол) ингибитором изофермента сYP3A, а также пациентам, которые являются медленными метаболизаторами (ММ) по изоферменту сYP2D6 и принимают сильный ингибитор изофермента сYP3A. В этих условиях нарушены оба основных пути метаболизма элиглустата, что сопровождается прогнозируемым существенным повышением его плазменных концентраций ( см «Взаимодействие»). Хотя при тщательном исследовании интервала QT у здоровых добровольцев не наблюдалось значимое его удлинение, на основании моделирования данных фармакокинетики/фармакодинамики можно спрогнозировать, что плазменные концентрации элиглустата, в 11 раз превышающие прогнозируемую Сmаx у человека, будут вызывать незначительное удлинение интервалов PR, QRS и QT ( см «Фармакодинамика», Оценка ЭКГ).
Для получения информации об использовании элиглустата с одним сильным или умеренным ингибитором изофермента сYP2D6 либо изофермента сYP3A см «Взаимодействие».
Использование элиглустата с сильными ингибиторами изофермента сYP3A существенно уменьшает воздействие элиглустата, что может снижать его терапевтическую эффективность; т.о. сопутствующее применение не рекомендуется ( см «Взаимодействие»).
Пациенты с уже имеющимися заболеваниями сердца.
Использование элиглустата у пациентов с уже имеющимися заболеваниями сердца во время клинических исследований не изучалось. Поскольку, согласно прогнозам, элиглустат будет вызывать незначительное удлинение ЭКГ-интервалов при существенно повышенных плазменных концентрациях, следует избегать использования элиглустата у пациентов с заболеваниями сердца (застойная сердечная недостаточность, недавно перенесенный острый инфаркт миокарда, брадикардия, блокада сердца, желудочковая аритмия), синдромом удлиненного интервала QT и в комбинации с антиаритмическими лекарственными препаратами класса IA (например с хинидином) или класса III (например амиодарон, соталол).
Мониторинг клинического ответа.
У некоторых ранее не получавших лечение пациентов было продемонстрировано уменьшение объема селезенки менее чем на 20% (субоптимальные результаты) через 9 мес лечения ( см «Фармакодинамика»). У этих пациентов должна быть рассмотрена необходимость мониторинга с целью выявления дальнейшего улучшения или поиска альтернативного метода лечения.
У пациентов со стабильным заболеванием, которые переходят на лечение элиглустатом с ФЗТ, следует выполнять мониторинг прогрессирования заболевания (например через 6 мес с регулярным мониторингом впоследствии) для всех проявлений заболевания с целью оценки стабильности заболевания. У отдельных пациентов, которые имеют субоптимальный ответ, следует рассмотреть необходимость возобновления ФЗТ или применение альтернативного метода лечения.
Особые популяции.
СБМ и неопределенные метаболизаторы по изоферменту сYP2D6. Элиглустат не следует использовать у пациентов, которые являются СБМ и у пациентов, статус метаболизма по изоферменту сYP2D6 у которых не определен ( см «Межлекарственные взаимодействия»).
Пациенты с нарушением функции печени. Элиглустат не изучался у пациентов с нарушением функции печени. Таким образом, нельзя дать какие-либо рекомендации в отношении дозы.
Пациенты с нарушением функции почек. Элиглустат не изучался у пациентов с нарушением функции почек. Таким образом, нельзя дать какие-либо рекомендации в отношении дозы.
Пациенты пожилого возраста (≥65 лет). В клиническое исследование было включено ограниченное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше. Не было выявлено значимых различий в профилях эффективности и безопасности у пациентов пожилого возраста и более молодых пациентов.
Дети. Безопасность и эффективность элиглустата у детей и подростков в возрасте младше 18 лет не была установлена. В настоящее время доступных данных нет.
Репродуктивная функция.
У самцов крыс наблюдалось воздействие на яички и обратимое ингибирование сперматогенеза. Значимость этих результатов для людей неизвестна.
Special instructions
Пациентам с редкими наследственными нарушениями, такими как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность, глюкозо-галактозная мальабсорбция, противопоказана лекарственная форма элиглустата в виде капсул в их состав входит лактоза.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности. Элиглустат не оказывает влияние на способность к управлению автомобилем и работу с механизмами, либо влияние является ничтожным.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности. Элиглустат не оказывает влияние на способность к управлению автомобилем и работу с механизмами, либо влияние является ничтожным.
References
Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2016.
Included in the composition
- — Cerestel (3 firms)