Pharmacological Group
Latin name
Vorinostatum ( Vorinostati).
Chemical name
N-Гидрокси-N -фенилоктандиамид.
Used in the treatment of
CAS Code
149647-78-9.
Pharmacological action
Противоопухолевое.
Characteristics of the substance
Ингибитор гистондиацетилазы.
Pharmacodynamics
Фармакодинамика.
Вориностат является сильным ингибитором гистондеацетилаз (HDAC) - HDAC1, HDAC2 и HDAC3 (класс I), а также HDAC6 (класс II) (ПК50 <86 нмоль/л). Эти ферменты катализируют отщепление ацетильной группы от лизиновых остатков белков, в тч гистонов и белков - факторов транскрипции. Противоопухолевая активность вориностата обусловлена подавлением активности HDAC с последующим накоплением ацетилированных белков, включая гистоны. Ацетилирование гистонов вызывает транскрипционную активацию генов, в тч генов - супрессоров опухолей. Их экспрессия, в свою очередь, индуцирует дифференцировку или апоптоз клеток и подавление опухолевого роста.
Концентрация вориностата, вызывающая аккумуляцию ацетилированных гистонов, также обусловливает остановку клеточного цикла, дифференцировку или апоптоз видоизмененных клеток.
По данным исследований на клеточных культурах, вориностат индуцирует апоптоз у большого числа видоизмененных (опухолевых) клеток. На культурах опухолевых клеток вориностат продемонстрировал дополнительную или синергичную активность при совместном использовании с другими видами противоопухолевой терапии, включая лучевую и химиотерапию ингибиторами киназ, цитотоксическими ЛС и индукторами дифференцировки клеток. In vivo вориностат продемонстрировал противоопухолевую активность на широком диапазоне моделей рака у грызунов, включая модели ксенотрансплантатов злокачественных опухолей простаты, молочной железы и толстой кишки человека.
Вориностат является сильным ингибитором гистондеацетилаз (HDAC) - HDAC1, HDAC2 и HDAC3 (класс I), а также HDAC6 (класс II) (ПК50 <86 нмоль/л). Эти ферменты катализируют отщепление ацетильной группы от лизиновых остатков белков, в тч гистонов и белков - факторов транскрипции. Противоопухолевая активность вориностата обусловлена подавлением активности HDAC с последующим накоплением ацетилированных белков, включая гистоны. Ацетилирование гистонов вызывает транскрипционную активацию генов, в тч генов - супрессоров опухолей. Их экспрессия, в свою очередь, индуцирует дифференцировку или апоптоз клеток и подавление опухолевого роста.
Концентрация вориностата, вызывающая аккумуляцию ацетилированных гистонов, также обусловливает остановку клеточного цикла, дифференцировку или апоптоз видоизмененных клеток.
По данным исследований на клеточных культурах, вориностат индуцирует апоптоз у большого числа видоизмененных (опухолевых) клеток. На культурах опухолевых клеток вориностат продемонстрировал дополнительную или синергичную активность при совместном использовании с другими видами противоопухолевой терапии, включая лучевую и химиотерапию ингибиторами киназ, цитотоксическими ЛС и индукторами дифференцировки клеток. In vivo вориностат продемонстрировал противоопухолевую активность на широком диапазоне моделей рака у грызунов, включая модели ксенотрансплантатов злокачественных опухолей простаты, молочной железы и толстой кишки человека.
Pharmacokinetics
Всасывание. После однократного перорального приема вориностата в дозе 400 мг одновременно с жирной пищей пациентами с рефрактерными или рецидивирующими распространенными опухолями AUC, maxCmax в плазме крови и медианы (диапазона) maxTmax составили (среднее значение ± стандартное отклонение) (5,5±1,8) мкмоль/ч·л, (1,2±0,62) мкмоль/л и 4 (2-10) ч соответственно.
После однократного перорального приема вориностата в дозе 400 мг натощак средние значения AUC, Сmax и медианы Тmax составили (4,2±1,9) мкмоль/ч·л, (1,2±0,35) мкмоль/л и 1,5 (0,5-10) ч соответственно.
Таким образом, одновременный прием вориностата с жирной пищей сопровождается увеличением (на 33%) всасывания и незначительным снижением скорости всасывания (задержка наступления Тmax на 2,5 ч) по сравнению с приемом натощак. В целом предполагается, что эти незначительные отклонения фармакокинетических параметров не имеют клинической значимости.
При пероральном многократном приеме вориностата в дозе 400 мг одновременно с пищей значения AUC, Сmах и медианы Тmах в равновесном состоянии составили (6±2) мкмоль/ч·л, (1,2±0,53) мкмоль/л и 4 (0,5-14) ч соответственно.
Распределение. В диапазоне плазменных концентраций от 0,5 до 50 мкг/мл примерно 71% вориностата связывается с белками плазмы.
Вориностат быстро проходит через плацентарный барьер у крыс и кроликов при введении в суточных дозах 15 и 150 мг/кг соответственно (что соответствует меньшему значению экспозиции, чем у человека, по данным AUC0-24) с достижением трансплацентарного равновесия примерно в течение 30 мин после введения.
Метаболизм. Основными путями метаболизма вориностата являются реакции глюкуронизации и гидролиза с последующим Р-окислением. Были измерены плазменные концентрации двух метаболитов - О-глюкуронида вориностата и 4-анилино-4-оксобутановой кислоты. Оба метаболита фармакологически неактивны. По сравнению с вориностатом, в равновесном состоянии экспозиция О-глюкуронида вориностата и 4-анилино-4-оксобутановой кислоты в сыворотке крови превышает экспозицию вориностата примерно в 4 и 13 раз соответственно. Проведенные исследования in vitro >in vitro на микросомах печени человека указывают на незначительную биотрансформацию вориностата ферментами системы цитохрома Р450 (CYP).
Выведение. Вориностат преимущественно метаболизируется в печени. Почками выводится в неизмененном виде менее 1% введенной дозы. Следовательно, почечная экскреция практически не влияет на выведение вориностата из организма. По достижении равновесного состояния в моче обнаруживали два фармакологически неактивных метаболита вориностата - О-глюкуронид вориностата в количестве (16±5,8)% и 4-анилино-4-оксобутановая кислота в количестве (36±8,6)% от введенной дозы вориностата соответственно. Таким образом, количество обнаруживаемых в моче неизмененного вориностата и двух указанных метаболитов составило в среднем (52±13,3)% от принятой дозы вориностата. 1/2T1/2 вориностата и О-глюкуронида составил около 2 а 4-анилино-4-оксобутановой кислоты - примерно 11.
Особые группы пациентов.
По данным анализа ограниченного объема данных, пол, раса и возраст пациентов не оказывали клинически значимое влияние на фармакокинетические параметры вориностата.
Пожилой возраст. По данным клинических исследований, эффективность и безопасность вориностата у пожилых (>65 лет) и более молодых (<65 лет) пациентов были сравнимыми. Возрастная коррекция дозы не требовалась.
Дети. Фармакокинетические параметры вориностата у детей и подростков до 18 лет не изучены.
Печеночная недостаточность. Вориностат противопоказан к применению у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности. У пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью вориностат необходимо применять с осторожностью. Эти рекомендации основаны на данных фармакокинетических исследований у пациентов с легкой (общий билирубин >1-1,5×ВГН или общий билирубин ниже или соответствует ВГН и активность АСТ >ВГН), умеренной (общий билирубин >1,5-3×ВГН) и тяжелой (общий билирубин >3×ВГН) степенями печеночной недостаточности. Эти исследования предполагают, что у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности после приема вориностата риск дозозависимой токсичности выше, чем у пациентов без нарушений функции печени (даже при приеме сниженной дозы).
Переносимая суточная доза вориностата для пациентов с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности составляет 300 и 200 мг соответственно.
В целом, из исследований были исключены пациенты с тяжелой степенью печеночной недостаточности. Однако ограниченное число пациентов с печеночной недостаточностью средней степени было включено в клинические исследования. Не обнаружено клинически значимого различия в развитии побочных эффектов, связанных с функцией печени, у пациентов с печеночными нарушениями в анамнезе по сравнению с пациентами без таковых.
Почечная недостаточность. Фармакокинетические параметры вориностата у пациентов с почечной недостаточностью не изучены. Следует отметить, что почечная экскреция не влияет на выведение вориностата из организма.
После однократного перорального приема вориностата в дозе 400 мг натощак средние значения AUC, Сmax и медианы Тmax составили (4,2±1,9) мкмоль/ч·л, (1,2±0,35) мкмоль/л и 1,5 (0,5-10) ч соответственно.
Таким образом, одновременный прием вориностата с жирной пищей сопровождается увеличением (на 33%) всасывания и незначительным снижением скорости всасывания (задержка наступления Тmax на 2,5 ч) по сравнению с приемом натощак. В целом предполагается, что эти незначительные отклонения фармакокинетических параметров не имеют клинической значимости.
При пероральном многократном приеме вориностата в дозе 400 мг одновременно с пищей значения AUC, Сmах и медианы Тmах в равновесном состоянии составили (6±2) мкмоль/ч·л, (1,2±0,53) мкмоль/л и 4 (0,5-14) ч соответственно.
Распределение. В диапазоне плазменных концентраций от 0,5 до 50 мкг/мл примерно 71% вориностата связывается с белками плазмы.
Вориностат быстро проходит через плацентарный барьер у крыс и кроликов при введении в суточных дозах 15 и 150 мг/кг соответственно (что соответствует меньшему значению экспозиции, чем у человека, по данным AUC0-24) с достижением трансплацентарного равновесия примерно в течение 30 мин после введения.
Метаболизм. Основными путями метаболизма вориностата являются реакции глюкуронизации и гидролиза с последующим Р-окислением. Были измерены плазменные концентрации двух метаболитов - О-глюкуронида вориностата и 4-анилино-4-оксобутановой кислоты. Оба метаболита фармакологически неактивны. По сравнению с вориностатом, в равновесном состоянии экспозиция О-глюкуронида вориностата и 4-анилино-4-оксобутановой кислоты в сыворотке крови превышает экспозицию вориностата примерно в 4 и 13 раз соответственно. Проведенные исследования in vitro >in vitro на микросомах печени человека указывают на незначительную биотрансформацию вориностата ферментами системы цитохрома Р450 (CYP).
Выведение. Вориностат преимущественно метаболизируется в печени. Почками выводится в неизмененном виде менее 1% введенной дозы. Следовательно, почечная экскреция практически не влияет на выведение вориностата из организма. По достижении равновесного состояния в моче обнаруживали два фармакологически неактивных метаболита вориностата - О-глюкуронид вориностата в количестве (16±5,8)% и 4-анилино-4-оксобутановая кислота в количестве (36±8,6)% от введенной дозы вориностата соответственно. Таким образом, количество обнаруживаемых в моче неизмененного вориностата и двух указанных метаболитов составило в среднем (52±13,3)% от принятой дозы вориностата. 1/2T1/2 вориностата и О-глюкуронида составил около 2 а 4-анилино-4-оксобутановой кислоты - примерно 11.
Особые группы пациентов.
По данным анализа ограниченного объема данных, пол, раса и возраст пациентов не оказывали клинически значимое влияние на фармакокинетические параметры вориностата.
Пожилой возраст. По данным клинических исследований, эффективность и безопасность вориностата у пожилых (>65 лет) и более молодых (<65 лет) пациентов были сравнимыми. Возрастная коррекция дозы не требовалась.
Дети. Фармакокинетические параметры вориностата у детей и подростков до 18 лет не изучены.
Печеночная недостаточность. Вориностат противопоказан к применению у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности. У пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью вориностат необходимо применять с осторожностью. Эти рекомендации основаны на данных фармакокинетических исследований у пациентов с легкой (общий билирубин >1-1,5×ВГН или общий билирубин ниже или соответствует ВГН и активность АСТ >ВГН), умеренной (общий билирубин >1,5-3×ВГН) и тяжелой (общий билирубин >3×ВГН) степенями печеночной недостаточности. Эти исследования предполагают, что у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности после приема вориностата риск дозозависимой токсичности выше, чем у пациентов без нарушений функции печени (даже при приеме сниженной дозы).
Переносимая суточная доза вориностата для пациентов с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности составляет 300 и 200 мг соответственно.
В целом, из исследований были исключены пациенты с тяжелой степенью печеночной недостаточности. Однако ограниченное число пациентов с печеночной недостаточностью средней степени было включено в клинические исследования. Не обнаружено клинически значимого различия в развитии побочных эффектов, связанных с функцией печени, у пациентов с печеночными нарушениями в анамнезе по сравнению с пациентами без таковых.
Почечная недостаточность. Фармакокинетические параметры вориностата у пациентов с почечной недостаточностью не изучены. Следует отметить, что почечная экскреция не влияет на выведение вориностата из организма.
Indications for use
Лечение кожной Т-клеточной лимфомы, которая прогрессирует, персистирует или рецидивирует, несмотря на проведенную системную терапию.
Contraindications
Гиперчувствительность; тяжелая степень печеночной недостаточности; возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не изучены); беременность и кормление грудью.
Restrictions on use
Умеренная степень печеночной недостаточности; тромбоэмболии в анамнезе; исходные тошнота, рвота и диарея (должны быть устранены до начала лечения); диабет и риск развития диабета.
Use during pregnancy and lactation
Категория действия на плод по FDA. D.
Не проводилось адекватно-контролируемых исследований вориностата у беременных. Женщинам детородного возраста следует избегать беременности во время лечения вориностатом. Если необходимость в лечении возникает в период беременности или беременность наступает во время лечения, пациентка должна быть осведомлена о потенциальном вреде лечения для плода.
Отсутствуют данные о секреции вориностата в грудное молоко. Учитывая, что в грудное молоко секретируется большинство ЛС и вориностат может вызвать побочные эффекты у младенца, грудное вскармливание во время лечения вориностатом не рекомендуется.
Не проводилось адекватно-контролируемых исследований вориностата у беременных. Женщинам детородного возраста следует избегать беременности во время лечения вориностатом. Если необходимость в лечении возникает в период беременности или беременность наступает во время лечения, пациентка должна быть осведомлена о потенциальном вреде лечения для плода.
Отсутствуют данные о секреции вориностата в грудное молоко. Учитывая, что в грудное молоко секретируется большинство ЛС и вориностат может вызвать побочные эффекты у младенца, грудное вскармливание во время лечения вориностатом не рекомендуется.
Side effects
Безопасность вориностата оценивалась у 111 пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой в двух клинических исследованиях. 86 пациентов принимали вориностат в дозе 400 мг 1 раз в сутки. Характерные нежелательные реакции. связанные с приемом вориностата в режиме 400 мг 1 раз в сутки. могут быть объединены в 4 группы симптомо-комплексов: со стороны органов ЖКТ (диарея. тошнота. анорексия. снижение массы тела. рвота. запор. снижение аппетита). общие симптомы (повышенная утомляемость. озноб). гематологические нарушения (тромбоцитопения. анемия) и расстройство вкусовых ощущений (дисгевзия. сухость во рту).
Наблюдаемые очень часто (≥1/10) нежелательные реакции (клинические и лабораторные). связанные с лечением вориностатом. у пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой. принимавших это средство в дозе 400 мг 1 раз в сутки. указаны ниже.
Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто - тромбоцитопения, анемия.
Со стороны обмена веществ и нарушение питания. Очень часто - анорексия, снижение аппетита.
Со стороны ЖКТ. Очень часто - диарея, тошнота, сухость во рту, рвота, запор.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто - алопеция, кожный зуд.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Очень часто - мышечные спазмы.
Со стороны нервной системы. Очень часто - дисгевзия, головокружение, головная боль.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Очень часто - повышенная утомляемость, озноб; часто - повышение температуры тела.
Со стороны сосудов. Очень часто - периферические отеки.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Часто - кашель, инфекции верхних дыхательных путей.
Лабораторные и инструментальные данные. Очень часто - снижение массы тела, увеличение плазменной концентрации креатинина.
Нежелательные реакции 3-5-й степени тяжести наблюдались для следующих из перечисленных выше реакций: тромбоцитопения (5,8%). анемия (2,3%). анорексия (2,3%). снижение аппетита (1,2%). тошнота (3,5%). мышечные спазмы (2,3%). повышенная утомляемость (2,3%). озноб (1,2%) и снижение массы тела (1,2%). Ни одна из нежелательных реакций не имела 5-ю степень тяжести.
Профиль нежелательных реакций у пациентов, получавших другие дозы вориностата, был аналогичным. Частота выраженной тромбоцитопении, анемии и чувства усталости была повышенной при лечении дозами свыше 400 мг в режиме 1 раз в сутки.
Серьезные нежелательные реакции.
В клинических исследованиях у пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой наблюдали следующие связанные с лечением серьезные нежелательные реакции (вне зависимости от принимаемой дозы).
Часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и worse 1/100).
Инфекционные и паразитарные заболевания. Нечасто - стрептококковая бактериемия.
Со стороны крови и лимфатической системы. Часто - тромбоцитопения, анемия.
Со стороны обмена веществ и нарушение питания. Часто - дегидратация.
Со стороны сосудов. Нечасто - тромбоз глубоких вен, снижение АД.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Часто - эмболия ветвей легочной артерии.
Со стороны ЖКТ. Нечасто - диарея, желудочно-кишечные кровотечения, тошнота, рвота.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Нечасто - ишемия печени.
Со стороны нервной системы. Нечасто - ишемический инсульт, обморок.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Нечасто - боль в груди, смерть (неизвестной этиологии), пирексия.
Прекращение лечения.
Из подгруппы пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой. принимавших вориностат в режиме 400 мг 1 раз в сутки. 10,5% пациентов прекратили лечение в связи со связанными с лечением нежелательными реакциями. в частности анемией. ангионевротическим отеком. астенией. болью в груди. тромбозом глубоких вен. ишемическим инсультом. летаргией. эмболией ветвей легочной артерии. поражением кожи и летальным исходом.
Изменение дозы.
В подгруппе пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой. принимавших вориностат в режиме 400 мг 1 раз в сутки. у 10,5% пациентов потребовалось снизить дозу в связи с нежелательными реакциями. в частности увеличением плазменной концентрации креатинина. снижением аппетита. гипокалиемией. лейкопенией. нейтропенией. тромбоцитопенией и рвотой. Среднее время до появления первого побочного эффекта, повлекшего за собой снижение дозы, составило 42 дня (от 17 до 263 дней).
Лабораторные и инструментальные данные.
Отклонения лабораторных параметров наблюдали у 86 пациентов, принимавших вориностат в суточной дозе 400 мг, и у 1 пациента, принимавшего его в суточной дозе 350 мг.
Увеличение плазменной концентрации глюкозы наблюдали у 69% пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой, при этом выраженные изменения (3-й степени тяжести) наблюдались только у 5 пациентов. Связь гипергликемии с проводимым лечением установлена у 4,7% пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой, принимавших вориностат в суточной дозе 400 мг. Транзиторное невыраженное увеличение плазменной концентрации креатинина наблюдалось у 47,1% пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой.
Протеинурия наблюдалась у 51,4% (у 38 пациентов из 74) обследованных пациентов. Клиническая значимость протеинурии не установлена.
Дегидратация.
Исходя из имевших место в клинических исследованиях случаев дегидратации. рассматриваемых как серьезную. связанную с лечением нежелательную реакцию. пациентам рекомендовали соблюдать питьевой режим - не менее 2 л жидкости в день для обеспечения адекватной гидратации. После введения рекомендации в действие частота эпизодов дегидратации снизилась.
Побочные действия у пациентов с другими онкологическими (некожная Т-клеточная лимфома) заболеваниями.
В клинических исследованиях участвовали пациенты с сóлидными опухолями или другими онкогематологическими заболеваниями (некожная Т-клеточная лимфома). принимавшие вориностат в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми средствами. Связанные с лечением нежелательные реакции в этой группе пациентов были в целом сравнимы с профилем нежелательных реакций, наблюдаемых у пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой. Частота отдельных нежелательных реакций в группе пациентов с некожной Т-клеточной лимфомой была выше. Наблюдаемые только в группе пациентов с сóлидными опухолями и другими онкогематологическими заболеваниями нежелательные реакции включали единичные эпизоды: нечеткость зрения и слуха. дисфагию. астению. боль в животе. дивертикулит. гипонатриемию. немелкоклеточный рак легкого. кровотечение из опухоли. синдром Гийена-Барре. почечную недостаточность. задержку мочи. кашель. кровохарканье. эпизоды повышения АД и васкулиты.
У некоторых пациентов в восстановительный период после операций на кишечнике наблюдалось нарушение процесса заживления анастомоза. В связи с этим следует соблюдать осторожность при применении вориностата в периоперационный период, если пациенту требуется операция на кишечнике.
Наблюдаемые очень часто (≥1/10) нежелательные реакции (клинические и лабораторные). связанные с лечением вориностатом. у пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой. принимавших это средство в дозе 400 мг 1 раз в сутки. указаны ниже.
Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто - тромбоцитопения, анемия.
Со стороны обмена веществ и нарушение питания. Очень часто - анорексия, снижение аппетита.
Со стороны ЖКТ. Очень часто - диарея, тошнота, сухость во рту, рвота, запор.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто - алопеция, кожный зуд.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Очень часто - мышечные спазмы.
Со стороны нервной системы. Очень часто - дисгевзия, головокружение, головная боль.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Очень часто - повышенная утомляемость, озноб; часто - повышение температуры тела.
Со стороны сосудов. Очень часто - периферические отеки.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Часто - кашель, инфекции верхних дыхательных путей.
Лабораторные и инструментальные данные. Очень часто - снижение массы тела, увеличение плазменной концентрации креатинина.
Нежелательные реакции 3-5-й степени тяжести наблюдались для следующих из перечисленных выше реакций: тромбоцитопения (5,8%). анемия (2,3%). анорексия (2,3%). снижение аппетита (1,2%). тошнота (3,5%). мышечные спазмы (2,3%). повышенная утомляемость (2,3%). озноб (1,2%) и снижение массы тела (1,2%). Ни одна из нежелательных реакций не имела 5-ю степень тяжести.
Профиль нежелательных реакций у пациентов, получавших другие дозы вориностата, был аналогичным. Частота выраженной тромбоцитопении, анемии и чувства усталости была повышенной при лечении дозами свыше 400 мг в режиме 1 раз в сутки.
Серьезные нежелательные реакции.
В клинических исследованиях у пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой наблюдали следующие связанные с лечением серьезные нежелательные реакции (вне зависимости от принимаемой дозы).
Часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и worse 1/100).
Инфекционные и паразитарные заболевания. Нечасто - стрептококковая бактериемия.
Со стороны крови и лимфатической системы. Часто - тромбоцитопения, анемия.
Со стороны обмена веществ и нарушение питания. Часто - дегидратация.
Со стороны сосудов. Нечасто - тромбоз глубоких вен, снижение АД.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Часто - эмболия ветвей легочной артерии.
Со стороны ЖКТ. Нечасто - диарея, желудочно-кишечные кровотечения, тошнота, рвота.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Нечасто - ишемия печени.
Со стороны нервной системы. Нечасто - ишемический инсульт, обморок.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Нечасто - боль в груди, смерть (неизвестной этиологии), пирексия.
Прекращение лечения.
Из подгруппы пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой. принимавших вориностат в режиме 400 мг 1 раз в сутки. 10,5% пациентов прекратили лечение в связи со связанными с лечением нежелательными реакциями. в частности анемией. ангионевротическим отеком. астенией. болью в груди. тромбозом глубоких вен. ишемическим инсультом. летаргией. эмболией ветвей легочной артерии. поражением кожи и летальным исходом.
Изменение дозы.
В подгруппе пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой. принимавших вориностат в режиме 400 мг 1 раз в сутки. у 10,5% пациентов потребовалось снизить дозу в связи с нежелательными реакциями. в частности увеличением плазменной концентрации креатинина. снижением аппетита. гипокалиемией. лейкопенией. нейтропенией. тромбоцитопенией и рвотой. Среднее время до появления первого побочного эффекта, повлекшего за собой снижение дозы, составило 42 дня (от 17 до 263 дней).
Лабораторные и инструментальные данные.
Отклонения лабораторных параметров наблюдали у 86 пациентов, принимавших вориностат в суточной дозе 400 мг, и у 1 пациента, принимавшего его в суточной дозе 350 мг.
Увеличение плазменной концентрации глюкозы наблюдали у 69% пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой, при этом выраженные изменения (3-й степени тяжести) наблюдались только у 5 пациентов. Связь гипергликемии с проводимым лечением установлена у 4,7% пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой, принимавших вориностат в суточной дозе 400 мг. Транзиторное невыраженное увеличение плазменной концентрации креатинина наблюдалось у 47,1% пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой.
Протеинурия наблюдалась у 51,4% (у 38 пациентов из 74) обследованных пациентов. Клиническая значимость протеинурии не установлена.
Дегидратация.
Исходя из имевших место в клинических исследованиях случаев дегидратации. рассматриваемых как серьезную. связанную с лечением нежелательную реакцию. пациентам рекомендовали соблюдать питьевой режим - не менее 2 л жидкости в день для обеспечения адекватной гидратации. После введения рекомендации в действие частота эпизодов дегидратации снизилась.
Побочные действия у пациентов с другими онкологическими (некожная Т-клеточная лимфома) заболеваниями.
В клинических исследованиях участвовали пациенты с сóлидными опухолями или другими онкогематологическими заболеваниями (некожная Т-клеточная лимфома). принимавшие вориностат в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми средствами. Связанные с лечением нежелательные реакции в этой группе пациентов были в целом сравнимы с профилем нежелательных реакций, наблюдаемых у пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой. Частота отдельных нежелательных реакций в группе пациентов с некожной Т-клеточной лимфомой была выше. Наблюдаемые только в группе пациентов с сóлидными опухолями и другими онкогематологическими заболеваниями нежелательные реакции включали единичные эпизоды: нечеткость зрения и слуха. дисфагию. астению. боль в животе. дивертикулит. гипонатриемию. немелкоклеточный рак легкого. кровотечение из опухоли. синдром Гийена-Барре. почечную недостаточность. задержку мочи. кашель. кровохарканье. эпизоды повышения АД и васкулиты.
У некоторых пациентов в восстановительный период после операций на кишечнике наблюдалось нарушение процесса заживления анастомоза. В связи с этим следует соблюдать осторожность при применении вориностата в периоперационный период, если пациенту требуется операция на кишечнике.
Interaction
Антикоагулянты. Производные кумарина.
При одновременном применении вориностата и кумариновых антикоагулянтов в редких случаях у пациентов наблюдали удлинение ПВ и увеличение МНО. При необходимости одновременного лечения вориностатом и производными кумарина рекомендуется проводить тщательный мониторинг параметров свертываемости крови.
Другие ингибиторы гистондеацетилаз.
Не следует назначать вориностат одновременно с другими ингибиторами гистондеацетилаз (в частности с вальпроевой кислотой) ввиду возможного суммирования побочных эффектов, характерных для этого класса ЛС. При одновременном лечении вориностатом и вальпроевой кислотой наблюдали развитие выраженной (4-я степень) тромбоцитопении с желудочно-кишечным кровотечением и анемией.
Взаимодействие с другими ЛС и дополнительные фармакокинетические данные.
Вориностат подавляет участвующие в метаболизме других ЛС микросомальные изоферменты системы цитохрома P450 только в высоких концентрациях (ПК5075 мкмоль/л). Изучение экспрессии генов в гепатоцитах человека выявило потенциальную возможность подавления активности изоферментов сYP2C9 и сYP3A4 вориностатом в концентрациях >10 мкмоль/л, концентрациях, превышающих фармакологические. Следовательно, в клинической практике влияние вориностата на фармакокинетику других ЛС не ожидается. Поскольку изоферменты системы цитохрома P450 не участвуют в метаболических превращениях вориностата, не ожидаются межлекарственные взаимодействия при одновременном назначении вориностата и ЛС, подавляющих или индуцирующих изоферменты системы цитохрома P450. Однако формальные исследования по изучению межлекарственных взаимодействий с вориностатом не проводились.
Исследования in vitro >in vitro показали, что вориностат не является субстратом человеческого P-gp. Креме того, вориностат не обладает ингибирующим воздействием на транспорт винбластина, опосредованный P-gp (маркер P-gp субстрата), в концентрациях до 100 мкмоль/л. Таким образом, вориностат скорее всего не будет ингибировать P-gp в фармакологически активной концентрации 2 мкмоль/л (Сmax) у человека.
При одновременном применении вориностата и кумариновых антикоагулянтов в редких случаях у пациентов наблюдали удлинение ПВ и увеличение МНО. При необходимости одновременного лечения вориностатом и производными кумарина рекомендуется проводить тщательный мониторинг параметров свертываемости крови.
Другие ингибиторы гистондеацетилаз.
Не следует назначать вориностат одновременно с другими ингибиторами гистондеацетилаз (в частности с вальпроевой кислотой) ввиду возможного суммирования побочных эффектов, характерных для этого класса ЛС. При одновременном лечении вориностатом и вальпроевой кислотой наблюдали развитие выраженной (4-я степень) тромбоцитопении с желудочно-кишечным кровотечением и анемией.
Взаимодействие с другими ЛС и дополнительные фармакокинетические данные.
Вориностат подавляет участвующие в метаболизме других ЛС микросомальные изоферменты системы цитохрома P450 только в высоких концентрациях (ПК5075 мкмоль/л). Изучение экспрессии генов в гепатоцитах человека выявило потенциальную возможность подавления активности изоферментов сYP2C9 и сYP3A4 вориностатом в концентрациях >10 мкмоль/л, концентрациях, превышающих фармакологические. Следовательно, в клинической практике влияние вориностата на фармакокинетику других ЛС не ожидается. Поскольку изоферменты системы цитохрома P450 не участвуют в метаболических превращениях вориностата, не ожидаются межлекарственные взаимодействия при одновременном назначении вориностата и ЛС, подавляющих или индуцирующих изоферменты системы цитохрома P450. Однако формальные исследования по изучению межлекарственных взаимодействий с вориностатом не проводились.
Исследования in vitro >in vitro показали, что вориностат не является субстратом человеческого P-gp. Креме того, вориностат не обладает ингибирующим воздействием на транспорт винбластина, опосредованный P-gp (маркер P-gp субстрата), в концентрациях до 100 мкмоль/л. Таким образом, вориностат скорее всего не будет ингибировать P-gp в фармакологически активной концентрации 2 мкмоль/л (Сmax) у человека.
Overdose
Специальной информации по лечению передозировки вориностата нет.
В проведенных клинических исследованиях были испытаны следующие максимальные суточные дозы: 600 мг (1 раз в сутки), 800 мг (по 400 мг 2 раза в сутки) и 900 мг (по 300 мг 3 раза в сутки). У пациентов, превысивших рекомендованную в исследовании дозу (но не превысивших максимальные испытанные дозы), не наблюдали никаких побочных эффектов.
Фармакологические эффекты вориностата могут присутствовать после выведения препарата из крови ( наблюдаться при нулевых значениях плазменной концентрации активного вориностата). Данных об эффективности диализа вориностата нет.
В случае передозировки необходимо начать стандартные поддерживающие мероприятия: удаление невсосавшегося вориностата из ЖКТ. наблюдение за показателями жизнедеятельности и назначение (при необходимости) поддерживающей терапии.
В проведенных клинических исследованиях были испытаны следующие максимальные суточные дозы: 600 мг (1 раз в сутки), 800 мг (по 400 мг 2 раза в сутки) и 900 мг (по 300 мг 3 раза в сутки). У пациентов, превысивших рекомендованную в исследовании дозу (но не превысивших максимальные испытанные дозы), не наблюдали никаких побочных эффектов.
Фармакологические эффекты вориностата могут присутствовать после выведения препарата из крови ( наблюдаться при нулевых значениях плазменной концентрации активного вориностата). Данных об эффективности диализа вориностата нет.
В случае передозировки необходимо начать стандартные поддерживающие мероприятия: удаление невсосавшегося вориностата из ЖКТ. наблюдение за показателями жизнедеятельности и назначение (при необходимости) поддерживающей терапии.
Method of drug use and dosage
Внутрь, во время еды. Рекомендуемая доза составляет 400 мг 1 раз в сутки.
Application precautions
Следует избегать контакта вориностата с кожей и слизистыми оболочками. При контакте тщательно смыть порошок водой.
Нарушения со стороны органов ЖКТ.
При развитии во время терапии нарушений со стороны органов ЖКТ, включая тошноту, рвоту и диарею ( см «Побочные действия»), может потребоваться назначение противорвотных и противодиарейных средств. Для профилактики обезвоживания и поддержания электролитного баланса рекомендуется проводить регидратацию и восполнение электролитов. При наличии у пациента исходной тошноты, рвоты и диареи их необходимо устранить до начала лечения вориностатом.
Изменения гематологических параметров.
Терапия вориностатом может сопровождаться развитием дозозависимой тромбоцитопении и анемии. Если во время лечения происходит существенное снижение количества тромбоцитов и/или уровня Hb, следует уменьшить дозу или временно прекратить лечение.
Сосудистые нарушения.
Во время лечения возможно развитие таких осложнений, как эмболия легочной артерии и тромбоз глубоких вен ( см «Побочные действия»). Необходимо тщательное наблюдение за пациентами, особенно с отягощенным анамнезом, для своевременного выявления симптомов эмболии легочной артерии и тромбоза глубоких вен.
Нарушение функции печени.
Исследование вориностата у 42 пациентов с другими онкологическими заболеваниями (некожной Т-клеточной лимфомой) и печеночной недостаточностью, показало, что принимать вориностат пациентам с легкой и средней степенью печеночной недостаточности необходимо с осторожностью ( см «Фармакокинетика» и «Противопоказания»).
Гипергликемия.
Следует проводить мониторинг плазменной концентрации глюкозы, особенно у пациентов с уже имеющимся сахарным диабетом или риском развития сахарного диабета. Может потребоваться назначение диеты и/или гипогликемической терапии.
Изменения лабораторных параметров.
Следует проводить тщательный мониторинг параметров клинического и биохимического анализа крови, включая концентрации электролитов плазмы (калий, магний, кальций), глюкозы и креатинина, не реже 1 раза в 2 нед в первые 2 мес лечения и далее - ежемесячно. Гипокалиемия и гипомагниемия должны быть скорректированы до начала применения вориностата. Также необходимо контролировать содержание калия и магния у пациентов с тошнотой, рвотой, диареей, обезвоживанием и нарушениями со стороны ССС.
Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Нет информации, позволяющей предположить возможное негативное влияния вориностата на способность управлять автомобилем или работать со сложными механизмами.
Нарушения со стороны органов ЖКТ.
При развитии во время терапии нарушений со стороны органов ЖКТ, включая тошноту, рвоту и диарею ( см «Побочные действия»), может потребоваться назначение противорвотных и противодиарейных средств. Для профилактики обезвоживания и поддержания электролитного баланса рекомендуется проводить регидратацию и восполнение электролитов. При наличии у пациента исходной тошноты, рвоты и диареи их необходимо устранить до начала лечения вориностатом.
Изменения гематологических параметров.
Терапия вориностатом может сопровождаться развитием дозозависимой тромбоцитопении и анемии. Если во время лечения происходит существенное снижение количества тромбоцитов и/или уровня Hb, следует уменьшить дозу или временно прекратить лечение.
Сосудистые нарушения.
Во время лечения возможно развитие таких осложнений, как эмболия легочной артерии и тромбоз глубоких вен ( см «Побочные действия»). Необходимо тщательное наблюдение за пациентами, особенно с отягощенным анамнезом, для своевременного выявления симптомов эмболии легочной артерии и тромбоза глубоких вен.
Нарушение функции печени.
Исследование вориностата у 42 пациентов с другими онкологическими заболеваниями (некожной Т-клеточной лимфомой) и печеночной недостаточностью, показало, что принимать вориностат пациентам с легкой и средней степенью печеночной недостаточности необходимо с осторожностью ( см «Фармакокинетика» и «Противопоказания»).
Гипергликемия.
Следует проводить мониторинг плазменной концентрации глюкозы, особенно у пациентов с уже имеющимся сахарным диабетом или риском развития сахарного диабета. Может потребоваться назначение диеты и/или гипогликемической терапии.
Изменения лабораторных параметров.
Следует проводить тщательный мониторинг параметров клинического и биохимического анализа крови, включая концентрации электролитов плазмы (калий, магний, кальций), глюкозы и креатинина, не реже 1 раза в 2 нед в первые 2 мес лечения и далее - ежемесячно. Гипокалиемия и гипомагниемия должны быть скорректированы до начала применения вориностата. Также необходимо контролировать содержание калия и магния у пациентов с тошнотой, рвотой, диареей, обезвоживанием и нарушениями со стороны ССС.
Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Нет информации, позволяющей предположить возможное негативное влияния вориностата на способность управлять автомобилем или работать со сложными механизмами.
References
Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2012-2014.
Included in the composition
- 2767.6-2790€ Zolinza (2 firms)