Pazopanib

Antitumor agents - protein kinase inhibitors

 Pazopanibum ( Pazopanibi).

 5-[[4-[(2,3-Диметил-2H-индазол-6-ил)метиламино]-2-пиримидинил]амино]-2-метилбензосульфонамид.

• C64 Malignant neoplasm of kidney, except renal pelvis
• C49 Malignant neoplasm of other connective and soft tissue

 444731-52-6.

 Фармакодинамика.
 Механизм действия.
 Пазопаниб является мощным ингибитором множества тирозинкиназ, в тч тирозинкиназ рецепторов эндотелиальных факторов роста-1, -2, -3 (VEGFR-1, -2, -3), рецепторов фактора роста тромбоцитов альфа и бета (PDGFR-α, -β), рецепторов фактора роста фибробластов-1 и -3 (FGFR-1 и -3), рецептора фактора стволовых клеток (Kit), а также Т-клеточной киназы, индуцируемой ИЛ-2 (Itk), лейкоцитспецифической протеинтирозинкиназы (Lck) и тирозинкиназы рецептора колониестимулирующего фактора макрофагов (c-Fms). In vitro пазопаниб ингибирует лигандиндуцируемое аутофосфорилирование VEGFR-2, Kit и PDGFR-β. In vivo пазопаниб ингибирует VEGF-индуцируемое фосфорилирование VEGFR-2 в тканях легкого у животных, ангиогенез у животных и рост некоторых человеческих опухолевых ксенотрансплантатов у животных.
 Значения 50IC₅₀ при связывании пазопаниба с рецепторами эндотелиального фактора роста сосудов 1, 2 и 3, фактора роста тромбоцитов α и β и фактора стволовых клеток составляют 10, 30, 47, 71, 84 и 74 нмоль/л соответственно.

 Всасывание.
 С_max пазопаниба в среднем достигается через 2-4 ч после приема внутрь. Ежедневный прием приводит к 1-, 2-, 3-, 4-кратному увеличению AUC. При ежедневном приеме 800 мг пазопаниба значения AUC и С_max составлют 1,037 мкг·ч/мл и 58,1 мкг/мл (эквивалентно 132 мкмоль/л) соответственно. Существенного увеличения AUC и С_max не наблюдается при повышении дозы пазопаниба более 800 мг.
 Системная экспозиция пазопаниба увеличивается при приеме с пищей. Применение пазопаниба с пищей с высоким и низким содержанием жиров приводит приблизительно к 2-кратному увеличению AUC и С_max. Таким образом, пазопаниб следует принимать по меньшей мере за 1 ч до или через 2 ч после приема пищи ( см «Способ применения и дозы»).
 Применение 400 мг пазопаниба в виде раскрошенной таблетки вызывает увеличение AUC₇₂ и maxC_max приблизительно в 2 раза и уменьшение maxT_max приблизительно на 1,5 ч по сравнению с применением в виде целой таблетки. Биодоступность и степень абсорбции пазопаниба при пероральном приеме увеличивается при приеме раскрошенной таблетки по сравнению с целой. В связи с вышесказанным, таблетки пазопаниба не следует измельчать.
 Распределение.
 Связывание пазопаниба с белками плазмы крови in vivo >in vivo составляет более 99% вне зависимости от концентрации в диапазоне 10-100 мкг/мл.
 Данные in vitro >in vitro позволяют предполагать, что пазопаниб является субстратом для Р-gp и вCRP.
 Метаболизм.
 Исследования in vitro >in vitro показали, что метаболизм пазопаниба опосредован преимущественно изоферментом сYP3A4, а также в незначительной степени изоферментами сYP1А2 и сYP2C8.
 Выведение.
 Пазопаниб выводится медленно со средним значением 1/2T₁/2 30,9 ч после приема в рекомендованной дозе 800 мг. Выведение осуществляется в основном через кишечник, и только менее 4% принятой дозы выводится почками.
 Особые группы пациентов.
 Нарушение функции почек. Выведение пазопаниба не зависит от сl креатинина (30-150 мл/мин). Не ожидается изменение системной экспозиции пазопаниба у пациентов с сl креатинина ≥30 мл/мин, в связи с чем коррекция дозы у пациентов данной категории не требуется.
 Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени легкой степени (концентрация билирубина в пределах нормы при повышении активности AЛT любой степени или повышение концентрации билирубина менее чем в 1,5 раза выше ВГН независимо от активности AЛT) после однократного приема пазопаниба в дозе 800 мг один раз в сутки средние значения фармакокинетических параметров (С_max - 30,9 мкг/мл (12,5-47,3 мкг/мл) и AUC₂₄ - 841,8 мкг·ч/мл (600,4-1078 мкг·ч/мл) сопоставимы со средними значениями у пациентов с нормальной функцией печени (С_max - 49,4 мкг/мл (17,1-85,7 мкг/мл) и AUC₂₄ 888,2 мкг·ч/мл (345,5-1482 мкг·ч/мл).
 Максимальная переносимая доза пазопаниба у пациентов с умеренным нарушением функции печени (повышение концентрации билирубина от полутора до трех раз выше ВГН независимо от активности AЛT) составляет 200 мг один раз в сутки. Средние значения С_max (22,4 мкг/мл (6,4-32,9 мкг/мл) и AUC₂₄ (350 мкг·ч/мл (131,8-487,7 мкг·ч/мл) после приема 200 мг пазопаниба один раз в сутки у пациентов с умеренным нарушением функции печени составляют приблизительно 45 и 39% соответственно по сравнению со средними значениями у пациентов с нормальной функцией печени после приема пазопаниба в дозе 800 мг один раз в сутки. Недостаточно данных о применении пазопаниба у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (концентрация общего билирубина более чем в три раза превышает ВГН, независимо от активности AЛT), в связи с чем применение у пациентов данной категории не рекомендовано ( см «Противопоказания»).

 Лечение распространенного почечноклеточного рака (ПКР). лечение распространенной саркомы мягких тканей (СМТ) (кроме гастроинтестинальных стромальных опухолей и липосаркомы) у пациентов. ранее получавших химиотерапию.

 Нарушение функции печени легкой и средней степени тяжести; заболевания ЖКТ; заболевания ССС (включая артериальную гипертензию, удлинение интервала QT, желудочковую тахикардию типа «пируэт» в анамнезе, у пациентов, принимающих антиаритмические и удлиняющие интервал QT ЛС); цереброваскулярные заболевания; артериальный тромбоз; нарушения функции щитовидной железы; пациенты с повышенным риском развития кровотечений; пациенты, несущие аллель HLA-B*57:01 ( см «Меры предосторожности»).

 Индукторы или ингибиторы системы цитохрома Р450 (изофермента сYP3A4).
 На основании данных исследований in vitro >in vitro, можно полагать, что окислительный метаболизм пазопаниба в микросомах печени человека протекает в основном при участии изофермента сYP3A4, с незначительным участием изоферментов сYP1A2 и сYP2C8. Таким образом, ингибиторы и индукторы изофермента сYP3A4 могут изменять метаболизм пазопаниба.
 Ингибиторы изофермента сYP3A4, P-gp и вCRP.
 Пазопаниб является субстратом для изофермента сYP3A4, P-gp и вCRP. Одновременное применение пазопаниба (400 мг один раз в сутки) с мощным ингибитором изофермента сYP3A4 и P-gp кетоконазолом (400 мг один раз в сутки) последовательно в течение 5 дней приводило к повышению средних значений AUC₂₄ и С_max пазопаниба на 66 и 45% соответственно по сравнению с применением пазопаниба без сопутствующих ЛС (400 мг один раз в сутки в течение 7 дней). При повышении дозы в диапазоне от 50 до 2000 мг величины С_max и AUC пазопаниба возрастали в меньшей степени, чем пропорционально дозе. Таким образом, у большинства пациентов после снижения дозы пазопаниба до 400 мг один раз в сутки в присутствии мощных ингибиторов изофермента сYP3A4 системная экспозиция пазопаниба соответствовала таковой при применении пазопаниба в дозе 800 мг один раз в сутки без одновременного применения сопутствующих ЛС. Однако у некоторых пациентов величина системной экспозиции пазопаниба может увеличиться по сравнению с таковой при отдельном его применении в дозе 800 мг.
 Одновременное применение пазопаниба с другими мощными ингибиторами изофермента сYP3A4 (такими как итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол) может приводить к повышению концентрации пазопаниба. При приеме пазопаниба с грейпфрутовым соком также может отмечаться увеличение его концентрации.
 Применение 1500 мг лапатиниба, субстрата и слабого ингибитора изофермента сYP3A4, P-gp и вCRP, одновременно с 800 мг пазопаниба приводит к увеличению средних величин AUC₂₄ и С_max последнего примерно на 50-60% по сравнению с отдельным применением пазопаниба в дозе 800 мг. Одновременное применение пазопаниба с ингибиторами изофермента сYP3A4, P-gp и вCRP (например лапатиниб) приводит к повышению концентрации пазопаниба в плазме крови. Одновременное применение с мощными ингибиторами P-gp или вCRP может изменить экспозицию и распределение пазопаниба, в тч распределение в ЦНС. Следует избегать одновременного применения пазопаниба с мощными ингибиторами P-gp или вCRP, либо применять альтернативные ЛС, не обладающие указанным действием или оказывающие минимальное ингибирующее действие на P-gp или вCRP.
 Следует избегать одновременного применения пазопаниба с мощным ингибитором изофермента сYP3A4. Если клинически приемлемой альтернативы мощному ингибитору изофермента сYP3A4 не имеется, доза пазопаниба должна быть снижена до 400 мг/сут на весь период применения одновременной терапии ( см «Меры предосторожности»). В случае развития НР, связанных с ЛС, может рассматриваться возможность дальнейшего снижения дозы.
 Индукторы изофермента сYP3A4.
 Индукторы изофермента сYP3A4, например рифампицин, могут уменьшать концентрацию пазопаниба в плазме крови. Одновременное применение пазопаниба с мощными индукторами P-gp или вCRP может изменить экспозицию и распределение пазопаниба, в тч распределение в ЦНС. Рекомендуется применение альтернативных ЛС, не обладающих указанным действием или имеющих минимальную ингибирующую активность в отношении изофермента сYP3A4.
 Влияние пазопаниба на субстраты системы цитохрома Р450.
 В исследованиях in vitro >in vitro было показано, что пазопаниб ингибирует изоферменты цитохрома Р450 сYP1А2, сYP3А4, сYP2В6, сYP2С8, сYP2С9, сYP2С19 и сYP2Е1. В исследованиях фармакологических свойств пазопаниба, где он применялся в дозе 800 мг один раз в сутки, показано, что пазопаниб не имеет клинически значимое влияние на фармакокинетику кофеина (субстрат изофермента сYP1A2), варфарина (субстрат изофермента сYP2C9) или омепразола (субстрат изофермента сYP2C19) у пациентов со злокачественными новообразованиями.
 Пазопаниб приводил к увеличению средних значений AUC и С_max мидазолама (субстрат изофермента сYP3A4) примерно на 30% и повышению на 33-64% соотношения концентраций декстрометорфана и декстрорфана в моче после приема внутрь декстрометорфана (субстрат изофермента сYP2D6).
 Одновременное применение 800 мг пазопаниба один раз в сутки и паклитаксела 80 мг/м² (субстрат изоферментов сYP3A4 и сYP2C8) один раз в неделю приводило в среднем к повышению AUC и С_max паклитаксела на 26 и 31% соответственно.
 Одновременное применение пазопаниба с субстратами изоферментов сYP3A4, сYP2D6, сYP2С8 с узким терапевтическим диапазоном не рекомендуется.
 Влияние пазопаниба на другие ферменты и транспортные белки.
 Исследования in vitro >in vitro показали, что пазопаниб является мощным ингибитором UGT1A1 и ОАТР1В1 с 50IC₅₀ 1,2 и 0,79 мкМ соответственно. Пазопаниб может повышать концентрации ЛС, выведение которых осуществляется в основном при участии UGT1A1 и ОАТР1В1.
 Одновременное применение пазопаниба и симвастатина.
 Одновременное применение пазопаниба и симвастатина увеличивает частоту повышения активности AЛT (27 против 14%). Если у пациента, принимающего симвастатин одновременно с пазопанибом, повышается активность АЛТ, следует выполнить рекомендации по дозированию пазопаниба и отменить симвастатин. Данных для оценки риска одновременного применения альтернативных статинов и пазопаниба недостаточно.
 Влияние приема пищи на фармакокинетику пазопаниба.
 Прием пазопаниба вместе с насыщенной или бедной жирами пищей приводит к примерно двукратному увеличению AUC и С_max пазопаниба.
 ЛС, которые повышают рН желудочного сока.
 Одновременное применение пазопаниба и эзомепразола снижает биодоступность пазопаниба приблизительно на 40% (AUC и С_max). Следует избегать одновременного применения пазопаниба с ЛС, которые повышают рН желудочного сока. При необходимости одновременного применения ингибиторов протонной помпы (ИПП) рекомендуется принимать дозу пазопаниба вне приема пищи, один раз в день вечером, одновременно с ИПП. При необходимости одновременного применения антагонистов Н₂-рецепторов пазопаниб следует принимать не во время приема пищи, а как минимум за 2 ч до или по меньшей мере через 10 ч после приема антагониста Н₂-рецепторов. Пазопаниб следует принимать по меньшей мере за 1 ч до или через 2 ч после применения антацидов короткого действия. Рекомендации по одновременному применению ИПП и антагонистов Н₂-рецепторов основаны на физиологических особенностях человеческого организма.

 В клинических исследованиях пазопаниб применялся в дозах до 2000 мг.
 Симптомы. Дозолимитирующая токсичность (повышенная утомляемость 3-й степени) и артериальная гипертензия 3-й степени наблюдались у 1 из 3 пациентов, принявших 2000 и 1000 мг/сут соответственно. Возможно усиление вышеописанных НР.
 Лечение. Симптоматическое. Только незначительная часть пазопаниба может выводиться посредством гемодиализа, поскольку высока степень его связывания с белками плазмы крови.

 Внутрь. Рекомендуемая доза составляет 800 мг 1 раз в сутки. Пазопаниб следует принимать не менее чем за 1 ч до или через 2 ч после приема пищи.

 Влияние на функцию печени.
 При применении пазопаниба отмечены случаи развития печеночной недостаточности (включая случаи с летальным исходом). В клинических исследованиях пазопаниба наблюдалось повышение активности трансаминаз (АЛТ, ACT) и концентрации билирубина. В большинстве случаев отмечалось изолированное повышение активности АЛТ и ACT, не сопровождавшееся одновременным повышением активности щелочной фосфатазы или концентрации билирубина. У пациентов старше 60 лет риск повышения активности АЛТ, в три раза превышающей ВГН, может возрастать. У пациентов, несущих аллель HLA-B*57:01, также отмечалось увеличение риска вызванного пазопанибом повышения активности АЛТ (19% пациентов с аллелем HLA-B*57:01 против 10% без такового). Необходимо проводить контроль функции печени у пациентов, принимающих пазопаниб, независимо от их генотипа и возраста. В подавляющем большинстве случаев повышение активности трансаминаз любой степени отмечалось в течение первых 18 нед терапии пазопанибом. Степень тяжести основывается на классификации СТСАЕ Национального института рака.
 Необходимо проводить контроль активности ферментов печени перед применением пазопаниба и на 3, 5, 7 и 9-й нед терапии, затем на 3-м и 4-м мес терапии и по клиническим показаниям. Периодический контроль следует проводить после 4 мес терапии.
 Следующие указания касаются пациентов с исходной концентрацией общего билирубина ≤1,5 относительно ВГН, а также активностью АЛТ и ACT ≤2 относительно ВГН.
 Пациенты с изолированным повышением активности АЛТ выше ВГН в 3-8 раз могут продолжать прием пазопаниба, при этом следует еженедельно контролировать показатели функции печени до уменьшения активности АЛТ до 1-й степени токсичности или до исходного значения.
 Пациентам с повышением активности АЛТ более чем в 8 раз относительно ВГН следует прервать прием пазопаниба до снижения активности АЛТ до 1-й степени токсичности или до исходного значения. Если потенциальная польза возобновления приема пазопаниба превышает риск развития гепатотоксичности, прием пазопаниба может быть возобновлен в дозе, уменьшенной до 400 мг один раз в сутки, под еженедельным контролем показателей функции печени в течение 8 нед. При последующих приемах пазопаниба в случае повторного повышения активности АЛТ более чем в три раза относительно ВГН пазопаниб следует полностью отменить.
 У пациентов с повышением активности АЛТ более чем в три раза относительно ВГН и одновременным повышением концентрации билирубина больше чем в два раза относительно ВГН пазопаниб следует полностью отменить. Пациента следует наблюдать до снижения активности АЛТ до 1-й степени токсичности или до исходного значения. Пазопаниб является ингибитором UGT1A1. У пациентов с синдромом Жильбера может возникать непрямая (неконъюгированная) гипербилирубинемия легкой степени. У пациентов только с непрямой гипербилирубинемией легкой степени, с синдромом Жильбера или подозрением на его наличие, с повышением активности АЛТ более чем в три раза относительно ВГН пазопаниб следует применять так же, как и у пациентов с изолированным повышением активности АЛТ.
 Одновременное применение пазопаниба и симвастатина увеличивает риск повышения активности АЛТ ( см «Взаимодействие») и требует особой осторожности и тщательного наблюдения.
 Дополнительные рекомендации по коррекции дозы в процессе лечения на основании результатов печеночных тестов у пациентов с уже имеющимся нарушением функции печени отсутствуют.
 Артериальная гипертензия.
 В ходе клинических исследований пазопаниба наблюдались повышение АД и случаи гипертонического криза. Перед применением пазопаниба следует определять исходный уровень АД. Не позднее одной недели после начала лечения, а также на протяжении всего лечения пазопанибом следует контролировать АД и при необходимости проводить гипотензивную терапию, при этом снижение дозы или перерыв в приеме пазопаниба должны быть клинически обоснованы ( см «Побочные действия»).
 Артериальная гипертензия (сАД ≥150 мм или дАД ≥100 мм ) возникает в начале курса лечения (примерно в 40% случаев к 9-му дню и примерно в 90% - в течение первых 18 нед). В случае появления признаков гипертонического криза или тяжелой артериальной гипертензии, или постоянно повышенных значений АД, резистентных к гипотензивным ЛС и снижению дозы пазопаниба, пазопаниб следует отменить.
 Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ)/обратимый лейкоэнцефалопатический синдром (ЛЭПС).
 При применении пазопаниба сообщалось о возникновении СОЗЭ/обратимого ЛЭПС. СОЗЭ/обратимый ЛЭПС проявляются следующими симптомами: головная боль, артериальная гипертензия, судороги, сонливость, спутанность сознания, слепота, другие нарушения зрения и неврологические нарушения. Сообщалось о случаях с летальным исходом. Пазопаниб следует отменить у пациентов с развивающимся СОЗЭ/обратимым ЛЭПС.
 Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)/пневмонит.
 При применении пазопаниба отмечено развитие ИБЛ с возможным летальным исходом. Необходимо проводить контроль состояния пациентов на предмет легочных симптомов, указывающих на ИБЛ/пневмонит, и прекратить применение пазопаниба у пациентов с развивающимися ИБЛ или пневмонитом.
 Нарушения функции сердца.
 В ходе клинических исследований пазопаниба были зарегистрированы следующие нарушения функции сердца: ХСН и снижение ФВЛЖ.
 Следует тщательно контролировать состояние пациентов для выявления клинических признаков или симптомов застойной сердечной недостаточности. У пациентов с риском развития нарушения сердечной деятельности рекомендуется определять исходную ФВЛЖ, а также проводить регулярные повторные измерения ФВЛЖ.
 Удлинение интервала QT и желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsade de pointes).
 В ходе клинических исследований пазопаниба отмечались случаи удлинения интервала QT и желудочковой тахикардии типа «пируэт» ( см «Побочные действия»).
 У пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе, принимающих антиаритмические и другие ЛС, удлиняющие интервал QT, а также у пациентов с заболеваниями сердца рекомендуется применять пазопаниб с осторожностью. Рекомендуется проводить исходный и последующий периодический контроль ЭКГ и содержания электролитов (кальций, магний, калий) при применении пазопаниба.
 Артериальный тромбоз.
 В ходе клинических исследований пазопаниба были зарегистрированы случаи инфаркта миокарда, стенокардии, ишемического инсульта и преходящей ишемии головного мозга ( см «Побочные действия»). Сообщалось о случаях с летальным исходом.
 Следует с осторожностью применять пазопаниб у пациентов с повышенным риском возникновения артериального тромбоза или артериальным тромбозом в анамнезе. Пазопаниб не изучался у пациентов, у которых эти явления наблюдались в течение предшествующих 6 мес. Таким образом, решение о применении пазопаниба следует принимать индивидуально, на основании оценки соотношения риска и пользы.
 Тромботическая микроангиопатия.
 В ходе клинических исследований пазопаниба как в монотерапии, так и в комбинации с бевацизумабом или топотеканом были зарегистрированы случаи тромботической микроангиопатии ( см «Побочные действия»).
 Пазопаниб следует отменить в случае развития тромботической микроангиопатии. После отмены терапии пазопанибом отмечалось разрешение симптомов тромботической микроангиопатии. Пазопаниб не показан для применения в комбинации с другими противоопухолевыми ЛС.
 Кровотечения.
 В ходе клинических исследований пазопаниба зарегистрированы случаи кровотечений ( см «Побочные действия»), в тч с летальным исходом. Пациентам с высоким риском кровотечений пазопаниб следует назначать с осторожностью.
 Перфорация и образование свищей ЖКТ.
 В ходе клинических исследований пазопаниба отмечались случаи перфорации ЖКТ и формирования свищей ( см «Побочные действия»). Сообщалось о случаях с летальным исходом. В связи с этим пазопаниб должен назначаться с осторожностью пациентам с риском перфорации ЖКТ и формирования свищей.
 Заживление ран.
 Влияние пазопаниба на заживление ран не изучено. Поскольку ингибиторы VEGF могут ухудшать заживление ран, пазопаниб следует отменить как минимум за 7 дней до планового оперативного вмешательства.
 Решение о возобновлении лечения пазопанибом после оперативного вмешательства следует принимать на основании клинической оценки адекватности заживления послеоперационной раны. Пазопаниб следует отменить у пациентов с расхождением краев раны.
 Гипотиреоз.
 В ходе клинических исследований пазопаниба наблюдались случаи гипотиреоза ( см «Побочные действия»). Рекомендуется проводить профилактический контроль функции щитовидной железы.
 Протеинурия.
 В ходе клинических исследований пазопаниба отмечены случаи возникновения протеинурии ( см «Побочные действия»). Рекомендуется проводить периодический анализ мочи во время лечения пазопанибом на предмет появления протеинурии. В случае развития нефротического синдрома пазопаниб следует отменить.
 Пневмоторакс.
 В клинических исследованиях применения пазопаниба при распространенной СМТ наблюдались случаи пневмоторакса. Пациентов, получающих лечение пазопанибом, следует тщательно наблюдать в отношении возникновения признаков и симптомов пневмоторакса.
 Контрацепция.
 Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать надежные методы контрацепции в период лечения пазопанибом и в течение двух недель после прекращения терапии пазопанибом.
 При половых контактах мужчинам, в тч с вазэктомией в анамнезе, получающим лечение пазопанибом, и их половым партнерам (беременным, женщинам, вероятность беременности у которых не исключена, или женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом) необходимо использовать презерватив в течение всего периода лечения мужчины, а также в течение 2 нед после приема последней дозы пазопаниба.
 Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Влияние пазопаниба на способность управлять транспортными средствами не изучалось. Учитывая фармакологические свойства пазопаниба, влияния на деятельность такого рода не ожидается. Следует принимать во внимание общее состояние пациента и профиль НР пазопаниба.

 Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2016.

• 882-1043.3€ Votrient (3 firms)
• — Pazopanib
• — Pazopanib-TL (2 firms)
• — Амезопан (2 firms)
• — ПОТАРБИН (Исследовательский Институт Химического Разнообразия ООО (ООО «ИИХР») )
• — Пазопаниба гидрохлорид (2 firms)
• Show all