Pharmacological Group
Latin name
Anakinrum ( Anakinri).
Chemical name
7-[[2-(2-амино-1,3-тиазол-4-ил)-2-(2,2-диметилпропаноилоксиметоксиимино)ацетил]амино]-3-этенил-8-оксо-5-тиа-1-азабицило[4.2.0]окт-2-эне-2-карбокси кислота.
CAS Code
143090-92-0.
ATX code
L04AC03 Анакинра.
Characteristics of the substance
Анакинра представляет собой рекомбинантную версию антагониста рецептора интерлейкина-1 (IL‑lra) человека, продуцированного штаммом Е. coli с использованием технологии рекомбинантной ДНК.
Pharmacokinetics
Абсолютная биодоступность анакинры после подкожной болюсной инъекции в дозе 70 мг у здоровых субъектов (n = 11) составляет 95%. Процесс абсорбции является фактором, ограничивающим скорость выведения анакинры из плазмы после подкожной инъекции.
У пациентов на фоне лечения препаратом Кинерет максимальные концентрации анакинры в плазме обнаруживали спустя 3-7 час после подкожного введения анакинры в клинически значимых дозах (от 1 до 2 мг/кг; n = 18). Концентрация в плазме уменьшалась без очевидной фазы распределения, а период полувыведения составлял от 4 до 6 час. У пациентов, получавших препарат Кинерет, не наблюдали непредвиденного накопления анакинры после ежедневного подкожного введения в течение до 24 недель. Средние (SD) показатели клиренса (CL/F) и объема распределения (Vd/F) по результатам популяционного фармакокинетического анализа данных 35 пациентов составили 105 (27) мл/мин и 18,5 (11) л, соответственно. Данные, полученные в исследованиях на людях и животных, показали, что почки являются основным органом, ответственным за выведение анакинры. Клиренс анакинры у пациентов, получавших препарат Кинерет, возрастал с увеличением клиренса креатинина (КК).
Влияние демографических параметров на фармакокинетику анакинры оценивали с помощью популяционного фармакокинетического анализа данных 341 пациента, получавшего ежедневно подкожно анакинру в дозах 30, 75 и 150 мг в течение до 24 недель. Оцениваемый клиренс анакинры увеличивался с увеличением КК и массы тела. Результаты популяционного фармакокинетического анализа показали, что среднее значение плазменного клиренса после подкожной болюсной инъекции приблизительно на 14% выше у мужчин, чем у женщин, и приблизительно на 10% выше у лиц в возрасте <65 лет, чем у испытуемых лиц в возрасте 65 лет. Тем не менее, после коррекции по КК, массе тела, полу и возрасту существенных факторов, влияющих на показатель среднего плазменного клиренса, выявлено не было. Коррекция дозы препарата не требуется с учетом возраста или пола.
У пациентов с сAPS была отмечена приблизительная линейность дозы с незначительной тенденцией к более высокому, чем пропорциональному ее увеличению. Фармакокинетические данные у детей <4 лет недостаточны, но имеется клинический опыт применения у детей в возрасте от 8 месяцев. При инициации лечения в рекомендуемой суточной дозе 1-2 мг/кг проблем с безопасностью применения препарата выявлено не было. Фармакокинетические данные отсутствуют в пожилой возрастной группе пациентов с сAPS. Было продемонстрировано распределение препарата в спинномозговой жидкости. Медиана равновесной нормализованной по дозе концентрации анакинры у пациентов в возрасте 3-17 лет с системным ювенильным идиопатическим артритом (Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis, SJIA) в течение 28 недель была сопоставима с таковой у пациентов, получающих препарат Кинерет по другим показаниям.
Печеночная недостаточность.
Исследование было проведено у 12 пациентов с дисфункцией печени (класс В по классификации Чайлд-Пью), получивших однократную дозу 1 мг/кг внутривенно. Фармакокинетические параметры пациентов и здоровых добровольцев значительно не различались, за исключением показателя клиренса, который у пациентов был ниже примерно на 30%. Соответствующее снижение КК было отмечено у пациентов с печеночной недостаточностью. Таким образом, снижение клиренса, наиболее вероятно, объясняется снижением функции почек у данной популяции пациентов. Эти данные подтверждают, что для пациентов с печеночной недостаточностью класса В по классификации Чайлд‑Пью коррекция дозы не требуется. Для пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести коррекция дозы не требуется (класс В по классификации Чайлд-Пью). Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью следует проводить терапию препаратом Кинерет с осторожностью.
Почечная недостаточность.
Среднее значение плазменного клиренса на фоне лечения препаратом Кинерет пациентов с почечной недостаточностью легкой (КК 50-80 мл/мин) и средней (КК 30-49 мл/мин) степени тяжести было снижено на 16% и 50%, соответственно. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести и терминальной стадией (КК <30 мл/мин) среднее значение клиренса плазмы было снижено на 70% и 75%, соответственно. Менее 2,5% от введенной дозы препарата Кинерет было выведено с использованием гемодиализа или постоянного амбулаторного перитонеального диализа. Эти данные подтверждают, что для пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (КК 50-80 мл/мин) коррекция дозы не требуется.
У пациентов на фоне лечения препаратом Кинерет максимальные концентрации анакинры в плазме обнаруживали спустя 3-7 час после подкожного введения анакинры в клинически значимых дозах (от 1 до 2 мг/кг; n = 18). Концентрация в плазме уменьшалась без очевидной фазы распределения, а период полувыведения составлял от 4 до 6 час. У пациентов, получавших препарат Кинерет, не наблюдали непредвиденного накопления анакинры после ежедневного подкожного введения в течение до 24 недель. Средние (SD) показатели клиренса (CL/F) и объема распределения (Vd/F) по результатам популяционного фармакокинетического анализа данных 35 пациентов составили 105 (27) мл/мин и 18,5 (11) л, соответственно. Данные, полученные в исследованиях на людях и животных, показали, что почки являются основным органом, ответственным за выведение анакинры. Клиренс анакинры у пациентов, получавших препарат Кинерет, возрастал с увеличением клиренса креатинина (КК).
Влияние демографических параметров на фармакокинетику анакинры оценивали с помощью популяционного фармакокинетического анализа данных 341 пациента, получавшего ежедневно подкожно анакинру в дозах 30, 75 и 150 мг в течение до 24 недель. Оцениваемый клиренс анакинры увеличивался с увеличением КК и массы тела. Результаты популяционного фармакокинетического анализа показали, что среднее значение плазменного клиренса после подкожной болюсной инъекции приблизительно на 14% выше у мужчин, чем у женщин, и приблизительно на 10% выше у лиц в возрасте <65 лет, чем у испытуемых лиц в возрасте 65 лет. Тем не менее, после коррекции по КК, массе тела, полу и возрасту существенных факторов, влияющих на показатель среднего плазменного клиренса, выявлено не было. Коррекция дозы препарата не требуется с учетом возраста или пола.
У пациентов с сAPS была отмечена приблизительная линейность дозы с незначительной тенденцией к более высокому, чем пропорциональному ее увеличению. Фармакокинетические данные у детей <4 лет недостаточны, но имеется клинический опыт применения у детей в возрасте от 8 месяцев. При инициации лечения в рекомендуемой суточной дозе 1-2 мг/кг проблем с безопасностью применения препарата выявлено не было. Фармакокинетические данные отсутствуют в пожилой возрастной группе пациентов с сAPS. Было продемонстрировано распределение препарата в спинномозговой жидкости. Медиана равновесной нормализованной по дозе концентрации анакинры у пациентов в возрасте 3-17 лет с системным ювенильным идиопатическим артритом (Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis, SJIA) в течение 28 недель была сопоставима с таковой у пациентов, получающих препарат Кинерет по другим показаниям.
Печеночная недостаточность.
Исследование было проведено у 12 пациентов с дисфункцией печени (класс В по классификации Чайлд-Пью), получивших однократную дозу 1 мг/кг внутривенно. Фармакокинетические параметры пациентов и здоровых добровольцев значительно не различались, за исключением показателя клиренса, который у пациентов был ниже примерно на 30%. Соответствующее снижение КК было отмечено у пациентов с печеночной недостаточностью. Таким образом, снижение клиренса, наиболее вероятно, объясняется снижением функции почек у данной популяции пациентов. Эти данные подтверждают, что для пациентов с печеночной недостаточностью класса В по классификации Чайлд‑Пью коррекция дозы не требуется. Для пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести коррекция дозы не требуется (класс В по классификации Чайлд-Пью). Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью следует проводить терапию препаратом Кинерет с осторожностью.
Почечная недостаточность.
Среднее значение плазменного клиренса на фоне лечения препаратом Кинерет пациентов с почечной недостаточностью легкой (КК 50-80 мл/мин) и средней (КК 30-49 мл/мин) степени тяжести было снижено на 16% и 50%, соответственно. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести и терминальной стадией (КК <30 мл/мин) среднее значение клиренса плазмы было снижено на 70% и 75%, соответственно. Менее 2,5% от введенной дозы препарата Кинерет было выведено с использованием гемодиализа или постоянного амбулаторного перитонеального диализа. Эти данные подтверждают, что для пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (КК 50-80 мл/мин) коррекция дозы не требуется.
Pharmacodynamics
Анакинра блокирует биологическую активность интерлейкина-1а (ИЛ-1а) и интерлейкина-1β (ИЛ‑1β) путем конкурентного ингибирования их связей с рецептором интерлейкина-1 типа I. Интерлейкин‑1 (ИЛ-1) является ключевым провоспалительным цитокином, медиатором многих клеточных ответов, включая которые имеют важное значение при синовиальном воспалении.
Анакинра ингибирует реакции, индуцированные ИЛ-1 in vitro, в том числе, индукцию оксида азота и простагландина Е: и/или синтез коллагеназы синовиальными клетками, фибробластами и хондроцитами.
Спонтанные мутации в гене сIAS1/NLRP3 были обнаружены у большинства пациентов с криопирин-ассоциированными периодическими синдромами (CAPS). сIAS1/NLRP3 кодирует криопирин, компонент инфламмасомы. Активация инфламмасомы приводит к протеолитической матурации и секреции ИЛ-1β, который вызывает широкий спектр реакций, включая системное воспаление. У пациентов с сAPS, не получавших лечение, отмечают повышенный уровень С-реактивного белка (СРБ), амилоида А (САА) и ИЛ-6 в сыворотке крови по сравнению с нормальными уровнями. Было отмечено, что назначение препарата Кинерет приводит к снижению уровней острофазных белков и уменьшению экспрессии ИЛ-6. Снижение уровней острофазных белков было зарегистрировано в течение первых недель лечения.
У пациентов с семейной средиземноморской лихорадкой (Family Mediterranian Fever, FMF) мутация гена MEFV, кодирующего пирин, приводит к нарушению функции и избыточной продукции интерлейкина-1β (ИЛ-1β) в инфламмасоме пациента с FMF. У пациентов с FMF, не получавших лечения, наблюдается увеличение уровней СРБ и САА. Применение препарата Кинерет приводит к уменьшению уровней острофазных белков (например, СРБ и САА).
Болезнь Стилла, помимо артрита различной степени тяжести, характеризуется системными воспалительными явлениями, такими как резкая лихорадка, кожная сыпь, гепатоспленомегалия, серозит и повышение уровней острофазных белков, обусловленными активностью ИЛ-1. Системное действие ИЛ-1 проявляется в виде температурной реакции гипоталамуса и гипералгезии. Роль ИЛ-1 в патогенезе болезни Стилла была продемонстрирована ex vivo и в исследованиях экспрессии генов.
Анакинра ингибирует реакции, индуцированные ИЛ-1 in vitro, в том числе, индукцию оксида азота и простагландина Е: и/или синтез коллагеназы синовиальными клетками, фибробластами и хондроцитами.
Спонтанные мутации в гене сIAS1/NLRP3 были обнаружены у большинства пациентов с криопирин-ассоциированными периодическими синдромами (CAPS). сIAS1/NLRP3 кодирует криопирин, компонент инфламмасомы. Активация инфламмасомы приводит к протеолитической матурации и секреции ИЛ-1β, который вызывает широкий спектр реакций, включая системное воспаление. У пациентов с сAPS, не получавших лечение, отмечают повышенный уровень С-реактивного белка (СРБ), амилоида А (САА) и ИЛ-6 в сыворотке крови по сравнению с нормальными уровнями. Было отмечено, что назначение препарата Кинерет приводит к снижению уровней острофазных белков и уменьшению экспрессии ИЛ-6. Снижение уровней острофазных белков было зарегистрировано в течение первых недель лечения.
У пациентов с семейной средиземноморской лихорадкой (Family Mediterranian Fever, FMF) мутация гена MEFV, кодирующего пирин, приводит к нарушению функции и избыточной продукции интерлейкина-1β (ИЛ-1β) в инфламмасоме пациента с FMF. У пациентов с FMF, не получавших лечения, наблюдается увеличение уровней СРБ и САА. Применение препарата Кинерет приводит к уменьшению уровней острофазных белков (например, СРБ и САА).
Болезнь Стилла, помимо артрита различной степени тяжести, характеризуется системными воспалительными явлениями, такими как резкая лихорадка, кожная сыпь, гепатоспленомегалия, серозит и повышение уровней острофазных белков, обусловленными активностью ИЛ-1. Системное действие ИЛ-1 проявляется в виде температурной реакции гипоталамуса и гипералгезии. Роль ИЛ-1 в патогенезе болезни Стилла была продемонстрирована ex vivo и в исследованиях экспрессии генов.
Indications for use
Синдромы периодической лихорадки.
Препарат Кинерет показан взрослым, подросткам и детям в возрасте от 8 месяцев и старше с массой тела от 10 кг и выше для лечения следующих аутовоспалительных синдромов периодической лихорадки:
Криопирин-ассоциированных периодических синдромов (CAPS), включая:
- Мультисистемное воспалительное заболевание неонатального возраста (NOMID)/хронический младенческий неврологический кожно-артикулярный синдром (CINCA).
- Синдром Макла-Уэллса (MWS).
- Семейный Холодовой аутовоспалительный синдром (FCAS).
Семейной средиземноморской лихорадки (FMF).
Пациентам с FMF препарат Кинерет следует назначать, по возможности, совместно с колхицином.
Болезнь Стилла.
Препарат Кинеретк показан взрослым. подросткам и детям в возрасте от 8 месяцев и старше с массой тела от 10 кг и выше для лечения. включая системный ювенильный идиопатический артрит (SJIA) и болезнь Стилла. диагностированную у взрослых (AOSD). с системными симптомами умеренной и высокой степени активности заболевания. или у пациентов с длительной активностью заболевания после лечения нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) или глюкокортикостероидами.
Препарат Кинерет можно назначать в виде монотерапии или в комбинации с другими противовоспалительными препаратами и базисными противоревматическими препаратами (БПРП).
Препарат Кинерет показан взрослым, подросткам и детям в возрасте от 8 месяцев и старше с массой тела от 10 кг и выше для лечения следующих аутовоспалительных синдромов периодической лихорадки:
Криопирин-ассоциированных периодических синдромов (CAPS), включая:
- Мультисистемное воспалительное заболевание неонатального возраста (NOMID)/хронический младенческий неврологический кожно-артикулярный синдром (CINCA).
- Синдром Макла-Уэллса (MWS).
- Семейный Холодовой аутовоспалительный синдром (FCAS).
Семейной средиземноморской лихорадки (FMF).
Пациентам с FMF препарат Кинерет следует назначать, по возможности, совместно с колхицином.
Болезнь Стилла.
Препарат Кинеретк показан взрослым. подросткам и детям в возрасте от 8 месяцев и старше с массой тела от 10 кг и выше для лечения. включая системный ювенильный идиопатический артрит (SJIA) и болезнь Стилла. диагностированную у взрослых (AOSD). с системными симптомами умеренной и высокой степени активности заболевания. или у пациентов с длительной активностью заболевания после лечения нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) или глюкокортикостероидами.
Препарат Кинерет можно назначать в виде монотерапии или в комбинации с другими противовоспалительными препаратами и базисными противоревматическими препаратами (БПРП).
Contraindications
Повышенная чувствительность к действующему веществу или любым вспомогательным веществам или производным белка Е. coli.
Препарат Кинерет не следует назначать пациентам с нейтропенией (абсолютное число нейтрофилов, ANC <1,5 × 109/л).
С осторожностью.
- У пациентов. имеющих в анамнезе рецидивирующие инфекции или предрасполагающие факторы. которые могут привести к развитию инфекции. повышение активности печеночных ферментов в анамнезе или печеночную недостаточность тяжелой степени тяжести. почечную недостаточность средней степени тяжести (КК 30-59 мл/мин). бронхиальную астму. злокачественные новообразования. в том числе. в анамнезе ( см раздел «Особые указания»);
- У пациентов, которым требуется вакцинация ( см раздел «Особые указания»);
- У пожилых пациентов ( см раздел «Особые указания»);
- У пациентов, принимающих одновременно варфарин или фенитоин ( см раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Препарат Кинерет не следует назначать пациентам с нейтропенией (абсолютное число нейтрофилов, ANC <1,5 × 109/л).
С осторожностью.
- У пациентов. имеющих в анамнезе рецидивирующие инфекции или предрасполагающие факторы. которые могут привести к развитию инфекции. повышение активности печеночных ферментов в анамнезе или печеночную недостаточность тяжелой степени тяжести. почечную недостаточность средней степени тяжести (КК 30-59 мл/мин). бронхиальную астму. злокачественные новообразования. в том числе. в анамнезе ( см раздел «Особые указания»);
- У пациентов, которым требуется вакцинация ( см раздел «Особые указания»);
- У пожилых пациентов ( см раздел «Особые указания»);
- У пациентов, принимающих одновременно варфарин или фенитоин ( см раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Use during pregnancy and lactation
Беременность.
Данные о применении анакинры у беременных женщин ограничены. Результаты исследований на животных не указывают на наличие прямой или косвенной репродуктивной токсичности.
В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения анакинры во время беременности, а также женщинам детородного возраста, не использующим контрацепцию.
Грудное вскармливание.
Неизвестно, проникает ли анакинра/метаболиты в грудное молоко. Риск для новорожденного ребенка/младенца не может быть исключен. Во время лечения препаратом Кинерет грудное вскармливание следует прекратить.
Данные о применении анакинры у беременных женщин ограничены. Результаты исследований на животных не указывают на наличие прямой или косвенной репродуктивной токсичности.
В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения анакинры во время беременности, а также женщинам детородного возраста, не использующим контрацепцию.
Грудное вскармливание.
Неизвестно, проникает ли анакинра/метаболиты в грудное молоко. Риск для новорожденного ребенка/младенца не может быть исключен. Во время лечения препаратом Кинерет грудное вскармливание следует прекратить.
Side effects
Краткая характеристика профиля безопасности.
Данные о нежелательных лекарственных реакциях (НЛР) у пациентов с сAPS получены в открытом КИ у 43 пациентов с NOMID/CINCA на фоне терапии препаратом Кинерет, длительностью до 5 лет и показателем общей экспозиции 159,8 пациенто-лет. В ходе 5‑летнего КИ у 14 пациентов (32,6%) было зарегистрировано 24 серьезных нежелательных явления (СНЯ). Одиннадцать СНЯ у 4 пациентов (9,3%) были расценены как связанные с применением препарата Кинерет. Ни у одного пациента лечение препаратом Кинерет не было прекращено из-за HЛP.
Данные о нежелательных явлениях (НЯ) у пациентов с болезнью Стилла основаны частично на результатах открытого и на результатах слепого плацебо-контролируемого исследования 15 пациентов с SJIA, получавших терапию длительностью до 1,5 лет, а также результатах рандомизированного двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования с участием 12 пациентов взрослого и детского возраста с болезнью Стилла (6 пациентов в группе препарата Кинерет и 6 пациентов в группе плацебо), получавших терапию длительностью 12 недель с дополнительным продлением на 4 недели.
Кроме того, результаты долгосрочных неинтервенционных исследований безопасности на 306 пациентах с болезнью Стилла, пострегистрационные отчеты о НЯ и опубликованные исследования подтверждают эти данные.
Данные о НЯ у пациентов с FMF основаны на пострегистрационных сообщениях о НЯ и результатах опубликованных исследований.
В этих исследованиях и в пострегистрационных сообщениях о НЛР отсутствуют данные о том, что общий профиль безопасности у пациентов с сAPS, FMF или болезнью Стилла отличается от такового у пациентов, у которых препарат Кинерет применяли по другим показаниям, за исключением увеличения частоты НЯ со стороны печени у пациентов с болезнью Стилла согласно пострегистрационным наблюдениям. Таким образом, приведенная ниже таблица НЛР применима к препарату Кинерет при лечении сAPS, FMF и болезни Стилла. При долгосрочной терапии сAPS и болезни Стилла профиль безопасности не изменяется.
Ниже представлены НЛР, которые классифицированы в соответствии с поражением органов и систем органов (медицинский словарь для нормативно-правовой деятельности MedDRA) и частотой возникновения.
Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или пациент заметил любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, следует сообщить об этом врачу.
Тяжелые инфекции.
В КИ у 43 пациентов с сAPS за 5-летний период наблюдения частота тяжелых инфекций составляла 0,1/год, из которых чаще всего встречалась пневмония и гастроэнтерит. Применение препарата Кинерет было временно прекращено у одного пациента; остальные пациенты продолжили лечение препаратом Кинерет во время течения инфекций.
Во время наблюдения за 15 пациентами с SJIA длительностью 1,5 года, у одного пациента развился тяжелый гепатит на фоне цитомегаловирусной инфекции. В исследовании с участием 11 пациентов с болезнью Стилла (SJIA и AOSD), рандомизированных в группы препарата Кинерет (6 пациентов) и плацебо (5 пациентов) и наблюдаемых на протяжении 16 недель, не сообщалось о развитии серьёзных инфекций. В долгосрочном неинтервенционном исследовании безопасности препарата Кинерет с участием 306 пациентов детского возраста с болезнью Стилла на протяжении более 9 лет (средняя продолжительность курса терапии препаратом Кинерет составила 17,0 (стандартное отклонение 21,1) месяцев; медиана продолжительности терапии составила 8,9 месяцев) серьезные инфекции наблюдались у 13 пациентов. Данные пострегистрационного отчета о НЯ и результаты опубликованных исследований не выявили отличий в типе и степени тяжести инфекций у пациентов с FMF и пациентов с сAPS или болезнью Стилла.
В ходе КИ и пострегистрационного применения препарата были отмечены редкие случаи инфекций условно-патогенными организмами, которые включали грибковые,.
Микобактериальные, бактериальные и вирусные патогены. Инфекции были отмечены во всех системах органов и были зарегистрированы у пациентов, получавших препарат Кинерет отдельно или в сочетании с иммунодепрессантами.
Нейтропения.
В плацебо-контролируемых КИ препарата Кинерет по показаниям, отличных от сAPS, FMF и болезни Стилла, в ходе лечения было отмечено незначительное уменьшение средних значений общего числа лейкоцитов и абсолютного числа нейтрофилов. Нейтропения (ANC <1,5 . 109/л) была зарегистрирована у 2,4% пациентов, получавших препарат Кинерет по сравнению с 0,4% пациентов, получавших плацебо. Ни у одного из этих пациентов не было диагностировано острых инфекций, связанных с нейтропенией. Из 43 пациентов с сAPS, наблюдавшихся в течение пяти лет в рамках КИ, нейтропения была отмечена у 2 пациентов. В обоих случаях нейтропения разрешилась в ходе продолжения лечения препаратом Кинерет.
За полтора года наблюдения за 15 пациентами с SJIA у одного пациента был отмечен один эпизод транзиторной нейтропении. В исследовании с участием 11 пациентов с болезнью Стилла (SJIA и AOSD), рандомизированных в группы препарата Кинерет (6 пациентов) и плацебо (5 пациентов) и наблюдаемых на протяжении 16 недель, не сообщалось о развитии нейтропении. В долгосрочном неинтервенционном исследовании безопасности препарата Кинерет с участием 306 пациентов детского возраста с болезнью Стилла на протяжении более 9 лет (средняя продолжительность курса терапии препаратом Кинерет составила 17,0 (стандартное отклонение 21,1) месяцев; медиана продолжительности терапии составила 8,9 месяцев) сообщалось о 5 случаях нейтропении, включая 1 случай фебрильной нейтропении.
Тромбоцитопения.
В ходе КИ препарата Кинерет, назначаемого по показаниям, не включающим сAPS, FMF и болезнь Стилла, тромбоцитопения была зарегистрирована у 1,9% пациентов в группе препарата Кинерет по сравнению с 0,3% пациентов в группе плацебо. Тромбоцитопения была легкой (количество тромбоцитов >75 . 109/л). У пациентов с сAPS также наблюдали легкую тромбоцитопению. В ходе пострегистрационного применения препарата Кинерет была зарегистрирована тромбоцитопения, в том числе, эпизодически отмечали случаи тяжелой тромбоцитопении (количество тромбоцитов <10 . 109/л).
Злокачественные опухоли.
В рамках КИ препарата Кинерет, назначаемого по показаниям, не включающим сAPS, FMF и болезнь Стилла, общая частота случаев злокачественных опухолей была одинаковой в группе пациентов, принимавших препарат Кинерет, и в группе, принимавшей плацебо, и не отличалась от частоты случаев, зарегистрированных в целом в исследуемых популяциях. Кроме того, общая частота случаев злокачественных опухолей не увеличивалась на протяжении трех лет применения препарата Кинерет.
Синдром активации макрофагов (Macrophage activation syndrome, MAS).
В ходе пострегистрационного применения препарата были получены сообщения о развитии MAS у пациентов с болезнью Стилла, получавших лечение препаратом Кинерет. Пациенты с болезнью Стилла имеют повышенный риск спонтанного развития MAS. Причинно-следственная связь между терапией препаратом Кинеретом8 и развитием MAS не установлена.
Аллергические реакции.
Аллергические реакции на препарат Кинерет8, включая анафилактические реакции, ангионевротический отек, крапивницу, сыпь и зуд, встречались нечасто. Большинство из этих реакций были представлены макулопапулезной или уртикарной сыпью.
У 43 пациентов с сAPS, наблюдавшихся в течение пяти лет в рамках КИ, не было серьезных аллергических реакций и случаев, требующих досрочного прекращения лечения препаратом Кинерет.
Во время полуторагодичного наблюдения за 15 пациентами с SJIA не зарегистрировано НЯ или требующих отмены терапии препаратом Кинерет аллергических реакций. В исследовании с участием 11 пациентов с болезнью Стилла (SJIA и AOSD), рандомизированных в группы препарата Кинерет (6 пациентов) и плацебо (5 пациентов) и наблюдаемых на протяжении 16 недель, не сообщалось о развитии аллергических реакций. В опубликованном рандомизированном контролируемом исследовании у 12 пациентов с FMF, получавших Кинерет8 в течение 4 месяцев, не было зарегистрировано ни одной серьезной аллергической реакции, и ни одно НЯ не потребовало отмены терапии препаратом Кинерет.
Иммуногенность.
В ходе КИ у большинства пациентов с сAPS были обнаружены антитела к анакинре. Не было отмечено клинически значимого влияния наличия антител к анакинре на фармакокинетику, эффективность и безопасность препарата Кинерет. Кроме того, в КИ у 6% из 86 детей с JIA, по крайней мере, один раз за время исследования обнаружены нейтрализующие антитела к препарату анакинра, при этом, антитела не были выявлены среди 15 пациентов с подтипом SJIA. В КИ с участием 6 пациентов с болезнью Стилла (SJIA и AOSD), рандомизированных в группу анакинры и получавших терапию на протяжении 12 недель, в какой-то период терапии были обнаружены антитела к препарату у каждого пациента, но ни у одного из них не было обнаружено нейтрализующих антител к анакинре.
Изменения функции печени.
В ходе КИ наблюдали случаи транзиторного повышения активности печеночных ферментов. Это повышение не было связано с признаками или симптомами повреждения клеток печени, за исключением одного пациента с SJIA, у которого развился тяжелый гепатит, ассоциированный с цитомегаловирусной инфекцией. В ходе пострегистрационного применения препарата Кинерет были получены сообщения о единичных случаях неинфекционного гепатита.
В пострегистрационном периоде изменения функции печени были отмечены преимущественно у пациентов с болезнью Стилла и у пациентов с предрасполагающими факторами в анамнезе, например, имевших повышенную активность трансаминаз до назначения препарата Кинерет.
Реакции в месте инъекции.
Реакции в месте инъекции обычно возникают в течение 2 недель с момента введения препарата, и исчезают в течение 4-6 недель. У пациентов, у которых ранее не регистрировали реакций в месте инъекции, эти реакции редко развивались после первого месяца терапии.
В ходе КИ препарата Кинерет, назначаемого по показаниям, отличным от сAPS, FMF и болезни Стилла, наиболее частыми НЛР являлись реакции в месте инъекции. Большинство (95%) реакций в месте инъекции были от легкой до умеренной степени тяжести. Реакции в месте инъекции обычно характеризовались одним или несколькими признаками, такими как: эритема, экхимоз, воспаление и боль.
Из 43 пациентов с сAPS, наблюдавшихся в течение пяти лет в рамках КИ, ни один пациент не прекратил лечение препаратом Кинерет и не приостановил его временно в связи с реакциями в месте инъекции.
Во время полуторагодичного наблюдения за 15 пациентами с SJIA наиболее частыми НЛР, ассоциируемыми с применением препарата Кинерет, были реакции в месте инъекции. Один из 15 пациентов прекратил терапию в связи с развитием реакции в месте инъекции.
В исследовании с участием 11 пациентов с болезнью Стилла (SJIA и AOSD), рандомизированных в группы препарата Кинерет (6 пациентов) и плацебо (5 пациентов) и наблюдаемых на протяжении 12 недель, реакции в месте инъекции средней степени тяжести развились в обеих группах лечения. Ни один из пациентов не был исключен из исследования из-за этих реакций. В долгосрочном неинтервенционном исследовании безопасности с участием 306 пациентов детского возраста с болезнью Стилла на протяжении более 9 лет (средняя продолжительность курса терапии препаратом Кинерет составила 17,0 (стандартное отклонение 21,1) месяцев; медиана продолжительности терапии составила 8,9 месяцев) частота развития реакций в месте инъекции средней или тяжелой степени тяжести составила 1,6/100 пациенто-лет.
У пациентов с FMF тип и частота реакций в месте инъекции были аналогичны таковым при лечении других заболеваний. Случаи отмены терапии в связи с развитием реакций в месте инъекции наблюдались также у пациентов с FMF.
Повышение холестерина в крови.
У 775 пациентов, которые в рамках КИ по отличным от сAPS, FMF и болезни Стилла показаниям получали препарат Кинерет в суточных дозах 30 мг, 75 мг, 150 мг, 1 мг/кг или 2 мг/кг, наблюдали увеличение общего содержания холестерина от 2,4% до 5,3% через 2 недели после начала лечения препаратом Кинерет вне зависимости от дозы препарата. Подобные изменения показателей общего холестерина отмечали и через 24 недели лечения препаратом Кинерет. Лечение плацебо (n = 213) сопровождалось уменьшением общего содержания холестерина приблизительно на 2,2% на неделе 2 и на 2,3% на неделе 24. Данных о липопротеинах низкой плотности и липопротеинах высокой плотности не имеется.
Применение у детей.
Препарат Кинерет изучали у пациентов в возрасте от 8 месяцев до <18 лет в течение 5 лет у 36 пациентов с сAPS, у 21 пациента с SJIA и 71 пациента с другими вариантами JIA. За исключением инфекций и связанных с ними симптомов, которые чаще отмечались у пациентов в возрасте <2 лет, профиль безопасности был сходным у детей всех возрастных групп. Помимо этого, в долгосрочном неинтервенционном исследовании безопасности более 9 лет проводили наблюдение за 306 пациентами детского возраста с болезнью Стилла.
Педиатрическая и взрослая популяции пациентов имели сходный профиль безопасности; новых клинически значимых НЛР отмечено не было.
Данные о нежелательных лекарственных реакциях (НЛР) у пациентов с сAPS получены в открытом КИ у 43 пациентов с NOMID/CINCA на фоне терапии препаратом Кинерет, длительностью до 5 лет и показателем общей экспозиции 159,8 пациенто-лет. В ходе 5‑летнего КИ у 14 пациентов (32,6%) было зарегистрировано 24 серьезных нежелательных явления (СНЯ). Одиннадцать СНЯ у 4 пациентов (9,3%) были расценены как связанные с применением препарата Кинерет. Ни у одного пациента лечение препаратом Кинерет не было прекращено из-за HЛP.
Данные о нежелательных явлениях (НЯ) у пациентов с болезнью Стилла основаны частично на результатах открытого и на результатах слепого плацебо-контролируемого исследования 15 пациентов с SJIA, получавших терапию длительностью до 1,5 лет, а также результатах рандомизированного двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования с участием 12 пациентов взрослого и детского возраста с болезнью Стилла (6 пациентов в группе препарата Кинерет и 6 пациентов в группе плацебо), получавших терапию длительностью 12 недель с дополнительным продлением на 4 недели.
Кроме того, результаты долгосрочных неинтервенционных исследований безопасности на 306 пациентах с болезнью Стилла, пострегистрационные отчеты о НЯ и опубликованные исследования подтверждают эти данные.
Данные о НЯ у пациентов с FMF основаны на пострегистрационных сообщениях о НЯ и результатах опубликованных исследований.
В этих исследованиях и в пострегистрационных сообщениях о НЛР отсутствуют данные о том, что общий профиль безопасности у пациентов с сAPS, FMF или болезнью Стилла отличается от такового у пациентов, у которых препарат Кинерет применяли по другим показаниям, за исключением увеличения частоты НЯ со стороны печени у пациентов с болезнью Стилла согласно пострегистрационным наблюдениям. Таким образом, приведенная ниже таблица НЛР применима к препарату Кинерет при лечении сAPS, FMF и болезни Стилла. При долгосрочной терапии сAPS и болезни Стилла профиль безопасности не изменяется.
Ниже представлены НЛР, которые классифицированы в соответствии с поражением органов и систем органов (медицинский словарь для нормативно-правовой деятельности MedDRA) и частотой возникновения.
| Класс системы органов | Частота Нежелательная лекарственная реакция
Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или пациент заметил любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, следует сообщить об этом врачу.
Тяжелые инфекции.
В КИ у 43 пациентов с сAPS за 5-летний период наблюдения частота тяжелых инфекций составляла 0,1/год, из которых чаще всего встречалась пневмония и гастроэнтерит. Применение препарата Кинерет было временно прекращено у одного пациента; остальные пациенты продолжили лечение препаратом Кинерет во время течения инфекций.
Во время наблюдения за 15 пациентами с SJIA длительностью 1,5 года, у одного пациента развился тяжелый гепатит на фоне цитомегаловирусной инфекции. В исследовании с участием 11 пациентов с болезнью Стилла (SJIA и AOSD), рандомизированных в группы препарата Кинерет (6 пациентов) и плацебо (5 пациентов) и наблюдаемых на протяжении 16 недель, не сообщалось о развитии серьёзных инфекций. В долгосрочном неинтервенционном исследовании безопасности препарата Кинерет с участием 306 пациентов детского возраста с болезнью Стилла на протяжении более 9 лет (средняя продолжительность курса терапии препаратом Кинерет составила 17,0 (стандартное отклонение 21,1) месяцев; медиана продолжительности терапии составила 8,9 месяцев) серьезные инфекции наблюдались у 13 пациентов. Данные пострегистрационного отчета о НЯ и результаты опубликованных исследований не выявили отличий в типе и степени тяжести инфекций у пациентов с FMF и пациентов с сAPS или болезнью Стилла.
В ходе КИ и пострегистрационного применения препарата были отмечены редкие случаи инфекций условно-патогенными организмами, которые включали грибковые,.
Микобактериальные, бактериальные и вирусные патогены. Инфекции были отмечены во всех системах органов и были зарегистрированы у пациентов, получавших препарат Кинерет отдельно или в сочетании с иммунодепрессантами.
Нейтропения.
В плацебо-контролируемых КИ препарата Кинерет по показаниям, отличных от сAPS, FMF и болезни Стилла, в ходе лечения было отмечено незначительное уменьшение средних значений общего числа лейкоцитов и абсолютного числа нейтрофилов. Нейтропения (ANC <1,5 . 109/л) была зарегистрирована у 2,4% пациентов, получавших препарат Кинерет по сравнению с 0,4% пациентов, получавших плацебо. Ни у одного из этих пациентов не было диагностировано острых инфекций, связанных с нейтропенией. Из 43 пациентов с сAPS, наблюдавшихся в течение пяти лет в рамках КИ, нейтропения была отмечена у 2 пациентов. В обоих случаях нейтропения разрешилась в ходе продолжения лечения препаратом Кинерет.
За полтора года наблюдения за 15 пациентами с SJIA у одного пациента был отмечен один эпизод транзиторной нейтропении. В исследовании с участием 11 пациентов с болезнью Стилла (SJIA и AOSD), рандомизированных в группы препарата Кинерет (6 пациентов) и плацебо (5 пациентов) и наблюдаемых на протяжении 16 недель, не сообщалось о развитии нейтропении. В долгосрочном неинтервенционном исследовании безопасности препарата Кинерет с участием 306 пациентов детского возраста с болезнью Стилла на протяжении более 9 лет (средняя продолжительность курса терапии препаратом Кинерет составила 17,0 (стандартное отклонение 21,1) месяцев; медиана продолжительности терапии составила 8,9 месяцев) сообщалось о 5 случаях нейтропении, включая 1 случай фебрильной нейтропении.
Тромбоцитопения.
В ходе КИ препарата Кинерет, назначаемого по показаниям, не включающим сAPS, FMF и болезнь Стилла, тромбоцитопения была зарегистрирована у 1,9% пациентов в группе препарата Кинерет по сравнению с 0,3% пациентов в группе плацебо. Тромбоцитопения была легкой (количество тромбоцитов >75 . 109/л). У пациентов с сAPS также наблюдали легкую тромбоцитопению. В ходе пострегистрационного применения препарата Кинерет была зарегистрирована тромбоцитопения, в том числе, эпизодически отмечали случаи тяжелой тромбоцитопении (количество тромбоцитов <10 . 109/л).
Злокачественные опухоли.
В рамках КИ препарата Кинерет, назначаемого по показаниям, не включающим сAPS, FMF и болезнь Стилла, общая частота случаев злокачественных опухолей была одинаковой в группе пациентов, принимавших препарат Кинерет, и в группе, принимавшей плацебо, и не отличалась от частоты случаев, зарегистрированных в целом в исследуемых популяциях. Кроме того, общая частота случаев злокачественных опухолей не увеличивалась на протяжении трех лет применения препарата Кинерет.
Синдром активации макрофагов (Macrophage activation syndrome, MAS).
В ходе пострегистрационного применения препарата были получены сообщения о развитии MAS у пациентов с болезнью Стилла, получавших лечение препаратом Кинерет. Пациенты с болезнью Стилла имеют повышенный риск спонтанного развития MAS. Причинно-следственная связь между терапией препаратом Кинеретом8 и развитием MAS не установлена.
Аллергические реакции.
Аллергические реакции на препарат Кинерет8, включая анафилактические реакции, ангионевротический отек, крапивницу, сыпь и зуд, встречались нечасто. Большинство из этих реакций были представлены макулопапулезной или уртикарной сыпью.
У 43 пациентов с сAPS, наблюдавшихся в течение пяти лет в рамках КИ, не было серьезных аллергических реакций и случаев, требующих досрочного прекращения лечения препаратом Кинерет.
Во время полуторагодичного наблюдения за 15 пациентами с SJIA не зарегистрировано НЯ или требующих отмены терапии препаратом Кинерет аллергических реакций. В исследовании с участием 11 пациентов с болезнью Стилла (SJIA и AOSD), рандомизированных в группы препарата Кинерет (6 пациентов) и плацебо (5 пациентов) и наблюдаемых на протяжении 16 недель, не сообщалось о развитии аллергических реакций. В опубликованном рандомизированном контролируемом исследовании у 12 пациентов с FMF, получавших Кинерет8 в течение 4 месяцев, не было зарегистрировано ни одной серьезной аллергической реакции, и ни одно НЯ не потребовало отмены терапии препаратом Кинерет.
Иммуногенность.
В ходе КИ у большинства пациентов с сAPS были обнаружены антитела к анакинре. Не было отмечено клинически значимого влияния наличия антител к анакинре на фармакокинетику, эффективность и безопасность препарата Кинерет. Кроме того, в КИ у 6% из 86 детей с JIA, по крайней мере, один раз за время исследования обнаружены нейтрализующие антитела к препарату анакинра, при этом, антитела не были выявлены среди 15 пациентов с подтипом SJIA. В КИ с участием 6 пациентов с болезнью Стилла (SJIA и AOSD), рандомизированных в группу анакинры и получавших терапию на протяжении 12 недель, в какой-то период терапии были обнаружены антитела к препарату у каждого пациента, но ни у одного из них не было обнаружено нейтрализующих антител к анакинре.
Изменения функции печени.
В ходе КИ наблюдали случаи транзиторного повышения активности печеночных ферментов. Это повышение не было связано с признаками или симптомами повреждения клеток печени, за исключением одного пациента с SJIA, у которого развился тяжелый гепатит, ассоциированный с цитомегаловирусной инфекцией. В ходе пострегистрационного применения препарата Кинерет были получены сообщения о единичных случаях неинфекционного гепатита.
В пострегистрационном периоде изменения функции печени были отмечены преимущественно у пациентов с болезнью Стилла и у пациентов с предрасполагающими факторами в анамнезе, например, имевших повышенную активность трансаминаз до назначения препарата Кинерет.
Реакции в месте инъекции.
Реакции в месте инъекции обычно возникают в течение 2 недель с момента введения препарата, и исчезают в течение 4-6 недель. У пациентов, у которых ранее не регистрировали реакций в месте инъекции, эти реакции редко развивались после первого месяца терапии.
В ходе КИ препарата Кинерет, назначаемого по показаниям, отличным от сAPS, FMF и болезни Стилла, наиболее частыми НЛР являлись реакции в месте инъекции. Большинство (95%) реакций в месте инъекции были от легкой до умеренной степени тяжести. Реакции в месте инъекции обычно характеризовались одним или несколькими признаками, такими как: эритема, экхимоз, воспаление и боль.
Из 43 пациентов с сAPS, наблюдавшихся в течение пяти лет в рамках КИ, ни один пациент не прекратил лечение препаратом Кинерет и не приостановил его временно в связи с реакциями в месте инъекции.
Во время полуторагодичного наблюдения за 15 пациентами с SJIA наиболее частыми НЛР, ассоциируемыми с применением препарата Кинерет, были реакции в месте инъекции. Один из 15 пациентов прекратил терапию в связи с развитием реакции в месте инъекции.
В исследовании с участием 11 пациентов с болезнью Стилла (SJIA и AOSD), рандомизированных в группы препарата Кинерет (6 пациентов) и плацебо (5 пациентов) и наблюдаемых на протяжении 12 недель, реакции в месте инъекции средней степени тяжести развились в обеих группах лечения. Ни один из пациентов не был исключен из исследования из-за этих реакций. В долгосрочном неинтервенционном исследовании безопасности с участием 306 пациентов детского возраста с болезнью Стилла на протяжении более 9 лет (средняя продолжительность курса терапии препаратом Кинерет составила 17,0 (стандартное отклонение 21,1) месяцев; медиана продолжительности терапии составила 8,9 месяцев) частота развития реакций в месте инъекции средней или тяжелой степени тяжести составила 1,6/100 пациенто-лет.
У пациентов с FMF тип и частота реакций в месте инъекции были аналогичны таковым при лечении других заболеваний. Случаи отмены терапии в связи с развитием реакций в месте инъекции наблюдались также у пациентов с FMF.
Повышение холестерина в крови.
У 775 пациентов, которые в рамках КИ по отличным от сAPS, FMF и болезни Стилла показаниям получали препарат Кинерет в суточных дозах 30 мг, 75 мг, 150 мг, 1 мг/кг или 2 мг/кг, наблюдали увеличение общего содержания холестерина от 2,4% до 5,3% через 2 недели после начала лечения препаратом Кинерет вне зависимости от дозы препарата. Подобные изменения показателей общего холестерина отмечали и через 24 недели лечения препаратом Кинерет. Лечение плацебо (n = 213) сопровождалось уменьшением общего содержания холестерина приблизительно на 2,2% на неделе 2 и на 2,3% на неделе 24. Данных о липопротеинах низкой плотности и липопротеинах высокой плотности не имеется.
Применение у детей.
Препарат Кинерет изучали у пациентов в возрасте от 8 месяцев до <18 лет в течение 5 лет у 36 пациентов с сAPS, у 21 пациента с SJIA и 71 пациента с другими вариантами JIA. За исключением инфекций и связанных с ними симптомов, которые чаще отмечались у пациентов в возрасте <2 лет, профиль безопасности был сходным у детей всех возрастных групп. Помимо этого, в долгосрочном неинтервенционном исследовании безопасности более 9 лет проводили наблюдение за 306 пациентами детского возраста с болезнью Стилла.
Педиатрическая и взрослая популяции пациентов имели сходный профиль безопасности; новых клинически значимых НЛР отмечено не было.
Interaction
Взаимодействие между препаратом Кинерет и другими лекарственными средствами направленно не изучали. В рамках КИ не было отмечено взаимодействия между препаратом Кинерет и другими лекарственными средствами (в том числе нестероидными противовоспалительными препаратами, глюкокортикостероидами и базисными противоревматическими препаратами (БПРП)).
Одновременное применение препарата Кинерет и антагониста фактора некроза опухоли‑альфа (ФНО-α).
В ходе КИ у пациентов (отличных от сAPS, FMF, болезни Стилла) на фоне основной терапии метотрексатом, которые одновременно получали препарат Кинерет и этанерцепт, частота развития острых инфекций (7%) и нейтропении была выше, чем у пациентов, получавших только этанерцепт или только препарат Кинерет. Одновременный прием препарата Кинерет и этанерцепта или другого антагониста фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-α) не рекомендуется.
Субстраты цитохрома Р450.
При хроническом воспалении образование ферментов сYP450 подавляется вследствие повышения уровня цитокинов (например, ИЛ-1). Таким образом, можно ожидать, что для антагониста рецептора ИЛ-1, такого как анакинра, образование ферментов сYP450 может быть нормализовано в ходе лечения. Это может иметь клиническое значение для субстратов сYP450 с узким терапевтическим индексом (например, варфарина и фенитоина). У пациентов, применяющих препараты данного типа, в начале или конце лечения препаратом Кинерет целесообразно проведение оценки их терапевтического эффекта, а также лабораторных показателей или концентрации этих препаратов с последующей возможной коррекцией их дозы.
Одновременное применение препарата Кинерет и антагониста фактора некроза опухоли‑альфа (ФНО-α).
В ходе КИ у пациентов (отличных от сAPS, FMF, болезни Стилла) на фоне основной терапии метотрексатом, которые одновременно получали препарат Кинерет и этанерцепт, частота развития острых инфекций (7%) и нейтропении была выше, чем у пациентов, получавших только этанерцепт или только препарат Кинерет. Одновременный прием препарата Кинерет и этанерцепта или другого антагониста фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-α) не рекомендуется.
Субстраты цитохрома Р450.
При хроническом воспалении образование ферментов сYP450 подавляется вследствие повышения уровня цитокинов (например, ИЛ-1). Таким образом, можно ожидать, что для антагониста рецептора ИЛ-1, такого как анакинра, образование ферментов сYP450 может быть нормализовано в ходе лечения. Это может иметь клиническое значение для субстратов сYP450 с узким терапевтическим индексом (например, варфарина и фенитоина). У пациентов, применяющих препараты данного типа, в начале или конце лечения препаратом Кинерет целесообразно проведение оценки их терапевтического эффекта, а также лабораторных показателей или концентрации этих препаратов с последующей возможной коррекцией их дозы.
Overdose
В ходе КИ не было отмечено ограничивающей дозу токсичности. В рамках КИ по отличным от сAPS показаниям 1015 пациентов получали препарат Кинерет внутривенно в дозах до 2 мг/кг/час на протяжении 72 часов. Профиль нежелательных явлений в этих КИ не отличался от профиля безопасности в КИ, где применяли более низкие дозы препарата Кинерет.
Special instructions
Отслеживаемость.
Для улучшения отслеживаемое биологических лекарственных препаратов следует точно записывать название и номер партии вводимого препарата.
Аллергические реакции.
Аллергические реакции, включая анафилактические реакции и ангионевротический отек, встречались нечасто. Чаще всего отмечали макулопапулезную или уртикарную сыпь. При появлении признаков тяжелой аллергической реакции введение препарата Кинерет следует прекратить и назначить надлежащее лечение.
Нежелательные явления со стороны печени.
В ходе КИ были отмечены случаи временного повышения активности печеночных ферментов. Эти повышения не были связаны с признаками или симптомами повреждения клеток печени, за исключением одного пациента с SJIA, у которого развился тяжелый гепатит, ассоциированный с цитомегаловирусной инфекцией.
В ходе пострегистрационного применения препарата сообщалось о НЯ со стороны печени, не оказывавших влияния на ее функцию. Большинство этих пациентов получали лечение по поводу болезни Стилла или имели предрасполагающие факторы в анамнезе, например, повышенную активность трансаминаз. Кроме того, на фоне терапии препаратом Кинерет у пациентов с болезнью Стилла были отмечены случаи неинфекционного гепатита, включая эпизодические случаи острой печеночной недостаточности. Нарушения со стороны печени у пациентов с болезнью Стилла преимущественно возникают в течение первого месяца лечения препаратом Кинерет. Следует рассмотреть вопрос о регулярной оценке активности печеночных ферментов в течение первого месяца терапии, особенно у пациентов с предрасполагающими факторами или при наличии симптомов, указывающих на нарушение функции печени.
Оценку эффективности и безопасности применения препарата Кинерет у пациентов с активностью аспартатаминотрансферазы/аланинаминотрансферазы ≥1,5 раза выше верхней границы нормы не проводили.
Тяжелые инфекции.
В ходе КИ препарата Кинерет при показаниях, отличных от сAPS, FMF и болезни Стилла, была отмечена взаимосвязь применения препарата Кинерет с увеличением заболеваемости тяжелыми инфекциями (1,8%) по сравнению с плацебо (0,7%). Для небольшого числа пациентов с бронхиальной астмой, заболеваемость острыми инфекциями была выше у пациентов, получавших препарат Кинерет (4,5%), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (0%); в основном были диагностированы инфекции респираторного тракта. Оценку безопасности и эффективности применения препарата Кинерет у пациентов с хроническими и острыми инфекциями не проводили.
Препарат Кинерет не следует назначать пациентам с активными инфекциями. Для пациентов с сAPS или FMF существует риск обострения заболевания после прекращения терапии препаратом Кинерет. При условии тщательного контроля лечение препаратом Кинерет может быть продолжено и во время тяжелой инфекции.
Синдром активации макрофагов (MAS) - это известное, опасное для жизни состояние, которое может развиваться у пациентов с болезнью Стилла. При возникновении или подозрении на MAS необходимо как можно раньше начать обследование и соответствующее лечение. Врачам следует внимательно относиться к симптомам инфекции или обострению болезни Стилла, поскольку они являются триггерами MAS. Доступные данные о возможности продолжать лечение препаратом Кинерет при тяжелых инфекциях у пациентов с болезнью Стилла ограничены. В случае продолжения терапии препаратом Кинерет на фоне тяжелых инфекций для снижения риска обострения болезни, необходимо проводить строгий контроль состояния пациента.
Пациенты с болезнью Стилла имеют повышенный риск развития MAS. В ходе пострегистрационного применения препарата были получены сообщения о случаях развития MAS у пациентов с болезнью Стилла, получавших лечение препаратом Кинерет. В ходе КИ болезни Стилла, спонсированных компанией, случаи MAS не были зарегистрированы. В долгосрочных неинтервенционных исследованиях безопасности у 306 пациентов детского возраста с болезнью Стилла не сообщалось о повышении частоты MAS во время и непосредственно после лечения препаратом Кинерет. Частота проявления MAS составляет 2,4 случая на 100 пациенто-лет, что соответствует ожидаемым значениям для пациентов детского возраста с болезнью Стилла. Причинно-следственная связь между терапией препаратом Кинерет и развитием MAS не установлена.
Врачи должны соблюдать осторожность при введении препарата Кинерет пациентам, имеющим в анамнезе рецидивирующие инфекции или предрасполагающие факторы, которые могут привести к развитию инфекции.
Безопасность применения препарата Кинерет у пациентов с латентным туберкулезом неизвестна. Имеются сообщения о туберкулезе у пациентов, получивших несколько курсов лечения биологическими противовоспалительными препаратами. Перед назначением препарата Кинерет пациентов необходимо проверять на наличие латентного туберкулеза. Имеющиеся медицинские рекомендации также должны быть приняты во внимание.
Другие виды противоревматической терапии ассоциировались с реактивацией гепатита В. Скрининг на вирусный гепатит должен быть выполнен в соответствии с опубликованными руководствами перед началом терапии препаратом Кинерет.
Почечная недостаточность.
Препарат Кинерет выводится путем клубочковой фильтрации и последующего метаболизма в почечных канальцах. Соответственно, плазменный клиренс препарата Кинерет снижается при ухудшении функции почек.
Для пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (КК 60-89 мл/мин) коррекция дозы не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-59 мл/мин) препарат Кинерет следует применять с осторожностью. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин) или терминальной почечной недостаточностью, включая пациентов на диализе, следует предусмотреть введение назначенной дозы препарата Кинерет через день.
Нейтропения.
Применение препарата Кинерет было, как правило, связано с нейтропенией (ANC <1,5 × 109/л) в плацебо-контролируемых КИ при другом показании, но случаи нейтропении также были отмечены у пациентов с сAPS и болезнью Стилла. Терапию препаратом Кинерет не следует начинать у пациентов с нейтропенией (ANC <1,5 × 109/л). Рекомендуется проводить оценку количества нейтрофилов до начала лечения и во время применения препарата Кинерет ежемесячно в течение первых 6 месяцев лечения и далее - каждые 3 месяца. Пациентам, у которых развивается нейтропения (ANC <1,5 × 109/л), следует проводить тщательный контроль количества нейтрофилов, и лечение препаратом Кинерет у них должно быть прекращено. Оценку безопасности и эффективности применения препарата Кинерет у пациентов с нейтропенией не проводили.
Нежелательные явления со стороны легких.
Во время пострегистрационного применения препарата отмечены случаи интерстициального заболевания легких, легочного альвеолярного протеиноза и легочной гипертензии, в основном, у детей с болезнью Стилла, получавших лечение ингибиторами ИЛ-6 и ИЛ-1, включая препарат Кинерет. Пациенты с трисомией по 21-й хромосоме, как оказалось, представлены в большем количестве. В ходе КИ болезни Стилла, спонсированных компанией, не было зарегистрировано подобных случаев. В долгосрочных неинтервенционных исследованиях безопасности у 306 пациентов детского возраста с болезнью Стилла у одного пациента наблюдалось серьезное легочное явление - неуточненное интерстициальное заболевание легких. Пациентов с легочным альвеолярным протеинозом и легочной гипертензией в исследовании не зарегистрировали. Причинно-следственная связь между применением препарата Кинерет и НЯ со стороны легких не установлена.
Лекарственно-индуцированная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).
Лекарственно-индуцированная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) наблюдалась у пациентов, получавших лечение препаратом Кинерет, в редких случаях, главным образом - у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом (SJIA). Пациентам с DRESS может потребоваться госпитализация ввиду возможности летального исхода. При появлении признаков и симптомов DRESS и отсутствии обоснования иной причины, следует прекратить прием препарата Кинерет и назначить соответствующее лечение.
Иммуносупрессия.
Влияние лечения препаратом Кинерет на уже имеющуюся злокачественную опухоль не изучали. Поэтому, не рекомендуется назначать препарат Кинерет8 пациентам с уже имеющимися злокачественными опухолями.
Вакцинация.
Данные плацебо-контролируемого КИ (n = 126) не показали различий в выработке антител к столбняку в ответ на введение дифтерийно-столбнячной вакцины пациентам, получавшим препарат Кинерет и плацебо. Данные о результатах вакцинации при введении других инактивированных антигенов пациентам на фоне лечения препаратом Кинерет отсутствуют.
Нет данных и о реакциях на применение живых вакцин или о вторичной передаче инфекции с живыми вакцинами пациентам, получающим Кинерет. Таким образом, живые вакцины не следует назначать пациентам на фоне лечения препаратом Кинерет.
Применение у пожилых пациентов (≥65 лет).
В рамках КИ по показаниям, отличным от сAPS, FMF и болезни Стилла, препарат Кинерет изучали у 752 пациентов в возрасте >65 лет, в том числе, у 163 пациентов в возрасте ≥75 лет. В целом, не было обнаружено различий в безопасности и эффективности препарата у пациентов пожилого и более молодого возраста. Опыт лечения пожилых пациентов с сAPS, FMF и болезнью Стилла ограничен. Поскольку у пожилых заболеваемость инфекциями более высокая, во время лечения этих пациентов следует соблюдать осторожность.
Вспомогательные вещества.
Данный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на каждые 100 мг воды, что практически означает отсутствие натрия в препарате.
Влияние на способность управлять автотранспортными средствами, механизмами.
Препарат Кинерет не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами, требующими повышенной концентрации внимания.
Для улучшения отслеживаемое биологических лекарственных препаратов следует точно записывать название и номер партии вводимого препарата.
Аллергические реакции.
Аллергические реакции, включая анафилактические реакции и ангионевротический отек, встречались нечасто. Чаще всего отмечали макулопапулезную или уртикарную сыпь. При появлении признаков тяжелой аллергической реакции введение препарата Кинерет следует прекратить и назначить надлежащее лечение.
Нежелательные явления со стороны печени.
В ходе КИ были отмечены случаи временного повышения активности печеночных ферментов. Эти повышения не были связаны с признаками или симптомами повреждения клеток печени, за исключением одного пациента с SJIA, у которого развился тяжелый гепатит, ассоциированный с цитомегаловирусной инфекцией.
В ходе пострегистрационного применения препарата сообщалось о НЯ со стороны печени, не оказывавших влияния на ее функцию. Большинство этих пациентов получали лечение по поводу болезни Стилла или имели предрасполагающие факторы в анамнезе, например, повышенную активность трансаминаз. Кроме того, на фоне терапии препаратом Кинерет у пациентов с болезнью Стилла были отмечены случаи неинфекционного гепатита, включая эпизодические случаи острой печеночной недостаточности. Нарушения со стороны печени у пациентов с болезнью Стилла преимущественно возникают в течение первого месяца лечения препаратом Кинерет. Следует рассмотреть вопрос о регулярной оценке активности печеночных ферментов в течение первого месяца терапии, особенно у пациентов с предрасполагающими факторами или при наличии симптомов, указывающих на нарушение функции печени.
Оценку эффективности и безопасности применения препарата Кинерет у пациентов с активностью аспартатаминотрансферазы/аланинаминотрансферазы ≥1,5 раза выше верхней границы нормы не проводили.
Тяжелые инфекции.
В ходе КИ препарата Кинерет при показаниях, отличных от сAPS, FMF и болезни Стилла, была отмечена взаимосвязь применения препарата Кинерет с увеличением заболеваемости тяжелыми инфекциями (1,8%) по сравнению с плацебо (0,7%). Для небольшого числа пациентов с бронхиальной астмой, заболеваемость острыми инфекциями была выше у пациентов, получавших препарат Кинерет (4,5%), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (0%); в основном были диагностированы инфекции респираторного тракта. Оценку безопасности и эффективности применения препарата Кинерет у пациентов с хроническими и острыми инфекциями не проводили.
Препарат Кинерет не следует назначать пациентам с активными инфекциями. Для пациентов с сAPS или FMF существует риск обострения заболевания после прекращения терапии препаратом Кинерет. При условии тщательного контроля лечение препаратом Кинерет может быть продолжено и во время тяжелой инфекции.
Синдром активации макрофагов (MAS) - это известное, опасное для жизни состояние, которое может развиваться у пациентов с болезнью Стилла. При возникновении или подозрении на MAS необходимо как можно раньше начать обследование и соответствующее лечение. Врачам следует внимательно относиться к симптомам инфекции или обострению болезни Стилла, поскольку они являются триггерами MAS. Доступные данные о возможности продолжать лечение препаратом Кинерет при тяжелых инфекциях у пациентов с болезнью Стилла ограничены. В случае продолжения терапии препаратом Кинерет на фоне тяжелых инфекций для снижения риска обострения болезни, необходимо проводить строгий контроль состояния пациента.
Пациенты с болезнью Стилла имеют повышенный риск развития MAS. В ходе пострегистрационного применения препарата были получены сообщения о случаях развития MAS у пациентов с болезнью Стилла, получавших лечение препаратом Кинерет. В ходе КИ болезни Стилла, спонсированных компанией, случаи MAS не были зарегистрированы. В долгосрочных неинтервенционных исследованиях безопасности у 306 пациентов детского возраста с болезнью Стилла не сообщалось о повышении частоты MAS во время и непосредственно после лечения препаратом Кинерет. Частота проявления MAS составляет 2,4 случая на 100 пациенто-лет, что соответствует ожидаемым значениям для пациентов детского возраста с болезнью Стилла. Причинно-следственная связь между терапией препаратом Кинерет и развитием MAS не установлена.
Врачи должны соблюдать осторожность при введении препарата Кинерет пациентам, имеющим в анамнезе рецидивирующие инфекции или предрасполагающие факторы, которые могут привести к развитию инфекции.
Безопасность применения препарата Кинерет у пациентов с латентным туберкулезом неизвестна. Имеются сообщения о туберкулезе у пациентов, получивших несколько курсов лечения биологическими противовоспалительными препаратами. Перед назначением препарата Кинерет пациентов необходимо проверять на наличие латентного туберкулеза. Имеющиеся медицинские рекомендации также должны быть приняты во внимание.
Другие виды противоревматической терапии ассоциировались с реактивацией гепатита В. Скрининг на вирусный гепатит должен быть выполнен в соответствии с опубликованными руководствами перед началом терапии препаратом Кинерет.
Почечная недостаточность.
Препарат Кинерет выводится путем клубочковой фильтрации и последующего метаболизма в почечных канальцах. Соответственно, плазменный клиренс препарата Кинерет снижается при ухудшении функции почек.
Для пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (КК 60-89 мл/мин) коррекция дозы не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-59 мл/мин) препарат Кинерет следует применять с осторожностью. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин) или терминальной почечной недостаточностью, включая пациентов на диализе, следует предусмотреть введение назначенной дозы препарата Кинерет через день.
Нейтропения.
Применение препарата Кинерет было, как правило, связано с нейтропенией (ANC <1,5 × 109/л) в плацебо-контролируемых КИ при другом показании, но случаи нейтропении также были отмечены у пациентов с сAPS и болезнью Стилла. Терапию препаратом Кинерет не следует начинать у пациентов с нейтропенией (ANC <1,5 × 109/л). Рекомендуется проводить оценку количества нейтрофилов до начала лечения и во время применения препарата Кинерет ежемесячно в течение первых 6 месяцев лечения и далее - каждые 3 месяца. Пациентам, у которых развивается нейтропения (ANC <1,5 × 109/л), следует проводить тщательный контроль количества нейтрофилов, и лечение препаратом Кинерет у них должно быть прекращено. Оценку безопасности и эффективности применения препарата Кинерет у пациентов с нейтропенией не проводили.
Нежелательные явления со стороны легких.
Во время пострегистрационного применения препарата отмечены случаи интерстициального заболевания легких, легочного альвеолярного протеиноза и легочной гипертензии, в основном, у детей с болезнью Стилла, получавших лечение ингибиторами ИЛ-6 и ИЛ-1, включая препарат Кинерет. Пациенты с трисомией по 21-й хромосоме, как оказалось, представлены в большем количестве. В ходе КИ болезни Стилла, спонсированных компанией, не было зарегистрировано подобных случаев. В долгосрочных неинтервенционных исследованиях безопасности у 306 пациентов детского возраста с болезнью Стилла у одного пациента наблюдалось серьезное легочное явление - неуточненное интерстициальное заболевание легких. Пациентов с легочным альвеолярным протеинозом и легочной гипертензией в исследовании не зарегистрировали. Причинно-следственная связь между применением препарата Кинерет и НЯ со стороны легких не установлена.
Лекарственно-индуцированная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).
Лекарственно-индуцированная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) наблюдалась у пациентов, получавших лечение препаратом Кинерет, в редких случаях, главным образом - у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом (SJIA). Пациентам с DRESS может потребоваться госпитализация ввиду возможности летального исхода. При появлении признаков и симптомов DRESS и отсутствии обоснования иной причины, следует прекратить прием препарата Кинерет и назначить соответствующее лечение.
Иммуносупрессия.
Влияние лечения препаратом Кинерет на уже имеющуюся злокачественную опухоль не изучали. Поэтому, не рекомендуется назначать препарат Кинерет8 пациентам с уже имеющимися злокачественными опухолями.
Вакцинация.
Данные плацебо-контролируемого КИ (n = 126) не показали различий в выработке антител к столбняку в ответ на введение дифтерийно-столбнячной вакцины пациентам, получавшим препарат Кинерет и плацебо. Данные о результатах вакцинации при введении других инактивированных антигенов пациентам на фоне лечения препаратом Кинерет отсутствуют.
Нет данных и о реакциях на применение живых вакцин или о вторичной передаче инфекции с живыми вакцинами пациентам, получающим Кинерет. Таким образом, живые вакцины не следует назначать пациентам на фоне лечения препаратом Кинерет.
Применение у пожилых пациентов (≥65 лет).
В рамках КИ по показаниям, отличным от сAPS, FMF и болезни Стилла, препарат Кинерет изучали у 752 пациентов в возрасте >65 лет, в том числе, у 163 пациентов в возрасте ≥75 лет. В целом, не было обнаружено различий в безопасности и эффективности препарата у пациентов пожилого и более молодого возраста. Опыт лечения пожилых пациентов с сAPS, FMF и болезнью Стилла ограничен. Поскольку у пожилых заболеваемость инфекциями более высокая, во время лечения этих пациентов следует соблюдать осторожность.
Вспомогательные вещества.
Данный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на каждые 100 мг воды, что практически означает отсутствие натрия в препарате.
Влияние на способность управлять автотранспортными средствами, механизмами.
Препарат Кинерет не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами, требующими повышенной концентрации внимания.
Additional facts
Описание было автоматически дополнено из инструкции препарата «Кинерет», поскольку у самого действующего вещества нет подробного описания.
Year of updating the information
Особые отметки: