Рекомбинантный рецепторный антагонист интерлейкина-1 человека

Побочные эффекты Anakinra.

 Краткая характеристика профиля безопасности.
 Данные о нежелательных лекарственных реакциях (НЛР) у пациентов с сAPS получены в открытом КИ у 43 пациентов с NOMID/CINCA на фоне терапии препаратом Кинерет, длительностью до 5 лет и показателем общей экспозиции 159,8 пациенто-лет. В ходе 5‑летнего КИ у 14 пациентов (32,6%) было зарегистрировано 24 серьезных нежелательных явления (СНЯ). Одиннадцать СНЯ у 4 пациентов (9,3%) были расценены как связанные с применением препарата Кинерет. Ни у одного пациента лечение препаратом Кинерет не было прекращено из-за HЛP.
 Данные о нежелательных явлениях (НЯ) у пациентов с болезнью Стилла основаны частично на результатах открытого и на результатах слепого плацебо-контролируемого исследования 15 пациентов с SJIA, получавших терапию длительностью до 1,5 лет, а также результатах рандомизированного двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования с участием 12 пациентов взрослого и детского возраста с болезнью Стилла (6 пациентов в группе препарата Кинерет и 6 пациентов в группе плацебо), получавших терапию длительностью 12 недель с дополнительным продлением на 4 недели.
 Кроме того, результаты долгосрочных неинтервенционных исследований безопасности на 306 пациентах с болезнью Стилла, пострегистрационные отчеты о НЯ и опубликованные исследования подтверждают эти данные.
 Данные о НЯ у пациентов с FMF основаны на пострегистрационных сообщениях о НЯ и результатах опубликованных исследований.
 В этих исследованиях и в пострегистрационных сообщениях о НЛР отсутствуют данные о том, что общий профиль безопасности у пациентов с сAPS, FMF или болезнью Стилла отличается от такового у пациентов, у которых препарат Кинерет применяли по другим показаниям, за исключением увеличения частоты НЯ со стороны печени у пациентов с болезнью Стилла согласно пострегистрационным наблюдениям. Таким образом, приведенная ниже таблица НЛР применима к препарату Кинерет при лечении сAPS, FMF и болезни Стилла. При долгосрочной терапии сAPS и болезни Стилла профиль безопасности не изменяется.
 Ниже представлены НЛР, которые классифицированы в соответствии с поражением органов и систем органов (медицинский словарь для нормативно-правовой деятельности MedDRA) и частотой возникновения. Частота Нежелательная лекарственная реакция Инфекционные и паразитарные заболевания Часто (от ≥1/100 до <1/10) Тяжелые инфекции Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической систем Нейтропения Тромбоцитопения Нарушения со стороны иммунной системы Нечасто (от ≥1/1000 до <1/100) Аллергические реакции, включая анафилактическую реакцию, ангионевротический отек, крапивницу и зуд Нарушения со стороны нервной системы Очень часто (≥1/10) Головная боль Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Повышение печеночных трансаминаз Частота неизвестна (не может быть идентифицирована по имеющимся данным) Неинфекционный гепатит Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Сыпь Общие нарушения и реакции в месте инъекции Реакции в месте инъекции Лабораторные и инструментальные данные Повышение холестерина в крови

Класс системы органов

 Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или пациент заметил любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, следует сообщить об этом врачу.
 Тяжелые инфекции.
 В КИ у 43 пациентов с сAPS за 5-летний период наблюдения частота тяжелых инфекций составляла 0,1/год, из которых чаще всего встречалась пневмония и гастроэнтерит. Применение препарата Кинерет было временно прекращено у одного пациента; остальные пациенты продолжили лечение препаратом Кинерет во время течения инфекций.
 Во время наблюдения за 15 пациентами с SJIA длительностью 1,5 года, у одного пациента развился тяжелый гепатит на фоне цитомегаловирусной инфекции. В исследовании с участием 11 пациентов с болезнью Стилла (SJIA и AOSD), рандомизированных в группы препарата Кинерет (6 пациентов) и плацебо (5 пациентов) и наблюдаемых на протяжении 16 недель, не сообщалось о развитии серьёзных инфекций. В долгосрочном неинтервенционном исследовании безопасности препарата Кинерет с участием 306 пациентов детского возраста с болезнью Стилла на протяжении более 9 лет (средняя продолжительность курса терапии препаратом Кинерет составила 17,0 (стандартное отклонение 21,1) месяцев; медиана продолжительности терапии составила 8,9 месяцев) серьезные инфекции наблюдались у 13 пациентов. Данные пострегистрационного отчета о НЯ и результаты опубликованных исследований не выявили отличий в типе и степени тяжести инфекций у пациентов с FMF и пациентов с сAPS или болезнью Стилла.
 В ходе КИ и пострегистрационного применения препарата были отмечены редкие случаи инфекций условно-патогенными организмами, которые включали грибковые,.
 Микобактериальные, бактериальные и вирусные патогены. Инфекции были отмечены во всех системах органов и были зарегистрированы у пациентов, получавших препарат Кинерет отдельно или в сочетании с иммунодепрессантами.
 Нейтропения.
 В плацебо-контролируемых КИ препарата Кинерет по показаниям, отличных от сAPS, FMF и болезни Стилла, в ходе лечения было отмечено незначительное уменьшение средних значений общего числа лейкоцитов и абсолютного числа нейтрофилов. Нейтропения (ANC <1,5 . 10⁹/л) была зарегистрирована у 2,4% пациентов, получавших препарат Кинерет по сравнению с 0,4% пациентов, получавших плацебо. Ни у одного из этих пациентов не было диагностировано острых инфекций, связанных с нейтропенией. Из 43 пациентов с сAPS, наблюдавшихся в течение пяти лет в рамках КИ, нейтропения была отмечена у 2 пациентов. В обоих случаях нейтропения разрешилась в ходе продолжения лечения препаратом Кинерет.
 За полтора года наблюдения за 15 пациентами с SJIA у одного пациента был отмечен один эпизод транзиторной нейтропении. В исследовании с участием 11 пациентов с болезнью Стилла (SJIA и AOSD), рандомизированных в группы препарата Кинерет (6 пациентов) и плацебо (5 пациентов) и наблюдаемых на протяжении 16 недель, не сообщалось о развитии нейтропении. В долгосрочном неинтервенционном исследовании безопасности препарата Кинерет с участием 306 пациентов детского возраста с болезнью Стилла на протяжении более 9 лет (средняя продолжительность курса терапии препаратом Кинерет составила 17,0 (стандартное отклонение 21,1) месяцев; медиана продолжительности терапии составила 8,9 месяцев) сообщалось о 5 случаях нейтропении, включая 1 случай фебрильной нейтропении.
 Тромбоцитопения.
 В ходе КИ препарата Кинерет, назначаемого по показаниям, не включающим сAPS, FMF и болезнь Стилла, тромбоцитопения была зарегистрирована у 1,9% пациентов в группе препарата Кинерет по сравнению с 0,3% пациентов в группе плацебо. Тромбоцитопения была легкой (количество тромбоцитов >75 . 10⁹/л). У пациентов с сAPS также наблюдали легкую тромбоцитопению. В ходе пострегистрационного применения препарата Кинерет была зарегистрирована тромбоцитопения, в том числе, эпизодически отмечали случаи тяжелой тромбоцитопении (количество тромбоцитов <10 . 10⁹/л).
 Злокачественные опухоли.
 В рамках КИ препарата Кинерет, назначаемого по показаниям, не включающим сAPS, FMF и болезнь Стилла, общая частота случаев злокачественных опухолей была одинаковой в группе пациентов, принимавших препарат Кинерет, и в группе, принимавшей плацебо, и не отличалась от частоты случаев, зарегистрированных в целом в исследуемых популяциях. Кроме того, общая частота случаев злокачественных опухолей не увеличивалась на протяжении трех лет применения препарата Кинерет.
 Синдром активации макрофагов (Macrophage activation syndrome, MAS).
 В ходе пострегистрационного применения препарата были получены сообщения о развитии MAS у пациентов с болезнью Стилла, получавших лечение препаратом Кинерет. Пациенты с болезнью Стилла имеют повышенный риск спонтанного развития MAS. Причинно-следственная связь между терапией препаратом Кинеретом8 и развитием MAS не установлена.
 Аллергические реакции.
 Аллергические реакции на препарат Кинерет8, включая анафилактические реакции, ангионевротический отек, крапивницу, сыпь и зуд, встречались нечасто. Большинство из этих реакций были представлены макулопапулезной или уртикарной сыпью.
 У 43 пациентов с сAPS, наблюдавшихся в течение пяти лет в рамках КИ, не было серьезных аллергических реакций и случаев, требующих досрочного прекращения лечения препаратом Кинерет.
 Во время полуторагодичного наблюдения за 15 пациентами с SJIA не зарегистрировано НЯ или требующих отмены терапии препаратом Кинерет аллергических реакций. В исследовании с участием 11 пациентов с болезнью Стилла (SJIA и AOSD), рандомизированных в группы препарата Кинерет (6 пациентов) и плацебо (5 пациентов) и наблюдаемых на протяжении 16 недель, не сообщалось о развитии аллергических реакций. В опубликованном рандомизированном контролируемом исследовании у 12 пациентов с FMF, получавших Кинерет8 в течение 4 месяцев, не было зарегистрировано ни одной серьезной аллергической реакции, и ни одно НЯ не потребовало отмены терапии препаратом Кинерет.
 Иммуногенность.
 В ходе КИ у большинства пациентов с сAPS были обнаружены антитела к анакинре. Не было отмечено клинически значимого влияния наличия антител к анакинре на фармакокинетику, эффективность и безопасность препарата Кинерет. Кроме того, в КИ у 6% из 86 детей с JIA, по крайней мере, один раз за время исследования обнаружены нейтрализующие антитела к препарату анакинра, при этом, антитела не были выявлены среди 15 пациентов с подтипом SJIA. В КИ с участием 6 пациентов с болезнью Стилла (SJIA и AOSD), рандомизированных в группу анакинры и получавших терапию на протяжении 12 недель, в какой-то период терапии были обнаружены антитела к препарату у каждого пациента, но ни у одного из них не было обнаружено нейтрализующих антител к анакинре.
 Изменения функции печени.
 В ходе КИ наблюдали случаи транзиторного повышения активности печеночных ферментов. Это повышение не было связано с признаками или симптомами повреждения клеток печени, за исключением одного пациента с SJIA, у которого развился тяжелый гепатит, ассоциированный с цитомегаловирусной инфекцией. В ходе пострегистрационного применения препарата Кинерет были получены сообщения о единичных случаях неинфекционного гепатита.
 В пострегистрационном периоде изменения функции печени были отмечены преимущественно у пациентов с болезнью Стилла и у пациентов с предрасполагающими факторами в анамнезе, например, имевших повышенную активность трансаминаз до назначения препарата Кинерет.
 Реакции в месте инъекции.
 Реакции в месте инъекции обычно возникают в течение 2 недель с момента введения препарата, и исчезают в течение 4-6 недель. У пациентов, у которых ранее не регистрировали реакций в месте инъекции, эти реакции редко развивались после первого месяца терапии.
 В ходе КИ препарата Кинерет, назначаемого по показаниям, отличным от сAPS, FMF и болезни Стилла, наиболее частыми НЛР являлись реакции в месте инъекции. Большинство (95%) реакций в месте инъекции были от легкой до умеренной степени тяжести. Реакции в месте инъекции обычно характеризовались одним или несколькими признаками, такими как: эритема, экхимоз, воспаление и боль.
 Из 43 пациентов с сAPS, наблюдавшихся в течение пяти лет в рамках КИ, ни один пациент не прекратил лечение препаратом Кинерет и не приостановил его временно в связи с реакциями в месте инъекции.
 Во время полуторагодичного наблюдения за 15 пациентами с SJIA наиболее частыми НЛР, ассоциируемыми с применением препарата Кинерет, были реакции в месте инъекции. Один из 15 пациентов прекратил терапию в связи с развитием реакции в месте инъекции.
 В исследовании с участием 11 пациентов с болезнью Стилла (SJIA и AOSD), рандомизированных в группы препарата Кинерет (6 пациентов) и плацебо (5 пациентов) и наблюдаемых на протяжении 12 недель, реакции в месте инъекции средней степени тяжести развились в обеих группах лечения. Ни один из пациентов не был исключен из исследования из-за этих реакций. В долгосрочном неинтервенционном исследовании безопасности с участием 306 пациентов детского возраста с болезнью Стилла на протяжении более 9 лет (средняя продолжительность курса терапии препаратом Кинерет составила 17,0 (стандартное отклонение 21,1) месяцев; медиана продолжительности терапии составила 8,9 месяцев) частота развития реакций в месте инъекции средней или тяжелой степени тяжести составила 1,6/100 пациенто-лет.
 У пациентов с FMF тип и частота реакций в месте инъекции были аналогичны таковым при лечении других заболеваний. Случаи отмены терапии в связи с развитием реакций в месте инъекции наблюдались также у пациентов с FMF.
 Повышение холестерина в крови.
 У 775 пациентов, которые в рамках КИ по отличным от сAPS, FMF и болезни Стилла показаниям получали препарат Кинерет в суточных дозах 30 мг, 75 мг, 150 мг, 1 мг/кг или 2 мг/кг, наблюдали увеличение общего содержания холестерина от 2,4% до 5,3% через 2 недели после начала лечения препаратом Кинерет вне зависимости от дозы препарата. Подобные изменения показателей общего холестерина отмечали и через 24 недели лечения препаратом Кинерет. Лечение плацебо (n = 213) сопровождалось уменьшением общего содержания холестерина приблизительно на 2,2% на неделе 2 и на 2,3% на неделе 24. Данных о липопротеинах низкой плотности и липопротеинах высокой плотности не имеется.
 Применение у детей.
 Препарат Кинерет изучали у пациентов в возрасте от 8 месяцев до <18 лет в течение 5 лет у 36 пациентов с сAPS, у 21 пациента с SJIA и 71 пациента с другими вариантами JIA. За исключением инфекций и связанных с ними симптомов, которые чаще отмечались у пациентов в возрасте <2 лет, профиль безопасности был сходным у детей всех возрастных групп. Помимо этого, в долгосрочном неинтервенционном исследовании безопасности более 9 лет проводили наблюдение за 306 пациентами детского возраста с болезнью Стилла.
 Педиатрическая и взрослая популяции пациентов имели сходный профиль безопасности; новых клинически значимых НЛР отмечено не было.