Ropinirole

Antiparkinsonian drugs || Dopaminomimetics || Dopamine Receptor Agonists

 Ropinirolum ( Ropiniroli).

 4-(2-Дипропиламиноэтил)-1,3-дигидроиндол-2-он (в виде гидрохлорида).

• G21 Secondary parkinsonism
• G20 Parkinson's disease

 91374-21-9.

 Противопаркинсоническое.

 Противопаркинсоническое средство.
 Ропинирола гидрохлорид - твердое вещество от белого до желтого цвета с точкой плавления в диапазоне от 243 до 250 °C и растворимостью в воде 133 мг/мл.

 Селективный неэрголиновый агонист дофаминовых D₂ и D₃-рецепторов. Возможный механизм действия при лечении болезни Паркинсона связан со стимулирующим влиянием на постсинаптические D₂-рецепторы базальных ядер мозга (хвостатое ядро/скорлупа). На моделях болезни Паркинсона у животных показано, что ропинирол улучшает двигательные функции. В частности, ослабляет двигательный дефицит, вызванный повреждением восходящего нигростриарного дофаминергического пути нейротоксином МФТП (1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин).
 Компенсируя дефицит дофамина, ропинирол уменьшает степень гиподинамии, ригидности и тремора, которые являются симптомами паркинсонизма. Ропинирол усиливает эффекты леводопы, включая контроль частоты феномена «включения/выключения» и эффект «конца дозы», связанные с длительной терапией препаратами леводопы, и позволяет уменьшать суточную дозу леводопы. Ропинирол оказывает также действие на уровне гипоталамуса и гипофиза, ингибируя секрецию пролактина.

 Абсорбция. В клинических исследованиях ропинирола в форме таблеток немедленного высвобождения было показано, что 88% радиоактивно меченого вещества обнаруживается в моче, абсолютная биодоступность - 45-55% (эффект «первого прохождения» через печень). Относительная биодоступность ропинирола в форме таблеток замедленного высвобождения по сравнению с ропиниролом в форме таблеток немедленного высвобождения составляет примерно 100%. В исследовании однократной дозы ропинирола в форме таблеток замедленного высвобождения у здоровых добровольцев показано, что при приеме пищи, богатой жирами, AUC увеличивается примерно на 30% и с_max - примерно на 44%. В исследовании многократных доз у пациентов с болезнью Паркинсона богатая жирами пища повышает AUC примерно на 20% и с_max - примерно на 44%, T_max - на 3 С_ss достигается в течение 4 дней.
 Распределение. Ропинирол хорошо распределяется по тканям организма, кажущийся dV_d составляет 7,5 л/кг. Связывание с белками плазмы - до 40%, соотношение кровь/плазма - 1:1.
 Метаболизм. Ропинирол экстенсивно метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. В исследованиях in vitro >in vitro показано, что ропинирол метаболизируется главным образом изоферментом сYP1A2 цитохрома P450 (Известно, что этот изофермент индуцируют курение и омепразол; ингибируют - флувоксамин, мексилетин, такие «старые» фторхинолоны, как ципрофлоксацин, норфлоксацин).
 Выведение. Клиренс ропинирола после приема внутрь - 47 л/ T₁/2 - примерно 6 Выводится почками в виде метаболитов, менее 10% - в неизмененном виде.
 Фармакокинетика в особых клинических случаях.
 Возраст. Клиренс ропинирола после приема внутрь снижается приблизительно на 15% у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с более молодыми пациентами (коррекция дозы не требуется).
 Пол. У женщин и мужчин значения клиренса сходны.
 Раса. Не отмечено изменений фармакокинетики ропинирола в зависимости от расовой принадлежности.
 Нарушение функции почек. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что фармакокинетика ропинирола не изменяется у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести. Использование ропинирола у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности не оценивалось.
 Нарушение функции печени. Фармакокинетика ропинирола у пациентов с нарушением функции печени не изучалась. У таких пациентов может отмечаться более высокий плазменный уровень и более низкий клиренс ропинирола, чем у пациентов с нормальной функцией печени.
 Клинические исследования.
 Эффективность ропинирола в лекарственной форме таблеток замедленного высвобождения была продемонстрирована в двух рандомизированных двойных слепых мультицентровых клинических испытаниях у пациентов с ранней и развернутой стадиями болезни Паркинсона. В одном исследовании была проведена оценка эффективности и безопасности ропинирола по сравнению с плацебо, как дополнения к терапии леводопой, у пациентов с развернутой стадией заболевания, находящихся на сопутствующей терапии леводопой (n=393). Во второе исследование были включены пациенты с ранней стадией заболевания, не получавшие леводопу (n=161).

 По данным Госреестра¹. ропинирол в лекарственной форме таблеток пролонгированного действия показан для лечения болезни Паркинсона - монотерапия ранних стадий заболевания у пациентов. нуждающихся в дофаминергической терапии. чтобы отсрочить назначение препаратов леводопы. в составе комбинированной терапии у пациентов. получающих препараты леводопы. с целью повышения эффективности леводопы. включая контроль феномена «включение-выключение» и эффекта «конца дозы» на фоне хронической терапии леводопой. а также в целях снижения суточной дозы леводопы.
 По данным PDR (2009)², ропинирол в лекарственной форме таблеток замедленного высвобождения показан для лечения идиопатической формы болезни Паркинсона.

 Тяжелая сердечно-сосудистая недостаточность ( см «Меры предосторожности»), психические расстройства в анамнезе (можно назначать только в тех случаях, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск), нарушение функции печени, тяжелые нарушения функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин), беременность, период грудного вскармливания, возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения у детей не определены).

 В исследованиях in vitro >in vitro показано, что ропинирол метаболизируется главным образом с участием изофермента сYP1A2 цитохрома Р450. Соответственно ингибирование (например, такими ЛС как ципрофлоксацин, флувоксамин) или индукция (например, омепразолом или курением) изофермента сYP1A2 могут изменять клиренс ропинирола. В связи с этим в случае окончания или начала лечения сильными индукторами или ингибиторами сYP1A2 при терапии ропиниролом может понадобиться корректировка его дозы.
 Ципрофлоксацин. Совместное применение ципрофлоксацина - ингибитора сYP1A2 (500 мг дважды в день) и ропинирола в виде таблеток немедленного высвобождения (2 мг 3 раза в день) приводит к увеличению maxC_max и AUC ропинирола приблизительно на 60% и 84% соответственно (n=12 пациентов).
 Курение сигарет, по-видимому, увеличивает клиренс ропинирола, известно, что курение стимулирует этот изофермент.
 Леводопа. Совместное применение комбинации карбидопа+леводопа (10/100 мг дважды в день) с ропиниролом (2 мг 3 раза в день) не влияло на равновесную фармакокинетику ропинирола (n=28 пациентов). Пероральное применение ропинирола (2 мг 3 раза в день) приводило к увеличению значения равновесной maxC_max леводопы на 20%, но не влияло на AUC (n=23 пациента).
 Дигоксин. Совместное применение ропинирола (2 мг 3 раза в день) с дигоксином (0,125 мг-0,25 мг 1 раз в сутки ежедневно) не влияло на равновесную фармакокинетику дигоксина (n=10 пациентов).
 Теофиллин. Фармакокинетическое исследование лекарственного взаимодействия у 12 пациентов с болезнью Паркинсона показало, что применение теофиллина, являющегося субстратом изофермента сYP1А2 (300 мг дважды в день) и ропинирола (2 мг 3 раза в день) не изменяло фармакокинетику ропинирола в равновесном состоянии. Ропинирол (2 мг 3 раза в день) не влиял на фармакокинетику теофиллина (5 мг/кг в/в).
 Эстрогены. Популяционный фармакокинетический анализ выявил, что эстрогены в высоких дозах (обычно применяемые при заместительной гормональной терапии - ЗГТ) снижают оральный клиренс ропинирола примерно на 35% (n=16 пациентов). У пациентов, получавших ЗГТ до начала лечения ропиниролом корректировка его дозы не требуется, но доза ропинирола должна быть скорректирована в случае начала или прекращения ЗГТ на фоне лечения ропиниролом.
 Антагонисты дофамина. Поскольку ропинирол является агонистом дофамина, возможно, что антагонисты дофамина, такие как нейролептики (фенотиазины, бутирофеноны, тиоксантены) или метоклопрамид могут уменьшать эффективность ропинирола (следует избегать одновременного назначения).
 Популяционный анализ показал, что обычно назначаемые ЛС, такие как селегилин, амантадин, трициклические антидепрессанты, бензодиазепины, ибупрофен, тиазиды, антигистаминные и антихолинергические средства, не влияют на оральный клиренс ропинирола.

 Симптомы. При приеме более 24 мг/сут - в основном обусловлены дофаминергической активностью (тошнота. головокружение). а также зрительные галлюцинации. гипергидроз. клаустрофобия. хорея. сильное сердцебиение. астения. ночные кошмары. рвота. сонливость. Кроме того. при приеме менее 24 мг/сут (или если доза неизвестна) наблюдались рвота. кашель. усталость. обморок. в тч вазовагальный. дискинезия. ажитация. боль в груди. ортостатическая гипотензия. сонливость. состояние спутанности сознания.
 Лечение. Применение антагонистов дофамина, таких как нейролептики или метоклопрамид, поддерживающая терапия.

 Внутрь. Режим дозирования подбирается индивидуально, в зависимости от эффективности и переносимости препарата. Рекомендуется снижение дозы в том случае, если пациент испытывает сонливость на любом этапе подбора дозы. При развитии других нежелательных реакций необходимо снизить дозу препарата с ее последующим постепенным увеличением. Следует иметь в виду необходимость титрования дозы при пропуске дозы (одной и более). Отмену следует проводить постепенно, снижая суточную дозу в течение не менее 1 нед.
 У пациентов пожилого возраста, а также у пациентов с нарушением функции почек титрование дозы проводят как обычно, у пациентов с нарушением функции печени - с осторожностью.

 Сонливость и приступы внезапного засыпания. Следует предупредить пациентов о возможности развития на фоне терапии ропиниролом сонливости или эпизодов внезапного засыпания, что может привести к травме. В случае возникновения таких реакций необходимо предусмотреть возможность отмены терапии ропиниролом.
 Синкопе. При лечении ропиниролом отмечался обморок, иногда ассоциированный с брадикардией. Так, в плацебо-контролируемом исследовании обморок был зафиксирован у 2 из 202 (1%) пациентов с развернутой стадией заболевания и ни у одного пациента в группе плацебо.
 Поскольку в клинические исследования ропинирола замедленного высвобождения не были включены пациенты с тяжелой сердечно-сосудистой недостаточностью, использовать его у данной категории пациентов следует с осторожностью ( см «Ограничения к применению»).
 Артериальная гипотензия. Агонисты дофамина влияют на системную регуляцию кровяного давления и вследствие этого могут приводить к постуральной гипотензии. У пациентов с болезнью Паркинсона, принимающих ропинирол, рекомендуется мониторинг АД. Артериальная гипотензия, в тч ортостатическая, может развиваться как в момент титрования дозы, так и в период поддерживающей терапии.
 Повышение АД и изменение ЧСС. В плацебо-контролируемом испытании ропинирола у больных с развернутой формой болезни Паркинсона не отмечалось выраженного изменения средних величин АД и ЧСС у больных, получавших ропинирол, по сравнению с плацебо. Однако выраженное повышение сАД (≥40 мм ) было зафиксировано в положении «полулежа» у 8% пациентов в группе ропинирола по сравнению с 5% в группе плацебо, в положении «стоя» - у 9 и 6% соответственно. Повышение ЧСС (≥15 уд./мин) в положении «полулежа» было отмечено у 23% пациентов в группе, получавшей ропинирол, по сравнению с 18% пациентов группы плацебо, понижение ЧСС (≥15 уд./мин) - в 19 и 17% случаев соответственно. В положении «стоя» было зафиксировано выраженное повышение ЧСС (≥30 уд./мин) на фоне приема ропинирола в 2% случаев по сравнению с <1% плацебо и умеренное снижение ЧСС (≥15 уд./мин) - 24 и 19% соответственно.
 Повышение АД и изменение ЧСС наблюдались как в момент титрования дозы, так и в период поддерживающей терапии.
 Возможность повышения АД и изменения ЧСС следует учитывать при лечении ропиниролом пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями ( см «Ограничения к применению»).
 Галлюцинации. Частота развития галлюцинаций повышается у пациентов старше 65 лет. Совместное применение энтакапона и леводопы с ропиниролом также может повышать риск развития этого неблагоприятного эффекта. В плацебо-контролируемом клиническом исследовании у 43 пациентов, получавших одновременно энтакапон и леводопу галлюцинаций зафиксировано не было, у пациентов, получавших ропинирол замедленного высвобождения совместно с леводопой галлюцинации были у 9 пациентов из 155 (6%), у получавших одновременно энтакапон, ропинирол и леводопу- у 7 пациентов из 47 (15%).
 Дискинезия. Ропинирол замедленного высвобождения потенцирует дофаминергический побочный эффект леводопы и может вызывать и/или усиливать проявления предсуществующей дискинезии у пациентов с болезнью Паркинсона, леченных леводопой. Снижение дозы дофаминергического ЛС может уменьшить этот неблагоприятный эффект.
 Психозы. Не рекомендуется назначать ропинирол пациентам с психическими расстройствами, поскольку существует риск обострения психоза. Кроме того, многие ЛС, применяющиеся при лечении псхоза, могут снижать эффективность ропинирола ( см «Взаимодействие»).

 ¹ Инструкция по медицинскому применению препарата Реквип Модутаб - http://www.grls.rosminzdraw.ru.
 ² Описание REQUIP^{® XL™ - Physicians Desk Reference. 63th ed. Thomson PDR. 2009. P. 1568-1574.}

• 7-20.2€ Sindranol (2 firms)
• 13.4-43€ Requip Modutab (3 firms)