Pharmacological Group
Latin name
Ivabradinum ( Ivabradini).
Chemical name
(S)-3-(3-(((3,4-Диметоксибицикло(4.2.0)окта-1,3,5-триен-7-ил)метил)метиламино)пропил)-1,3,4,5-тетрагидро-7,8-диметокси-2H-3-бензазепин-2-он.
Used in the treatment of
CAS Code
155974-00-8.
Pharmacological action
Кардиотропное, улучшающее функционирование сердечно-сосудистой системы.
Characteristics of the substance
Ивабрадин (в виде гидрохлорида) представляет собой порошок от белого до слегка желтого цвета, легко растворимый в воде, диметилсульфоксиде, метаноле и метиленхлориде, растворимый в этаноле и слабо растворимый в ацетоне. Является оптически активным и соответствует S-изомеру. Молекулярная масса 505,1 Да.
Pharmacodynamics
Механизм действия.
Ивабрадин - селективный ингибитор управляемых циклическими нуклеотидами гиперполяризационно активируемых If-каналов, который снижает спонтанную пейсмекерную активность сердечного синусного узла, что приводит к снижению ЧСС без влияния на реполяризацию желудочков и сократительную способность миокарда. В клинических электрофизиологических исследованиях кардиальные эффекты были наиболее выражены в синоатриальном узле, но имело место удлинение интервала AH, как и удлинение интервала PR.
Ивабрадин также может ингибировать Ih-каналы сетчатки, участвующие в снижении ее реакции на яркие световые раздражители. При триггерных обстоятельствах (например, быстрое изменение яркости) частичное ингибирование Ih-каналов ивабрадином может лежать в основе световых феноменов, наблюдаемых у пациентов. Эти явления (фосфены) описываются как кратковременное повышение яркости в ограниченной области поля зрения ( см «Побочные действия»).
Фармакодинамика.
Ивабрадин вызывает дозозависимое снижение ЧСС. Величина эффекта зависит от исходной ЧСС ( большее снижение происходит у субъектов с более высокой исходной ЧСС). В рекомендуемых дозах снижение ЧСС составляет примерно 10 уд./мин в покое и во время физической нагрузки. Анализ снижения ЧСС в зависимости от дозы указывает на наличие эффекта плато при приеме дозах >20 мг 2 раза в день. В исследовании с участием пациентов с ранее существовавшим заболеванием проводящей системы (АV-блокада первой или второй степени или блокада левой или правой ножки пучка Гиса), требующих проведения электрофизиологического обследования, в/в введение ивабрадина (0,2 мг/кг) замедляло общую ЧСС примерно на 15 уд./мин и увеличивало интервалы PR (29 мс) и AH (27 мс).
Ивабрадин не оказывает отрицательного инотропного действия. Ивабрадин увеличивает нескорректированный интервал QT с замедлением ЧСС, но не влияет на корригированное удлинение интервала QT.
Обратимые изменения функции сетчатки наблюдались у собак, получавших перорально ивабрадин в суммарных дозах 2; 7 или 24 мг/кг/сут (приблизительно в 0,6-50 раз больше, чем экспозиция у человека при МРДЧ на основе AUC0-24) в течение 52 нед. Функция сетчатки, оцененная с помощью электроретинографии, продемонстрировала снижение реакции колбочковой системы, которая вернулась к исходному состоянию в течение 1 нед после введения дозы и не была связана с повреждением глазных структур, по данным световой микроскопии. Эти данные согласуются с фармакологическим эффектом ивабрадина, связанным с его действием на активируемые гиперполяризацией Ih-каналы в сетчатке глаза, которые гомологичны кардиальным пейсмекерным If-каналам.
Ивабрадин - селективный ингибитор управляемых циклическими нуклеотидами гиперполяризационно активируемых If-каналов, который снижает спонтанную пейсмекерную активность сердечного синусного узла, что приводит к снижению ЧСС без влияния на реполяризацию желудочков и сократительную способность миокарда. В клинических электрофизиологических исследованиях кардиальные эффекты были наиболее выражены в синоатриальном узле, но имело место удлинение интервала AH, как и удлинение интервала PR.
Ивабрадин также может ингибировать Ih-каналы сетчатки, участвующие в снижении ее реакции на яркие световые раздражители. При триггерных обстоятельствах (например, быстрое изменение яркости) частичное ингибирование Ih-каналов ивабрадином может лежать в основе световых феноменов, наблюдаемых у пациентов. Эти явления (фосфены) описываются как кратковременное повышение яркости в ограниченной области поля зрения ( см «Побочные действия»).
Фармакодинамика.
Ивабрадин вызывает дозозависимое снижение ЧСС. Величина эффекта зависит от исходной ЧСС ( большее снижение происходит у субъектов с более высокой исходной ЧСС). В рекомендуемых дозах снижение ЧСС составляет примерно 10 уд./мин в покое и во время физической нагрузки. Анализ снижения ЧСС в зависимости от дозы указывает на наличие эффекта плато при приеме дозах >20 мг 2 раза в день. В исследовании с участием пациентов с ранее существовавшим заболеванием проводящей системы (АV-блокада первой или второй степени или блокада левой или правой ножки пучка Гиса), требующих проведения электрофизиологического обследования, в/в введение ивабрадина (0,2 мг/кг) замедляло общую ЧСС примерно на 15 уд./мин и увеличивало интервалы PR (29 мс) и AH (27 мс).
Ивабрадин не оказывает отрицательного инотропного действия. Ивабрадин увеличивает нескорректированный интервал QT с замедлением ЧСС, но не влияет на корригированное удлинение интервала QT.
Обратимые изменения функции сетчатки наблюдались у собак, получавших перорально ивабрадин в суммарных дозах 2; 7 или 24 мг/кг/сут (приблизительно в 0,6-50 раз больше, чем экспозиция у человека при МРДЧ на основе AUC0-24) в течение 52 нед. Функция сетчатки, оцененная с помощью электроретинографии, продемонстрировала снижение реакции колбочковой системы, которая вернулась к исходному состоянию в течение 1 нед после введения дозы и не была связана с повреждением глазных структур, по данным световой микроскопии. Эти данные согласуются с фармакологическим эффектом ивабрадина, связанным с его действием на активируемые гиперполяризацией Ih-каналы в сетчатке глаза, которые гомологичны кардиальным пейсмекерным If-каналам.
Pharmacokinetics
Cmax и AUC одинаковы для ивабрадина и его метаболита S18982 в растворе для приема внутрь и таблетках при одинаковой дозе.
Абсорбция и биодоступность.
После перорального приема натощак maxTmax ивабрадина в плазме крови составляет примерно 1 Абсолютная биодоступность ивабрадина при пероральном приеме составляет приблизительно 40% из-за пресистемной элиминации посредством кишечника и печени.
Пища замедляет всасывание примерно на 1 ч и увеличивает экспозицию в плазме на 20-40%. Ивабрадин следует принимать во время еды.
Ивабрадин связывается с белками плазмы примерно на 70%, а ssVss составляет примерно 100 л.
Метаболизм и экскреция.
Фармакокинетика ивабрадина при пероральном применении является линейной в диапазоне доз от 0,5 до 24 мг. Ивабрадин интенсивно метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления, опосредованного сYP3A4. Основным метаболитом является N-десметилированное производное (S18982), которое по действию равноценно ивабрадину и циркулирует в концентрациях примерно на 40% выше, чем для ивабрадина. N-десметилированное производное также метаболизируется сYP3A4. Уровень ивабрадина в плазме снижается с основным 1/2T1/2 2 ч и эффективным 1/2T1/2 примерно 6.
Общий клиренс ивабрадина составляет 24 л/ почечный - примерно 4,2 л/ при этом около 4% пероральной дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Выведение метаболитов происходит в одинаковой степени с фекалиями и мочой.
Особые группы пациентов.
Пожилой возраст. Не наблюдалось различий в фармакокинетике (AUC или сmax) у пожилых (≥65 лет), очень пожилых (≥75 лет) людей и в общей популяции пациентов.
Печеночная недостаточность. У пациентов с легкой (класс A по Чайлд-Пью) и умеренной (класс в по Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью фармакокинетика ивабрадина была сходной с таковой у пациентов с нормальной функцией печени. Данные о пациентах с тяжелой печеночной недостаточностью (класс с по Чайлд-Пью) отсутствуют.
Почечная недостаточность. Почечная недостаточность (Cl креатинина от 15 до 60 мл/мин) оказывает минимальное влияние на фармакокинетику ивабрадина. Нет данных для пациентов с сl креатинина ниже 15 мл/мин.
Дети. Фармакокинетику ивабрадина и его основного метаболита S18982 оценивали у 70 детей от 6 мес до 18 лет с дилатационной кардиомиопатией и симптоматической ХСН, принимавших ивабрадин 2 раза в день. Воздействие ивабрадина и метаболита S18982 измеряли после дозирования в расчете на массу тела и титрования дозы до позволяющей снизить ЧСС на 20%, не вызывая брадикардии и/или признаков или симптомов, связанных с брадикардией. Анализы показали, что взаимосвязь между воздействием и снижением ЧСС была одинаковой в возрастных группах детей и взрослых. Устойчивая экспозиция ивабрадина и метаболита S18982 после поддерживающих доз у детей аналогична экспозиции, достигаемой у взрослых пациентов с сердечной недостаточностью, принимавших 5 мг 2 раза в день.
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность.
Не выявлено доказательств канцерогенности ивабрадина при введении его мышам и крысам продолжительностью до 104 нед с пищей. Высокие дозы в этих исследованиях были ассоциированы со средней экспозицией ивабрадина, по меньшей мере в 37 раз превышающей экспозицию у человека (AUC0-24) при МРДЧ. Ивабрадин показывал отрицательный результат в анализе обратной бактериальной мутации (Эймса), микроядерном анализе на клетках костного мозга in vivo >in vivo у мышей и крыс, анализе хромосомных аберраций in vivo >in vivo у крыс и анализе незапланированного синтеза ДНК in vivo >in vivo у крыс. Результаты анализа хромосомных аберраций in vitro >in vitro были неоднозначными при концентрациях, примерно в 1500 раз превышающих maxCmax человека при МРДЧ. Ивабрадин дал положительный результат в анализе на клетках лимфомы мышей и анализе незапланированного синтеза ДНК in vitro >in vitro в гепатоцитах крыс при концентрациях, более чем в 1500 раз превышающих maxCmax человека при МРДЧ.
Исследования репродуктивной токсичности на животных показали, что ивабрадин не влиял на фертильность у самцов и самок крыс при воздействии, в 46-133 превышающем воздействие на человека (AUC0-24) при МРДЧ.
Клинические исследования.
Сердечная недостаточность у взрослых пациентов.
Исследование SHIFT по изучению лечения систолической сердечной недостаточности с применением ингибитора If-каналов ивабрадина представляло собой рандомизированное двойное слепое исследование, в котором сравнивали применение ивабрадина и плацебо у 6558 взрослых пациентов со стабильной сердечной недостаточностью II-IV класса по NYHA, фракцией выброса левого желудочка ≤35% и ЧСС в состояни покоя ≥70 уд./мин. Пациенты должны были быть клинически стабильными в течение не менее 4 нед при соблюдении оптимизированного и стабильного клинического режима, который включал максимально переносимые дозы бета-адреноблокаторов и в большинстве случаев ингибиторов АПФ или АРА II, спиронолактона и диуретиков, иметь задержку жидкости и сведенные к минимум симптомы застойных явлений. Пациенты должны были быть госпитализированы по поводу сердечной недостаточности в период 12 мес до включения в исследование.
Основной причиной ХСН была ИБС у 68% больных. На исходном уровне примерно 49% рандомизированных субъектов имели II класс, 50% - III класс и 2% - IV класс по NYHA. Средняя фракция выброса левого желудочка составляла 29%. Все пациенты получали ивабрадин в дозе 5 мг (или плацебо) 2 раза в день, и доза была увеличена до 7,5 мг 2 раза в день или снижена до 2,5 мг 2 раза в день для поддержания ЧСС в состоянии покоя в интервале 50-60 уд./мин, в зависимости от переносимости. Первичной конечной точкой была совокупность первого случая госпитализации по поводу ухудшения сердечной недостаточности или случая смерти от сердечно-сосудистой причины.
Большинство пациентов (89%) принимали бета-адреноблокаторы, при этом 26% пациентов получали рекомендованные целевые суточные дозы. Основными причинами для неполучения целевых доз бета-адреноблокаторов в начале исследования были артериальная гипотензия (45% пациентов не достигли целевых значений), повышенная утомляемость (32%), одышка (14%), головокружение (12%), декомпенсация сердечной деятельности в анамнезе (9%) и брадикардия (6%). У 11% пациентов, не получавших бета-адреноблокаторы в начале исследования, основными причинами были ХОБЛ, артериальная гипотензия и астма. Большинство пациентов также получали ингибиторы АПФ и/или АРА II (91%), диуретики (83%) и антиальдостероновые средства (60%). Некоторые пациенты имели имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор (3,2%) или устройство сердечной ресинхронизирующей терапии (1,1%). Медиана наблюдения составила 22,9 мес. Через 1 мес 63, 26 и 8% пациентов, получавших ивабрадин, принимали его в дозах 7,5; 5 и 2,5 мг 2 раза в день, тогда как 3% прекратили прием, главным образом из-за брадикардии.
Исследование SHIFT, на основе анализа времени до события (отношение рисков: 0,82; 95% ДИ: 0,75; 0,9; p<0,0001), продемонстрировало способность ивабрадина снижать риск достижения комбинированной конечной точки в виде госпитализации по поводу ухудшения сердечной недостаточности или случая смерти от сердечно-сосудистой причины (таблица 1). Эффект лечения отражал только снижение риска госпитализации по поводу ухудшения сердечной недостаточности, не выявлено положительного влияния на компонент смертности первичной конечной точки. В общей группе пациентов, получавших лечение, ивабрадин не оказывал статистически значимого влияния на смертность от сердечно-сосудистых заболеваний.
Таблица 1.
Частота случаев достижения первичной комбинированной конечной точки и ее компонентов в исследовании SHIFT.
1 Субъекты, которые умерли в тот же календарный день, когда произошла их первая госпитализация по поводу ухудшения сердечной недостаточности, учитывались как умершие от сердечно-сосудистой причины.
2 Не планировалось проспективно корректировать данные по компонентам первичной комбинированной конечной точки с учетом их множественности.
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании вEAUTIFUL приняли участие 10917 взрослых пациентов с ИБС, нарушением систолической функции левого желудочка (фракция выброса <40%) и ЧСС в покое ≥60 уд./мин. Пациенты имели стабильные симптомы сердечной недостаточности и/или стенокардии в течение не менее 3 мес и получали традиционные сердечно-сосудистые ЛС в стабильных дозах в течение не менее 1 мес. Терапия бета-адреноблокаторами не требовалась, и протокол не требовал достижения каких-либо конкретных целевых дозировок для пациентов, принимавших бета-адреноблокаторы. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения ивабрадина в начальной дозе 5 мг 2 раза в день с увеличением дозы до 7,5 мг 2 раза в день в зависимости от ЧСС в покое и переносимости или плацебо. Первичная конечная точка была комбинированной и включала время до смерти от сердечно-сосудистого события, госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда или по поводу впервые возникшей или прогрессирующей сердечной недостаточности. Большинство пациентов относились к II (61,4%) или III (23,2%) классу по NYHA , но ни один из них не относился к IV классу. При медиане наблюдения в течение 19 мес ивабрадин не оказывал существенного влияния на первичную комбинированную конечную точку (отношение рисков 1; 95% ДИ: 0,91; 1,1).
SIGNIFY представляло собой рандомизированное двойное слепое исследование, в котором ивабрадин или плацебо назначали 19102 взрослым пациентам со стабильной ИБС, но без клинически выраженной сердечной недостаточности (I класс по NYHA). Терапия бета-адреноблокаторами не требовалась. Применение ивабрадина начинали с дозы 7,5 мг 2 раза в день, и доза могла быть увеличена до 10 мг 2 раза в день или снижена до 5 мг 2 раза в день для достижения целевой ЧСС от 55 до 60 уд./мин. Первичной конечной точкой была комбинация первого случая либо смерти от сердечно-сосудистого события, либо инфаркта миокарда. При медиане наблюдения 24,1 мес ивабрадин не оказывал существенного влияния на первичную комбинированную конечную точку (отношение рисков 1,08; 95% ДИ: 0,96; 1,2).
Сердечная недостаточность у педиатрических пациентов.
Поскольку в исследовании SHIFT ивабрадин продемонстрировал эффективность в улучшении исходов у пациентов с дилатационной кардиомиопатией, его влияние на ЧСС считалось разумным основанием для вывода о клинических преимуществах его применения у детей с таким заболеванием. Влияние ивабрадина на ЧСС оценивали в многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием детей с симптоматической дилатационной кардиомиопатией. В исследовании собраны данные о 116 пациентах от 6 мес до 18 лет с дилатационной кардиомиопатией, синусовым ритмом, сердечной недостаточностью II-IV класса по NYHA/Ross и фракцией выброса левого желудочка ≤45%. Пациенты должны были быть клинически стабильными в течение как минимум 4 нед и получать оптимизированную медикаментозную терапию для достижения ЧСС в покое, соответствующей следующим критериям:
- ≥105 уд./мин в возрастной подгруппе 6-12 мес;
- ≥95 уд./мин в возрастной подгруппе 1-3 года;
- ≥75 уд./мин в возрастной подгруппе 3-5 лет;
- ≥70 уд./мин в возрастной подгруппе от 5 до 18 лет.
Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения ивабрадина или плацебо. Дозы исследуемого препарата титровали в течение периода от 2 до 8 нед для достижения снижения ЧСС на 20% без индукции брадикардии. Целевое снижение ЧСС было достигнуто в конце периода титрования у значительно большей доли пациентов, принимавших ивабрадин, по сравнению с плацебо (72 против 16% соответственно, отношение рисков 15; 95% ДИ: 5; 47). Наблюдалось статистически значимое снижение ЧСС при применении ивабрадина по сравнению с плацебо в конце периода титрования - (−23±11) уд./мин против (−2±12) уд./мин соответственно).
Абсорбция и биодоступность.
После перорального приема натощак maxTmax ивабрадина в плазме крови составляет примерно 1 Абсолютная биодоступность ивабрадина при пероральном приеме составляет приблизительно 40% из-за пресистемной элиминации посредством кишечника и печени.
Пища замедляет всасывание примерно на 1 ч и увеличивает экспозицию в плазме на 20-40%. Ивабрадин следует принимать во время еды.
Ивабрадин связывается с белками плазмы примерно на 70%, а ssVss составляет примерно 100 л.
Метаболизм и экскреция.
Фармакокинетика ивабрадина при пероральном применении является линейной в диапазоне доз от 0,5 до 24 мг. Ивабрадин интенсивно метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления, опосредованного сYP3A4. Основным метаболитом является N-десметилированное производное (S18982), которое по действию равноценно ивабрадину и циркулирует в концентрациях примерно на 40% выше, чем для ивабрадина. N-десметилированное производное также метаболизируется сYP3A4. Уровень ивабрадина в плазме снижается с основным 1/2T1/2 2 ч и эффективным 1/2T1/2 примерно 6.
Общий клиренс ивабрадина составляет 24 л/ почечный - примерно 4,2 л/ при этом около 4% пероральной дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Выведение метаболитов происходит в одинаковой степени с фекалиями и мочой.
Особые группы пациентов.
Пожилой возраст. Не наблюдалось различий в фармакокинетике (AUC или сmax) у пожилых (≥65 лет), очень пожилых (≥75 лет) людей и в общей популяции пациентов.
Печеночная недостаточность. У пациентов с легкой (класс A по Чайлд-Пью) и умеренной (класс в по Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью фармакокинетика ивабрадина была сходной с таковой у пациентов с нормальной функцией печени. Данные о пациентах с тяжелой печеночной недостаточностью (класс с по Чайлд-Пью) отсутствуют.
Почечная недостаточность. Почечная недостаточность (Cl креатинина от 15 до 60 мл/мин) оказывает минимальное влияние на фармакокинетику ивабрадина. Нет данных для пациентов с сl креатинина ниже 15 мл/мин.
Дети. Фармакокинетику ивабрадина и его основного метаболита S18982 оценивали у 70 детей от 6 мес до 18 лет с дилатационной кардиомиопатией и симптоматической ХСН, принимавших ивабрадин 2 раза в день. Воздействие ивабрадина и метаболита S18982 измеряли после дозирования в расчете на массу тела и титрования дозы до позволяющей снизить ЧСС на 20%, не вызывая брадикардии и/или признаков или симптомов, связанных с брадикардией. Анализы показали, что взаимосвязь между воздействием и снижением ЧСС была одинаковой в возрастных группах детей и взрослых. Устойчивая экспозиция ивабрадина и метаболита S18982 после поддерживающих доз у детей аналогична экспозиции, достигаемой у взрослых пациентов с сердечной недостаточностью, принимавших 5 мг 2 раза в день.
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность.
Не выявлено доказательств канцерогенности ивабрадина при введении его мышам и крысам продолжительностью до 104 нед с пищей. Высокие дозы в этих исследованиях были ассоциированы со средней экспозицией ивабрадина, по меньшей мере в 37 раз превышающей экспозицию у человека (AUC0-24) при МРДЧ. Ивабрадин показывал отрицательный результат в анализе обратной бактериальной мутации (Эймса), микроядерном анализе на клетках костного мозга in vivo >in vivo у мышей и крыс, анализе хромосомных аберраций in vivo >in vivo у крыс и анализе незапланированного синтеза ДНК in vivo >in vivo у крыс. Результаты анализа хромосомных аберраций in vitro >in vitro были неоднозначными при концентрациях, примерно в 1500 раз превышающих maxCmax человека при МРДЧ. Ивабрадин дал положительный результат в анализе на клетках лимфомы мышей и анализе незапланированного синтеза ДНК in vitro >in vitro в гепатоцитах крыс при концентрациях, более чем в 1500 раз превышающих maxCmax человека при МРДЧ.
Исследования репродуктивной токсичности на животных показали, что ивабрадин не влиял на фертильность у самцов и самок крыс при воздействии, в 46-133 превышающем воздействие на человека (AUC0-24) при МРДЧ.
Клинические исследования.
Сердечная недостаточность у взрослых пациентов.
Исследование SHIFT по изучению лечения систолической сердечной недостаточности с применением ингибитора If-каналов ивабрадина представляло собой рандомизированное двойное слепое исследование, в котором сравнивали применение ивабрадина и плацебо у 6558 взрослых пациентов со стабильной сердечной недостаточностью II-IV класса по NYHA, фракцией выброса левого желудочка ≤35% и ЧСС в состояни покоя ≥70 уд./мин. Пациенты должны были быть клинически стабильными в течение не менее 4 нед при соблюдении оптимизированного и стабильного клинического режима, который включал максимально переносимые дозы бета-адреноблокаторов и в большинстве случаев ингибиторов АПФ или АРА II, спиронолактона и диуретиков, иметь задержку жидкости и сведенные к минимум симптомы застойных явлений. Пациенты должны были быть госпитализированы по поводу сердечной недостаточности в период 12 мес до включения в исследование.
Основной причиной ХСН была ИБС у 68% больных. На исходном уровне примерно 49% рандомизированных субъектов имели II класс, 50% - III класс и 2% - IV класс по NYHA. Средняя фракция выброса левого желудочка составляла 29%. Все пациенты получали ивабрадин в дозе 5 мг (или плацебо) 2 раза в день, и доза была увеличена до 7,5 мг 2 раза в день или снижена до 2,5 мг 2 раза в день для поддержания ЧСС в состоянии покоя в интервале 50-60 уд./мин, в зависимости от переносимости. Первичной конечной точкой была совокупность первого случая госпитализации по поводу ухудшения сердечной недостаточности или случая смерти от сердечно-сосудистой причины.
Большинство пациентов (89%) принимали бета-адреноблокаторы, при этом 26% пациентов получали рекомендованные целевые суточные дозы. Основными причинами для неполучения целевых доз бета-адреноблокаторов в начале исследования были артериальная гипотензия (45% пациентов не достигли целевых значений), повышенная утомляемость (32%), одышка (14%), головокружение (12%), декомпенсация сердечной деятельности в анамнезе (9%) и брадикардия (6%). У 11% пациентов, не получавших бета-адреноблокаторы в начале исследования, основными причинами были ХОБЛ, артериальная гипотензия и астма. Большинство пациентов также получали ингибиторы АПФ и/или АРА II (91%), диуретики (83%) и антиальдостероновые средства (60%). Некоторые пациенты имели имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор (3,2%) или устройство сердечной ресинхронизирующей терапии (1,1%). Медиана наблюдения составила 22,9 мес. Через 1 мес 63, 26 и 8% пациентов, получавших ивабрадин, принимали его в дозах 7,5; 5 и 2,5 мг 2 раза в день, тогда как 3% прекратили прием, главным образом из-за брадикардии.
Исследование SHIFT, на основе анализа времени до события (отношение рисков: 0,82; 95% ДИ: 0,75; 0,9; p<0,0001), продемонстрировало способность ивабрадина снижать риск достижения комбинированной конечной точки в виде госпитализации по поводу ухудшения сердечной недостаточности или случая смерти от сердечно-сосудистой причины (таблица 1). Эффект лечения отражал только снижение риска госпитализации по поводу ухудшения сердечной недостаточности, не выявлено положительного влияния на компонент смертности первичной конечной точки. В общей группе пациентов, получавших лечение, ивабрадин не оказывал статистически значимого влияния на смертность от сердечно-сосудистых заболеваний.
Таблица 1.
Частота случаев достижения первичной комбинированной конечной точки и ее компонентов в исследовании SHIFT.
| Конечная точка | Ивабрадин (n=3241) | Плацебо (n=3264) | Отношение рисков | 95% ДИ | Значение р | ||||
| Число пациентов, достигших конечной точки | Доля пациентов, достигших конечной точки, % | Относительная инциндентность (n/число пациенто-лет), % | Число пациентов, достигших конечной точки | Доля пациентов, достигших конечной точки, % | Относительная инциндентность (n/число пациенто-лет), % | ||||
| Первичная комбинированная конечная точка: время до первой госпитализации по поводу ухудшения сердечной недостаточности или смерти от сердечно-сосудистой причины1 | 793 | 24,5 | 14,5 | 937 | 28,7 | 17,7 | 0,82 | 0,75; 0,9 | <0,0001 |
| Госпитализация по поводу обострения сердечной недостаточности | 505 | 15,6 | 9,2 | 660 | 20,2 | 12,5 | |||
| Сердечно-сосудистая смерть как первое событие | 288 | 8,9 | 4,8 | 277 | 8,5 | 4,7 | |||
| Субъекты с событиями в любой момент | |||||||||
| Госпитализация по поводу ухудшения сердечной недостаточности2 | 514 | 15,9 | 9,4 | 672 | 20,6 | 12,7 | 0,74 | 0,66; 0,83 | |
| Сердечно-сосудистая смерть2 | 449 | 13,9 | 7,5 | 491 | 15 | 8,3 | 0,91 | 0,8; 1,03 | |
1 Субъекты, которые умерли в тот же календарный день, когда произошла их первая госпитализация по поводу ухудшения сердечной недостаточности, учитывались как умершие от сердечно-сосудистой причины.
2 Не планировалось проспективно корректировать данные по компонентам первичной комбинированной конечной точки с учетом их множественности.
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании вEAUTIFUL приняли участие 10917 взрослых пациентов с ИБС, нарушением систолической функции левого желудочка (фракция выброса <40%) и ЧСС в покое ≥60 уд./мин. Пациенты имели стабильные симптомы сердечной недостаточности и/или стенокардии в течение не менее 3 мес и получали традиционные сердечно-сосудистые ЛС в стабильных дозах в течение не менее 1 мес. Терапия бета-адреноблокаторами не требовалась, и протокол не требовал достижения каких-либо конкретных целевых дозировок для пациентов, принимавших бета-адреноблокаторы. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения ивабрадина в начальной дозе 5 мг 2 раза в день с увеличением дозы до 7,5 мг 2 раза в день в зависимости от ЧСС в покое и переносимости или плацебо. Первичная конечная точка была комбинированной и включала время до смерти от сердечно-сосудистого события, госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда или по поводу впервые возникшей или прогрессирующей сердечной недостаточности. Большинство пациентов относились к II (61,4%) или III (23,2%) классу по NYHA , но ни один из них не относился к IV классу. При медиане наблюдения в течение 19 мес ивабрадин не оказывал существенного влияния на первичную комбинированную конечную точку (отношение рисков 1; 95% ДИ: 0,91; 1,1).
SIGNIFY представляло собой рандомизированное двойное слепое исследование, в котором ивабрадин или плацебо назначали 19102 взрослым пациентам со стабильной ИБС, но без клинически выраженной сердечной недостаточности (I класс по NYHA). Терапия бета-адреноблокаторами не требовалась. Применение ивабрадина начинали с дозы 7,5 мг 2 раза в день, и доза могла быть увеличена до 10 мг 2 раза в день или снижена до 5 мг 2 раза в день для достижения целевой ЧСС от 55 до 60 уд./мин. Первичной конечной точкой была комбинация первого случая либо смерти от сердечно-сосудистого события, либо инфаркта миокарда. При медиане наблюдения 24,1 мес ивабрадин не оказывал существенного влияния на первичную комбинированную конечную точку (отношение рисков 1,08; 95% ДИ: 0,96; 1,2).
Сердечная недостаточность у педиатрических пациентов.
Поскольку в исследовании SHIFT ивабрадин продемонстрировал эффективность в улучшении исходов у пациентов с дилатационной кардиомиопатией, его влияние на ЧСС считалось разумным основанием для вывода о клинических преимуществах его применения у детей с таким заболеванием. Влияние ивабрадина на ЧСС оценивали в многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием детей с симптоматической дилатационной кардиомиопатией. В исследовании собраны данные о 116 пациентах от 6 мес до 18 лет с дилатационной кардиомиопатией, синусовым ритмом, сердечной недостаточностью II-IV класса по NYHA/Ross и фракцией выброса левого желудочка ≤45%. Пациенты должны были быть клинически стабильными в течение как минимум 4 нед и получать оптимизированную медикаментозную терапию для достижения ЧСС в покое, соответствующей следующим критериям:
- ≥105 уд./мин в возрастной подгруппе 6-12 мес;
- ≥95 уд./мин в возрастной подгруппе 1-3 года;
- ≥75 уд./мин в возрастной подгруппе 3-5 лет;
- ≥70 уд./мин в возрастной подгруппе от 5 до 18 лет.
Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения ивабрадина или плацебо. Дозы исследуемого препарата титровали в течение периода от 2 до 8 нед для достижения снижения ЧСС на 20% без индукции брадикардии. Целевое снижение ЧСС было достигнуто в конце периода титрования у значительно большей доли пациентов, принимавших ивабрадин, по сравнению с плацебо (72 против 16% соответственно, отношение рисков 15; 95% ДИ: 5; 47). Наблюдалось статистически значимое снижение ЧСС при применении ивабрадина по сравнению с плацебо в конце периода титрования - (−23±11) уд./мин против (−2±12) уд./мин соответственно).
Indications for use
Сердечная недостаточность у взрослых пациентов (снижение риска госпитализации по поводу ухудшения сердечной недостаточности у взрослых пациентов со стабильной симптоматической ХСН с фракцией выброса левого желудочка ≤35%. синусовым ритмом и ЧСС в покое ≥70 уд./мин. а также у получающих максимально переносимые дозы бета-адреноблокаторов или имеющих противопоказания к их применению) и детей (лечение стабильной симптоматической сердечной недостаточности. вызванной дилатационной кардиомиопатией у детей 6 мес и старше с синусовым ритмом и повышенной ЧСС).
Contraindications
Острая декомпенсированная сердечная недостаточность. клинически значимая гипотензия. синдром слабости синусного узла. синоатриальная блокада или AV-блокада 3-й степени. если нет работающего кардиостимулятора по требованию. клинически значимая брадикардия ( см «Меры предосторожности»). тяжелая печеночная недостаточность. зависимость от кардиостимулятора (ЧСС поддерживается исключительно кардиостимулятором) ( см «Взаимодействие»). одновременное применение сильных ингибиторов сYP3A4 ( см «Взаимодействие»).
Use during pregnancy and lactation
Адекватные и хорошо контролируемые исследования по применению ивабрадина у беременных женщин не проводились. Основываясь на данных, полученных на животных, ивабрадин может причинить вред плоду при введении беременной женщине. В исследованиях репродукции животных пероральное введение ивабрадина беременным крысам во время органогенеза в дозе, обеспечивающей 1-3-кратную экспозицию у человека (AUC0-24) при МРДЧ, приводило к эмбриофетальной токсичности и тератогенности, проявляющейся аномальной формой сердца, межжелудочковым дефектом перегородки и сложными аномалиями первичных артерий. С этими тератогенными эффектами у крыс была связана повышенная постнатальная смертность. У беременных кроликов повышенная постимплантационная потеря была отмечена при воздействии (AUC0-24), в 5 раз превышающем воздействие на человека при МРДЧ. Более низкие дозы не тестировались на кроликах. Фоновый риск серьезных врожденных дефектов для указанной популяции неизвестен. Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков у населения США в целом составляет от 2 до 4%, а расчетный риск выкидыша составляет от 15 до 20% при клинически подтвержденных беременностях.
Следует предупреждать беременную женщину о потенциальном риске для плода.
Необходимо советовать женщинам репродуктивного потенциала использовать эффективную контрацепцию во время применения ивабрадина.
Клиническая значимость материнского и/или эмбриофетального риска, связанного с заболеванием. Ударный объем и ЧСС увеличиваются во время беременности, увеличивая сердечный выброс, особенно в I триместре. Беременные пациентки с фракцией выброса левого желудочка менее 35% при максимально переносимых дозах бета-адреноблокаторов могут быть особенно зависимы от ЧСС для увеличения сердечного выброса. Таким образом, беременных пациенток, которые начинают принимать ивабрадин, особенно в I триместре, следует тщательно наблюдать на предмет дестабилизации ХСН, которая может возникнуть в результате замедления ЧСС. Необходимо проводить мониторинг беременных женщин с ХСН в III триместре беременности на предмет развития преждевременных родов.
Данные, полученные на животных. У беременных крыс пероральное введение ивабрадина в период органогенеза (6-15-й дни беременности) в дозах 2,3; 4,6; 9,3 или 19 мг/кг/сут приводило к эмбриотоксичности и тератогенным эффектам. При дозах ≥2,3 мг/кг/сут (эквивалентно воздействию на человека при МРДЧ на основе AUC0-24) наблюдались повышенная внутриутробная и послеродовая смертность и пороки сердца. Тератогенные эффекты, включая дефект межжелудочковой перегородки и сложные аномалии крупных артерий, наблюдались при дозах ≥4,6 мг/кг/сут (примерно в 3 раза больше, чем воздействие на человека при МРДЧ на основе AUC0-24). У беременных кроликов пероральное введение ивабрадина в период органогенеза (6-18-й дни беременности) в дозах 7; 14 или 28 мг/кг/сут приводило к эмбриотоксичности и тератогенности. Лечение всеми дозами ≥7 мг/кг/сут (эквивалентно воздействию на человека при МРДЧ на основе AUC0-24) вызывало увеличение постимплантационных потерь. При высокой дозе 28 мг/кг/сут (примерно в 15 раз больше, чем воздействие на человека при МРДЧ на основе AUC0-24) наблюдалось снижение массы плода и плаценты, а также признаки тератогенного действия (эктродактилия наблюдалась у 2 из 148 плодов из 2 из 18 пометов). В до- и постнатальном исследовании беременные крысы получали ивабрадин перорально в дозах 2,5; 7 или 20 мг/кг/сут с 6-го дня беременности до 20-го дня лактации. Крысята F1, рожденные этими самками, получали высокую дозу (приблизительно в 15 раз превышающую воздействие на человека при МРДЧ на основе AUC0-24).
Отсутствует информация о выделение ивабрадина в женское молоко, его влиянии на грудного ребенка или выработку молока. Однако исследования на животных показали, что ивабрадин присутствует в молоке крыс. Из-за потенциального риска для младенцев применение ивабрадина при грудном вскармливании не рекомендуется.
Следует предупреждать беременную женщину о потенциальном риске для плода.
Необходимо советовать женщинам репродуктивного потенциала использовать эффективную контрацепцию во время применения ивабрадина.
Клиническая значимость материнского и/или эмбриофетального риска, связанного с заболеванием. Ударный объем и ЧСС увеличиваются во время беременности, увеличивая сердечный выброс, особенно в I триместре. Беременные пациентки с фракцией выброса левого желудочка менее 35% при максимально переносимых дозах бета-адреноблокаторов могут быть особенно зависимы от ЧСС для увеличения сердечного выброса. Таким образом, беременных пациенток, которые начинают принимать ивабрадин, особенно в I триместре, следует тщательно наблюдать на предмет дестабилизации ХСН, которая может возникнуть в результате замедления ЧСС. Необходимо проводить мониторинг беременных женщин с ХСН в III триместре беременности на предмет развития преждевременных родов.
Данные, полученные на животных. У беременных крыс пероральное введение ивабрадина в период органогенеза (6-15-й дни беременности) в дозах 2,3; 4,6; 9,3 или 19 мг/кг/сут приводило к эмбриотоксичности и тератогенным эффектам. При дозах ≥2,3 мг/кг/сут (эквивалентно воздействию на человека при МРДЧ на основе AUC0-24) наблюдались повышенная внутриутробная и послеродовая смертность и пороки сердца. Тератогенные эффекты, включая дефект межжелудочковой перегородки и сложные аномалии крупных артерий, наблюдались при дозах ≥4,6 мг/кг/сут (примерно в 3 раза больше, чем воздействие на человека при МРДЧ на основе AUC0-24). У беременных кроликов пероральное введение ивабрадина в период органогенеза (6-18-й дни беременности) в дозах 7; 14 или 28 мг/кг/сут приводило к эмбриотоксичности и тератогенности. Лечение всеми дозами ≥7 мг/кг/сут (эквивалентно воздействию на человека при МРДЧ на основе AUC0-24) вызывало увеличение постимплантационных потерь. При высокой дозе 28 мг/кг/сут (примерно в 15 раз больше, чем воздействие на человека при МРДЧ на основе AUC0-24) наблюдалось снижение массы плода и плаценты, а также признаки тератогенного действия (эктродактилия наблюдалась у 2 из 148 плодов из 2 из 18 пометов). В до- и постнатальном исследовании беременные крысы получали ивабрадин перорально в дозах 2,5; 7 или 20 мг/кг/сут с 6-го дня беременности до 20-го дня лактации. Крысята F1, рожденные этими самками, получали высокую дозу (приблизительно в 15 раз превышающую воздействие на человека при МРДЧ на основе AUC0-24).
Отсутствует информация о выделение ивабрадина в женское молоко, его влиянии на грудного ребенка или выработку молока. Однако исследования на животных показали, что ивабрадин присутствует в молоке крыс. Из-за потенциального риска для младенцев применение ивабрадина при грудном вскармливании не рекомендуется.
Side effects
Результаты клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях. частота побочных реакций. наблюдаемая в одном клиническом исследовании. не может напрямую сопоставляться с таковой. полученной в другом клиническом исследовании. и может не отражать частоту. наблюдаемую на практике.
Взрослые пациенты с сердечной недостаточностью.
Безопасность применения ивабрадина при систолической сердечной недостаточности оценивали у 3260 пациентов, получавших ивабрадин, и 3278 пациентов, получавших плацебо. Средняя продолжительность воздействия ивабрадина составила 21,5 мес. Наиболее часто отмечавшиеся побочные реакции в этом исследовании приведены в таблице 2 ( см «Меры предосторожности»).
Таблица 2.
Побочные реакции, отмечавшиеся с частотой ≥1% при приеме ивабрадина по сравнению с плацебо, и наблюдавшиеся более чем у 1% пациентов, получавших ивабрадин.
Световые феномены (фосфены). Фосфены - явления. описываемые как временное усиление яркости в ограниченной области поля зрения. ореолы. разложение изображения (стробоскопические или калейдоскопические эффекты). цветные яркие огни или множественные изображения (возбуждение сетчатки). Фосфены обычно вызываются внезапными изменениями интенсивности света. Применение ивабрадина может вызывать такие явления, которые, как считается, опосредованы его влиянием на фоторецепторы сетчатки. Они начинаются обычно в течение первых 2 мес лечения, после чего могут повторяться. Обычно сообщалось о проявлениях от легкой до умеренной степени тяжести, приводящих к прекращению лечения у <1% пациентов, большинство случаев разрешалось во время или после лечения.
Педиатрические пациенты с сердечной недостаточностью.
Безопасность применения ивабрадина у детей от 6 мес до 18 лет основана на результатах клинического исследования у пациентов с симптомами сердечной недостаточности, дилатационной кардиомиопатией и повышенной ЧСС. В этом исследовании участвовали 73 пациента, получавших ивабрадин в среднем 397 дней, и 42 пациента, получавших плацебо. Брадикардия (симптоматическая и бессимптомная ) возникала с частотой, аналогичной таковой у взрослых. Фосфены отмечались у детей, получавших ивабрадин.
Результаты пострегистрационных наблюдений.
Поскольку сообщения о таких побочных реакциях поступают в добровольном порядке от популяции неустановленного размера. не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием ЛС. Во время пострегистрационного применения ивабрадина у взрослых были выявлены следующие побочные реакции: обмороки. артериальная гипотензия. желудочковая тахикардия типа «пируэт». фибрилляция желудочков. желудочковая тахикардия. ангионевротический отек. эритема. сыпь. зуд. крапивница. головокружение и диплопия. нарушение зрения.
Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях. частота побочных реакций. наблюдаемая в одном клиническом исследовании. не может напрямую сопоставляться с таковой. полученной в другом клиническом исследовании. и может не отражать частоту. наблюдаемую на практике.
Взрослые пациенты с сердечной недостаточностью.
Безопасность применения ивабрадина при систолической сердечной недостаточности оценивали у 3260 пациентов, получавших ивабрадин, и 3278 пациентов, получавших плацебо. Средняя продолжительность воздействия ивабрадина составила 21,5 мес. Наиболее часто отмечавшиеся побочные реакции в этом исследовании приведены в таблице 2 ( см «Меры предосторожности»).
Таблица 2.
Побочные реакции, отмечавшиеся с частотой ≥1% при приеме ивабрадина по сравнению с плацебо, и наблюдавшиеся более чем у 1% пациентов, получавших ивабрадин.
| Побочная реакция | Ивабрадин, n=3260 | Плацебо, n=3278 |
| Брадикардия | 10% | 2,2% |
| Гипертензия, повышение АД | 8,9% | 7,8% |
| Мерцательная аритмия | 8,3% | 6,6% |
| Фосфены, возникновение ярких световых ощущений | 2,8% | 0,5% |
Световые феномены (фосфены). Фосфены - явления. описываемые как временное усиление яркости в ограниченной области поля зрения. ореолы. разложение изображения (стробоскопические или калейдоскопические эффекты). цветные яркие огни или множественные изображения (возбуждение сетчатки). Фосфены обычно вызываются внезапными изменениями интенсивности света. Применение ивабрадина может вызывать такие явления, которые, как считается, опосредованы его влиянием на фоторецепторы сетчатки. Они начинаются обычно в течение первых 2 мес лечения, после чего могут повторяться. Обычно сообщалось о проявлениях от легкой до умеренной степени тяжести, приводящих к прекращению лечения у <1% пациентов, большинство случаев разрешалось во время или после лечения.
Педиатрические пациенты с сердечной недостаточностью.
Безопасность применения ивабрадина у детей от 6 мес до 18 лет основана на результатах клинического исследования у пациентов с симптомами сердечной недостаточности, дилатационной кардиомиопатией и повышенной ЧСС. В этом исследовании участвовали 73 пациента, получавших ивабрадин в среднем 397 дней, и 42 пациента, получавших плацебо. Брадикардия (симптоматическая и бессимптомная ) возникала с частотой, аналогичной таковой у взрослых. Фосфены отмечались у детей, получавших ивабрадин.
Результаты пострегистрационных наблюдений.
Поскольку сообщения о таких побочных реакциях поступают в добровольном порядке от популяции неустановленного размера. не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием ЛС. Во время пострегистрационного применения ивабрадина у взрослых были выявлены следующие побочные реакции: обмороки. артериальная гипотензия. желудочковая тахикардия типа «пируэт». фибрилляция желудочков. желудочковая тахикардия. ангионевротический отек. эритема. сыпь. зуд. крапивница. головокружение и диплопия. нарушение зрения.
Interaction
Влияние одновременно принимаемых препаратов (ингибиторы, субстраты, индукторы сYP3A4 и другие одновременно принимаемые ЛС) на фармакокинетику ивабрадина изучали в нескольких исследованиях с однократным и многократным введением.
Взаимодействия с участием изоферментов сYP450.
Ивабрадин в основном метаболизируется с участием сYP3A4. Одновременное применение ингибиторов сYP3A4 повышает концентрацию ивабрадина в плазме крови, а применение индукторов сYP3A4 - снижает ее. Повышение концентрации в плазме может усилить брадикардию и нарушения проводимости. Одновременное применение сильных ингибиторов сYP3A4 противопоказано ( см «Противопоказания»). Примеры сильных ингибиторов сYP3A4 включают азольные противогрибковые ЛС (например, итраконазол), макролидные антибиотики (например, кларитромицин, телитромицин), ингибиторы протеазы ВИЧ (например, нелфинавир) и нефазодон.
Следует избегать одновременного применения умеренных ингибиторов сYP3A4 и ивабрадина. Примеры умеренных ингибиторов сYP3A4 включают дилтиазем, верапамил и грейпфрутовый сок ( см «Меры предосторожности»).
Следует избегать одновременного применения индукторов сYP3A4 и ивабрадина. Примеры индукторов сYP3A4 включают зверобой, рифампицин, барбитураты и фенитоин.
ЛС с отрицательным хронотропым эффектом.
Большинству пациентов, получающих ивабрадин, также назначают бета-адреноблокаторы. Риск развития брадикардии увеличивается при одновременном приеме ЛС, замедляющих сердечный ритм (например, дигоксин, амиодарон, бета-адреноблокаторы). Необходимо контролировать ЧСС у пациентов, принимающих ивабрадин совместно с другими ЛС, обладающими отрицательным хронотропным эффектом.
Другие ЛС.
Фармакокинетические исследования показали, что не требуется корректировка дозы при одновременном применении ивабрадина и силденафила, лацидипина, симвастатина, лансопразола, омепразола и варфарина.
Дигоксин. Экспозиция дигоксина не изменялась при одновременном применении с ивабрадином. При одновременном применении ивабрадина и дигоксина коррекция дозы не требуется.
Метформин. Ивабрадин, принимаемый в дозе 10 мг 2 раза в день до достижения равновесного состояния, не влиял на фармакокинетику метформина (чувствительный субстрат для OCT2). Среднее геометрическое (90% ДИ) отношений maxCmax и AUCinf метформина при одновременном применении ивабрадина и без него составляло 0,98 (0,83-1,15) и 1,02 (0,86-1,22) соответственно. Не требуется коррекция дозы метформина при одновременном применении с ивабрадином.
Взрослые пациенты с искусственным водителем ритма.
Применение ивабрадина рассчитано на снижение ЧСС, ориентируясь на показатели от 50 до 60 уд./мин у взрослых. Пациенты с кардиостимуляторами, установленными на частоту ≥60 уд./мин, не могут достичь целевой ЧСС, равной <60 уд./мин, и эти пациенты были исключены из клинических исследований. Применение ивабрадина не рекомендуется у пациентов с кардиостимуляторами, настроенными на частоту ≥60 уд./мин.
Взаимодействия с участием изоферментов сYP450.
Ивабрадин в основном метаболизируется с участием сYP3A4. Одновременное применение ингибиторов сYP3A4 повышает концентрацию ивабрадина в плазме крови, а применение индукторов сYP3A4 - снижает ее. Повышение концентрации в плазме может усилить брадикардию и нарушения проводимости. Одновременное применение сильных ингибиторов сYP3A4 противопоказано ( см «Противопоказания»). Примеры сильных ингибиторов сYP3A4 включают азольные противогрибковые ЛС (например, итраконазол), макролидные антибиотики (например, кларитромицин, телитромицин), ингибиторы протеазы ВИЧ (например, нелфинавир) и нефазодон.
Следует избегать одновременного применения умеренных ингибиторов сYP3A4 и ивабрадина. Примеры умеренных ингибиторов сYP3A4 включают дилтиазем, верапамил и грейпфрутовый сок ( см «Меры предосторожности»).
Следует избегать одновременного применения индукторов сYP3A4 и ивабрадина. Примеры индукторов сYP3A4 включают зверобой, рифампицин, барбитураты и фенитоин.
ЛС с отрицательным хронотропым эффектом.
Большинству пациентов, получающих ивабрадин, также назначают бета-адреноблокаторы. Риск развития брадикардии увеличивается при одновременном приеме ЛС, замедляющих сердечный ритм (например, дигоксин, амиодарон, бета-адреноблокаторы). Необходимо контролировать ЧСС у пациентов, принимающих ивабрадин совместно с другими ЛС, обладающими отрицательным хронотропным эффектом.
Другие ЛС.
Фармакокинетические исследования показали, что не требуется корректировка дозы при одновременном применении ивабрадина и силденафила, лацидипина, симвастатина, лансопразола, омепразола и варфарина.
Дигоксин. Экспозиция дигоксина не изменялась при одновременном применении с ивабрадином. При одновременном применении ивабрадина и дигоксина коррекция дозы не требуется.
Метформин. Ивабрадин, принимаемый в дозе 10 мг 2 раза в день до достижения равновесного состояния, не влиял на фармакокинетику метформина (чувствительный субстрат для OCT2). Среднее геометрическое (90% ДИ) отношений maxCmax и AUCinf метформина при одновременном применении ивабрадина и без него составляло 0,98 (0,83-1,15) и 1,02 (0,86-1,22) соответственно. Не требуется коррекция дозы метформина при одновременном применении с ивабрадином.
Взрослые пациенты с искусственным водителем ритма.
Применение ивабрадина рассчитано на снижение ЧСС, ориентируясь на показатели от 50 до 60 уд./мин у взрослых. Пациенты с кардиостимуляторами, установленными на частоту ≥60 уд./мин, не могут достичь целевой ЧСС, равной <60 уд./мин, и эти пациенты были исключены из клинических исследований. Применение ивабрадина не рекомендуется у пациентов с кардиостимуляторами, настроенными на частоту ≥60 уд./мин.
Overdose
Симптомы. Передозировка может привести к развитию тяжелой и продолжительной брадикардии.
Лечение. В случае брадикардии с плохой гемодинамической толерантностью может потребоваться временная кардиостимуляция. Может быть рассмотрено поддерживающее лечение, включающее в/в введение жидкостей, атропин и в/в бета-стимулирующие ЛС, такие как изопротеренол.
Лечение. В случае брадикардии с плохой гемодинамической толерантностью может потребоваться временная кардиостимуляция. Может быть рассмотрено поддерживающее лечение, включающее в/в введение жидкостей, атропин и в/в бета-стимулирующие ЛС, такие как изопротеренол.
Method of drug use and dosage
Перорально, рекомендуемая начальная доза у взрослых составляет 5 мг 2 раза в день во время еды. Через 2 нед необходимо оценить состояние пациента и скорректировать дозу для достижения ЧСС в покое от 50 до 60 уд./мин. Максимальная доза составляет 7,5 мг 2 раза в сутки. У пациентов с дефектами проводимости в анамнезе или у которых брадикардия может привести к нарушению гемодинамики, начальная доза составляет 2,5 мг 2 раза в день.
Application precautions
Эмбриотоксичность.
По результатам исследований на животных, ивабрадин может вызвать эмбриотоксичность при введении беременной женщине. Эмбриофетальная токсичность и тератогенные эффекты на сердце наблюдались у плодов беременных крыс, получавших ивабрадин во время органогенеза при воздействии, в 1-3 раза превышающем воздействие на человека (AUC0-24) при МРДЧ. Необходимо советовать женщинам репродуктивного потенциала использовать эффективные методы контрацепции при принятии ивабрадина.
Мерцательная аритмия.
Применение ивабрадина увеличивает риск развития мерцательной аритмии. В исследовании SHIFT частота фибрилляции предсердий составила 5% на 1 пациенто-год у пациентов, получавших ивабрадин, и 3,9% на 1 пациенто-год у пациентов, получавших плацебо. Необходимо регулярно контролировать сердечный ритм и прекратить прием ивабрадина, если развивается мерцательная аритмия.
Брадикардия и нарушения проводимости.
Взрослые пациенты. Брадикардия, остановка синусного узла и сердечная блокада отмечались при применении ивабрадина. Частота развития брадикардии у получавших ивабрадин составила 6% на 1 пациенто-год (2,7% с симптомами, 3,4% бессимптомно) и 1,3% на 1 пациенто-год у пациентов, принимавших плацебо. Факторы риска развития брадикардии включают дисфункцию синусного узла, дефекты проводимости (например, AV-блокада 1-й или 2-й степени, блокада ножек пучка Гиса), желудочковую диссинхронию и использование других ЛС с отрицательным хронотропным действием (например, дигоксин, дилтиазем, верапамил, амиодарон). Брадикардия может увеличить риск удлинения интервала QT, что может привести к тяжелым желудочковым аритмиям , включая пируэтную желудочковую тахикардию, особенно у пациентов с такими факторами риска, как прием ЛС, удлиняющих интервал QT.
Следует избегать одновременного применения верапамила или дилтиазема, которые увеличивают экспозицию ивабрадина и могут сами по себе способствовать снижению ЧСС. Следует избегать применения ивабрадина у пациентов с AV-блокадой 2-й степени при отсутствии функционального кардиостимулятора по требованию.
Особые группы пациентов.
Дети. Безопасность и эффективность применения ивабрадина были установлены у детей от 6 мес до 18 лет и подтверждены фармакокинетическими и фармакодинамическими исследованиями, а также данными адекватных и хорошо контролируемых исследований с участием взрослых пациентов. В педиатрическое исследование было включено 116 пациентов в следующих возрастных группах: 17 пациентов от 6 до менее чем 12 мес, 36 пациентов от 1 года до менее чем 3 года и 63 пациента от 3 до менее чем 18 лет.
Безопасность и эффективность применения ивабрадина у пациентов младше 6 мес не установлены.
Брадикардия и сердечная блокада первой степени наблюдались у педиатрических пациентов, принимавших ивабрадин. Бессимптомная и симптоматическая брадикардия наблюдались у 6,8 и 4,1% детей, принимавших ивабрадин соответственно. В группе плацебо у 2,4% детей наблюдалась бессимптомная брадикардия, но ни у одного из них не было симптоматической брадикардии. Брадикардию лечили путем титрования дозы, но это не приводило к отмене исследуемого препарата.
Пожилой возраст. Фармакокинетических различий у пожилых (≥65 лет) или очень пожилых (≥75 лет) пациентов по сравнению с общей популяцией не наблюдалось. Однако ивабрадин изучался только у ограниченного числа пациентов в возрасте ≥75 лет.
Печеночная недостаточность. Коррекции дозы у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью не требуется. Ивабрадин противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс с по Чайлд-Пью), он не изучался в этой популяции и ожидается усиление его системного воздействия ( см «Противопоказания»).
Почечная недостаточность. Для пациентов с сl креатинина от 15 до 60 мл/мин коррекция дозы не требуется. Нет данных для пациентов с сl креатинина ниже 15 мл/мин.
По результатам исследований на животных, ивабрадин может вызвать эмбриотоксичность при введении беременной женщине. Эмбриофетальная токсичность и тератогенные эффекты на сердце наблюдались у плодов беременных крыс, получавших ивабрадин во время органогенеза при воздействии, в 1-3 раза превышающем воздействие на человека (AUC0-24) при МРДЧ. Необходимо советовать женщинам репродуктивного потенциала использовать эффективные методы контрацепции при принятии ивабрадина.
Мерцательная аритмия.
Применение ивабрадина увеличивает риск развития мерцательной аритмии. В исследовании SHIFT частота фибрилляции предсердий составила 5% на 1 пациенто-год у пациентов, получавших ивабрадин, и 3,9% на 1 пациенто-год у пациентов, получавших плацебо. Необходимо регулярно контролировать сердечный ритм и прекратить прием ивабрадина, если развивается мерцательная аритмия.
Брадикардия и нарушения проводимости.
Взрослые пациенты. Брадикардия, остановка синусного узла и сердечная блокада отмечались при применении ивабрадина. Частота развития брадикардии у получавших ивабрадин составила 6% на 1 пациенто-год (2,7% с симптомами, 3,4% бессимптомно) и 1,3% на 1 пациенто-год у пациентов, принимавших плацебо. Факторы риска развития брадикардии включают дисфункцию синусного узла, дефекты проводимости (например, AV-блокада 1-й или 2-й степени, блокада ножек пучка Гиса), желудочковую диссинхронию и использование других ЛС с отрицательным хронотропным действием (например, дигоксин, дилтиазем, верапамил, амиодарон). Брадикардия может увеличить риск удлинения интервала QT, что может привести к тяжелым желудочковым аритмиям , включая пируэтную желудочковую тахикардию, особенно у пациентов с такими факторами риска, как прием ЛС, удлиняющих интервал QT.
Следует избегать одновременного применения верапамила или дилтиазема, которые увеличивают экспозицию ивабрадина и могут сами по себе способствовать снижению ЧСС. Следует избегать применения ивабрадина у пациентов с AV-блокадой 2-й степени при отсутствии функционального кардиостимулятора по требованию.
Особые группы пациентов.
Дети. Безопасность и эффективность применения ивабрадина были установлены у детей от 6 мес до 18 лет и подтверждены фармакокинетическими и фармакодинамическими исследованиями, а также данными адекватных и хорошо контролируемых исследований с участием взрослых пациентов. В педиатрическое исследование было включено 116 пациентов в следующих возрастных группах: 17 пациентов от 6 до менее чем 12 мес, 36 пациентов от 1 года до менее чем 3 года и 63 пациента от 3 до менее чем 18 лет.
Безопасность и эффективность применения ивабрадина у пациентов младше 6 мес не установлены.
Брадикардия и сердечная блокада первой степени наблюдались у педиатрических пациентов, принимавших ивабрадин. Бессимптомная и симптоматическая брадикардия наблюдались у 6,8 и 4,1% детей, принимавших ивабрадин соответственно. В группе плацебо у 2,4% детей наблюдалась бессимптомная брадикардия, но ни у одного из них не было симптоматической брадикардии. Брадикардию лечили путем титрования дозы, но это не приводило к отмене исследуемого препарата.
Пожилой возраст. Фармакокинетических различий у пожилых (≥65 лет) или очень пожилых (≥75 лет) пациентов по сравнению с общей популяцией не наблюдалось. Однако ивабрадин изучался только у ограниченного числа пациентов в возрасте ≥75 лет.
Печеночная недостаточность. Коррекции дозы у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью не требуется. Ивабрадин противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс с по Чайлд-Пью), он не изучался в этой популяции и ожидается усиление его системного воздействия ( см «Противопоказания»).
Почечная недостаточность. Для пациентов с сl креатинина от 15 до 60 мл/мин коррекция дозы не требуется. Нет данных для пациентов с сl креатинина ниже 15 мл/мин.
References
Www.rslist.com и product monograph, 2021.
Included in the composition
- 2.8-3.2€ Vivaroxan
- 3.1-7.2€ Раеном
- 3.8-6.7€ Ивабрадин Медисорб
- 3.9-8.7€ Bravadin (КРКА-Рус )
- 6.4€ Ivabradin (KRKA )
- 5.6-7.7€ Ivabradin Canon
- 10.1-12.7€ Coraxan (4 firms)
- 15.5-15.9€ Импликор (2 firms)
- — Ivabradin hydrochloride (2 firms)
- — ИВАКАРД (Х.Уриях и Сиа С.А )