Sildenafil

Other cardiovascular products || Potency regulators || Means regulating the function of the genitourinary system and reproduction || PDE-5 inhibitors

 Sildenafilum ( Sildenafili).

 1-[[3-(6,7-Дигидро-1-метил-7-оксо-3-пропил-1Н-пиразоло[4,3-альфа]пиримидин-5-ил)-4-этоксифенил] сульфонил]пиперазина цитрат.

• I27 Other pulmonary heart diseases
• F52.2 Failure of genital response

 171599-83-0.

 Улучшающее эректильную функцию.

 Белый или почти белый кристаллический порошок, растворимость в воде 3,5 мг/мл.

 Силденафил оказывает периферическое действие, селективно ингибируя цГМФ-специфическую фосфодиэстеразу типа 5 (ФДЭ5), которая ответственна за распад цГМФ в кавернозных телах. Физиологический механизм эрекции предполагает высвобождение оксида азота в кавернозных телах полового члена при сексуальной стимуляции. Оксид азота активирует гуанилатциклазу, что приводит к повышению уровня цГМФ, расслаблению гладких мышц кавернозных тел и притоку к ним крови. Силденафил не оказывает прямого расслабляющего влияния на гладкие мышцы кавернозных тел, но за счет блокады ФДЭ5 и стабилизации цГМФ усиливает расслабляющий эффект оксида азота.
 Исследования in vitro >in vitro показали, что активность силденафила в отношении ФДЭ5 превосходит таковую в отношении других изоформ фосфодиэстеразы. Так, влияние силденафила на ФДЭ5 выражено более чем в 80 раз сильнее, чем на ФДЭ1, более чем в 1000 раз сильнее, чем на ФДЭ2, ФДЭ3 и ФДЭ4; в частности, активность в отношении ФДЭ5 в 4000 раз превосходит таковую в отношении ФДЭ3 (ФДЭ3 участвует в сокращении сердца). Активность силденафила в отношении ФДЭ5 только в 10 раз превосходит таковую в отношении ФДЭ6 (ФДЭ6 участвует в цветовосприятии). Кроме гладких мышц кавернозных тел, ФДЭ5 в небольших количествах содержится в тромбоцитах, гладкомышечной ткани сосудов и внутренних органов и в скелетных мышцах. Ингибирование силденафилом ФДЭ5 в этих тканях может приводить к повышению антиагрегационной активности оксида азота тромбоцитов in vitro >in vitro, подавлению образования тромбоцитарных агрегатов и периферической артериовенозной дилатации in vivo.
 В 21 рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью до 6 мес эффективность и безопасность силденафила исследовалась более чем у 3000 пациентов в возрасте 19-87 лет с нарушениями эрекции органической, психогенной и смешанной этиологии. Большинство исследований показало, что действие силденафила развивается примерно через 60 мин после приема. Эректильный ответ, в тч оцениваемый по данным фаллоплетизмографии, усиливался с увеличением дозы силденафила и его плазменной концентрации. Продолжительность действия силденафила оценивалась в одном исследовании, показавшем его эффективность в течение 4 ч с уменьшением эректильного ответа спустя 2 ч от момента приема. При использовании фиксированных доз 25 мг, 50 мг и 100 мг улучшение эректильной функции было отмечено у 63%, 74% и 82% пациентов соответственно (при приеме плацебо - у 24%). Доля больных с сахарным диабетом, отметивших улучшение, составила 57%, больных, перенесших радикальную простатэктомию - 43%, пациентов с травмой спинного мозга - 83% в сравнении с 10%, 15% и 12% больных, получавших плацебо, соответственно. В группе пациентов с психогенным нарушением эрекции силденафил был эффективен в 84% случаев по сравнению с 26% в группе плацебо. В рекомендуемых дозах силденафил не оказывает действия при отсутствии сексуальной стимуляции.
 При однократном приеме силденафила в дозах до 100 мг у здоровых добровольцев клинически значимые изменения ЭКГ не отмечались. Максимальное понижение сАД в положении лежа составило в среднем 8,4 мм , дАД - 5,5 мм Понижение АД связано с вазодилатирующим эффектом, возможно, за счет повышения уровня цГМФ в гладких мышцах сосудов. АД в наибольшей степени понижалось спустя 1-2 ч после приема силденафила (зависимости от дозы и плазменной концентрации выявлено не было) и не отличалось от группы плацебо спустя 8.
 У некоторых пациентов спустя 1 ч (пик реакции совпадал со временем достижения с_max) после приема силденафила в дозе 100 и 200 мг с помощью теста Farnsworth-Munsell 100 выявлено легкое преходящее нарушение различения цвета: синий/зеленый. Предполагаемый механизм нарушения цветовосприятия - угнетение ФДЭ6 сетчатки глаза, участвующей в световосприятии. Исследование влияния силденафила на функцию зрения в дозах, двукратно превышающих МРДЧ, показало отсутствие изменений остроты зрения, внутриглазного давления, результатов электроретинографии и пупиллометрии.
 Быстро всасывается из ЖКТ. Абсолютная биодоступность составляет 25-63%, в среднем 41%. maxC_max достигается в течение 30-120 мин (в среднем 60 мин). При приеме с жирной пищей скорость абсорбции замедляется, maxC_max уменьшается в среднем на 29%, а время ее достижения увеличивается на 60 мин. Фармакокинетика в диапазоне доз 25-100 мг является линейной. Связывание с белками плазмы силденафила и его основного N-десметильного метаболита составляет 96%. Объем распределения 105 л. У здоровых добровольцев, получавших силденафил в дозе 100 мг, менее 0,001% дозы обнаруживали в сперме через 90 мин после приема. Метаболизируется в печени с участием изоферментов сYP3A4 (основной путь) и сYP2C9 (дополнительный путь) цитохрома P450. Основной циркулирующий метаболит образуется в результате N-десметилирования силденафила. По селективности действия метаболит сопоставим с силденафилом, по активности в отношении ФДЭ5 уступает на 50% исходному веществу (in vitro). Концентрация метаболита в плазме крови составляет примерно 40% от содержания в ней силденафила, около 20% фармакологической эффективности силденафила обусловлено действием его метаболита. Силденафил слабо ингибирует изоферменты подсемейств 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4 цитохрома P450 (IC₅₀ более 150 мкмоль). Т₁/2 силденафила составляет 3-5 метаболита - около 4 Выводится в виде метаболитов кишечником (80%) и почками (около 13%).
 У здоровых людей 65 лет и старше выведение силденафила понижено, а концентрация в плазме превышает таковую у здоровых людей 18-45 лет примерно на 40%. При легкой и умеренной почечной недостаточности (Cl креатинина 50-80 мл/мин и 30-49 мл/мин соответственно) после однократного приема 50 мг силденафила его фармакокинетика не изменялась. При тяжелой почечной недостаточности (Cl креатинина менее 30 мл/мин) клиренс силденафила уменьшается, AUC и maxC_max увеличиваются примерно в 2 раза в сравнении с этими параметрами у добровольцев того же возраста без почечной патологии. У добровольцев с циррозом печени (Child-Pugh типов A и в) выведение силденафила уменьшалось, AUC и maxC_max возрастали соответственно на 84% и 47% в сравнении с добровольцами того же возраста без патологии печени.
 В исследованиях на животных, получавших силденафил в течение 18-24 мес, канцерогенного действия не выявлено. Мутагенных свойств в исследованиях in vitro >in vitro на культурах клеток яичников китайских хомячков не отмечено. Кластогенной активности (индукция хромосомных аберраций) в исследованиях in vitro >in vitro на культурах клеток лейкоцитов человека и in vivo >in vivo в микроядерном тесте на мышах не выявлено. В исследованиях на крысах, получавших силденафил в дозе 60 мг/кг/сут (25-кратное превышение МРДЧ) в течение 36 (самки) и 102 (самцы) дней, нарушений фертильности не отмечено. В исследованиях на крысах и кроликах, получавших силденафил в течение периода органогенеза в дозах, превышавших МРДЧ в 20 и 40 раз, эмбрио- и фетотоксичных, тератогенных свойств, нарушений пери- и постнатального развития плода и новорожденного не выявлено.
 Однократный прием 100 мг силденафила у здоровых добровольцев не сопровождался изменением подвижности или морфологии сперматозоидов.

 Нарушения эрекции.

 Анатомическая деформация полового члена (ангуляция, кавернозный фиброз, болезнь Пейрони), заболевания, предрасполагающие к развитию приапизма (миеломная болезнь, серповидно-клеточная анемия, лейкемия), повышенная склонность к кровотечениям, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, наследственный пигментный ретинит, нарушение функции печени, в тч при циррозе, тяжелая почечная недостаточность (Cl креатинина менее 30 мл/мин), тяжелые формы артериальной гипертензии (АД выше 170/110 мм ) и гипотензии (АД ниже 90/50 мм ), анамнестические указания на перенесенный в предшествующие 6 мес инфаркт миокарда или инсульт, угрожающие жизни аритмии, сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, одновременный прием препаратов, ингибирующих сYP3A4.

 Однократный прием антацидов (магния гидроксид/алюминия гидроксид) одновременно с силденафилом не влияет на его биодоступность. Усиливает гипотензивное действие нитратов (одновременный прием противопоказан) и антиагрегационный эффект натрия нитропруссида. При одновременном приеме с ацетилсалициловой кислотой (150 мг) не увеличивает время кровотечения. Ингибиторы сYР3А4 (циметидин, кетоконазол, итраконазол, эритромицин ) повышают концентрацию силденафила в плазме (в частности, циметидин в дозе 800 мг - на 56%, при приеме силденафила в дозе 50 мг) и уменьшают его выведение. При однократном приеме 100 мг силденафила на фоне равновесной концентрации эритромицина (прием по 500 мг дважды в сутки в течение 5 дней) AUC силденафила возрастает на 182%, на фоне равновесной концентрации саквинавира (1200 мг 3 раза в сутки) maxC_max силденафила повышается на 140%, AUC - на 210%. Однократный прием 100 мг силденафила на фоне равновесной концентрации ритонавира - мощного ингибитора цитохрома P450 (400 мг 2 раза в сутки), приводит к 4-кратному (на 300%) повышению maxC_max и 11-кратному (на 1000%) повышению AUC силденафила. Силденафил не оказывает влияния на фармакокинетику ритонавира и саквинавира. Ингибиторы сYP2C9 (толбутамид, варфарин), сYP2D6 (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты), тиазиды и тиазидоподобные диуретики, петлевые и калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, бета-адреноблокаторы и индукторы цитохрома P450 (рифампицин, барбитураты) не оказывают влияния на фармакокинетику силденафила. Предполагается, что при одновременном приеме силденафила с индукторами сYP3A4 (рифампицин ), его плазменная концентрация будет уменьшаться. AUC активного метаболита силденафила увеличивается на 62% при приеме петлевых и калийсберегающих диуретиков и на 102% - при приеме неспецифических бета-адреноблокаторов (клиническое значение этих эффектов не определено). Не выявлено признаков взаимодействия с амлодипином (5 и 10 мг): среднее дополнительное понижение АД в положении лежа (сАД на 8 мм , дАД на 7 мм ) сопоставимо с таковым при приеме одного силденафила здоровыми добровольцами. Не усиливает гипотензивное действие алкоголя у здоровых добровольцев при концентрации алкоголя в крови до 80 мг/дл.

 Симптомы. В исследованиях на здоровых добровольцах при однократном приеме до 800 мг силденафила было отмечено усиление выраженности побочных эффектов.
 Лечение. Симптоматическое. Диализ неэффективен из-за высокой степени связывания силденафила и его метаболита с белками плазмы крови.

 Внутрь, приблизительно за 1 ч до полового акта, 50 мг. С учетом эффективности и переносимости доза может быть увеличена до 100 мг или уменьшена до 25 мг. Максимальная суточная доза 100 мг, максимальная рекомендуемая частота приема - 1 раз в сутки.

 Перед началом приема для диагностики нарушений эрекции, определения возможных ее причин и выбора адекватных методов лечения необходимо собрать полный анамнез и провести тщательное урологическое и общеклиническое обследование, особенно у больных с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями, для которых повышенная сексуальная активность нежелательна (например, при тяжелых формах ИБС и артериальной гипертензии). У пациентов старше 65 лет, с печеночной и тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина менее 30 мл/мин), а также при одновременном применении ингибиторов цитохрома P450 3A4 (эритромицин, кетоконазол, итраконазол, саквинавир ), начальная доза составляет 25 мг. При одновременном приеме ритонавира максимальная разовая доза не должна превышать 25 мг в течение 48.
 Имеются постмаркетинговые сообщения о редких случаях эрекции, продолжающейся свыше 4 и приапизме, требующих немедленного медицинского вмешательства во избежание повреждения тканей полового члена и необратимой импотенции.
 Безопасность силденафила при одновременном приеме с другими средствами для лечения эректильной дисфункции не изучалась, одновременный прием не рекомендуется.
 Не показан для применения у новорожденных, детей и женщин.

 Physicians Desk Reference. 57-th ed. Thomson PDR. 2003. P. 2653-2653.

• 1.4€ Камастил (2 firms)
• 1.1-3€ Dynamico Forward (2 firms)
• 1.7-3.6€ Силденафил-Ксантис (2 firms)
• 0.9-4.6€ Sildenafil VERTEX
• 1.4-5.5€ Силденафил-СЗ (Северная звезда НАО )
• 0.7-6.3€ ЭФФЕКС Силденафил
• 1.7-7.6€ Sildenafil-FPO
• 4.8-5.7€ Reejump (2 firms)
• 2.9-7.7€ Sealex Sildenafil (2 firms)
• 5.2-6.2€ Maxigra (Polpharma )
• 2.4-9.1€ Силденафил-Тева (2 firms)
• 1.1-11.7€ Vildegra (Озон ООО )
• 3.9-8.9€ Yuvena
• 6.2-6.8€ Erexesil
• 3.4-13€ Viasan-LF (Лекфарм СООО )
• 2.1-19.5€ Dynamico (Pliva Hrvatska d.o.o. )
• 11.2€ Силденафил Экспресс Канон
• 5.3-17.3€ Tornetis (3 firms)
• 4.6-19.2€ Vizarsin (2 firms)
• 6.3-19.9€ Vizarsin Q-tab (KRKA )
• 14.6€ Джент (2 firms)
• 15.7-17.6€ Viatayl (Sun Pharmaceutical Industries Ltd. )
• 26.1-26.7€ Силденафил Кардио
• 9.9-95€ Viagra (4 firms)
• 157.7€ Revatio (5 firms)
• — Dynamico fast
• — Silden
• — Sildenafil Zentiva (2 firms)
• — Sildenafil citrate (7 firms)
• — Vivayra (3 firms)
• — Инвида ОДП (2 firms)
• — Олмакс Стронг (2 firms)
• — РАБЕСТРОМ (Альтергон Италия С.р.л. [Morra de Sanctis] )
• — СИЛДЕМАКС (ЗВЕЗДА МЕДИА ООО )
• — СИНЕГРА (2 firms)
• — Силденалав
• — Силденафил-Эдвансд (Эдвансд Фармасьютикалс ООО (ООО 'Эдвансд Фарма') )
• Show all