Zalcitabine

Drugs for the treatment of HIV infection || HIV protease inhibitors

 Zalcitabinum ( Zalcitabini).

 2 ,3 -Дидезоксицитидин.

• B20-B24 Disease caused by human immunodeficiency virus [HIV]

 7481-89-2.

 Ингибирующее обратную транскриптазу ВИЧ, противовирусное.

 Белый или не совсем белый кристаллический порошок, растворимость в воде при 25 °C составляет 76,4 мг/мл. Молекулярная масса 211,22.

 Активен в отношении вирусов иммунодефицита человека ВИЧ−1 и ВИЧ−2 (особенно на ранних стадиях). Конкурентно ингибирует синтез вирусной ДНК и подавляет репликацию вируса. При приеме внутрь хорошо всасывается, абсолютная биодоступность - не менее 80%. maxC_max (25,2 нг/мл) достигается в течение 0,8 AUC - 72 нг х ч/мл. Средний объем распределения при приеме 1,5 мг составляет 0,5 л/кг. Связывание с белками плазмы не превышает 4%. Проникает через ГЭБ и обнаруживается в спинномозговой жидкости. Внутри клетки подвергается фосфорилированию с образованием активной формы - дидезоксицитидин −5 -трифосфата (T₁/2 внутри клетки составляет от 2,6 до 10 ч). Незначительно биотрансформируется в печени. Основным метаболитом, который обнаруживается в моче и фекалиях в количестве, не превышающем 15% принятой внутрь дозы, является дидезоксиуридин. Почечная экскреция в неизмененном виде является основным путем элиминации и составляет около 80% от в/в введенной дозы и 60% - от дозы, принятой внутрь. T₁/2 - 1-3 Общий клиренс при в/в введении - 280 мл/мин, почечный клиренс - 230 мл/мин. Образующийся внутриклеточно активный метаболит используется обратной транскриптазой вируса в качестве субстрата, конкурирующего с диоксицитидинтрифосфатом; в результате биосинтез вирусной ДНК и формирование между ее цепями фосфодиэстерных мостиков, необходимых для элонгации, становится невозможным. Дидезоксицитидин−5 -трифосфат связывается также с активным центром ДНК-полимеразы и ингибирует синтез не только вирусной, но и клеточной ДНК. Обладает высоким сродством к клеточной ДНК-полимеразе бета и митохондриальной ДНК-полимеразе гамма.
 Высокая эффективность лечения, начатого по возможности рано, обосновывает необходимость проведения терапии ВИЧ-пораженных еще при отсутствии симптомов СПИДа. При длительном (более 1 года) лечении у небольшого числа пациентов отмечено снижение эффективности. Устойчивость вируса обусловлена точечными мутациями вирусного генома в области гена обратной транскриптазы. Возможна перекрестная резистентность к зидовудину, ставудину, ламивудину. При комбинированной терапии зидовудином и залцитабином пациентов, ранее не получавших зидовудин, показано более значительное и дольше сохраняющееся увеличение числа сD4 (Т-клеток-хелперов), чем при монотерапии зидовудином. Несмотря на первоначальное повышение числа сD4 у пациентов с исходным числом сD4 >150/мм³, в дальнейшем оно продолжало снижаться. Основным проявлением токсичности препарата при его клиническом применении является периферическая сенсомоторная нейропатия, развивающаяся у 22-35% пациентов.

 ВИЧ-инфекция у взрослых с клиническими проявлениями (возвратный кандидоз слизистых оболочек. волосатая лейкоплакия ротовой полости. хронические или необъяснимые лихорадочные состояния. ночные поты. снижение массы тела): в качестве монотерапии - при нечувствительности к зидовудину или при наличии прогрессирования на фоне терапии зидовудином. в комбинации с зидовудином - преимущественно у пациентов с развивающейся ВИЧ-инфекцией с исходным числом сD4 <300/мм³ и не леченных ранее зидовудином. ВИЧ-инфекция в бессимптомной фазе при уровне ВИЧ РНК выше 30000-50000 копий/мл или при быстром уменьшении числа клеток сD4+ - более чем на 0,3·10⁹/л за 12-18 мес. профилактика заражения при случайном контакте с ВИЧ-инфицированным (у медицинских работников степень риска заражения при выполнении профессиональных обязанностей определяется количеством крови ВИЧ-инфицированного. которое попало в рану. стадией развития инфекции и уровнем ВИЧ РНК у больного. а также способом и механизмом ранения).

 При назначении одновременно с зидовудином у ряда пациентов отмечается синергизм противовирусного действия без взаимного увеличения цитотоксичности. Рибавирин, цисплатин, винкристин, препараты золота, изониазид, этионамид, метронидазол, хлорамфеникол, гидралазин взаимно потенцируют побочные эффекты (развитие периферической нейропатии). Пробенецид и циметидин снижают почечный сl в результате ингибирования канальцевой секреции. Нарушение почечного клиренса и повышение maxC_max возможно при одновременном назначении аминогликозидов, амфотерицина. Прием внутрь гидроксиалюминия, маалокса, метоклопрамида снижает всасывание, maxC_max и биодоступность залцитабина.

 Симптомы. Периферическая нейропатия, лихорадка. Специфического антидота не существует. Возможности перитонеального диализа и гемодиализа не изучены.

 Внутрь, взрослым с клинически выраженной стадией ВИЧ-инфекции. По 0,75 мг каждые 8 ч (монотерапия). Суточная доза 2,25 мг. Терапию первичной инфекции рекомендуется проводить как минимум 6 мес. Комбинированная терапия с зидовудином: 1 табл. по 0,75 мг залцитабина внутрь вместе с 200 мг зидовудина каждые 8 ч (суточные дозы: 2,25 мг залцитабина и 600 мг зидовудина).

 Перед началом лечения пациент должен быть предупрежден, что залцитабин не является препаратом, приводящим к излечению от ВИЧ-инфекции и имеет существенные ограничения в использовании из-за токсичности и развития резистентности вируса. С осторожностью назначают при исходном числе сD4 <50/мм³. При первых проявлениях нейропатии рекомендуется снизить дозу, увеличить интервалы между приемами, а при тяжелой периферической полинейропатии, особенно двусторонней и прогрессирующей в течение более 72 ч - необходима отмена препарата. У некоторых больных симптомы нейропатии могут прогрессировать, несмотря на прекращение приема препарата. При проведении комбинированной терапии с зидовудином коррекция дозы обоих препаратов производится на основании известных токсикологических профилей залцитабина и зидовудина; при появлении тяжелых токсических явлений или в случае, когда не ясно, какой препарат вызывает токсические эффекты, а также если последние сохраняются после отмены или уменьшения дозы одного препарата, необходимо уменьшить дозу или прекратить прием и второго. При почечной недостаточности и нарушении функции печени уменьшают кратность приема (при сl креатинина 10-40 мл/мин - до 0,75 мг каждые 12 при сl креатинина менее 10 мл/мин - до 0,75 мг один раз в сутки). Показан регулярный контроль клинических и биохимических показателей крови (глюкоза, амилаза, триглицериды, кальций, креатинин, билирубин, трансаминазы). При появлении клинических и/или лабораторных симптомов, подозрительных на наличие панкреатита, или развитии у пациента пневмоцистной пневмонии следует временно отменить препарат; у женщин детородного возраста в период лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции. Отсутствие достаточной эффективности терапии ( увеличение репликации вируса и связанное с этим иммунологическое и клиническое прогрессирование заболевания) должно служить основанием для своевременного изменения противовирусной терапии (до того, как появятся клинические симптомы). Поэтому крайне важно часто проводить оценку вирусологических и иммунологических параметров - уровень ВИЧ РНК в плазме (следует определять через 3-4 нед после начала или изменения терапии), определение числа клеток сD4+ (каждые 3-6 мес). При этом уменьшение титра ВИЧ РНК, как минимум, в 3 раза по сравнению с показателями, полученными до начала терапии, указывает на ее антиретровирусную эффективность. Напротив, возврат числа клеток сD4+ к уровню, регистрируемому до лечения, указывает на утрату эффективности залцитабина.

• — Hivid