Indinavir

Drugs for the treatment of HIV infection || HIV protease inhibitors

 Indinavirum ( Indinaviri).

 (R,S,2S)-альфа-Бензил-2-(трет-бутилкарбамоил)-бета-гидрокси-N-[(1S,2R)- 2-гидрокси-1-инданил]-4-(3-пиридилметил)-1-пиперазинвалерамид.

• B20-B24 Disease caused by human immunodeficiency virus [HIV]

 150378-17-9.

 Ингибирующее протеазу ВИЧ, противовирусное.

 Ингибитор ВИЧ-протеазы. Белый или почти белый гигроскопичный кристаллический порошок. Хорошо растворим в воде и метаноле.

 Ингибирует ВИЧ-протеазу - фермент, необходимый для протеолитического расщепления полипептидов-предшественников и образования функциональных белков вируса. Связываясь с активным участком протеазы, индинавир ингибирует ее ферментативную активность, вследствие чего предотвращает расщепление полипротеинов вируса, что приводит к образованию незрелых вирусных частиц, неспособных инфицировать другие клетки.
 Оценка антиретровирусной активности индинавира in vitro >in vitro показала, что в концентрациях от 25 до 100 нМ он на 95% ингибирует репликацию ВИЧ−1 в культурах клеток лимфоидного и моноцитарного ряда и в культуре лимфоцитов, инфицированных лабораторными штаммами или первичными клиническими изолятами ВИЧ−1, в тч изолятами, устойчивыми к нуклеозидным и ненуклеозидным ингибиторам ВИЧ−1 обратной транскриптазы. В экспериментах на культуре клеток проявлялась синергичная антиретровирусная активность в отношении ВИЧ−1 в комбинации с ингибиторами обратной транскриптазы (зидовудин, диданозин). Взаимосвязь между чувствительностью ВИЧ−1 к индинавиру in vitro >in vitro и подавлением репликации вируса в организме человека не установлена.
 От некоторых больных получены изоляты ВИЧ−1 с пониженной чувствительностью к индинавиру. Вирусная резистентность коррелирует с накоплением мутаций в вирусном геноме, приводящих к экспрессии замещенных аминокислотных остатков в ферменте (вирусной протеазе). Идентифицировано по крайней мере 11 положений аминокислотных остатков в этом ферменте, замещение в которых сопровождается развитием резистентности. Причем устойчивость к ингибитору опосредована не одиночным, а множественными и разнообразными замещениями. В целом более высокий уровень резистентности является результатом коэкспрессии большего числа замещений в 11 идентифицированных положениях.
 Отмечена перекрестная устойчивость различной степени выраженности между индинавиром и другими ингибиторами ВИЧ−1 протеазы. В исследованиях с использованием ритонавира, саквинавира и ампренавира выраженность и спектр перекрестной устойчивости варьировали. Показано, что степень перекрестной резистентности увеличивается по мере накопления замещений аминокислотных остатков, ассоциируемых с резистентностью. Исследование 29 изолятов от больных, леченных индинавиром, показало, что все они были резистенты к ритонавиру. Среди индинавиррезистентных ВИЧ−1 изолятов 63% были резистентны к саквинавиру и 81% - к ампренавиру.
 После приема внутрь (натощак) быстро всасывается из ЖКТ. Время достижения maxC_max составляет 0,8±0,3 ч (n=11). В диапазоне доз 200-1000 мг концентрация индинавира в плазме повышается не пропорционально дозе. Прием вместе с высококалорийной пищей, богатой жирами и белками, приводил к снижению абсорбции, при этом AUC и maxC_max уменьшались примерно на 80% (n=10). Прием легкой пищи (например, подсушенные тосты с желе, яблочный сок, кофе с обезжиренным молоком и сахаром, кукурузные хлопья) практически не вызывал изменения абсорбции. Связывание с белками плазмы крови составляет 60%.
 После перорального приема здоровыми добровольцами меченого углеродом (^14С) индинавира в дозе 400 мг 83±1% общей радиоактивности обнаруживалось в фекалиях (n=4), 19±3% - в моче (n=6), из них в неизмененном виде - 19,1% и 9,4%, соответственно. Было идентифицировано 7 метаболитов: один конъюгат с глюкуроновой кислотой и 6 продуктов окисления. В исследованиях in vitro >in vitro на микросомах печени показано, что главным изоферментом цитохрома Р450, участвующим в окислительном метаболизме индинавира, является сYP3A4. Менее 20% индинавира выводится с мочой в неизмененном виде. Средняя почечная экскреция неизмененного вещества составляет 10,4±4,9% (n=10) и 12,0±4,9% (n=10) после приема однократной дозы 700 мг и 1000 мг, соответственно. Т₁/2 составляет 1,8±0,4 ч (n=10). При приеме многократных доз по 800 мг каждые 8 ч значимой кумуляции не наблюдается.
 Проникновение индинавира через плацентарный барьер значительно у крыс и собак, но невелико у кроликов. Индинавир интенсивно выделяется в молоко лактирующих крыс.
 Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторов.
 Печеночная недостаточность. У пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью и клинически установленным циррозом печени отмечалось снижение метаболизма индинавира, проявлявшееся в повышении AUC примерно на 60% после приема однократной дозы 400 мг (n=12), повышении 1/2T₁/2 до 2,8±0,5 Фармакокинетика индинавира у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалась.
 Почечная недостаточность. Фармакокинетика индинавира у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась.
 Пол. Клинически значимых различий между фармакокинетическими параметрами (в тч AUC, с_max) в зависимости от пола не выявлено.
 Раса. Фармакокинетические параметры индинавира у 42 представителей европеоидной расы (26 ВИЧ-позитивных) и 16 представителей негроидной расы (4 ВИЧ-позитивных) были сравнимы.
 В двух клинических испытаниях индинавира в комбинации с антиретровирусными средствами продолжительностью примерно 1 год продемонстрировано снижение риска СПИД-ассоциированных заболеваний или смерти, а также длительная супрессия вирусной РНК.
 Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность.
 Оценка канцерогенности индинавира проводилась в исследованиях на мышах и крысах. Не было отмечено увеличения частоты возникновения опухолей у мышей. При наивысших тестируемых дозах у крыс (640 мг/кг/сут) было отмечено статистически значимое увеличение частоты возникновения опухолей щитовидной железы у самцов крыс. Не выявлено мутагенноcти или генотоксичности в ряде тестов in vitro >in vitro и in vivo >in vivo, влияния на скрещиваемость, фертильность, эмбриональное выживание потомков у крыс при использовании доз, обеспечивающих системное воздействие, сравнимое или немного большее, чем при использовании терапевтических доз у человека.
 Беременность. Изучение токсичности индинавира проводилось у кроликов, собак и крыс при использовании доз, обеспечивающих системное воздействие, сравнимое или незначительно большее, чем у человека. Не было обнаружено внешних или висцеральных нарушений, изменений скелета у кроликов и собак. У крыс выявлено повышение (по сравнению с контролем) частоты образования избыточных ребер (при воздействии равном или меньшем, чем у человека) и шейных ребер (при воздействии сравнимом или большем, чем у человека). Не обнаружено влияния индинавира на эмбрио/фетальное выживание или рост плода у всех трех видов.
 Введение индинавира новорожденным обезьянам-резусам (в дозах до 160 мг/кг 2 раза в сутки) вызывало усиление транзиторной физиологической гипербилирубинемии (уровни билирубина в сыворотке примерно в 4 раза превышали контрольные). Введение индинавира обезьянам (в тех же дозах) в матку в III триместре беременности не вызывало таких изменений у новорожденных. При дозах 40, 80 или 160 мг/кг 2 раза в сутки у обезьян уровни индинавира в крови плода составляли примерно 1-2% от уровней в материнском организме.

 По данным Physicians Desk Reference (2003), индинавира сульфат в комбинации с антиретровирусными средствами показан для лечения ВИЧ-инфекции.

 Беременность, кормление грудью, детский возраст (безопасность и эффективность применения у детей не определены).

 Не следует назначать одновременно с терфенадином, цизапридом, астемизолом, триазоламом, мидазоламом или препаратами на основе экстрактов спорыньи (ингибирование индинавиром сYP3A4 ферментной системы цитохрома Р450 может привести к повышению концентраций этих ЛС в крови и к развитию тяжелых или угрожающих жизни реакций).
 Рифампицин является мощным индуктором изофермента сYP3А4 и заметно снижает концентрацию индинавира в плазме (не следует назначать одновременно).
 Взаимодействие индинавира с препаратами, которые являются менее мощными индукторами сYP3A4, чем рифампицин, например, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин и дексаметазон не изучали; при совместном приеме следует соблюдать осторожность (возможно понижение концентрации индинавира в плазме).
 Препараты, содержащие экстракт зверобоя, снижают плазменный уровень индинавира (возможно снижение эффективности лечения).
 Одновременное назначение рифабутина и индинавира сопровождается увеличением концентрации рифабутина и снижением концентрации индинавира в плазме (необходимо снижение дозы рифабутина и повышение дозы индинавира).
 В связи с увеличением концентрации в плазме индинавира, при одновременном назначении индинавира и кетоконазола следует рассмотреть возможность снижения дозы индинавира.
 Итраконазол является ингибитором сYPЗА4, что повышает концентрации индинавира в плазме (при одновременном назначении требуется снижение дозы индинавира).
 При одновременном назначении индинавира и эфавиренза в связи с ферментной индукцией понижается концентрация индинавира в плазме крови (необходимо увеличение дозы индинавира).
 По результатам одного опубликованного исследования, у ВИЧ-инфицированных мужчин (n=6) совместное применение индинавира и силденафила цитрата приводило к взаимному повышению концентрации индинавира (в тч AUC в интервале 0-8 ч после приема - на 11%, с_max - на 48%) и силденафила (AUC повышалось на 340%) в крови (следует соблюдать особую осторожность ввиду повышения риска развития неблагоприятных эффектов силденафила).
 Одновременное применение индинавира сульфата с ловастатином или симвастатином не рекомендуется. Следует соблюдать осторожность при приеме ингибиторов протеаз (включая индинавира сульфат) одновременно и с другими ингибиторами ГМГ-КoA-редуктазы, метаболизирующимися при участии сYP3A4 (например, аторвастатин кальций или церивастатин натрия), при таком сочетании лекарственных средств может увеличиваться риск миопатии, включая рабдомиолиз.
 В исследованиях не наблюдалось клинически значимых взаимодействий со следующими лекарствами: зидовудин, зидовудин/ламивудин, триметоприм/сульфаметоксазол, флуконазол, изониазид, кларитромицин, метадон, циметидин, хинидин, норэтистерон/этинилэстрадиолсодержащий контрацептив.

 Имеется более 60 сообщений об острой или хронической передозировке у человека (в тч при приеме доз до 23 раз превышающих рекомендуемую суточную дозу 2,4 г). В большинстве случаев наблюдались почечные симптомы (нефролитиаз, боль в боку, гематурия) и желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота, диарея).
 Неизвестно, эффективен ли перитонеальный или гемодиализ.

 Внутрь, за 1 ч до или через 2 ч после приема пищи с небольшим количеством воды или жидкости (обезжиренное молоко, сок, кофе, чай) или одновременно с приемом легкой пищи (кукурузные хлопья с обезжиренным молоком и сахаром ). Рекомендуемая доза - 2,4 г/сут (по 800 мг каждые 8 ч).

 При терапии индинавиром развивается нефролитиаз. В некоторых случаях нефролитиаз сопровождается нарушением функции почек или острой почечной недостаточностью, пиелонефритом с бактериемией или без нее. При появлении признаков или симптомов нефролитиаза, включая боль в боку с гематурией (в тч микрогематурия) или без нее, следует рассмотреть возможность временной приостановки (например, на 1-3 дня) или прекращения терапии. Всем пациентам во время лечения рекомендуется достаточная гидратация (не менее 1,5 л жидкости в сутки).
 Во время постмаркетинговых наблюдений у больных, леченных индинавиром, были отмечены редкие случаи интерстициального нефрита с медуллярной кальцификацией и кортикальной атрофией, наблюдавшиеся у пациентов с тяжелой асимптоматической лейкоцитурией (более 100 клеток/поле зрения). Пациенты с тяжелой асимптоматической лейкоцитурией нуждаются в дальнейшем обследовании.
 Имеются сообщения о развитии острой гемолитической анемии, в тч с летальным исходом (после подтверждения диагноза следует начать мероприятия по лечению гемолитической анемии, в число которых может входить и отмена препарата).
 Сообщалось о случаях развития во время лечения индинавира сульфатом гепатита, сопровождавшегося печеночной недостаточностью и смертью. Однако у большинства этих пациентов имелись и другие заболевания и/или они получали одновременно и другое лечение, поэтому причинная связь между приемом индинавира сульфата и этими явлениями не установлена.
 Имеются сообщения, полученные в постмаркетинговых исследованиях, о первичном выявлении сахарного диабета или гипергликемии, а также об обострении имеющегося сахарного диабета у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших лечение ингибиторами протеаз. Некоторым больным для коррекции этих нарушений требовалось назначение или коррекция доз инсулина или пероральных гипогликемических средств. В некоторых случаях развивался диабетический кетоацидоз. У некоторых больных после отмены ингибитора протеазы гипергликемия сохранялась. Частота и причинная связь между этими явлениями и терапией ингибитором протеазы не установлена.
 Имеются сообщения о спонтанных кровотечениях у больных гемофилией А и В, получающих лечение ингибиторами протеаз. У некоторых больных потребовалось дополнительное введение фактора VIII. Во многих из этих случаев лечение ингибиторами протеаз было продолжено или возобновлено. Причинная связь между лечением ингибитором протеаз и подобными эпизодами не установлена.
 У больных с печеночной недостаточностью, обусловленной циррозом, дозировка должна быть уменьшена в связи со сниженным метаболизмом индинавира сульфата.
 При необходимости совместного применения индинавира и диданозина следует принимать их на пустой желудок с интервалом не менее 1 для оптимального всасывания индинавира требуется нормальная (кислая) среда в желудке, а при приеме диданозина pH в желудке повышается.

 1. Physicians Desk Reference. 57th ed. Thomson PDR. 2003. P. 1970-1976.
 2. Physicians Desk Reference. 57th ed. Suppl. A. Thomson PDR. 2003. P. A189.
 3. Physicians Desk Reference. 57th ed. Suppl. в. Thomson PDR. 2003. P. в59.

• — Crixivan (2 firms)