Ампренавир

Средства для лечения ВИЧ-инфекции || Ингибиторы ВИЧ протеаз

 Amprenavirum ( Amprenaviri).

 [(1S,2R)-3-[[(4-Аминофенил)сульфонил]-(2-метилпропил)амино]-2-гидрокси-1-(фенилметил)пропил]карбаминовой кислоты (3S)-тетрагидро-3-фураниловый эфир.

• B20-B24 Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ]

 161814-49-9.

 Ингибирующее протеазу ВИЧ, противовирусное.

 Ингибитор ВИЧ-протеазы II поколения.

 Ингибирует (конкурентный непептидный ингибитор) протеазу ВИЧ, блокирует ее способность расщеплять полипротеины-предшественники и нарушает репликацию ВИЧ−1 и ВИЧ−2.
 В исследованиях in vitro >in vitro проявляет синергизм с аналогами нуклеозидов (диданозин, зидовудин, абакавир) и ингибитором протеазы саквинавиром. В сочетании с такими ингибиторами ВИЧ-протеазы, как индинавир, ритонавир и нелфинавир наблюдается аддитивный эффект.
 Эффективен на всех стадиях ВИЧ-инфекции (включая ранние и поздние стадии заболевания) у взрослых и детей, как не принимавших ранее антиретровирусные препараты, так и прошедших предшествующую терапию.
 В исследованиях на крысах и мышах (в тестах in vitro >in vitro и in vivo) не было выявлено мутагенной и генотоксической активности.
 Введение с 4-го дня жизни неполовозрелым животным сопровождалось высокой смертностью, обусловленной, по-видимому неразвитостью процессов биотрансформации и элиминации. У половозрелых животных токсическое действие проявлялось клинически значимыми поражениями печени (повышение уровня печеночных ферментов, увеличение массы печени, некроз гепатоцитов). Однако в ходе клинических исследований не было выявлено признаков токсического поражения печени как в период лечения ампренавиром, так и после его окончания. Показано наличие тератогенного действия у грызунов (аномальное удлинение вилочковой железы, неполное окостенение скелета. У потомства самок грызунов, получавших ампренавир с 7-го дня беременности до 22-го дня лактации в дозах, вдвое превышающих терапевтические для человека, отмечалось уменьшение массы тела на 10-20%.
 В опытах на животных (крысы) установлена способность ампренавира и/или его метаболитов проникать в грудное молоко и проходить через плаценту.
 После приема внутрь быстро и хорошо всасывается из ЖКТ. Абсолютная биодоступность у человека неизвестна, отсутствует лекарственная форма для в/в введения (предположительно может достигать 90%). При приеме в виде раствора по сравнению с эквивалентными дозами в капсулах биодоступность меньше, AUC снижена на 14%, с_max - на 19%. Капсулы, содержащие 50 и 150 мг ампренавира, биоэквивалентны. Одновременный прием пищи уменьшает AUC на 14-25% и maxC_max примерно на 30% (изменения не являются клинически значимыми, поэтому возможен прием как натощак, так и во время еды). Время достижения с_max - 1-2 ч (капсулы) и около 0,75 ч (раствор). Второй пик концентрации наблюдается через 10-12 ч (обусловлен отсроченным всасыванием или кишечно-печеночной рециркуляцией). Связывание с белками крови (преимущественно с альфа₁-кислым гликопротеином, в меньшей степени - с альбумином) - 90%. Кажущийся объем распределения - 430 л. Содержание в спинномозговой жидкости составляет менее 1% уровня в плазме. Метаболизируется в печени с участием изофермента сYP3A4 (является его субстратом и ингибитором) цитохрома Р450. Т₁/2 - 7,1-10,6 Выводится с мочой (около 14% дозы, в тч 3% в неизмененном виде) и с фекалиями (около 75%). При длительном приеме внутрь в терапевтических дозах существенной кумуляции не наблюдается.
 У пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени в 3-4 раза увеличивается AUC и уменьшается клиренс.
 Фармакокинетические параметры у детей сходны с таковыми у взрослых.

 ВИЧ-инфекция у взрослых и детей (в составе комбинированной антиретровирусной терапии).

 Капсулы - возраст до 4 лет (безопасность и эффективность применения у детей не определены); раствор для приема внутрь - нарушение функции печени у детей старше 4 лет.

 Изменяет (взаимно) фармакокинетику препаратов, являющихся индукторами, ингибиторами или субстратами изофермента сYP3A4 цитохрома Р450 (сочетать с осторожностью из-за возможности развития угрожающих жизни токсических эффектов). Несовместим с рифампицином (уменьшает концентрацию ампренавира в плазме на 80%), триазоламом и мидазоламом (вероятно пролонгирование седативного эффекта), алкалоидами спорыньи. Угнетает метаболизм терфенадина, цизаприда, астемизола (возможно развитие угрожающих жизни нарушений сердечного ритма). Увеличивает AUC (на 200%) и усиливает побочные эффекты рифабутина (при необходимости совместного приема следует снизить дозу рифабутина). Повышает концентрации в крови (усиливает активность и токсичность) эритромицина, дапсона, итраконазола, бензодиазепинов (алпразолам, диазепам, флуразепам ), блокаторов кальциевых каналов (дилтиазем, никардипин, нифедипин, нимодипин), статинов (аторвастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин), клозапина, карбамазепина, циметидина, лоратадина, пимозида, варфарина Концентрация в крови уменьшается на фоне ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (эфавиренз, невирапин).
 Не рекомендуется одновременный прием с препаратами, содержащими зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), возможно уменьшение концентрации ампренавира в крови, и с антацидами (вследствие нарушения всасывания необходим интервал между приемами не менее 1 ч). Ослабляет эффективность гормональных контрацептивов.

 В случае передозировки рекомендуется мониторинг состояния больного и поддерживающая терапия. Диализ малоэффективен.

 Внутрь, независимо от приема пищи. Взрослые и подростки старше 13 лет (масса тела более 50 кг): по 1200 мг (капсулы) или по 1400 мг (раствор) 2 раза в сутки.
 Дети 4-12 лет и пациенты массой тела менее 50 кг. Капсулы - 20 мг/кг 2 раза в сутки или 15 мг/кг 3 раза в сутки; раствор - из расчета 22,5 мг/кг 2 раза в сутки или 17 мг/кг 3 раза в сутки. Максимальная суточная доза - 2400 мг (капсулы), 2800 мг (раствор).
 На фоне дисфункции печени дозу уменьшают в зависимости от выраженности нарушений: при умеренной степени - по 450 мг (капсулы) или по 513 мг (34 мл раствора) 2 раза в сутки; при выраженной - по 300 мг (капсулы) или по 342 мг (24 мл раствора) 2 раза в сутки.

 Следует иметь в виду возможность усиления кровоточивости, в тч появление спонтанных кожных гематом, гемартрозов у пациентов с гемофилией типа А и В. Учитывая возможное уменьшение эффективности гормональной контрацепции женщинам детородного возраста следует дополнительно применять негормональные методы предупреждения беременности.
 Для раствора. Не рекомендуется одновременное назначение раствора (в состав входит пропиленгликоль) с дисульфирамом или другими препаратами, ослабляющими активность алкогольдегидрогеназы (например метронидазол), а также содержащими этиловый спирт или пропиленгликоль. Необходимо контролировать состояние детей (4 лет и старше) и взрослых, особенно при нарушении функций печени или почек, а также при генетически обусловленном низком уровне алкогольдегидрогеназы (например у пациентов, относящихся к этническим группам Китая и Японии), в связи с возможностью появления побочных эффектов, обусловленных пропиленгликолем (судороги, ступор, тахикардия, гиперосмолярность, молочнокислый ацидоз, токсическое действие на почки, гемолиз). С осторожностью применять пациентам с нарушением функции почек.

 Рекомендуется переход на прием капсул, как только пациент сможет их проглатывать.

• — Агенераза