Active ingredients
- Tirzepatide (15 мг)
Pharmacological Group
ATX code
A10BX16 Тирзепатид.
Used in the treatment
Composition
| Раствор для подкожного введения | 0,5 мл |
| действующее вещество: | |
| тирзепатид | 2,5/5/7,5/10/12,5/15 мг |
| вспомогательные вещества: натрия хлорид; динатрия гидрофосфат гептагидрат; 1М раствор натрия гидроксида или 1М раствор хлороводородной кислоты; вода для инъекций |
Description of the dosage form
Раствор для подкожного введения. Прозрачный, от бесцветного до слегка желтоватого цвета.
По 0,5 мл препарата в шприце бесцветного стекла 1-го гидролитического класса, градуированном или без градуировки, с пластиковым поршнем и плунжером резиновым, с фиксированной стерильной иглой, защищенной двойным колпачком, состоящим из внутренней резиновой и внешней твердой пластиковой частей.
Шприц может быть установлен в одноразовый однодозовый автоинжектор.
По 0,5 мл препарата в картридже из бесцветного стекла 1-го гидролитического класса для лекарственных средств с плунжером резиновым бромбутилкаучуковым, укупоренным обкатанным алюминиевым колпачком с резиновой прокладкой бромбутилкаучуковой для картриджей.
Картридж установлен в пластиковую одноразовую однодозовую шприц-ручку.
По 1 или 2, или 4 шприца в контурной ячейковой упаковке вместе с листком-вкладышем и памяткой для пациента помещают в пачку картонную или по 1 или 2, или 4 одноразовых однодозовых автоинжектора вместе с листком-вкладышем и памяткой для пациента помещают в пачку картонную, или по 1 или 2, или 4 пластиковых одноразовых однодозовых шприц-ручки в контурной ячейковой упаковке или без контурной ячейковой упаковки вместе с листком-вкладышем и памяткой для пациента помещают в пачку картонную с контролем первого вскрытия или без него.
Дополнительно пачка картонная с 1 пластиковой одноразовой однодозовой шприц-ручкой может комплектоваться стерильными одноразовыми иглами длиной до 8 мм в количестве 2 штук.
Дополнительно пачка картонная с 2 пластиковыми одноразовыми однодозовыми шприц-ручками может комплектоваться стерильными одноразовыми иглами длиной до 8 мм в количестве 3 штук.
Дополнительно пачка картонная с 4 пластиковыми одноразовыми однодозовыми шприц-ручками может комплектоваться стерильными одноразовыми иглами длиной до 8 мм в количестве 5 штук.
По 0,5 мл препарата в шприце бесцветного стекла 1-го гидролитического класса, градуированном или без градуировки, с пластиковым поршнем и плунжером резиновым, с фиксированной стерильной иглой, защищенной двойным колпачком, состоящим из внутренней резиновой и внешней твердой пластиковой частей.
Шприц может быть установлен в одноразовый однодозовый автоинжектор.
По 0,5 мл препарата в картридже из бесцветного стекла 1-го гидролитического класса для лекарственных средств с плунжером резиновым бромбутилкаучуковым, укупоренным обкатанным алюминиевым колпачком с резиновой прокладкой бромбутилкаучуковой для картриджей.
Картридж установлен в пластиковую одноразовую однодозовую шприц-ручку.
По 1 или 2, или 4 шприца в контурной ячейковой упаковке вместе с листком-вкладышем и памяткой для пациента помещают в пачку картонную или по 1 или 2, или 4 одноразовых однодозовых автоинжектора вместе с листком-вкладышем и памяткой для пациента помещают в пачку картонную, или по 1 или 2, или 4 пластиковых одноразовых однодозовых шприц-ручки в контурной ячейковой упаковке или без контурной ячейковой упаковки вместе с листком-вкладышем и памяткой для пациента помещают в пачку картонную с контролем первого вскрытия или без него.
Дополнительно пачка картонная с 1 пластиковой одноразовой однодозовой шприц-ручкой может комплектоваться стерильными одноразовыми иглами длиной до 8 мм в количестве 2 штук.
Дополнительно пачка картонная с 2 пластиковыми одноразовыми однодозовыми шприц-ручками может комплектоваться стерильными одноразовыми иглами длиной до 8 мм в количестве 3 штук.
Дополнительно пачка картонная с 4 пластиковыми одноразовыми однодозовыми шприц-ручками может комплектоваться стерильными одноразовыми иглами длиной до 8 мм в количестве 5 штук.
Pharmacological action
Гипогликемическое.
Pharmacodynamics
Механизм действия.
Тирзепатид является агонистом рецепторов инсулинотропного полипептида (ГИП) и глюкагоноподобного пептида−1 (ГПП−1) длительного действия. Оба рецептора присутствуют на α- и β-эндокринных клетках поджелудочной железы, сердца, сосудистой системы, иммунных клетках (лейкоцитах), в кишечнике и почках. Рецепторы ГИП также присутствуют на адипоцитах.
Кроме того, рецепторы инсулинотропного полипептида (ГИП) и глюкагоноподобного пептида−1 (ГПП−1) экспрессируются в областях мозга, участвующих в регуляции аппетита.
Тирзепатид обладает высокой селективностью в отношении рецепторов ГИП и ГПП−1 человека. Тирзепатид обладает высокой аффинностью к рецепторам как ГИП, так и ГПП−1. Активность тирзепатида в отношении рецептора ГИП аналогична активности нативного гормона ГИП. Активность тирзепатида в отношении рецептора ГПП−1 ниже по сравнению с нативным гормоном ГПП−1.
Контроль гликемии. Тирзепатид улучшает контроль гликемии за счет снижения концентрации глюкозы в крови как натощак, так и после приема пищи у пациентов с сахарным диабетом типа 2 (СД2) за счет нескольких механизмов.
Регуляция аппетита и энергетический обмен. Тирзепатид снижает массу тела и массу жира в организме. Механизмы, связанные с уменьшением массы тела и жировой массы включают в себя снижение потребления пищи за счет регуляции аппетита. По данным клинических исследований, тирзепатид снижает потребление энергии и аппетит за счет усиления чувства сытости и насыщения, а также притупления чувства голода.
Фармакодинамические эффекты.
Секреция инсулина. Тирзепатид повышает чувствительность β-клеток поджелудочной железы к глюкозе. Он обеспечивает глюкозозависимое усиление первой и второй фазы секреции инсулина.
В ходе клэмп-исследования (конфокальная лазерная эндомикроскопия) гипергликемии у пациентов с СД2 тирзепатид сравнивали с плацебо и селективным агонистом рецептора ГПП−1 семаглутидом в дозе 1 мг в отношении секреции инсулина. Тирзепатид в дозе 15 мг повышал скорость секреции инсулина первой и второй фазы на 466% и 302% от исходного уровня соответственно. При применении плацебо изменений в скорости секреции инсулина в первой и второй фазах не наблюдалось.
Чувствительность к инсулину. Тирзепатид повышает чувствительность к инсулину.
Тирзепатид в дозе 15 мг повышал чувствительность всего организма к инсулину на 63%, что измерялось по М-значению, показателю поглощения глюкозы тканями с применением гиперинсулинемического эугликемического клэмп-метода. М-значение при применении плацебо не изменялось.
Тирзепатид снижает массу тела у пациентов с ожирением и избыточной массой тела, а также у пациентов с СД2 (независимо от массы тела), что может способствовать повышению чувствительности к инсулину. Сокращение потребления пищи при применении тирзепатида способствует снижению массы тела. Снижение массы тела в основном обусловлено уменьшением жировой массы.
Концентрация глюкагона. Тирзепатид снижал концентрацию глюкагона натощак и после приема пищи глюкозозависимым образом. Тирзепатид в дозе 15 мг снижал концентрацию глюкагона натощак на 28% и AUC глюкагона после приема смешанной пищи на 43% по сравнению с отсутствием изменений в группе плацебо.
Опорожнение желудка. Тирзепатид задерживает опорожнение желудка, что может замедлять поглощение глюкозы после еды и оказывать положительное влияние на постпрандиальную гликемию. Задержка опорожнения желудка, вызванная тирзепатидом, уменьшается в динамике.
Клиническая эффективность и безопасность.
СД2. Безопасность и эффективность тирзепатида оценивали в ходе пяти глобальных рандомизированных контролируемых исследованиях III фазы (SURPASS 1-5), основной целью которых был контроль гликемии. В исследованиях приняли участие 6263 пациентов с СД2, получавших терапию (4199 пациентов получали лечение тирзепатидом). Вторичные цели включали контроль массы тела, процент пациентов, достигших целевых показателей снижения веса, уровень глюкозы в сыворотке натощак и процент пациентов, достигших целевого показателя гликированного гемоглобина (HbA1c). Во всех пяти исследованиях III фазы оценивался тирзепатид в дозах 5, 10 и 15 мг. Все пациенты, получавшие тирзепатид, начинали лечение с дозы 2,5 мг в течение 4 недель. Затем дозу тирзепатида увеличивали на 2,5 мг каждые 4 недели до достижения назначенной дозы.
В качестве основной цели в ходе всех исследований лечение тирзепатидом продемонстрировало устойчивое, статистически значимое и клинически значимое снижение уровня HbA1 по сравнению с исходным уровнем и по сравнению с лечением плацебо или активным контрольным лечением (семаглутид, инсулин деглудек и инсулин гларгин) на период до 1 года. В одном из исследований указанные эффекты сохранялись до 2 лет. Также было продемонстрировано статистически значимое и клинически значимое снижение массы тела по сравнению с исходным уровнем. Результаты исследований III фазы представлены ниже на основе полученных данных о лечении без применения неотложной терапии в модифицированной популяции начавших лечение пациентов (mITT), состоящей из всех рандомизированных пациентов, которые получили по крайней мере 1 дозу исследуемого препарата, за исключением пациентов, прекративших лечение в рамках исследования вследствие ошибочного включения в исследование.
SURPASS-1 - монотерапия. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в течение 40 недель 478 пациентов с неадекватным контролем гликемии с помощью диеты и физических упражнений были рандомизированы в группы с применением тирзепатида в дозе 5, 10 или 15 мг 1 раз в неделю или плацебо. Средний возраст пациентов составлял 54 года, 52% составляли мужчины. На исходном уровне средняя продолжительность диабета у пациентов составляла 5 лет, а средний ИМТ составлял 32 кг/м2.
Таблица 1.
SURPASS-1: результаты на неделе 40.
*p <0,05, **p <0,001 в отношении превосходства, с поправкой на множественность.
†p <0,05,††p <0,001 по сравнению с плацебо, без поправки на множественность.
p <0,05, p <0,001 по сравнению с исходным уровнем, без поправки на множественность.
Рисунок 1. Средний показатель HbA1c, % и средняя масса тела (кг) от исходного уровня до недели 40.
SURPASS-2 - комбинированная терапия с метформином. В открытом двойном слепом исследовании с использованием препарата сравнения (в отношении назначения дозы тирзепатида) в течение 40 недель 1879 пациентов были рандомизированы в группы с применением тирзепатида в дозе 5, 10 или 15 мг 1 раз в неделю или семаглутида в дозе 1 мг 1 раз в неделю, в обеих группах пациенты получали препарат в сочетании с метформином. Средний возраст пациентов составлял 57 лет, 47% составляли мужчины. На исходном уровне средняя продолжительность диабета у пациентов составляла 9 лет, а средний ИМТ составлял 34 кг/м2.
Таблица 2.
SURPASS-2: результаты на неделе 40.
*p <0,05, **p <0,001 в отношении превосходства, с поправкой на множественность.
†p <0,05,††p <0,001 по сравнению с 1 мг семаглутида, без поправки на множественность.
p <0,05, p <0,001 по сравнению с исходным уровнем, без поправки на множественность.
Рисунок 2. Средний показатель HbA1c, % и средняя масса тела (кг) от исходного уровня до недели 40.
SURPASS-3 - комбинированная терапия с метформином с натрий-глюкозным котранспортером 2-го типа (SGLT2i) или без него. В открытом исследовании с активным препаратом сравнения в течение 52 недель 1444 пациента были рандомизированы в группы с применением тирзепатида в дозе 5, 10 или 15 мг 1 раз в неделю или препарата инсулин деглудек, в обоих группах пациенты получали препарат в сочетании с метформином, с SGLT2i или без него. У 32% пациентов применялся SGLT2i на исходном уровне. На исходном уровне у пациентов имелась средняя продолжительность диабета в течение 8 лет, средний ИМТ - 34 кг/м2, средний возраст - 57 лет, 56% из них составляли мужчины.
Пациенты, получавшие препарат инсулин деглудек, начинали с дозы 10 единиц/сутки, которую корректировали с использованием алгоритма для достижения целевого уровня глюкозы в крови натощак <5 ммоль/л. Средняя доза препарата инсулин деглудек на неделе 52 составила 49 единиц/сутки.
Таблица 3.
SURPASS-3: результаты на неделе 52.
*p <0,05, **p <0,001 в отношении превосходства, с поправкой на множественность.
†p <0,05, ††p <0,001 по сравнению с препаратом инсулин деглудек, без поправки на множественность.
p <0,05, p <0,001 по сравнению с исходным уровнем, без поправки на множественность.
Рисунок 3. Среднее значение HbA1c, % и средняя масса тела (кг) от исходного уровня до недели 52.
Непрерывный мониторинг глюкозы.
При оценке 24-часовых профилей глюкозы у 243 пациентов, регистрируемых с помощью слепого непрерывного мониторинга глюкозы, было показано, что у пациентов, получавших тирзепатид в течение 52 недель (в дозе 10 и 15 мг), продолжительность удержания уровня значения глюкозы в нормальном диапазоне (71-140 мг/дл, 3,9-7,8 ммоль/л) была значимо выше, чем у пациентов, получавших инсулин деглудек (73 и 48% соответственно).
SURPASS-4 - комбинированная терапия с 1-3 пероральными противодиабетическими лекарственными препаратами: метформин, препараты сульфонилмочевины или SGLT2i. В открытом исследовании с активным препаратом сравнения продолжительностью до 104 недель (основная конечная точка - 52 недели) 2002 пациента с СД2 и повышенным риском сердечно-сосудистых явлений были рандомизированы в группы с применением тирзепатида в дозе 5, 10 или 15 мг 1 раз в неделю или препарата инсулин гларгин один раз в день на фоне приема метформина (95%) и/или сульфонилмочевины (54%), и/или SGLT2i (25%). На исходном уровне у пациентов имелась средняя продолжительность диабета в течение 12 лет, средний ИМТ - 33 кг/м2, средний возраст - 64 года, 63% из них составляли мужчины. Пациенты, получавшие препарат инсулин гларгин, начинали применение с дозы 10 единиц/сутки, которую корректировали с использованием алгоритма для достижения целевого уровня глюкозы в крови натощак <5,6 ммоль/л. Средняя доза препарата инсулин гларгин на неделе 52 составила 44 единиц/сутки.
Таблица 4.
SURPASS-4: результаты на неделе 52.
*p <0,05, **p <0,001 в отношении превосходства, с поправкой на множественность.
†p <0,05, ††p <0,001 по сравнению с препаратом инсулин гларгин, без поправки на множественность.
p <0,05, p <0,001 по сравнению с исходным уровнем, без поправки на множественность.
Рисунок 4. Среднее значение HbA1c, % и средняя масса тела (кг) от исходного уровня до недели 52.
SURPASS-5 - комбинированная терапия с титрованным базальным инсулином, с приемом метформина или без него. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в течение 40 недель 475 пациентов с несоответствующим контролем гликемии, принимавшие препарат инсулин гларгин на фоне приема метформина или без него, были рандомизированы в группы с применением тирзепатида в дозе 5, 10 или 15 мг 1 раз в неделю или плацебо. Дозы препарата инсулин гларгин корректировались с использованием алгоритма для достижения целевого уровня глюкозы в крови натощак <5,6 ммоль/л. На исходном уровне у пациентов имелась средняя продолжительность диабета в течение 13 лет, средний ИМТ - 33 кг/м2, средний возраст - 61 год, 56% из них составляли мужчины. Общая расчетная медианная доза препарата инсулин гларгин на исходном уровне составляла 34 единицы/сут. Средняя доза препарата инсулин гларгин на неделе 40 составила 38, 36, 29 и 59 единиц/сутки для тирзепатида в дозе 5, 10, 15 мг и плацебо соответственно.
Таблица 5.
SURPASS-5: результаты на неделе 40.
*p <0,05, **p <0,001 в отношении превосходства, с поправкой на множественность.
†p <0,05,††p <0,001 по сравнению с плацебо, без поправки на множественность.
p <0,05, p <0,001 по сравнению с исходным уровнем, без поправки на множественность.
Рисунок 5. Средний показатель HbA1c, % и средняя масса тела (кг) от исходного уровня до недели 40.
Контроль массы тела.
В трех международных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях III фазы (SURMOUNT-1, SURMOUNT-3, SURMOUNT-4) проводилась оценка эффективности и безопасности тирзепатида в отношении контроля веса в сочетании со снижением потребления калорий и повышением физической активностью у пациентов с ожирением (ИМТ ≥30 кг/м2) или избыточной массой тела (ИМТ ≥27 до <30 кг/м2) и по меньшей мере одним сопутствующим заболеванием, связанным с избыточным весом (например, дислипидемия, которую лечат или не лечат, гипертония, обструктивное апноэ сна или сердечно-сосудистые заболевания), а также с преддиабетом или нормогликемией, но без сахарного диабета типа 2. В исследования было включено 3900 взрослых пациентов, из которых 2518 по результатам рандомизации получали тирзепатид.
Терапия тирзепатидом продемонстрировала клинически значимое и устойчивое снижение веса по сравнению с плацебо. Кроме того, в исследовании SURMOUNT-1 более высокий процент пациентов достигал снижения веса ≥5, ≥10, ≥15 и ≥20% при применении тирзепатида по сравнению с плацебо.
Эффективность и безопасность тирзепатида для контроля веса у пациентов с СД2 оценивались в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы 3 (SURMOUNT-2) и в подгруппе пациентов с ИМТ ≥27 кг/м2 в рамках пяти рандомизированных исследованиях фазы 3 (SURPASS-1-5). В эти исследования были включены 6330 пациентов с ИМТ ≥27 кг/м2 (4249 рандомизированы для лечения тирзепатидом). В исследовании SURMOUNT-2 лечение тирзепатидом продемонстрировало клинически значимое и устойчивое снижение веса по сравнению с группой плацебо. Доля пациентов, достигших ≥5, ≥10, ≥15 и ≥20% снижения веса при лечении тирзепатидом, была значимо больше по сравнению с таковой в группе плацебо. Анализ подгрупп пациентов с ожирением или избыточным весом в исследованиях SURPASS (составляющих 86% от общей популяции исследований SURPASS 1-5) показал устойчивое снижение веса, а также более высокий процент пациентов, достигших целевых показателей снижения веса по сравнению с активным препаратом сравнения/плацебо.
Во всех исследованиях SURMOUNT использовалась та же схема повышения дозы тирзепатида, что и в исследовании SURPASS (начиная с 2,5 мг в течение 4 недель, затем доза препарата увеличивалась с шагом 2,5 мг каждые 4 недели до достижения назначенной дозы).
SURMOUNT-1. В рамках двойного слепого плацебо-контролируемого исследования в течение 72 недель приняли участие 2539 взрослых пациентов с ожирением (ИМТ ≥30 кг/м2) или избыточным весом (ИМТ ≥27 до <30 кг/м2) и по крайней мере c одним сопутствующим заболеванием, связанным с массой тела, были рандомизированы в группы с применением тирзепатида в дозе 5, 10 или 15 мг 1 раз в неделю или плацебо. Всем пациентам была рекомендована диета с пониженным содержанием калорий и повышенная физическая активность на протяжении всего исследования. На начало исследования средний возраст пациентов составлял 45 лет, доля женщин 67,5%, доля пациентов с преддиабетом 40,6%. Средний ИМТ в начале исследования составлял - 38 кг/м2.
Таблица 6.
SURMOUNT-1: результаты на неделе 72.
††p <0,001 по сравнению с исходным уровнем.
**p <0,001 по сравнению с плацебо, с поправкой на множественность.
p <0,001 по сравнению с плацебо, без поправки на множественность.
Рисунок 6. Среднее изменение массы тела (%) с исходного уровня до недели 72.
В исследовании SURMOUNT-1 дозы тирзепатида по 5, 10 и 15 мг для разных пациентов приводили по сравнению с плацебо к значительному улучшению систолического артериального давления (−8,1 мм в сравнении с −1,3 мм ), триглицеридов (−27,6% в сравнении с −6,3%), холестерина липопротеинов невысокой плотности (−11,3% в сравнении с −1,8%), холестерина липопротеинов высокой плотности (7,9% в сравнении с 0,3%) и концентрации инсулина натощак (−46,9% в сравнении с −9,7%).
Среди пациентов с преддиабетом на исходном уровне (N=1032) в исследовании SURMOUNT-1 95,3% пациентов, получавших тирзепатид, пришли к нормогликемии на 72 неделе по сравнению с 61,9% пациентов в группе плацебо.
SURMOUNT-2. В 72-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 938 взрослых пациентов с ожирением (ИМТ ≥30 кг/м2) или с избыточной массой тела (ИМТ от 27 до <30 кг/м2) и СД2 были рандомизированы в группу с применением тирзепатида 10 мг или 15 мг 1 раз в неделю или в группу плацебо. Пациенты, имеющие уровень HbA1c 7-10%, включенные в исследование, получали лечение либо только диетой и физическими упражнениями, либо одним или несколькими пероральными антигипергликемическими препаратами. Всем пациентам было рекомендовано снижение калорийности рациона и увеличение физической активности на протяжении всего исследования. Средний возраст пациентов составил 54 года, 51% - женщины. Средний ИМТ в начале исследования был 36,1 кг/м2.
Таблица 7.
SURMOUNT-2: результаты на неделе 72.
†p <0,05 по сравнению с исходным уровнем.
††p <0,001 по сравнению с исходным уровнем.
**p <0,001 по сравнению с плацебо, с поправкой на множественность.
p <0,001 по сравнению с плацебо, без поправки на множественность.
Рисунок 7. Среднее изменение массы тела (%) от исходного уровня до 72-й недели.
В исследовании SURMOUNT-2 в группах пациентов получавших тирзепатид в дозах 10 и 15 мг, наблюдалось значительное улучшение показателей систолического артериального давления (−7,2 мм против −1,0 мм ), триглицеридов (−28,6% против −5,8%), не-ЛПВП (−6,6% против 2,3%) и ЛПВП (8,2% против 1,1%) по сравнению с плацебо.
SURMOUNT-3. В рамках 84-недельного исследования, 806 взрослых пациентов с ожирением (ИМТ >30 кг/м2) или с избыточным весом (ИМТ от >27 до <30 кг/м2) и как минимум одним сопутствующим заболеванием, связанным с избыточным весом, в течение 12 недель перед исследованием участвовали в подготовительном этапе, включающем низкокалорийную диету (1200-1500 ккал/день), повышенную физическую активность и частое консультирование по вопросам пищевого поведения. По окончании 12-недельного подготовительного периода 579 пациентов, достигших снижения веса более чем на 5,0%, были рандомизированы в группу тирзепатида в максимально переносимой дозе (МПД) 10 или 15 мг 1 раз в неделю или плацебо в течение 72 недель (двойное слепое исследование). Пациенты соблюдали диету с пониженным содержанием калорий и повышенной физической активностью на протяжении всего исследования. Средний возраст пациентов на момент рандомизации составлял 46 лет, 63% - женщины. Средний ИМТ на момент рандомизации составлял 35,9 кг/м2.
Таблица 8.
SURMOUNT-3: результаты на неделе 72.
1 Рандомизация (неделя 0).
††p <0,001 по сравнению с исходным уровнем1.
**p <0,001 по сравнению с плацебо, с поправкой на множественность.
p <0,001 по сравнению с плацебо, без поправки на множественность.
Рисунок 8. Среднее изменение массы тела (%) с 12-й по 72-ю неделю.
SURMOUNT-4. В 88-недельном исследовании с участием 783 взрослых пациентов с ожирением (ИМТ >30 кг/м2) или с избыточной массой тела (ИМТ от >27 до <30 кг/м2) и как минимум одним сопутствующим заболеванием, связанным с избыточным весом, были включены в 36-недельный подготовительный период, включающий терапию тирзепатидом. В начале подготовительного периода средняя масса тела пациентов составляла 107,0 кг, а средний ИМТ - 38,3 кг/м2. В конце подготовительного периода 670 пациентов, достигших МПД тирзепатида в дозе 10 или 15 мг, были рандомизированы для продолжения лечения тирзепатидом 1 раз в неделю или перехода на плацебо в течение 52 недель (двойная слепая фаза). На протяжении всего исследования пациенты получали рекомендации по снижению калорийности рациона и увеличению физической активности. На момент рандомизации (36-я неделя) средний возраст пациентов составлял 49 лет, 71% - женщины. Средняя масса тела на момент рандомизации составляла 85,2 кг, а средний ИМТ - 30,5 кг/м2.
Пациенты, продолжившие лечение тирзепатидом в течение дополнительных 52 недель (в общей сложности до 88 недель), сохранили и продолжили снижение веса после первоначального снижения веса, достигнутого в течение 36 недель подготовительной фазы. Снижение веса было более значительным и клинически значимым по сравнению с группой плацебо, в которой наблюдалось значительное восстановление массы тела, потерянной во время подготовительной фазы ( см таблицу 9 и рисунок 9). Тем не менее наблюдаемая средняя масса тела пациентов, получавших плацебо, на 88-й неделе была ниже, чем в начале подготовительной фазы ( см рисунок 9).
Таблица 9.
SURMOUNT-4: результаты на неделе 88.
††p <0.001 по сравнению с исходным уровнем.
**p <0.001 по сравнению с плацебо, с поправкой на множественность.
p <0.001 по сравнению с плацебо, без поправки на множественность.
Рисунок 9. Среднее изменение массы тела (%) от исходного уровня (неделя 0) до недели 88.
Риск восстановления веса до уровня >95% от исходного веса (неделя 0) на 88-й неделе исследования.
Анализ времени до наступления события показал, что продолжение лечения тирзепатидом в течение двойного слепого периода снижало риск возвращения к массе тела более 95%, наблюдавшейся на неделе 0, для тех, кто уже потерял не менее 5% с недели 0, примерно на 99% по сравнению с плацебо (отношение рисков 0,013 [95% ДИ: 0,004-0,046]; p <0,001).
Влияние на состав тканей организма.
Изменения в составе тканей организма оценивали в дополнительном исследовании SURMOUNT-1 методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДЭРА). Результаты исследования методом ДЭРА показали, что применение тирзепатида сопровождалось более значительным снижением жировой массы по сравнению с безжировой массой тела, что привело к улучшению состава тканей организма в сравнении с плацебо через 72 недели. Более того, снижение общей жировой массы сопровождалось уменьшением количества висцерального жира. Данные результаты позволяют утверждать, что снижение общей массы тела главным образом связано с уменьшением количества жировой ткани, в том числе висцерального жира.
Улучшение физического функционирования.
У пациентов с ожирением или избыточным весом без диабета, получавших тирзепатид, были продемонстрированы небольшие улучшения качества жизни, связанные со здоровьем, включая физическое функционирование. Улучшения у пациентов, принимавших тирзепатид, были более значительными, чем у получавших плацебо. Качество жизни, связанное со здоровьем, оценивалось с использованием общего Краткого опросника для оценки состояния здоровья 36v2, редакция (SF-36v2).
Обследование сердечно-сосудистой системы.
Сердечно-сосудистый риск оценивали посредством метаанализа пациентов, имевших по крайней мере одно тяжелое нежелательное сердечно-сосудистое явление (ТНССЯ). Составная конечная точка ТНССЯ-4 включала смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, несмертельный инфаркт миокарда, несмертельный инсульт или госпитализацию по поводу нестабильной стенокардии.
Согласно результатам первичного метаанализа регистрационных исследований фазы 2 и 3 у пациентов с СД2 типа всего 116 пациентов (тирзепатид: 60 (n=4410), все препараты сравнения: 56 (n=2169) прошли по крайней мере одно обследование с подтверждением ТНССЯ−4: результаты показали, что тирзепатид не был связан с повышенным риском явлений со стороны сердечно-сосудистой системы по сравнению с несколькими препаратами сравнения (ЧСС: 0,81; ДИ: от 0,52 до 1,26).
Дополнительный анализ был проведен специально для исследования SURPASS-4, включавшего пациентов с установленным сердечно-сосудистым заболеванием. Все 109 пациентов (тирзепатид: 47 (n=995), инсулин гларгин: 62 (n=1000) прошли по крайней мере одну экспертизу с подтверждением ТНССЯ-4: результаты показали, что тирзепатид не был связан с повышенным риском явлений со стороны сердечно-сосудистой системы по сравнению с препаратом инсулин гларгин (ЧСС: 0,74; ДИ: от 0,51 до 1,08).
В трех плацебо-контролируемых исследованиях III фазы по контролю массы тела (SURMOUNT 1-3) в общей сложности у 27 пациентов произошло как минимум одно подтвержденное ТНССЯ (тирзепатид: 17 (n = 2806); плацебо: 10 (n = 1250); частота событий была одинаковой для плацебо и тирзепатида.
Артериальное давление.
В плацебо-контролируемых исследованиях III фазы у пациентов с СД2 применение тирзепатида приводило к снижению систолического и диастолического артериального давления в среднем на 6-9 и на 3-4 мм соответственно. У пациентов, принимавших плацебо, наблюдалось среднее снижение систолического и диастолического артериального давления на 2 мм по каждому показателю.
В трех плацебо-контролируемых исследованиях фазы 3 по контролю массы тела (SURMOUNT 1-3) лечение тирзепатидом привело к среднему снижению систолического и диастолического артериального давления на 7 и 4 мм соответственно. У пациентов, получавших плацебо, среднее снижение систолического и диастолического артериального давления составило <1 мм.
Уровень глюкозы в сыворотке крови натощак.
В исследованиях SURPASS-1-5 применение тирзепатида приводило к значительному снижению уровня глюкозы в крови натощак по сравнению с исходным уровнем (изменения от исходного уровня до первичной конечной точки составляли от −2,4 до −3,8 ммоль/л). Значительное снижение глюкозы в крови натощак по сравнению с исходным уровнем можно было наблюдать уже через 2 недели. Дальнейшее улучшение уровня глюкозы в крови натощак наблюдалось до 42 недель, затем сохранялось в течение самого длительного периода исследования - 104 недель.
Постпрандиальный уровень глюкозы.
В исследованиях SURPASS 1-5 применение тирзепатида приводило к значительному снижению среднего уровня глюкозы через 2 ч после приема пищи (среднее значение трех основных приемов пищи в день) по сравнению с исходным уровнем (изменения от исходного уровня до первичной конечной точки составляли от −3,35 до −4,85 ммоль/л).
Триглицериды.
В исследованиях SURPASS 1-5 тирзепатид в дозах 5, 10 и 15 мг приводил к снижению уровня триглицеридов в сыворотке крови на 15-19%, 18-27% и 21-25% соответственно.
В рамках исследования в течение 40 недель по сравнению с семаглутидом в дозе 1 мг тирзепатид в дозах 5, 10 и 15 мг приводил к снижению уровня триглицеридов в сыворотке на 19, 24 и 25% соответственно в сравнении со снижением на 12% при применении семаглутида в дозе 1 мг.
В рамках плацебо-контролируемого исследования III фазы в течение 72 недель у пациентов с ожирением или избыточной массой тела без СД2 лечение тирзепатидом в дозах 5, 10 и 15 мг приводило к снижению уровня триглицеридов в сыворотке крови на 24, 27 и 31% соответственно в сравнении со снижением на уровне 6% при применении плацебо.
Доля пациентов, достигших уровня HbA1c <5,7% без клинически значимой гипогликемии.
В 4 исследованиях без сочетания тирзепатида с базальным инсулином (SURPASS-1-4) от 93,6% до 100% пациентов достигли нормальной гликемии HbA1c <5,7% (<39 ммоль/моль), визит в первичной конечной точке с лечением тирзепатидом проходил без клинически значимой гипогликемии. В исследовании SURPASS-5 у 85,9% пациентов, принимавших тирзепатид и достигших уровня HbA1c <5,7% (<39 ммоль/моль), не имелось клинически значимой гипогликемии.
Возраст, пол, раса.
Возраст, пол, раса, этническая принадлежность, регион, а также исходный ИМТ, HbA1c, продолжительность диабета и уровень нарушения функции почек не влияли на эффективность тирзепатида при лечении СД2.
Возраст, пол, раса, этническая принадлежность, регион, исходный ИМТ, а также наличие или отсутствие преддиабета не влияли на эффективность тирзепатида в отношении контроля веса.
Данные доклинической безопасности.
Доклинические данные, основанные на исследованиях по фармакологической безопасности, хронической токсичности и генотоксичности, не выявили риска для человека.
Исследование канцерогенности в течение двух лет было проведено на самцах и самках крыс в дозах 0,15; 0,50 и 1,5 мг/кг (что в 0,12; 0,36 и 1,02 раза превышает максимальную рекомендуемую дозу для человека (МРДЧ) согласно AUC), вводимых п/к 2 раза в неделю. Тирзепатид вызывал увеличение числа С-клеточных опухолей щитовидной железы (аденомы и карциномы) во всех дозах по сравнению с контролем. Значение этих результатов для человека неизвестно.
В ходе исследования канцерогенности на трансгенных мышах rasH2 в течение 6 месяцев тирзепатид в дозах 1, 3 и 10 мг/кг при п/к введении 2 раза в неделю не вызывал увеличения частоты возникновения гиперплазии или неоплазии С-клеток щитовидной железы во всех исследованных дозах.
Исследования с применением тирзепатида на животных не выявили прямого негативного воздействия на фертильность.
В исследованиях репродуктивной токсичности было показано, что тирзепатид вызывал замедление роста плода и отклонения развития плода при воздействии ниже МРДЧ, по показателю AUC. У потомства наблюдалось увеличение частоты возникновения деформаций внешних, внутренних органов и скелета, а также изменения в развитии внутренних органов и скелета. У крыс и кроликов наблюдалось сокращение роста плода. Все негативные проявления в отношении репродуктивной функции наблюдались при приеме токсичных доз, кратно превышающих терапевтические.
Тирзепатид является агонистом рецепторов инсулинотропного полипептида (ГИП) и глюкагоноподобного пептида−1 (ГПП−1) длительного действия. Оба рецептора присутствуют на α- и β-эндокринных клетках поджелудочной железы, сердца, сосудистой системы, иммунных клетках (лейкоцитах), в кишечнике и почках. Рецепторы ГИП также присутствуют на адипоцитах.
Кроме того, рецепторы инсулинотропного полипептида (ГИП) и глюкагоноподобного пептида−1 (ГПП−1) экспрессируются в областях мозга, участвующих в регуляции аппетита.
Тирзепатид обладает высокой селективностью в отношении рецепторов ГИП и ГПП−1 человека. Тирзепатид обладает высокой аффинностью к рецепторам как ГИП, так и ГПП−1. Активность тирзепатида в отношении рецептора ГИП аналогична активности нативного гормона ГИП. Активность тирзепатида в отношении рецептора ГПП−1 ниже по сравнению с нативным гормоном ГПП−1.
Контроль гликемии. Тирзепатид улучшает контроль гликемии за счет снижения концентрации глюкозы в крови как натощак, так и после приема пищи у пациентов с сахарным диабетом типа 2 (СД2) за счет нескольких механизмов.
Регуляция аппетита и энергетический обмен. Тирзепатид снижает массу тела и массу жира в организме. Механизмы, связанные с уменьшением массы тела и жировой массы включают в себя снижение потребления пищи за счет регуляции аппетита. По данным клинических исследований, тирзепатид снижает потребление энергии и аппетит за счет усиления чувства сытости и насыщения, а также притупления чувства голода.
Фармакодинамические эффекты.
Секреция инсулина. Тирзепатид повышает чувствительность β-клеток поджелудочной железы к глюкозе. Он обеспечивает глюкозозависимое усиление первой и второй фазы секреции инсулина.
В ходе клэмп-исследования (конфокальная лазерная эндомикроскопия) гипергликемии у пациентов с СД2 тирзепатид сравнивали с плацебо и селективным агонистом рецептора ГПП−1 семаглутидом в дозе 1 мг в отношении секреции инсулина. Тирзепатид в дозе 15 мг повышал скорость секреции инсулина первой и второй фазы на 466% и 302% от исходного уровня соответственно. При применении плацебо изменений в скорости секреции инсулина в первой и второй фазах не наблюдалось.
Чувствительность к инсулину. Тирзепатид повышает чувствительность к инсулину.
Тирзепатид в дозе 15 мг повышал чувствительность всего организма к инсулину на 63%, что измерялось по М-значению, показателю поглощения глюкозы тканями с применением гиперинсулинемического эугликемического клэмп-метода. М-значение при применении плацебо не изменялось.
Тирзепатид снижает массу тела у пациентов с ожирением и избыточной массой тела, а также у пациентов с СД2 (независимо от массы тела), что может способствовать повышению чувствительности к инсулину. Сокращение потребления пищи при применении тирзепатида способствует снижению массы тела. Снижение массы тела в основном обусловлено уменьшением жировой массы.
Концентрация глюкагона. Тирзепатид снижал концентрацию глюкагона натощак и после приема пищи глюкозозависимым образом. Тирзепатид в дозе 15 мг снижал концентрацию глюкагона натощак на 28% и AUC глюкагона после приема смешанной пищи на 43% по сравнению с отсутствием изменений в группе плацебо.
Опорожнение желудка. Тирзепатид задерживает опорожнение желудка, что может замедлять поглощение глюкозы после еды и оказывать положительное влияние на постпрандиальную гликемию. Задержка опорожнения желудка, вызванная тирзепатидом, уменьшается в динамике.
Клиническая эффективность и безопасность.
СД2. Безопасность и эффективность тирзепатида оценивали в ходе пяти глобальных рандомизированных контролируемых исследованиях III фазы (SURPASS 1-5), основной целью которых был контроль гликемии. В исследованиях приняли участие 6263 пациентов с СД2, получавших терапию (4199 пациентов получали лечение тирзепатидом). Вторичные цели включали контроль массы тела, процент пациентов, достигших целевых показателей снижения веса, уровень глюкозы в сыворотке натощак и процент пациентов, достигших целевого показателя гликированного гемоглобина (HbA1c). Во всех пяти исследованиях III фазы оценивался тирзепатид в дозах 5, 10 и 15 мг. Все пациенты, получавшие тирзепатид, начинали лечение с дозы 2,5 мг в течение 4 недель. Затем дозу тирзепатида увеличивали на 2,5 мг каждые 4 недели до достижения назначенной дозы.
В качестве основной цели в ходе всех исследований лечение тирзепатидом продемонстрировало устойчивое, статистически значимое и клинически значимое снижение уровня HbA1 по сравнению с исходным уровнем и по сравнению с лечением плацебо или активным контрольным лечением (семаглутид, инсулин деглудек и инсулин гларгин) на период до 1 года. В одном из исследований указанные эффекты сохранялись до 2 лет. Также было продемонстрировано статистически значимое и клинически значимое снижение массы тела по сравнению с исходным уровнем. Результаты исследований III фазы представлены ниже на основе полученных данных о лечении без применения неотложной терапии в модифицированной популяции начавших лечение пациентов (mITT), состоящей из всех рандомизированных пациентов, которые получили по крайней мере 1 дозу исследуемого препарата, за исключением пациентов, прекративших лечение в рамках исследования вследствие ошибочного включения в исследование.
SURPASS-1 - монотерапия. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в течение 40 недель 478 пациентов с неадекватным контролем гликемии с помощью диеты и физических упражнений были рандомизированы в группы с применением тирзепатида в дозе 5, 10 или 15 мг 1 раз в неделю или плацебо. Средний возраст пациентов составлял 54 года, 52% составляли мужчины. На исходном уровне средняя продолжительность диабета у пациентов составляла 5 лет, а средний ИМТ составлял 32 кг/м2.
Таблица 1.
SURPASS-1: результаты на неделе 40.
| Модифицированная ITT-популяция (n) | Тирзепатид, 5 мг | Тирзепатид, 10 мг | Тирзепатид, 15 мг | Плацебо | |
| 121 | 121 | 120 | 113 | ||
| HbA1c, % | Исходный уровень (среднее) | 7,97 | 7,88 | 7,88 | 8,08 |
| Изменение от исходного уровня | −1,87 | −1,89 | −2,07 | +0,04 | |
| Отличие от плацебо [95% ДИ] | −1,91** [−2,18, −1,63] | −1,93** [−2,21, −1,65] | −2,11** [−2,39, −1,83] | - | |
| HbA1c, ммоль/моль | 63,6 | 62,6 | 62,6 | 64,8 | |
| −20,4 | −20,7 | −22,7 | +0,4 | ||
| [95% ДИ] | −20,8** [−23,9, −17,8] | −21,1** [−24,1, −18,0] | −23,1** [−26,2, −20,0] | - | |
| Пациенты (%), достигшие уровня HbA1c | <7% | 86,8** | 91,5** | 87,9** | 19,6 |
| ≤6,5% | 81,8†† | 81,4†† | 86,2†† | 9,8 | |
| <5,7% | 33,9** | 30,5** | 51,7** | 0,9 | |
| Глюкоза сыворотки крови натощак (ммоль/л) | 8,5 | 8,5 | 8,6 | 8,6 | |
| −2,4 | −2,6 | −2,7 | +0,7 | ||
| Отличие от плацебо [95% ДИ] | −3,13** [−3,71, −2,56] | −3,26** [−3,84, −2,69] | −3,45** [−4,04, −2,86] | - | |
| Глюкоза сыворотки крови натощак (мг/дл) | 153,7 | 152,6 | 154,6 | 155,2 | |
| −43,6 | −45,9 | −49,3 | +12,9 | ||
| −56,5** [−66,8, −46,1] | −58,8** [−69,2, −48,4] | −62,1** [−72,7, −51,5] | - | ||
| Масса тела (кг) | 87,0 | 85,7 | 85,9 | 84,4 | |
| −7,0 | −7,8 | −9,5 | −0,7 | ||
| −6,3** [−7,8, −4,7] | −7,1** [−8,6, −5,5] | −8,8** [−10,3, −7,2] | - | ||
| Пациенты (%), достигшие потери массы тела | ≥5% | 66,9†† | 78,0†† | 76,7†† | 14,3 |
| ≥10% | 30,6†† | 39,8†† | 47,4†† | 0,9 | |
| ≥15% | 13,2† | 17,0† | 26,7† | 0,0 | |
*p <0,05, **p <0,001 в отношении превосходства, с поправкой на множественность.
†p <0,05,††p <0,001 по сравнению с плацебо, без поправки на множественность.
p <0,05, p <0,001 по сравнению с исходным уровнем, без поправки на множественность.
Рисунок 1. Средний показатель HbA1c, % и средняя масса тела (кг) от исходного уровня до недели 40.
SURPASS-2 - комбинированная терапия с метформином. В открытом двойном слепом исследовании с использованием препарата сравнения (в отношении назначения дозы тирзепатида) в течение 40 недель 1879 пациентов были рандомизированы в группы с применением тирзепатида в дозе 5, 10 или 15 мг 1 раз в неделю или семаглутида в дозе 1 мг 1 раз в неделю, в обеих группах пациенты получали препарат в сочетании с метформином. Средний возраст пациентов составлял 57 лет, 47% составляли мужчины. На исходном уровне средняя продолжительность диабета у пациентов составляла 9 лет, а средний ИМТ составлял 34 кг/м2.
Таблица 2.
SURPASS-2: результаты на неделе 40.
| 470 | 469 | 469 | 468 | ||
| 8,33 | 8,31 | 8,25 | 8,24 | ||
| −2,09 | −2,37 | −2,46 | −1,86 | ||
| Различие с семаглутидом [95% ДИ] | −0,23** [−0,36, −0,10] | −0,51** [−0,64, −0,38] | −0,60** [−0,73, −0,47] | - | |
| 67,5 | 67,3 | 66,7 | 66,6 | ||
| −22,8 | −25,9 | −26,9 | −20,3 | ||
| [95% ДИ] | −2,5** [−3,9, −1,1] | −5,6** [−7,0, −4,1] | −6,6** [−8,0, −5,1] | N/A | |
| <7% | 85,5* | 88,9** | 92,2** | 81,1 | |
| ≤6,5% | 74,0† | 82,1†† | 87,1†† | 66,2 | |
| <5,7% | 29,3†† | 44,7** | 50,9** | 19,7 | |
| 9,67 | 9,69 | 9,56 | 9,49 | ||
| −3,11 | −3,42 | −3,52 | −2,70 | ||
| [95% ДИ] | −0,41† [−0,65, −0,16] | −0,72†† [−0,97, −0,48] | −0,82†† [−1,06, −0,57] | - | |
| 174,2 | 174,6 | 172,3 | 170,9 | ||
| −56,0 | −61,6 | −63,4 | −48,6 | ||
| [95% ДИ] | −7,3† [−11,7, −3,0] | −13,0†† [−17,4, −8,6] | −14,7†† [−19,1, −10,3] | - | |
| 92,6 | 94,9 | 93,9 | 93,8 | ||
| −10,3 | −12,4 | −6,2 | |||
| [95% ДИ] | −1,7** [−2,6, −0,7] | −4,1** [−5,0, −3,2] | −6,2** [−7,1, −5,3] | - | |
| ≥5% | 68,6† | 82,4†† | 58,4 | ||
| ≥10% | 35,8†† | 52,9†† | 64,9†† | 25,3 | |
| ≥15% | 15,2† | 27,7† | 39,9† | 8,7 | |
*p <0,05, **p <0,001 в отношении превосходства, с поправкой на множественность.
†p <0,05,††p <0,001 по сравнению с 1 мг семаглутида, без поправки на множественность.
p <0,05, p <0,001 по сравнению с исходным уровнем, без поправки на множественность.
Рисунок 2. Средний показатель HbA1c, % и средняя масса тела (кг) от исходного уровня до недели 40.
SURPASS-3 - комбинированная терапия с метформином с натрий-глюкозным котранспортером 2-го типа (SGLT2i) или без него. В открытом исследовании с активным препаратом сравнения в течение 52 недель 1444 пациента были рандомизированы в группы с применением тирзепатида в дозе 5, 10 или 15 мг 1 раз в неделю или препарата инсулин деглудек, в обоих группах пациенты получали препарат в сочетании с метформином, с SGLT2i или без него. У 32% пациентов применялся SGLT2i на исходном уровне. На исходном уровне у пациентов имелась средняя продолжительность диабета в течение 8 лет, средний ИМТ - 34 кг/м2, средний возраст - 57 лет, 56% из них составляли мужчины.
Пациенты, получавшие препарат инсулин деглудек, начинали с дозы 10 единиц/сутки, которую корректировали с использованием алгоритма для достижения целевого уровня глюкозы в крови натощак <5 ммоль/л. Средняя доза препарата инсулин деглудек на неделе 52 составила 49 единиц/сутки.
Таблица 3.
SURPASS-3: результаты на неделе 52.
| Титрованный инсулин деглудек | |||||
| 358 | 360 | 358 | 359 | ||
| 8,17 | 8,19 | 8,21 | 8,13 | ||
| −1,93 | −2,20 | −1,34 | |||
| Различие с препаратом инсулин деглудек [95% ДИ] | −0,59** [−0,73, −0,45] | −0,86** [−1,00, −0,72] | −1,04** [−1,17, −0,90] | - | |
| 65,8 | 66,0 | 66,3 | 65,4 | ||
| −21,1 | −24,0 | −26,0 | −14,6 | ||
| [95% ДИ] | −6,4** [−7,9, −4,9] | −9,4** [−10,9, −7,9] | −11,3** [−12,8, −9,8] | - | |
| Пациенты, достигшие уровня HbA1c, % | <7% | 82,4** | 89,7** | 92,6** | 61,3 |
| ≤6,5% | 71,4†† | 80,3†† | 85,3†† | 44,4 | |
| <5,7% | 25,8†† | 38,6†† | 48,4†† | 5,4 | |
| Глюкоза сыворотки крови натощак, ммоль/л | 9,54 | 9,48 | 9,35 | 9,24 | |
| −2,68 | −3,04 | −3,29 | −3,09 | ||
| [95% ДИ] | 0,41† [0,14, 0,69] | 0,05 [−0,24, 0,33] | −0,20 [−0,48, 0,08] | - | |
| Глюкоза сыворотки крови натощак, мг/дл | 171,8 | 170,7 | 168,4 | 166,4 | |
| −48,2 | −54,8 | −59,2 | −55,7 | ||
| [95% ДИ] | 7,5† [2,4, 12,5] | 0,8 [−4,3, 5,9] | −3,6 [−8,7, 1,5] | - | |
| Масса тела, кг | 94,5 | 94,3 | 94,9 | 94,2 | |
| −7,5 | −10,7 | −12,9 | +2,3 | ||
| [95% ДИ] | −9,8** [−10,8, −8,8] | −13,0** [−14,0, −11,9] | −15,2** [−16,2, −14,2] | - | |
| Пациенты, достигшие потери массы тела, % | ≥5% | 66,0†† | 83,7†† | 87,8†† | 6,3 |
| ≥10% | 37,4†† | 55,7†† | 69,4†† | 2,9 | |
| ≥15% | 12,5†† | 28,3†† | 42,5†† | 0,0 | |
*p <0,05, **p <0,001 в отношении превосходства, с поправкой на множественность.
†p <0,05, ††p <0,001 по сравнению с препаратом инсулин деглудек, без поправки на множественность.
p <0,05, p <0,001 по сравнению с исходным уровнем, без поправки на множественность.
Рисунок 3. Среднее значение HbA1c, % и средняя масса тела (кг) от исходного уровня до недели 52.
Непрерывный мониторинг глюкозы.
При оценке 24-часовых профилей глюкозы у 243 пациентов, регистрируемых с помощью слепого непрерывного мониторинга глюкозы, было показано, что у пациентов, получавших тирзепатид в течение 52 недель (в дозе 10 и 15 мг), продолжительность удержания уровня значения глюкозы в нормальном диапазоне (71-140 мг/дл, 3,9-7,8 ммоль/л) была значимо выше, чем у пациентов, получавших инсулин деглудек (73 и 48% соответственно).
SURPASS-4 - комбинированная терапия с 1-3 пероральными противодиабетическими лекарственными препаратами: метформин, препараты сульфонилмочевины или SGLT2i. В открытом исследовании с активным препаратом сравнения продолжительностью до 104 недель (основная конечная точка - 52 недели) 2002 пациента с СД2 и повышенным риском сердечно-сосудистых явлений были рандомизированы в группы с применением тирзепатида в дозе 5, 10 или 15 мг 1 раз в неделю или препарата инсулин гларгин один раз в день на фоне приема метформина (95%) и/или сульфонилмочевины (54%), и/или SGLT2i (25%). На исходном уровне у пациентов имелась средняя продолжительность диабета в течение 12 лет, средний ИМТ - 33 кг/м2, средний возраст - 64 года, 63% из них составляли мужчины. Пациенты, получавшие препарат инсулин гларгин, начинали применение с дозы 10 единиц/сутки, которую корректировали с использованием алгоритма для достижения целевого уровня глюкозы в крови натощак <5,6 ммоль/л. Средняя доза препарата инсулин гларгин на неделе 52 составила 44 единиц/сутки.
Таблица 4.
SURPASS-4: результаты на неделе 52.
| Титрованный инсулин гларгин | |||||
| 328 | 326 | 337 | 998 | ||
| 52 недели | |||||
| 8,52 | 8,60 | 8,52 | 8,51 | ||
| −2,24 | −2,43 | −2,58 | −1,44 | ||
| Различие с препаратом инсулин гларгин [95% ДИ] | −0,80** [−0,92, −0,68 | −0,99** [−1,11, −0,87] | −1,14** [−1,26, −1,02] | - | |
| 69,6 | 70,5 | 69,6 | 69,5 | ||
| −24,5 | −26,6 | −28,2 | −15,7 | ||
| [95% ДИ] | [−10,1, −7,4] | −10,9** [−12,3, −9,6] | −12,5** [−13,8, −11,2] | - | |
| <7% | 81,0** | 88,2** | 90,7** | 50,7 | |
| ≤6,5% | 76,0†† | 81,1†† | 31,7 | ||
| <5,7% | 23,0†† | 32,7†† | 43,1†† | 3,4 | |
| 9,57 | 9,75 | 9,67 | 9,37 | ||
| −2,80 | −3,06 | −2,84 | |||
| [95% ДИ] | 0,04 [−0,22, 0,30] | −0,21 [−0,48, 0,05] | −0,44†† [−0,71, −0,18] | - | |
| 172,3 | 175,7 | 174,2 | 168,7 | ||
| −50,4 | −54,9 | −59,3 | −51,4 | ||
| [95% ДИ] | 1,0 [−3,7, 5,7] | −3,6 [−8,2, 1,1] | −8,0†† [−12,6, −3,4] | - | |
| 90,3 | 90,7 | 90,0 | 90,3 | ||
| −7,1 | −11,7 | +1,9 | |||
| [95% ДИ] | −9,0** [−9,8, −8,3] | −11,4** [−12,1, −10,6] | −13,5** [−14,3, −12,8] | - | |
| ≥5% | 62,9†† | 77,6†† | 8,0 | ||
| ≥10% | 35,9†† | 53,0†† | 65,6†† | 1,5 | |
| ≥15% | 13,8†† | 24,0†† | 36,5†† | 0,5 | |
*p <0,05, **p <0,001 в отношении превосходства, с поправкой на множественность.
†p <0,05, ††p <0,001 по сравнению с препаратом инсулин гларгин, без поправки на множественность.
p <0,05, p <0,001 по сравнению с исходным уровнем, без поправки на множественность.
Рисунок 4. Среднее значение HbA1c, % и средняя масса тела (кг) от исходного уровня до недели 52.
SURPASS-5 - комбинированная терапия с титрованным базальным инсулином, с приемом метформина или без него. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в течение 40 недель 475 пациентов с несоответствующим контролем гликемии, принимавшие препарат инсулин гларгин на фоне приема метформина или без него, были рандомизированы в группы с применением тирзепатида в дозе 5, 10 или 15 мг 1 раз в неделю или плацебо. Дозы препарата инсулин гларгин корректировались с использованием алгоритма для достижения целевого уровня глюкозы в крови натощак <5,6 ммоль/л. На исходном уровне у пациентов имелась средняя продолжительность диабета в течение 13 лет, средний ИМТ - 33 кг/м2, средний возраст - 61 год, 56% из них составляли мужчины. Общая расчетная медианная доза препарата инсулин гларгин на исходном уровне составляла 34 единицы/сут. Средняя доза препарата инсулин гларгин на неделе 40 составила 38, 36, 29 и 59 единиц/сутки для тирзепатида в дозе 5, 10, 15 мг и плацебо соответственно.
Таблица 5.
SURPASS-5: результаты на неделе 40.
| 116 | 118 | 118 | 119 | ||
| 8,29 | 8,34 | 8,22 | 8,39 | ||
| −2,23 | −2,59 | −0,93 | |||
| [95% ДИ] | −1,30** [−1,52, −1,07] | −1,66** [−1,88, −1,43] | −1,65** | - | |
| 67,1 | 67,7 | 66,4 | 68,2 | ||
| −24,4 | −28,3 | −10,2 | |||
| [95% ДИ] | −14,2** [−16,6, −11,7] | −18,1** [−20,6, −15,7] | [−20,5, −15,6] | - | |
| <7% | 93,0** | 97,4** | 94,0** | 33,9 | |
| ≤6,5% | 80,0†† | 94,7†† | 92,3†† | 17,0 | |
| <5,7% | 26,1†† | 47,8†† | 62,4†† | 2,5 | |
| 9,00 | 9,04 | 8,91 | 9,13 | ||
| −3,41 | −3,77 | −3,76 | −2,16 | ||
| [95% ДИ] | −1,25** [−1,64, −0,86] | −1,61** [−2,00, −1,22] | - | ||
| 162,2 | 162,9 | 160,4 | 164,4 | ||
| −61,4 | −67,9 | −67,7 | −38,9 | ||
| [95% ДИ] | −22,5** [−29,5, −15,4] | −29,0** [−36,0, −22,0] | −28,8** [−35,9, −21,6] | - | |
| 95,5 | 95,4 | 96,2 | 94,1 | ||
| −8,2 | −10,9 | +1,7 | |||
| [95% ДИ] | −7,8** [−9,4, −6,3] | −9,9** [−11,5, −8,3] | −12,6** [−14,2, −11,0] | - | |
| ≥5% | 53,9†† | 64,6†† | 84,6†† | 5,9 | |
| ≥10% | 22,6†† | 46,9†† | 51,3†† | 0,9 | |
| ≥15% | 7,0† | 26,6† | 31,6†† | 0,0 | |
*p <0,05, **p <0,001 в отношении превосходства, с поправкой на множественность.
†p <0,05,††p <0,001 по сравнению с плацебо, без поправки на множественность.
p <0,05, p <0,001 по сравнению с исходным уровнем, без поправки на множественность.
Рисунок 5. Средний показатель HbA1c, % и средняя масса тела (кг) от исходного уровня до недели 40.
Контроль массы тела.
В трех международных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях III фазы (SURMOUNT-1, SURMOUNT-3, SURMOUNT-4) проводилась оценка эффективности и безопасности тирзепатида в отношении контроля веса в сочетании со снижением потребления калорий и повышением физической активностью у пациентов с ожирением (ИМТ ≥30 кг/м2) или избыточной массой тела (ИМТ ≥27 до <30 кг/м2) и по меньшей мере одним сопутствующим заболеванием, связанным с избыточным весом (например, дислипидемия, которую лечат или не лечат, гипертония, обструктивное апноэ сна или сердечно-сосудистые заболевания), а также с преддиабетом или нормогликемией, но без сахарного диабета типа 2. В исследования было включено 3900 взрослых пациентов, из которых 2518 по результатам рандомизации получали тирзепатид.
Терапия тирзепатидом продемонстрировала клинически значимое и устойчивое снижение веса по сравнению с плацебо. Кроме того, в исследовании SURMOUNT-1 более высокий процент пациентов достигал снижения веса ≥5, ≥10, ≥15 и ≥20% при применении тирзепатида по сравнению с плацебо.
Эффективность и безопасность тирзепатида для контроля веса у пациентов с СД2 оценивались в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы 3 (SURMOUNT-2) и в подгруппе пациентов с ИМТ ≥27 кг/м2 в рамках пяти рандомизированных исследованиях фазы 3 (SURPASS-1-5). В эти исследования были включены 6330 пациентов с ИМТ ≥27 кг/м2 (4249 рандомизированы для лечения тирзепатидом). В исследовании SURMOUNT-2 лечение тирзепатидом продемонстрировало клинически значимое и устойчивое снижение веса по сравнению с группой плацебо. Доля пациентов, достигших ≥5, ≥10, ≥15 и ≥20% снижения веса при лечении тирзепатидом, была значимо больше по сравнению с таковой в группе плацебо. Анализ подгрупп пациентов с ожирением или избыточным весом в исследованиях SURPASS (составляющих 86% от общей популяции исследований SURPASS 1-5) показал устойчивое снижение веса, а также более высокий процент пациентов, достигших целевых показателей снижения веса по сравнению с активным препаратом сравнения/плацебо.
Во всех исследованиях SURMOUNT использовалась та же схема повышения дозы тирзепатида, что и в исследовании SURPASS (начиная с 2,5 мг в течение 4 недель, затем доза препарата увеличивалась с шагом 2,5 мг каждые 4 недели до достижения назначенной дозы).
SURMOUNT-1. В рамках двойного слепого плацебо-контролируемого исследования в течение 72 недель приняли участие 2539 взрослых пациентов с ожирением (ИМТ ≥30 кг/м2) или избыточным весом (ИМТ ≥27 до <30 кг/м2) и по крайней мере c одним сопутствующим заболеванием, связанным с массой тела, были рандомизированы в группы с применением тирзепатида в дозе 5, 10 или 15 мг 1 раз в неделю или плацебо. Всем пациентам была рекомендована диета с пониженным содержанием калорий и повышенная физическая активность на протяжении всего исследования. На начало исследования средний возраст пациентов составлял 45 лет, доля женщин 67,5%, доля пациентов с преддиабетом 40,6%. Средний ИМТ в начале исследования составлял - 38 кг/м2.
Таблица 6.
SURMOUNT-1: результаты на неделе 72.
| Модифицированная ITT-популяция (n) | ||||
| 630 | 636 | 630 | 643 | |
| Масса тела | ||||
| Исходный уровень, кг | 102,9 | 105,9 | 105,5 | 104,8 |
| Изменение от исходного уровня, % | −16,0†† | −21,4†† | −22,5†† | −2,4 |
| Отличие от плацебо, % [95% ДИ] | [−14,6, −12,5] | −18,9** [−20,0, −17,8] | −20,1** [−21,2, −19,0] | - |
| Изменение от исходного уровня, кг | −16,1†† | −22,2†† | −23,6†† | −2,4†† |
| Отличие от плацебо, кг [95% ДИ] | −13,8 [−15,0, −12,6] | −19,8 [−21,0, −18,6] | −21,2 [−22,4, −20,0] | - |
| Пациенты, достигшие снижения массы тела, % | ||||
| ≥5% | 89,4** | 96,2** | 96,3** | 27,9 |
| ≥10% | 73,4 | 85,9** | 90,1** | 13,5 |
| ≥15% | 50,2 | 73,6** | 78,2** | 6,0 |
| ≥20% | 31,6 | 55,5** | 62,9** | 1,3 |
| Окружность талии, см | ||||
| Базовая линия | 113,2 | 114,9 | 114,4 | 114,0 |
| −14,6†† | −19,4†† | −19,9†† | −3,4†† | |
| [95% ДИ] | −11,2 [−12,3, −10,0] | −16,0** [−17,2, −14,9] | −16,5** [−17,7, −15,4] | - |
††p <0,001 по сравнению с исходным уровнем.
**p <0,001 по сравнению с плацебо, с поправкой на множественность.
p <0,001 по сравнению с плацебо, без поправки на множественность.
Рисунок 6. Среднее изменение массы тела (%) с исходного уровня до недели 72.
В исследовании SURMOUNT-1 дозы тирзепатида по 5, 10 и 15 мг для разных пациентов приводили по сравнению с плацебо к значительному улучшению систолического артериального давления (−8,1 мм в сравнении с −1,3 мм ), триглицеридов (−27,6% в сравнении с −6,3%), холестерина липопротеинов невысокой плотности (−11,3% в сравнении с −1,8%), холестерина липопротеинов высокой плотности (7,9% в сравнении с 0,3%) и концентрации инсулина натощак (−46,9% в сравнении с −9,7%).
Среди пациентов с преддиабетом на исходном уровне (N=1032) в исследовании SURMOUNT-1 95,3% пациентов, получавших тирзепатид, пришли к нормогликемии на 72 неделе по сравнению с 61,9% пациентов в группе плацебо.
SURMOUNT-2. В 72-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 938 взрослых пациентов с ожирением (ИМТ ≥30 кг/м2) или с избыточной массой тела (ИМТ от 27 до <30 кг/м2) и СД2 были рандомизированы в группу с применением тирзепатида 10 мг или 15 мг 1 раз в неделю или в группу плацебо. Пациенты, имеющие уровень HbA1c 7-10%, включенные в исследование, получали лечение либо только диетой и физическими упражнениями, либо одним или несколькими пероральными антигипергликемическими препаратами. Всем пациентам было рекомендовано снижение калорийности рациона и увеличение физической активности на протяжении всего исследования. Средний возраст пациентов составил 54 года, 51% - женщины. Средний ИМТ в начале исследования был 36,1 кг/м2.
Таблица 7.
SURMOUNT-2: результаты на неделе 72.
| 312 | 311 | 315 | |
| 101,1 | 99,5 | 101,7 | |
| −13,4†† | −15,7†† | −3,3†† | |
| [95% ДИ] | −10,1** [−11,5, −8,8] | −12,4** [−13,7, −11,0] | - |
| −13,5†† | −15,6†† | −3,2 | |
| [95% ДИ] | [−11,7, −8,8] | [−13,8,−11,0] | - |
| ≥5% | 81,6** | 86,4** | 30,5 |
| ≥10% | 63,4** | 69,6** | 8,7 |
| ≥15% | 41,4** | 51,8** | 2,6 |
| ≥20% | 23,0** | 34,0** | 1,0 |
| Окружность талии, см) | |||
| 114,3 | 114,6 | 116,1 | |
| −11,2†† | −13,8†† | ||
| [95% ДИ] | [−9,2, −6,4] | −10,4** [−11,8, −8,9] | - |
| 64,1 | 64,7 | 63,4 | |
| −23,4†† | −24,3†† | −1,8† | |
| [95% ДИ] | −21,6** [−23,5, −19,6] | [−24,4, −20,6] | - |
| 8,0 | 8,1 | 8,0 | |
| −2,1†† | −2,2†† | −0,2† | |
| −2,0** [−2,2, −1,8] | −2,1** [−2,2, −1,9] | - | |
| <7% | 90,0** | 29,3 | |
| ≤6,5% | 84,1** | 86,7** | 15,5 |
| <5,7% | 50,2** | 55,3** | 2,8 |
| ФСГ, ммоль/л) | |||
| 8,8 | 9,0 | 8,7 | |
| −2,7†† | −2,9†† | −0,1 | |
| [95% ДИ] | −2,6** [−2,9, −2,3] | −2,7** [−3,1, −2,4] | - |
| ФСГ, мг/дл | |||
| 157,8 | 161,5 | 156,7 | |
| −49,2†† | −51,7†† | −2,4 | |
| [95% ДИ] | −46,8** [−52,7, −40,9] | −49,3** [−55,2, −43,3] | - |
†p <0,05 по сравнению с исходным уровнем.
††p <0,001 по сравнению с исходным уровнем.
**p <0,001 по сравнению с плацебо, с поправкой на множественность.
p <0,001 по сравнению с плацебо, без поправки на множественность.
Рисунок 7. Среднее изменение массы тела (%) от исходного уровня до 72-й недели.
В исследовании SURMOUNT-2 в группах пациентов получавших тирзепатид в дозах 10 и 15 мг, наблюдалось значительное улучшение показателей систолического артериального давления (−7,2 мм против −1,0 мм ), триглицеридов (−28,6% против −5,8%), не-ЛПВП (−6,6% против 2,3%) и ЛПВП (8,2% против 1,1%) по сравнению с плацебо.
SURMOUNT-3. В рамках 84-недельного исследования, 806 взрослых пациентов с ожирением (ИМТ >30 кг/м2) или с избыточным весом (ИМТ от >27 до <30 кг/м2) и как минимум одним сопутствующим заболеванием, связанным с избыточным весом, в течение 12 недель перед исследованием участвовали в подготовительном этапе, включающем низкокалорийную диету (1200-1500 ккал/день), повышенную физическую активность и частое консультирование по вопросам пищевого поведения. По окончании 12-недельного подготовительного периода 579 пациентов, достигших снижения веса более чем на 5,0%, были рандомизированы в группу тирзепатида в максимально переносимой дозе (МПД) 10 или 15 мг 1 раз в неделю или плацебо в течение 72 недель (двойное слепое исследование). Пациенты соблюдали диету с пониженным содержанием калорий и повышенной физической активностью на протяжении всего исследования. Средний возраст пациентов на момент рандомизации составлял 46 лет, 63% - женщины. Средний ИМТ на момент рандомизации составлял 35,9 кг/м2.
Таблица 8.
SURMOUNT-3: результаты на неделе 72.
| Модифицированная ITT-популяция (n) | Тирзепатид МПД | Плацебо |
| 287 | 292 | |
| Базовая линия1, кг | 102,3 | 101,3 |
| Изменение от исходного уровня1, % | −21,1†† | 3,3 |
| [95% ДИ] | −24,5** [−26,1, −22,8] | - |
| Изменение по сравнению с исходным уровнем1, кг | −21,5†† | 3,5†† |
| Отличие по сравнению с плацебо, кг [95% ДИ] | −25,0 [−26,9, −23,2] | - |
| Пациенты, достигшие снижение массы тела, % | ||
| ≥5% | 94,4** | 10,7 |
| ≥10% | 88,0** | 4,8 |
| ≥15% | 73,9** | 2,1 |
| ≥20% | 54,9** | 1,0 |
| Пациенты, сохранившие ≥80% массы тела, потерянной в течение 12-недельного периода введения препарата, % | 98,6** | 37,8 |
| Базовая линия1 | 109,2 | 109,6 |
| Изменение от исходного уровня1 | −16,8†† | 1,1 |
| [95% ДИ] | −17,9** [−19,5, −16,3] | - |
1 Рандомизация (неделя 0).
††p <0,001 по сравнению с исходным уровнем1.
**p <0,001 по сравнению с плацебо, с поправкой на множественность.
p <0,001 по сравнению с плацебо, без поправки на множественность.
Рисунок 8. Среднее изменение массы тела (%) с 12-й по 72-ю неделю.
SURMOUNT-4. В 88-недельном исследовании с участием 783 взрослых пациентов с ожирением (ИМТ >30 кг/м2) или с избыточной массой тела (ИМТ от >27 до <30 кг/м2) и как минимум одним сопутствующим заболеванием, связанным с избыточным весом, были включены в 36-недельный подготовительный период, включающий терапию тирзепатидом. В начале подготовительного периода средняя масса тела пациентов составляла 107,0 кг, а средний ИМТ - 38,3 кг/м2. В конце подготовительного периода 670 пациентов, достигших МПД тирзепатида в дозе 10 или 15 мг, были рандомизированы для продолжения лечения тирзепатидом 1 раз в неделю или перехода на плацебо в течение 52 недель (двойная слепая фаза). На протяжении всего исследования пациенты получали рекомендации по снижению калорийности рациона и увеличению физической активности. На момент рандомизации (36-я неделя) средний возраст пациентов составлял 49 лет, 71% - женщины. Средняя масса тела на момент рандомизации составляла 85,2 кг, а средний ИМТ - 30,5 кг/м2.
Пациенты, продолжившие лечение тирзепатидом в течение дополнительных 52 недель (в общей сложности до 88 недель), сохранили и продолжили снижение веса после первоначального снижения веса, достигнутого в течение 36 недель подготовительной фазы. Снижение веса было более значительным и клинически значимым по сравнению с группой плацебо, в которой наблюдалось значительное восстановление массы тела, потерянной во время подготовительной фазы ( см таблицу 9 и рисунок 9). Тем не менее наблюдаемая средняя масса тела пациентов, получавших плацебо, на 88-й неделе была ниже, чем в начале подготовительной фазы ( см рисунок 9).
Таблица 9.
SURMOUNT-4: результаты на неделе 88.
| Модифицированная ITT-популяция (n) только пациенты на 36-й неделе | Тирзепатид МПД | Плацебо |
| 335 | 335 | |
| Вес на неделе 0 (исходный уровень), кг | 106,7 | 107,8 |
| Вес на 36-й неделе (рандомизация), кг | 84,5 | 85,9 |
| Изменение по сравнению с 36-й неделей по 88-ю неделю, % | −6,7†† | 14,8†† |
| Отличие по сравнению с плацебо на 88-й неделе, % [95% ДИ] | −21,4** [−22,9, −20,0] | - |
| Изменение по сравнению с 36-й неделей по 88-ю неделю, кг | −5,7†† | 11,9†† |
| Отличие по сравнению с плацебо на 88-й неделе, кг [95% ДИ] | −17,6 [−18,8, −16,4] | - |
| Пациенты, достигшие снижения массы тела с 0-й по 88-ю неделю, % | ||
| ≥5% | 98,5** | 69,0 |
| ≥10% | 44,4 | |
| ≥15% | 87,1** | 24,0 |
| ≥20% | 72,6** | 11,6 |
| Пациенты, сохранившие на 88-й неделе >80% массы тела, потерянной в течение 36-недельного периода введения препарата, % | 93,4** | 13,5 |
| Базовая линия (неделя 0) | 114,9 | 115,6 |
| Рандомизация (неделя 36) | 96,7 | 98,2 |
| Изменения по сравнению с рандомизацией (неделя 36) | −4,6†† | 8,3†† |
| −12,9** [−14,1, −11,7] | - | |
††p <0.001 по сравнению с исходным уровнем.
**p <0.001 по сравнению с плацебо, с поправкой на множественность.
p <0.001 по сравнению с плацебо, без поправки на множественность.
Рисунок 9. Среднее изменение массы тела (%) от исходного уровня (неделя 0) до недели 88.
Риск восстановления веса до уровня >95% от исходного веса (неделя 0) на 88-й неделе исследования.
Анализ времени до наступления события показал, что продолжение лечения тирзепатидом в течение двойного слепого периода снижало риск возвращения к массе тела более 95%, наблюдавшейся на неделе 0, для тех, кто уже потерял не менее 5% с недели 0, примерно на 99% по сравнению с плацебо (отношение рисков 0,013 [95% ДИ: 0,004-0,046]; p <0,001).
Влияние на состав тканей организма.
Изменения в составе тканей организма оценивали в дополнительном исследовании SURMOUNT-1 методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДЭРА). Результаты исследования методом ДЭРА показали, что применение тирзепатида сопровождалось более значительным снижением жировой массы по сравнению с безжировой массой тела, что привело к улучшению состава тканей организма в сравнении с плацебо через 72 недели. Более того, снижение общей жировой массы сопровождалось уменьшением количества висцерального жира. Данные результаты позволяют утверждать, что снижение общей массы тела главным образом связано с уменьшением количества жировой ткани, в том числе висцерального жира.
Улучшение физического функционирования.
У пациентов с ожирением или избыточным весом без диабета, получавших тирзепатид, были продемонстрированы небольшие улучшения качества жизни, связанные со здоровьем, включая физическое функционирование. Улучшения у пациентов, принимавших тирзепатид, были более значительными, чем у получавших плацебо. Качество жизни, связанное со здоровьем, оценивалось с использованием общего Краткого опросника для оценки состояния здоровья 36v2, редакция (SF-36v2).
Обследование сердечно-сосудистой системы.
Сердечно-сосудистый риск оценивали посредством метаанализа пациентов, имевших по крайней мере одно тяжелое нежелательное сердечно-сосудистое явление (ТНССЯ). Составная конечная точка ТНССЯ-4 включала смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, несмертельный инфаркт миокарда, несмертельный инсульт или госпитализацию по поводу нестабильной стенокардии.
Согласно результатам первичного метаанализа регистрационных исследований фазы 2 и 3 у пациентов с СД2 типа всего 116 пациентов (тирзепатид: 60 (n=4410), все препараты сравнения: 56 (n=2169) прошли по крайней мере одно обследование с подтверждением ТНССЯ−4: результаты показали, что тирзепатид не был связан с повышенным риском явлений со стороны сердечно-сосудистой системы по сравнению с несколькими препаратами сравнения (ЧСС: 0,81; ДИ: от 0,52 до 1,26).
Дополнительный анализ был проведен специально для исследования SURPASS-4, включавшего пациентов с установленным сердечно-сосудистым заболеванием. Все 109 пациентов (тирзепатид: 47 (n=995), инсулин гларгин: 62 (n=1000) прошли по крайней мере одну экспертизу с подтверждением ТНССЯ-4: результаты показали, что тирзепатид не был связан с повышенным риском явлений со стороны сердечно-сосудистой системы по сравнению с препаратом инсулин гларгин (ЧСС: 0,74; ДИ: от 0,51 до 1,08).
В трех плацебо-контролируемых исследованиях III фазы по контролю массы тела (SURMOUNT 1-3) в общей сложности у 27 пациентов произошло как минимум одно подтвержденное ТНССЯ (тирзепатид: 17 (n = 2806); плацебо: 10 (n = 1250); частота событий была одинаковой для плацебо и тирзепатида.
Артериальное давление.
В плацебо-контролируемых исследованиях III фазы у пациентов с СД2 применение тирзепатида приводило к снижению систолического и диастолического артериального давления в среднем на 6-9 и на 3-4 мм соответственно. У пациентов, принимавших плацебо, наблюдалось среднее снижение систолического и диастолического артериального давления на 2 мм по каждому показателю.
В трех плацебо-контролируемых исследованиях фазы 3 по контролю массы тела (SURMOUNT 1-3) лечение тирзепатидом привело к среднему снижению систолического и диастолического артериального давления на 7 и 4 мм соответственно. У пациентов, получавших плацебо, среднее снижение систолического и диастолического артериального давления составило <1 мм.
Уровень глюкозы в сыворотке крови натощак.
В исследованиях SURPASS-1-5 применение тирзепатида приводило к значительному снижению уровня глюкозы в крови натощак по сравнению с исходным уровнем (изменения от исходного уровня до первичной конечной точки составляли от −2,4 до −3,8 ммоль/л). Значительное снижение глюкозы в крови натощак по сравнению с исходным уровнем можно было наблюдать уже через 2 недели. Дальнейшее улучшение уровня глюкозы в крови натощак наблюдалось до 42 недель, затем сохранялось в течение самого длительного периода исследования - 104 недель.
Постпрандиальный уровень глюкозы.
В исследованиях SURPASS 1-5 применение тирзепатида приводило к значительному снижению среднего уровня глюкозы через 2 ч после приема пищи (среднее значение трех основных приемов пищи в день) по сравнению с исходным уровнем (изменения от исходного уровня до первичной конечной точки составляли от −3,35 до −4,85 ммоль/л).
Триглицериды.
В исследованиях SURPASS 1-5 тирзепатид в дозах 5, 10 и 15 мг приводил к снижению уровня триглицеридов в сыворотке крови на 15-19%, 18-27% и 21-25% соответственно.
В рамках исследования в течение 40 недель по сравнению с семаглутидом в дозе 1 мг тирзепатид в дозах 5, 10 и 15 мг приводил к снижению уровня триглицеридов в сыворотке на 19, 24 и 25% соответственно в сравнении со снижением на 12% при применении семаглутида в дозе 1 мг.
В рамках плацебо-контролируемого исследования III фазы в течение 72 недель у пациентов с ожирением или избыточной массой тела без СД2 лечение тирзепатидом в дозах 5, 10 и 15 мг приводило к снижению уровня триглицеридов в сыворотке крови на 24, 27 и 31% соответственно в сравнении со снижением на уровне 6% при применении плацебо.
Доля пациентов, достигших уровня HbA1c <5,7% без клинически значимой гипогликемии.
В 4 исследованиях без сочетания тирзепатида с базальным инсулином (SURPASS-1-4) от 93,6% до 100% пациентов достигли нормальной гликемии HbA1c <5,7% (<39 ммоль/моль), визит в первичной конечной точке с лечением тирзепатидом проходил без клинически значимой гипогликемии. В исследовании SURPASS-5 у 85,9% пациентов, принимавших тирзепатид и достигших уровня HbA1c <5,7% (<39 ммоль/моль), не имелось клинически значимой гипогликемии.
Возраст, пол, раса.
Возраст, пол, раса, этническая принадлежность, регион, а также исходный ИМТ, HbA1c, продолжительность диабета и уровень нарушения функции почек не влияли на эффективность тирзепатида при лечении СД2.
Возраст, пол, раса, этническая принадлежность, регион, исходный ИМТ, а также наличие или отсутствие преддиабета не влияли на эффективность тирзепатида в отношении контроля веса.
Данные доклинической безопасности.
Доклинические данные, основанные на исследованиях по фармакологической безопасности, хронической токсичности и генотоксичности, не выявили риска для человека.
Исследование канцерогенности в течение двух лет было проведено на самцах и самках крыс в дозах 0,15; 0,50 и 1,5 мг/кг (что в 0,12; 0,36 и 1,02 раза превышает максимальную рекомендуемую дозу для человека (МРДЧ) согласно AUC), вводимых п/к 2 раза в неделю. Тирзепатид вызывал увеличение числа С-клеточных опухолей щитовидной железы (аденомы и карциномы) во всех дозах по сравнению с контролем. Значение этих результатов для человека неизвестно.
В ходе исследования канцерогенности на трансгенных мышах rasH2 в течение 6 месяцев тирзепатид в дозах 1, 3 и 10 мг/кг при п/к введении 2 раза в неделю не вызывал увеличения частоты возникновения гиперплазии или неоплазии С-клеток щитовидной железы во всех исследованных дозах.
Исследования с применением тирзепатида на животных не выявили прямого негативного воздействия на фертильность.
В исследованиях репродуктивной токсичности было показано, что тирзепатид вызывал замедление роста плода и отклонения развития плода при воздействии ниже МРДЧ, по показателю AUC. У потомства наблюдалось увеличение частоты возникновения деформаций внешних, внутренних органов и скелета, а также изменения в развитии внутренних органов и скелета. У крыс и кроликов наблюдалось сокращение роста плода. Все негативные проявления в отношении репродуктивной функции наблюдались при приеме токсичных доз, кратно превышающих терапевтические.
Pharmacokinetics
Тирзепатид состоит из 39 аминокислот и имеет присоединенный компонент жирной двухосновной кислоты с20, который обеспечивает связывание альбумина и продлевает T1/2.
Абсорбция. сmax тирзепатида достигается через 8-72 ч после применения дозы. Равновесная экспозиция достигается через 4 недели применения один раз в неделю. Экспозиция тирзепатида усиливается пропорционально дозе.
При п/к введении тирзепатида в переднюю брюшную стенку, бедро или плечо достигается сходная экспозиция.
Абсолютная биодоступность тирзепатида при подкожном введении составила 80%.
Распределение. Средний кажущийся объем распределения тирзепатида в равновесном состоянии после подкожного введения у пациентов с СД2 составляет примерно 10,3 л, а у пациентов с ожирением - 9,7 л.
Тирзепатид имеет высокую степень связывания с альбумином плазмы (99%).
Биотрансформация. Тирзепатид метаболизируется путем протеолиза пептидного остова, бета-окисления компонента жирной двухосновной кислоты С20 и гидролиза амида.
Элиминация. Наблюдаемый средний клиренс тирзепатида в популяции составляет около 0,06 л/ T1/2 составляет около 5 дней, что позволяет применять его 1 раз в неделю.
Тирзепатид выводится за счет метаболизма. Метаболиты тирзепатида выводятся в основном с мочой и калом. Тирзепатид в неизмененном виде в моче или кале не обнаруживается.
Особые группы пациентов.
Возраст, пол, раса, этническая принадлежность, масса тела. Возраст, пол, раса, этническая принадлежность или масса тела не оказывают клинически значимого воздействия на ФК тирзепатида. По данным фармакокинетического анализа популяции, экспозиция тирзепатида увеличивается с уменьшением массы тела, однако влияние массы тела на ФК тирзепатида не представляется клинически значимым.
Почечная недостаточность. Почечная недостаточность не влияет на ФК тирзепатида. ФК тирзепатида после однократного применения 5 мг оценивали у пациентов с различной степенью нарушения функции почек (легкая, умеренная, тяжелая, терминальная стадия почечной недостаточности (ТПН) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, клинически значимых различий не наблюдалось. Это также было продемонстрировано у пациентов как с СД2, так и с нарушением функции почек, на основании данных клинических исследований.
Печеночная недостаточность. Нарушение функции печени не влияет на ФК тирзепатида. ФК тирзепатида после однократного применения 5 мг оценивали у пациентов с различной степенью нарушения функции печени (легкой, умеренной, тяжелой) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, клинически значимых различий не наблюдалось.
Дети. Тирзепатид не изучался у пациентов детского возраста.
Абсорбция. сmax тирзепатида достигается через 8-72 ч после применения дозы. Равновесная экспозиция достигается через 4 недели применения один раз в неделю. Экспозиция тирзепатида усиливается пропорционально дозе.
При п/к введении тирзепатида в переднюю брюшную стенку, бедро или плечо достигается сходная экспозиция.
Абсолютная биодоступность тирзепатида при подкожном введении составила 80%.
Распределение. Средний кажущийся объем распределения тирзепатида в равновесном состоянии после подкожного введения у пациентов с СД2 составляет примерно 10,3 л, а у пациентов с ожирением - 9,7 л.
Тирзепатид имеет высокую степень связывания с альбумином плазмы (99%).
Биотрансформация. Тирзепатид метаболизируется путем протеолиза пептидного остова, бета-окисления компонента жирной двухосновной кислоты С20 и гидролиза амида.
Элиминация. Наблюдаемый средний клиренс тирзепатида в популяции составляет около 0,06 л/ T1/2 составляет около 5 дней, что позволяет применять его 1 раз в неделю.
Тирзепатид выводится за счет метаболизма. Метаболиты тирзепатида выводятся в основном с мочой и калом. Тирзепатид в неизмененном виде в моче или кале не обнаруживается.
Особые группы пациентов.
Возраст, пол, раса, этническая принадлежность, масса тела. Возраст, пол, раса, этническая принадлежность или масса тела не оказывают клинически значимого воздействия на ФК тирзепатида. По данным фармакокинетического анализа популяции, экспозиция тирзепатида увеличивается с уменьшением массы тела, однако влияние массы тела на ФК тирзепатида не представляется клинически значимым.
Почечная недостаточность. Почечная недостаточность не влияет на ФК тирзепатида. ФК тирзепатида после однократного применения 5 мг оценивали у пациентов с различной степенью нарушения функции почек (легкая, умеренная, тяжелая, терминальная стадия почечной недостаточности (ТПН) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, клинически значимых различий не наблюдалось. Это также было продемонстрировано у пациентов как с СД2, так и с нарушением функции почек, на основании данных клинических исследований.
Печеночная недостаточность. Нарушение функции печени не влияет на ФК тирзепатида. ФК тирзепатида после однократного применения 5 мг оценивали у пациентов с различной степенью нарушения функции печени (легкой, умеренной, тяжелой) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, клинически значимых различий не наблюдалось.
Дети. Тирзепатид не изучался у пациентов детского возраста.
Indications for use
Препарат Тирзетта показан к применению у взрослых в возрасте от 18 лет для лечения:
Сахарный диабет 2 типа (СД2).
Препарат Тирзетта показан для лечения взрослых с плохо контролируемым СД2 в качестве дополнения к диете и физической активности:
- в виде монотерапии, если метформин не подходит из-за непереносимости или противопоказаний;
- в дополнение к другим лекарственным препаратам для лечения СД2.
Контроль массы тела.
Препарат Тирзетта показан в качестве дополнительной терапии при соблюдении диеты с пониженным содержанием калорий и увеличении физической активности для снижения массы тела и контроля веса у взрослых старше 18 лет с исходным индексом массы тела (ИМТ):
≥ 30 кг/м2 (ожирение); или.
≥27 кг/м2 до <30 кг/м2 (избыточный вес) при наличии как минимум одного связанного с избыточным весом сопутствующего заболевания (например. Гипертония. Дислипидемия. Обструктивное сонное апноэ. Сердечно-сосудистые заболевания. Преддиабет или СД2).
Сахарный диабет 2 типа (СД2).
Препарат Тирзетта показан для лечения взрослых с плохо контролируемым СД2 в качестве дополнения к диете и физической активности:
- в виде монотерапии, если метформин не подходит из-за непереносимости или противопоказаний;
- в дополнение к другим лекарственным препаратам для лечения СД2.
Контроль массы тела.
Препарат Тирзетта показан в качестве дополнительной терапии при соблюдении диеты с пониженным содержанием калорий и увеличении физической активности для снижения массы тела и контроля веса у взрослых старше 18 лет с исходным индексом массы тела (ИМТ):
≥ 30 кг/м2 (ожирение); или.
≥27 кг/м2 до <30 кг/м2 (избыточный вес) при наличии как минимум одного связанного с избыточным весом сопутствующего заболевания (например. Гипертония. Дислипидемия. Обструктивное сонное апноэ. Сердечно-сосудистые заболевания. Преддиабет или СД2).
Contraindications
• гиперчувствительность к тирзепатиду или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;
• медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ) в анамнезе, в тч семейном;
• множественная эндокринная неоплазия (МЭН) 2-го типа;
• сахарный диабет типа 1 (СД1);
• диабетический кетоацидоз.
• медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ) в анамнезе, в тч семейном;
• множественная эндокринная неоплазия (МЭН) 2-го типа;
• сахарный диабет типа 1 (СД1);
• диабетический кетоацидоз.
Use during pregnancy and lactation
Беременность.
Данные о применении тирзепатида беременными женщинами отсутствуют или ограничены. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность препарата. Тирзепатид не рекомендуется применять беременным женщинам и женщинам с репродуктивным потенциалом, которые не используют средства контрацепции.
Период грудного вскармливания.
Информация о выделении тирзепатида с грудным молоком отсутствует. Не может быть исключен риск для новорожденного ребенка. Необходимо принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении терапии тирзепатидом/воздержании от нее, исходя из пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины.
Фертильность.
Действие тирзепатида на фертильность у людей неизвестно. Исследования с применением тирзепатида на животных не выявили прямого вредного воздействия на фертильность.
Данные о применении тирзепатида беременными женщинами отсутствуют или ограничены. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность препарата. Тирзепатид не рекомендуется применять беременным женщинам и женщинам с репродуктивным потенциалом, которые не используют средства контрацепции.
Период грудного вскармливания.
Информация о выделении тирзепатида с грудным молоком отсутствует. Не может быть исключен риск для новорожденного ребенка. Необходимо принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении терапии тирзепатидом/воздержании от нее, исходя из пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины.
Фертильность.
Действие тирзепатида на фертильность у людей неизвестно. Исследования с применением тирзепатида на животных не выявили прямого вредного воздействия на фертильность.
Method of drug use and dosage
П/ в область живота, бедра или плеча. Препарат можно вводить в любое время суток, независимо от приема пищи.
Область для инъекции следует менять при каждом введении. Если пациенту также вводится инсулин, ему следует ввести инъекцию препарата Тирзетта в другую область для инъекции.
Пациенты и лица, осуществляющие уход за пациентами, должны быть обучены технике п/к инъекцийпрепарата Тирзетта перед введением .
Препарат Тирзетта нельзя замораживать.
Одноразовый однодозовый шприц, одноразовый однодозовый автоинжектор, одноразовая однодозовая шприц-ручка предназначены только для одноразового использования.
Необходимо тщательно следовать инструкциям по использованию шприца, автоинжектора, шприц-ручки для подкожного введения.
Пациент должен быть проинформирован о том, что для каждой инъекции необходимо использовать новый шприц, новый автоинжектор, новую шприц-ручку.
Режим дозирования.
Начальная доза тирзепатида составляет 2,5 мг/нед. Через 4 недели дозу следует увеличить до 5 мг/нед. При необходимости увеличение дозы может производиться с шагом 2,5 мг минимум через 4 недели применения текущей дозы.
Таблица 10.
Схема увеличения дозы.
Рекомендуемые поддерживающие дозы составляют 5, 10 и 15 мг.
Максимальная доза составляет 15 мг/нед.
При добавлении тирзепатида к применяемому метформину и/или ингибитору натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2i) текущую дозу метформина и/или SGLT2i не требуется корректировать.
При добавлении тирзепатида к существующей терапии производными сульфонилмочевины и/или инсулина можно рассмотреть возможность уменьшения дозы сульфонилмочевины или инсулина для снижения риска гипогликемии. Самоконтроль уровня глюкозы в крови необходим для корректировки дозы сульфонилмочевины и инсулина. Рекомендуется поэтапный подход к снижению инсулина ( см «Особые указания», «Побочные действия»).
Пропуск дозы.
В случае пропуска дозы препарат следует ввести как можно быстрее в течение 4 дней с момента запланированного введения дозы. Если прошло более 4 дней, следует пропустить пропущенную дозу и ввести следующую дозу в запланированный день. В каждом случае пациенты могут возобновить их обычный однократный еженедельный график введения.
При необходимости день еженедельного введения можно изменить при условии, что между двумя введениями препарата разница составляет не менее чем 3 дня.
Особые группы пациентов.
Пациенты пожилого возраста. Коррекции дозы препарата Тирзетта у пациентов пожилого возраста не требуется ( см «Фармакодинамика», «Фармакокинетика»). Доступны ограниченные данные о применении тирзепатида у пациентов в возрасте ≥85 лет.
Возраст, пол, раса, масса тела. Коррекции дозы в зависимости от возраста, пола, расы или массы тела не требуется ( см «Фармакодинамика», «Фармакокинетика»).
Пациенты с нарушением функции почек. Коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью, включая ТПН, не требуется. Опыт применения тирзепатида у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени и ТПН ограничен. Следует соблюдать осторожность при лечении данных пациентов тирзепатидом.
Пациенты с нарушением функции печени. Коррекции дозы у пациентов с нарушением функции печени не требуется. Опыт применения тирзепатида у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени ограничен. Следует проявлять осторожность при лечении данных пациентов тирзепатидом ( см «Фармакокинетика»).
Дети. Безопасность и эффективность препарата Тирзетта у детей до 18 лет на данный момент не установлены. Данные отсутствуют.
Инструкция по использованию препарата Тирзетта в виде преднаполненного одноразового однодозового шприца.
1. Подготовка к применению.
Снять защитный колпачок, сначала прокрутив, а затем потянув его по прямой линии от защитного корпуса. Не прикасаться к игле после снятия колпачка и не допускать контакта иглы с любыми поверхностями (рисунок 10).
Рисунок 10.
При появлении пузырьков воздуха в шприце не следует удалять пузырьки воздуха перед инъекцией - это может привести к потере части препарата. В другую руку взять шприц, держа его градуированной поверхностью вверх (рисунок 11).
Рисунок 11.
2. Выполнение инъекции.
Препарат следует вводить п/к в область живота, бедра или верхней части плеча. Место инъекции можно менять. Кожную складку, обработанную спиртовой салфеткой, необходимо удерживать большим и указательным пальцами до окончания введения препарата (рисунок 12).
Рисунок 12.
Введение препарата необходимо осуществлять под углом 45 или 90 градусов к поверхности кожи в зависимости от толщины кожи и выраженности подкожно-жирового слоя (рисунок 13). При выраженном подкожно-жировом слое следует осуществлять инъекцию под углом 90 градусов.
Рисунок 13.
Ввести все содержимое шприца нажатием на поршень. Ввести весь раствор медленным постоянным надавливанием на поршень шприца в течение 2-5 с (рисунок 14).
Рисунок 14.
Когда шприц будет пустым, вынуть иглу из кожи под тем же углом (рисунок 15). Сухой стерильной салфеткой или ватным шариком слегка прижать область инъекции, но не растирать область выполненной инъекции.
Рисунок 15.
3. Утилизация.
Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в соответствии с установленными национальным законодательством требованиями.
Инструкция по использованию препарата Тирзетта в виде преднаполненного одноразового однодозового шприца с автоинжектором.
Автоинжектор не встряхивать. Непосредственно перед инъекцией одной рукой с небольшим усилием снять колпачок с автоинжектора (рисунок 16). Не прокручивать колпачок.
Рисунок 16.
Одной рукой взять складку кожи, обработанную спиртовой салфеткой, и удерживать в течение всей процедуры инъекции (рисунок 17).
Рисунок 17.
В другую руку взять автоинжектор, удерживая его за корпус. Плотно прижать автоинжектор к коже под углом 90 градусов и удерживать его плотно прижатым в течение всей процедуры инъекции (рисунок 18).
Надавливание автоинжектором на поверхность кожной складки приведет к введению препарата. Следить за введением препарата по движению поршня в зоне контроля.
Рисунок 18.
Когда вся доза препарата введена, поршень будет полностью опущен и будет сопровождаться соответствующим звуком (рисунок 19).
Рисунок 19.
После окончания инъекции извлеките автоинжектор, игла автоматически закроется защитным цилиндром (рисунок 20).
Рисунок 20.
Надеть защитный колпачок и утилизировать инжектор. Повторное использование инжектора невозможно, он будет заблокирован.
Инструкция по использованию препарата Тирзетта в виде одноразовой однодозовой шприц-ручки.
Рисунок 21.
А. Потянуть колпачок шприц-ручки, чтобы снять его. Не снимать этикетку со шприц-ручки.
Б. Снять защитную пленку с новой иглы (рисунок 22).
Рисунок 22.
Прикрутите иглу непосредственно к держателю картриджа (рисунок 23).
Рисунок 23.
Снимите внешний, затем внутренний колпачки иглы (рисунок 24). Не выбрасывайте колпачки, они потребуются для утилизации шприц-ручки.
Рисунок 24.
В. Важно перед применением подготовить шприц-ручку к использованию, чтобы удалить весь воздух, который может быть внутри картриджа и иглы.
Медленно поворачивая селектор дозы, установить в окне селектора дозы символ «-…», следующий после отметки 0 (рисунок 25).
Рисунок 25.
Держать шприц-ручку иглой вверх. Нажать спусковую кнопку и продолжать давить на нее до тех пор, пока не появится капля препарата или нулевая отметка в окне селектора дозы не совместится с указателем на корпусе шприц-ручки. Если после этого на конце иглы не появился препарат, то повторить действия согласно пункту 1. В до появления препарата на конце иглы (рисунок 26).
Рисунок 26.
Теперь шприц-ручка готова к применению.
Если селектор дозы не вернется к нулевой отметке и препарат не появится на кончике иглы, то возможно, что используемая игла шприц-ручки непроходима. В этом случае следует удалить старую иглу и заменить на новую. Затем повторить действия пункта 1.В.
А. Убедиться, что указатель на корпусе предварительно заполненной шприц-ручки показывает на нулевую отметку в окне селектора дозы. Поворачивая селектор дозы, установить числовое значение, соответствующее дозе шприц-ручки. Для каждой шприц-ручки соответствует одна из доз: 2,5; 5; 7,5; 10; 12,5; 15 мг. Не устанавливать дозу, подсчитывая количество щелчков, которые слышны при повороте селектора дозы. Не ориентироваться на щелчки, пока в окошке не появится назначенная пациенту доза.
Для примера на рисунке 27 указано числовое значение «2,5», которое соответствует шприц-ручке с дозой 2,5 мг.
Б. Препарат следует вводить подкожно в область живота, бедра или верхней части плеча. Место инъекции следует менять. Протрите кожу спиртовой салфеткой. Введите иглу в выбранное место и нажмите спусковую кнопку, продолжая давить на нее до тех пор, пока нулевая отметка в окне селектора дозы не совместится с указателем на корпусе шприц-ручки. Посчитайте до 10 и вытащите иглу из кожи (рисунок 27).
Рисунок 27.
Осторожно наденьте на иглу внутренний и внешний колпачки и утилизируйте шприц-ручку (рисунок 28).
Рисунок 28.
Область для инъекции следует менять при каждом введении. Если пациенту также вводится инсулин, ему следует ввести инъекцию препарата Тирзетта в другую область для инъекции.
Пациенты и лица, осуществляющие уход за пациентами, должны быть обучены технике п/к инъекцийпрепарата Тирзетта перед введением .
Препарат Тирзетта нельзя замораживать.
Одноразовый однодозовый шприц, одноразовый однодозовый автоинжектор, одноразовая однодозовая шприц-ручка предназначены только для одноразового использования.
Необходимо тщательно следовать инструкциям по использованию шприца, автоинжектора, шприц-ручки для подкожного введения.
Пациент должен быть проинформирован о том, что для каждой инъекции необходимо использовать новый шприц, новый автоинжектор, новую шприц-ручку.
Режим дозирования.
Начальная доза тирзепатида составляет 2,5 мг/нед. Через 4 недели дозу следует увеличить до 5 мг/нед. При необходимости увеличение дозы может производиться с шагом 2,5 мг минимум через 4 недели применения текущей дозы.
Таблица 10.
Схема увеличения дозы.
| Неделя | Доза, мг/нед |
| 1-4-я | 2,5 один раз в неделю |
| 5-8-я | 5 один раз в неделю |
| 9-12-я | 7,5 один раз в неделю |
| 13-16-я | 10 один раз в неделю |
| 17-20-я | 12,5 один раз в неделю |
| 21-24-я | 15 один раз в неделю |
Рекомендуемые поддерживающие дозы составляют 5, 10 и 15 мг.
Максимальная доза составляет 15 мг/нед.
При добавлении тирзепатида к применяемому метформину и/или ингибитору натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2i) текущую дозу метформина и/или SGLT2i не требуется корректировать.
При добавлении тирзепатида к существующей терапии производными сульфонилмочевины и/или инсулина можно рассмотреть возможность уменьшения дозы сульфонилмочевины или инсулина для снижения риска гипогликемии. Самоконтроль уровня глюкозы в крови необходим для корректировки дозы сульфонилмочевины и инсулина. Рекомендуется поэтапный подход к снижению инсулина ( см «Особые указания», «Побочные действия»).
Пропуск дозы.
В случае пропуска дозы препарат следует ввести как можно быстрее в течение 4 дней с момента запланированного введения дозы. Если прошло более 4 дней, следует пропустить пропущенную дозу и ввести следующую дозу в запланированный день. В каждом случае пациенты могут возобновить их обычный однократный еженедельный график введения.
При необходимости день еженедельного введения можно изменить при условии, что между двумя введениями препарата разница составляет не менее чем 3 дня.
Особые группы пациентов.
Пациенты пожилого возраста. Коррекции дозы препарата Тирзетта у пациентов пожилого возраста не требуется ( см «Фармакодинамика», «Фармакокинетика»). Доступны ограниченные данные о применении тирзепатида у пациентов в возрасте ≥85 лет.
Возраст, пол, раса, масса тела. Коррекции дозы в зависимости от возраста, пола, расы или массы тела не требуется ( см «Фармакодинамика», «Фармакокинетика»).
Пациенты с нарушением функции почек. Коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью, включая ТПН, не требуется. Опыт применения тирзепатида у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени и ТПН ограничен. Следует соблюдать осторожность при лечении данных пациентов тирзепатидом.
Пациенты с нарушением функции печени. Коррекции дозы у пациентов с нарушением функции печени не требуется. Опыт применения тирзепатида у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени ограничен. Следует проявлять осторожность при лечении данных пациентов тирзепатидом ( см «Фармакокинетика»).
Дети. Безопасность и эффективность препарата Тирзетта у детей до 18 лет на данный момент не установлены. Данные отсутствуют.
Инструкция по использованию препарата Тирзетта в виде преднаполненного одноразового однодозового шприца.
1. Подготовка к применению.
Снять защитный колпачок, сначала прокрутив, а затем потянув его по прямой линии от защитного корпуса. Не прикасаться к игле после снятия колпачка и не допускать контакта иглы с любыми поверхностями (рисунок 10).
Рисунок 10.
При появлении пузырьков воздуха в шприце не следует удалять пузырьки воздуха перед инъекцией - это может привести к потере части препарата. В другую руку взять шприц, держа его градуированной поверхностью вверх (рисунок 11).
Рисунок 11.
2. Выполнение инъекции.
Препарат следует вводить п/к в область живота, бедра или верхней части плеча. Место инъекции можно менять. Кожную складку, обработанную спиртовой салфеткой, необходимо удерживать большим и указательным пальцами до окончания введения препарата (рисунок 12).
Рисунок 12.
Введение препарата необходимо осуществлять под углом 45 или 90 градусов к поверхности кожи в зависимости от толщины кожи и выраженности подкожно-жирового слоя (рисунок 13). При выраженном подкожно-жировом слое следует осуществлять инъекцию под углом 90 градусов.
Рисунок 13.
Ввести все содержимое шприца нажатием на поршень. Ввести весь раствор медленным постоянным надавливанием на поршень шприца в течение 2-5 с (рисунок 14).
Рисунок 14.
Когда шприц будет пустым, вынуть иглу из кожи под тем же углом (рисунок 15). Сухой стерильной салфеткой или ватным шариком слегка прижать область инъекции, но не растирать область выполненной инъекции.
Рисунок 15.
3. Утилизация.
Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в соответствии с установленными национальным законодательством требованиями.
Инструкция по использованию препарата Тирзетта в виде преднаполненного одноразового однодозового шприца с автоинжектором.
Автоинжектор не встряхивать. Непосредственно перед инъекцией одной рукой с небольшим усилием снять колпачок с автоинжектора (рисунок 16). Не прокручивать колпачок.
Рисунок 16.
Одной рукой взять складку кожи, обработанную спиртовой салфеткой, и удерживать в течение всей процедуры инъекции (рисунок 17).
Рисунок 17.
В другую руку взять автоинжектор, удерживая его за корпус. Плотно прижать автоинжектор к коже под углом 90 градусов и удерживать его плотно прижатым в течение всей процедуры инъекции (рисунок 18).
Надавливание автоинжектором на поверхность кожной складки приведет к введению препарата. Следить за введением препарата по движению поршня в зоне контроля.
Рисунок 18.
Когда вся доза препарата введена, поршень будет полностью опущен и будет сопровождаться соответствующим звуком (рисунок 19).
Рисунок 19.
После окончания инъекции извлеките автоинжектор, игла автоматически закроется защитным цилиндром (рисунок 20).
Рисунок 20.
Надеть защитный колпачок и утилизировать инжектор. Повторное использование инжектора невозможно, он будет заблокирован.
Инструкция по использованию препарата Тирзетта в виде одноразовой однодозовой шприц-ручки.
Рисунок 21.
А. Потянуть колпачок шприц-ручки, чтобы снять его. Не снимать этикетку со шприц-ручки.
Б. Снять защитную пленку с новой иглы (рисунок 22).
Рисунок 22.
Прикрутите иглу непосредственно к держателю картриджа (рисунок 23).
Рисунок 23.
Снимите внешний, затем внутренний колпачки иглы (рисунок 24). Не выбрасывайте колпачки, они потребуются для утилизации шприц-ручки.
Рисунок 24.
В. Важно перед применением подготовить шприц-ручку к использованию, чтобы удалить весь воздух, который может быть внутри картриджа и иглы.
Медленно поворачивая селектор дозы, установить в окне селектора дозы символ «-…», следующий после отметки 0 (рисунок 25).
Рисунок 25.
Держать шприц-ручку иглой вверх. Нажать спусковую кнопку и продолжать давить на нее до тех пор, пока не появится капля препарата или нулевая отметка в окне селектора дозы не совместится с указателем на корпусе шприц-ручки. Если после этого на конце иглы не появился препарат, то повторить действия согласно пункту 1. В до появления препарата на конце иглы (рисунок 26).
Рисунок 26.
Теперь шприц-ручка готова к применению.
Если селектор дозы не вернется к нулевой отметке и препарат не появится на кончике иглы, то возможно, что используемая игла шприц-ручки непроходима. В этом случае следует удалить старую иглу и заменить на новую. Затем повторить действия пункта 1.В.
А. Убедиться, что указатель на корпусе предварительно заполненной шприц-ручки показывает на нулевую отметку в окне селектора дозы. Поворачивая селектор дозы, установить числовое значение, соответствующее дозе шприц-ручки. Для каждой шприц-ручки соответствует одна из доз: 2,5; 5; 7,5; 10; 12,5; 15 мг. Не устанавливать дозу, подсчитывая количество щелчков, которые слышны при повороте селектора дозы. Не ориентироваться на щелчки, пока в окошке не появится назначенная пациенту доза.
Для примера на рисунке 27 указано числовое значение «2,5», которое соответствует шприц-ручке с дозой 2,5 мг.
Б. Препарат следует вводить подкожно в область живота, бедра или верхней части плеча. Место инъекции следует менять. Протрите кожу спиртовой салфеткой. Введите иглу в выбранное место и нажмите спусковую кнопку, продолжая давить на нее до тех пор, пока нулевая отметка в окне селектора дозы не совместится с указателем на корпусе шприц-ручки. Посчитайте до 10 и вытащите иглу из кожи (рисунок 27).
Рисунок 27.
Осторожно наденьте на иглу внутренний и внешний колпачки и утилизируйте шприц-ручку (рисунок 28).
Рисунок 28.
Side effects
Резюме профиля безопасности.
В 10 завершенных исследованиях III фазы 7925 пациентов получали тирзепатид отдельно или совместно с другими глюкозоснижающими препаратами. Наиболее часто отмечаемыми нежелательными реакциями были желудочно-кишечные расстройства. Данные нежелательные реакции в целом имели преимущественно легкую или умеренную степени тяжести. Частота возникновения тошноты, диареи и рвоты была выше при повышении дозы и снижались с течением времени ( см разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания»).
Табличное резюме нежелательных реакций.
Ниже перечислены нежелательные реакции, возможные при применении тирзепатида.
Частота нежелательных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥10%); часто (≥1%, но <10%); нечасто (≥0,1 но <1%); редко (≥0,01, но <0,1%); очень редко (<0,01%); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).
Данные из постмаркетинговых исследований.
* Определение гипогликемии описано в подразделе Описание отдельных нежелательных реакций.
а Усталость, включает в себя такие понятия, как утомляемость, астения, недомогание и вялость.
1 Нежелательная реакция, которая наблюдается только у пациентов с СД2.
2 Нежелательная реакция, которая в основном наблюдалась у пациентов с избыточной массой тела или ожирением, с СД2 или без него.
3 В исследованиях по контролю массы тела частота встречаемости - очень часто; в исследованиях СД2 - часто.
4 В исследованиях по контролю массы тела частота встречаемости - часто; в исследованиях СД2 - нечасто.
Описание отдельных нежелательных реакций.
Реакции гиперчувствительности.
По результатам ряда плацебо-контролируемых исследований СД2, сообщалось о реакциях гиперчувствительности на тирзепатид, иногда тяжелых (например, крапивница и экзема); реакции гиперчувствительности были зарегистрированы у 3,2% пациентов, получавших тирзепатид, в сравнении с 1,7% пациентов, получавших плацебо. При применении тирзепатида о случаях анафилактической реакции и ангионевротическом отеке сообщалось редко.
По результатам ряда плацебо-контролируемых исследований, сообщалось о реакциях гиперчувствительности на тирзепатид у пациентов с ИМТ ≥27 кг/м2 при СД2 или без него, иногда тяжелых (например, сыпь и дерматит); реакции гиперчувствительности были зарегистрированы у 5,0% пациентов, принимавших тирзепатид, в сравнении с 2,3% пациентов, принимавших плацебо.
Гипогликемия у пациентов с СД2.
Исследования по СД2. Клинически значимая гипогликемия (уровень глюкозы в крови <3,0 ммоль/л (<54 мг/дл) или тяжелая гипогликемия (требующая помощи другого лица) наблюдалась у 10-14% (0,14-0,16 явлений/пациенто-года) пациентов при применении тирзепатида, добавляемого к препаратам сульфонилмочевины, и у 14-19% (0,43-0,64 событий/пациенто-года) пациентов, при добавлении тирзепатида к базальному инсулину.
Частота клинически значимых случаев гипогликемии при применении тирзепатида в виде монотерапии или совместно с другими пероральными противодиабетическими препаратами составляла до 0,04 событий/пациенто-года ( см «Побочные действия», Табличное резюме нежелательных реакций, «Способ применения и дозы», «Особые указания» и «Фармакодинамика»).
В клинических исследованиях фазы 3 у 10 (0,2%) пациентов отмечено 12 эпизодов тяжелой гипогликемии. Из этих 10 пациентов 5 (0,1%) пациентов получали терапию препаратом инсулин гларгин или сульфонилмочевиной, у каждого пациента было по 1 эпизоду.
Исследования по контролю массы тела. В плацебо-контролируемых исследованиях СД2 III фазы контроля массы тела были зарегистрированы случаи гипогликемии (уровень глюкозы в крови <3,0 ммоль/л (<54 мг/дл) у 4,2% пациентов, получавших тирзепатид, и у 1,3% пациентов, получавших плацебо. В данном исследовании у пациентов, получавших тирзепатид в комбинации с препаратами, стимулирующими секрецию инсулина (например, сульфонилмочевиной), частота гипогликемии была выше (10,3%) по сравнению с пациентами, получавшими тирзепатид и не получавшими сульфонилмочевину (2,1%).
Ни одного случая тяжелой степени гипогликемии зарегистрировано не было.
Нежелательные реакции со стороны ЖКТ.
В плацебо-контролируемых исследованиях СД2 III фазы желудочно-кишечные расстройства увеличивались в зависимости от дозы применения тирзепатида в дозе 5 мг (37,1%), 10 мг (39,6%) и 15 мг (43,6%) в сравнении с плацебо (20,4%). Тошнота наблюдалась у 12,2; 15,4 и 18,3% по сравнению с 4,3%, а диарея - у 11,8; 13,3 и 16,2% по сравнению с 8,9% при применении тирзепатида в дозе 5, 10 и 15 мг в сравнении с плацебо. Нежелательные реакции со стороны ЖКТ были преимущественно легкой (74%) или умеренной (23,3%) степени тяжести. Частота тошноты, рвоты и диареи была выше в период повышения дозы и уменьшалась в динамике.
В группах, получавших тирзепатид в дозе 5 мг (3,0%), 10 мг (5,4%) и 15 мг (6,6%), больше пациентов полностью прекратили применение препарата из-за желудочно-кишечных явлений по сравнению с группой плацебо (0,4%).
В плацебо-контролируемых исследованиях III фазы у пациентов с ИМТ ≥27 кг/м2 при СД2 или без него показатели желудочно-кишечных расстройств повышались при применении тирзепатида в дозе 5 мг (51,3%), 10 мг (55,2%) и 15 мг (55,6%) в сравнении с плацебо (28,5%). Тошнота наблюдалась у 22,1; 28,8 и 27,9% по сравнению с 8,3%, а диарея у 16,9; 19,3 и 21,7% по сравнению с 8,0% при применении тирзепатида в дозе 5, 10 и 15 мг соответственно в сравнении с плацебо. Нежелательные реакции со стороны ЖКТ были преимущественно легкой (63%) или умеренной (32,6%) степени тяжести. Частота тошноты, рвоты и диареи была выше в период повышения дозы и уменьшалась в динамике.
В группах, получавших тирзепатид в дозе 5 мг (2,0%), 10 мг (4,5%) и 15 мг (4,3%), больше пациентов полностью прекратили применение препарата из-за желудочно-кишечных явлений по сравнению с группой плацебо (0,5%).
Нежелательные реакции со стороны желчного пузыря.
По результатам ряда плацебо-контролируемых исследований III фазы у пациентов с ИМТ ≥27 кг/м2 при СД2 или без него общая частота развития холецистита и острого холецистита составила 0,5 и 0% для принимавших тирзепатид и плацебо соответственно.
По результатам ряда плацебо-контролируемых исследований III фазы у пациентов с ИМТ ≥27 кг/м2 при СД2 или без него, об остром заболевании желчного пузыря сообщили 1,6% пациентов, принимавших тирзепатид, и 1,0% пациентов, принимавших плацебо. Эти острые явления в желчном пузыре были прямо пропорциональны снижению веса.
Иммуногенность.
У 5025 пациентов, получавших тирзепатид, в клинических исследованиях фазы 3 при СД2 оценивали наличие антител к лекарственному препарату (АЛП). Из них у 51,1% развились потенциально связанные с проводимым лечением АЛП в течение периода лечения. У 38,3% обследованных пациентов потенциально связанные с проводимым лечением АЛП были персистирующими (АЛП присутствовали в течение 16 и более недель). У 1,9 и 2,1% имелись нейтрализующие антитела к активности тирзепатида в отношении рецепторов ГИП и ГПП-1 соответственно, а у 0,9 и 0,4% имелись нейтрализующие антитела к нативному ГИП и ГПП-1 соответственно. Данных об изменении фармакокинетических параметров или влиянии на эффективность тирзепатида, связанных с развитием АЛП получено не было.
У 6206 пациентов, получавших тирзепатид, с ИМТ ≥27 кг/м2 при СД2 или без него в клинических исследованиях фазы III оценивалось наличие АЛП. Из них у 56,1% развились потенциально связанные с проводимым лечением АЛП в течение периода лечения. У 43,1% обследованных пациентов потенциально связанные с проводимым лечением АЛП были персистирующими (АЛП присутствовали в течение 16 и более недель). У 2,2 и 2,4% имелись нейтрализующие антитела к активности тирзепатида в отношении рецепторов ГИП и ГПП-1 соответственно, а у 0,8 и 0,3% имелись нейтрализующие антитела к нативному ГИП и ГПП-1 соответственно.
ЧСС.
В плацебо-контролируемых исследованиях СД2 III фазы лечение тирзепатидом обусловило максимальное среднее увеличение частоты сердечных сокращений на 3-5 ударов в минуту. Максимальное среднее увеличение частоты сердечных сокращений у пациентов, принимавших плацебо, составило 1 удар в минуту.
Процент пациентов, у которых наблюдалось изменение исходной частоты сердечных сокращений >20 ударов в минуту в течение 2 или более последовательных визитов, составил 2,1; 3,8 и 2,9% при применении тирзепатида в дозе 5, 10 и 15 мг соответственно по сравнению с 2,1% при применении плацебо.
Небольшое среднее увеличение PR-интервала наблюдалось при применении тирзепатида в сравнении с плацебо (среднее увеличение от 1,4 до 3,2 мс и среднее уменьшение на 1,4 мс соответственно). Различий в частоте возникновения аритмии и нарушений проводимости сердца при лечении тирзепатидом в дозах 5, 10, 15 мг и плацебо (3,8; 2,1; 3,7 и 3% соответственно) не наблюдалось.
В плацебо-контролируемых исследованиях III фазы у пациентов с ИМТ ≥27 кг/м2 при СД2 или без него лечение тирзепатидом обусловило максимальное среднее увеличение частоты сердечных сокращений на 3-5 ударов в минуту. Максимальное среднее увеличение частоты сердечных сокращений у пациентов, принимавших плацебо, составило 1 удар в минуту.
Процент пациентов, у которых наблюдалось изменение исходной частоты сердечных сокращений >20 ударов в минуту в течение 2 или более последовательных визитов, составил 1,0; 2,4 и 3,3% при применении тирзепатида в дозе 5, 10 и 15 мг соответственно по сравнению с 0,7% при применении плацебо.
Небольшое среднее увеличение PR-интервала наблюдалось при применении тирзепатида и плацебо (среднее увеличение от 0,3 до 1,3 мс и на 0,6 мс соответственно). Различий в частоте возникновения аритмии и нарушений проводимости сердца при лечении тирзепатидом в дозах 5 мг, 10 мг, 15 мг и плацебо (3,9; 3,1; 3,6 и 3,3% соответственно) не наблюдалось.
Реакции в месте введения.
В плацебо-контролируемых исследованиях СД2 фазы 3 частота встречаемости реакции в месте введения была выше при применении тирзепатида (3,2%) по сравнению с плацебо (0,4%).
В плацебо-контролируемых исследованиях фазы 3 у пациентов с ИМТ ≥27 кг/м2 при СД2 или без него частота встречаемости реакции в месте введения была выше при применении тирзепатида (7,2%) по сравнению с плацебо (1,8%).
В исследованиях фазы 3 наиболее распространенными признаками и симптомами реакций в месте введения являлись эритема и зуд. Максимальная тяжесть реакций в месте введения у пациентов была легкой (91%) или умеренной (9%). Реакции в месте введения не были расценены как серьезные.
Ферменты поджелудочной железы.
В ходе плацебо-контролируемых исследований СД2 III фазы лечение тирзепатидом обусловливало среднее увеличение панкреатической амилазы от 33 до 38% и липазы от 31 до 42% по сравнению с исходным уровнем. У пациентов, получавших плацебо, наблюдалось увеличение уровня амилазы по сравнению с исходным уровнем на 4%, изменения уровня липазы не наблюдалось.
В плацебо-контролируемых исследованиях III фазы у пациентов с ИМТ ≥27 кг/м2 при СД2 или без него лечение тирзепатидом обусловливало среднее увеличение панкреатической амилазы от 20 до 24% и липазы от 29 до 35% по сравнению с исходным уровнем. У пациентов, принимавших плацебо, наблюдалось увеличение уровня амилазы по сравнению с исходным уровнем на 3,8% и липазы на 5,3%.
В 10 завершенных исследованиях III фазы 7925 пациентов получали тирзепатид отдельно или совместно с другими глюкозоснижающими препаратами. Наиболее часто отмечаемыми нежелательными реакциями были желудочно-кишечные расстройства. Данные нежелательные реакции в целом имели преимущественно легкую или умеренную степени тяжести. Частота возникновения тошноты, диареи и рвоты была выше при повышении дозы и снижались с течением времени ( см разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания»).
Табличное резюме нежелательных реакций.
Ниже перечислены нежелательные реакции, возможные при применении тирзепатида.
Частота нежелательных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥10%); часто (≥1%, но <10%); нечасто (≥0,1 но <1%); редко (≥0,01, но <0,1%); очень редко (<0,01%); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).
| Очень часто | Часто | Нечасто | Редко |
| со стороны иммунной системы | |||
| Реакции гиперчувствительности | Анафилактическая реакция | ||
| Ангионевротический отек (отек Квинке) | |||
| Нарушения метаболизма и питания | |||
| Гипогликемия1,* при применении с препаратами сульфонилмочевины или инсулином | Гипогликемия1,* при применении с метформином и SGLT2i | Гипогликемия1,* при применении с метформином | |
| Снижение аппетита1 | Уменьшение массы тела1 | ||
| Со стороны нервной системы | |||
| Головокружение2 | Дисгевзия | ||
| Со стороны сердца | |||
| Увеличение ЧСС | |||
| Со стороны сосудов | |||
| Гипотензия2 | |||
| Желудочно-кишечные нарушения | |||
| Тошнота | Диспепсия | Желчнокаменная болезнь | |
| Диарея | Вздутие живота | Холецистит | |
| Рвота3 | Отрыжка | Острый панкреатит | |
| Боль в животе3 | Метеоризм | ||
| Запор3 | Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь | ||
| Со стороны кожи и подкожных тканей | |||
| Выпадение волос (алопеция)2 | |||
| Общие нарушения и реакции в месте введения | |||
| Утомляемостьа | Боль в месте введения | ||
| Реакция в месте инъекции | |||
| Лабораторные и инструментальные данные | |||
| Повышение уровня липазы в крови | |||
| Повышение уровня амилазы в крови | |||
| Повышение уровня кальцитонина в крови4 | |||
Данные из постмаркетинговых исследований.
* Определение гипогликемии описано в подразделе Описание отдельных нежелательных реакций.
а Усталость, включает в себя такие понятия, как утомляемость, астения, недомогание и вялость.
1 Нежелательная реакция, которая наблюдается только у пациентов с СД2.
2 Нежелательная реакция, которая в основном наблюдалась у пациентов с избыточной массой тела или ожирением, с СД2 или без него.
3 В исследованиях по контролю массы тела частота встречаемости - очень часто; в исследованиях СД2 - часто.
4 В исследованиях по контролю массы тела частота встречаемости - часто; в исследованиях СД2 - нечасто.
Описание отдельных нежелательных реакций.
Реакции гиперчувствительности.
По результатам ряда плацебо-контролируемых исследований СД2, сообщалось о реакциях гиперчувствительности на тирзепатид, иногда тяжелых (например, крапивница и экзема); реакции гиперчувствительности были зарегистрированы у 3,2% пациентов, получавших тирзепатид, в сравнении с 1,7% пациентов, получавших плацебо. При применении тирзепатида о случаях анафилактической реакции и ангионевротическом отеке сообщалось редко.
По результатам ряда плацебо-контролируемых исследований, сообщалось о реакциях гиперчувствительности на тирзепатид у пациентов с ИМТ ≥27 кг/м2 при СД2 или без него, иногда тяжелых (например, сыпь и дерматит); реакции гиперчувствительности были зарегистрированы у 5,0% пациентов, принимавших тирзепатид, в сравнении с 2,3% пациентов, принимавших плацебо.
Гипогликемия у пациентов с СД2.
Исследования по СД2. Клинически значимая гипогликемия (уровень глюкозы в крови <3,0 ммоль/л (<54 мг/дл) или тяжелая гипогликемия (требующая помощи другого лица) наблюдалась у 10-14% (0,14-0,16 явлений/пациенто-года) пациентов при применении тирзепатида, добавляемого к препаратам сульфонилмочевины, и у 14-19% (0,43-0,64 событий/пациенто-года) пациентов, при добавлении тирзепатида к базальному инсулину.
Частота клинически значимых случаев гипогликемии при применении тирзепатида в виде монотерапии или совместно с другими пероральными противодиабетическими препаратами составляла до 0,04 событий/пациенто-года ( см «Побочные действия», Табличное резюме нежелательных реакций, «Способ применения и дозы», «Особые указания» и «Фармакодинамика»).
В клинических исследованиях фазы 3 у 10 (0,2%) пациентов отмечено 12 эпизодов тяжелой гипогликемии. Из этих 10 пациентов 5 (0,1%) пациентов получали терапию препаратом инсулин гларгин или сульфонилмочевиной, у каждого пациента было по 1 эпизоду.
Исследования по контролю массы тела. В плацебо-контролируемых исследованиях СД2 III фазы контроля массы тела были зарегистрированы случаи гипогликемии (уровень глюкозы в крови <3,0 ммоль/л (<54 мг/дл) у 4,2% пациентов, получавших тирзепатид, и у 1,3% пациентов, получавших плацебо. В данном исследовании у пациентов, получавших тирзепатид в комбинации с препаратами, стимулирующими секрецию инсулина (например, сульфонилмочевиной), частота гипогликемии была выше (10,3%) по сравнению с пациентами, получавшими тирзепатид и не получавшими сульфонилмочевину (2,1%).
Ни одного случая тяжелой степени гипогликемии зарегистрировано не было.
Нежелательные реакции со стороны ЖКТ.
В плацебо-контролируемых исследованиях СД2 III фазы желудочно-кишечные расстройства увеличивались в зависимости от дозы применения тирзепатида в дозе 5 мг (37,1%), 10 мг (39,6%) и 15 мг (43,6%) в сравнении с плацебо (20,4%). Тошнота наблюдалась у 12,2; 15,4 и 18,3% по сравнению с 4,3%, а диарея - у 11,8; 13,3 и 16,2% по сравнению с 8,9% при применении тирзепатида в дозе 5, 10 и 15 мг в сравнении с плацебо. Нежелательные реакции со стороны ЖКТ были преимущественно легкой (74%) или умеренной (23,3%) степени тяжести. Частота тошноты, рвоты и диареи была выше в период повышения дозы и уменьшалась в динамике.
В группах, получавших тирзепатид в дозе 5 мг (3,0%), 10 мг (5,4%) и 15 мг (6,6%), больше пациентов полностью прекратили применение препарата из-за желудочно-кишечных явлений по сравнению с группой плацебо (0,4%).
В плацебо-контролируемых исследованиях III фазы у пациентов с ИМТ ≥27 кг/м2 при СД2 или без него показатели желудочно-кишечных расстройств повышались при применении тирзепатида в дозе 5 мг (51,3%), 10 мг (55,2%) и 15 мг (55,6%) в сравнении с плацебо (28,5%). Тошнота наблюдалась у 22,1; 28,8 и 27,9% по сравнению с 8,3%, а диарея у 16,9; 19,3 и 21,7% по сравнению с 8,0% при применении тирзепатида в дозе 5, 10 и 15 мг соответственно в сравнении с плацебо. Нежелательные реакции со стороны ЖКТ были преимущественно легкой (63%) или умеренной (32,6%) степени тяжести. Частота тошноты, рвоты и диареи была выше в период повышения дозы и уменьшалась в динамике.
В группах, получавших тирзепатид в дозе 5 мг (2,0%), 10 мг (4,5%) и 15 мг (4,3%), больше пациентов полностью прекратили применение препарата из-за желудочно-кишечных явлений по сравнению с группой плацебо (0,5%).
Нежелательные реакции со стороны желчного пузыря.
По результатам ряда плацебо-контролируемых исследований III фазы у пациентов с ИМТ ≥27 кг/м2 при СД2 или без него общая частота развития холецистита и острого холецистита составила 0,5 и 0% для принимавших тирзепатид и плацебо соответственно.
По результатам ряда плацебо-контролируемых исследований III фазы у пациентов с ИМТ ≥27 кг/м2 при СД2 или без него, об остром заболевании желчного пузыря сообщили 1,6% пациентов, принимавших тирзепатид, и 1,0% пациентов, принимавших плацебо. Эти острые явления в желчном пузыре были прямо пропорциональны снижению веса.
Иммуногенность.
У 5025 пациентов, получавших тирзепатид, в клинических исследованиях фазы 3 при СД2 оценивали наличие антител к лекарственному препарату (АЛП). Из них у 51,1% развились потенциально связанные с проводимым лечением АЛП в течение периода лечения. У 38,3% обследованных пациентов потенциально связанные с проводимым лечением АЛП были персистирующими (АЛП присутствовали в течение 16 и более недель). У 1,9 и 2,1% имелись нейтрализующие антитела к активности тирзепатида в отношении рецепторов ГИП и ГПП-1 соответственно, а у 0,9 и 0,4% имелись нейтрализующие антитела к нативному ГИП и ГПП-1 соответственно. Данных об изменении фармакокинетических параметров или влиянии на эффективность тирзепатида, связанных с развитием АЛП получено не было.
У 6206 пациентов, получавших тирзепатид, с ИМТ ≥27 кг/м2 при СД2 или без него в клинических исследованиях фазы III оценивалось наличие АЛП. Из них у 56,1% развились потенциально связанные с проводимым лечением АЛП в течение периода лечения. У 43,1% обследованных пациентов потенциально связанные с проводимым лечением АЛП были персистирующими (АЛП присутствовали в течение 16 и более недель). У 2,2 и 2,4% имелись нейтрализующие антитела к активности тирзепатида в отношении рецепторов ГИП и ГПП-1 соответственно, а у 0,8 и 0,3% имелись нейтрализующие антитела к нативному ГИП и ГПП-1 соответственно.
ЧСС.
В плацебо-контролируемых исследованиях СД2 III фазы лечение тирзепатидом обусловило максимальное среднее увеличение частоты сердечных сокращений на 3-5 ударов в минуту. Максимальное среднее увеличение частоты сердечных сокращений у пациентов, принимавших плацебо, составило 1 удар в минуту.
Процент пациентов, у которых наблюдалось изменение исходной частоты сердечных сокращений >20 ударов в минуту в течение 2 или более последовательных визитов, составил 2,1; 3,8 и 2,9% при применении тирзепатида в дозе 5, 10 и 15 мг соответственно по сравнению с 2,1% при применении плацебо.
Небольшое среднее увеличение PR-интервала наблюдалось при применении тирзепатида в сравнении с плацебо (среднее увеличение от 1,4 до 3,2 мс и среднее уменьшение на 1,4 мс соответственно). Различий в частоте возникновения аритмии и нарушений проводимости сердца при лечении тирзепатидом в дозах 5, 10, 15 мг и плацебо (3,8; 2,1; 3,7 и 3% соответственно) не наблюдалось.
В плацебо-контролируемых исследованиях III фазы у пациентов с ИМТ ≥27 кг/м2 при СД2 или без него лечение тирзепатидом обусловило максимальное среднее увеличение частоты сердечных сокращений на 3-5 ударов в минуту. Максимальное среднее увеличение частоты сердечных сокращений у пациентов, принимавших плацебо, составило 1 удар в минуту.
Процент пациентов, у которых наблюдалось изменение исходной частоты сердечных сокращений >20 ударов в минуту в течение 2 или более последовательных визитов, составил 1,0; 2,4 и 3,3% при применении тирзепатида в дозе 5, 10 и 15 мг соответственно по сравнению с 0,7% при применении плацебо.
Небольшое среднее увеличение PR-интервала наблюдалось при применении тирзепатида и плацебо (среднее увеличение от 0,3 до 1,3 мс и на 0,6 мс соответственно). Различий в частоте возникновения аритмии и нарушений проводимости сердца при лечении тирзепатидом в дозах 5 мг, 10 мг, 15 мг и плацебо (3,9; 3,1; 3,6 и 3,3% соответственно) не наблюдалось.
Реакции в месте введения.
В плацебо-контролируемых исследованиях СД2 фазы 3 частота встречаемости реакции в месте введения была выше при применении тирзепатида (3,2%) по сравнению с плацебо (0,4%).
В плацебо-контролируемых исследованиях фазы 3 у пациентов с ИМТ ≥27 кг/м2 при СД2 или без него частота встречаемости реакции в месте введения была выше при применении тирзепатида (7,2%) по сравнению с плацебо (1,8%).
В исследованиях фазы 3 наиболее распространенными признаками и симптомами реакций в месте введения являлись эритема и зуд. Максимальная тяжесть реакций в месте введения у пациентов была легкой (91%) или умеренной (9%). Реакции в месте введения не были расценены как серьезные.
Ферменты поджелудочной железы.
В ходе плацебо-контролируемых исследований СД2 III фазы лечение тирзепатидом обусловливало среднее увеличение панкреатической амилазы от 33 до 38% и липазы от 31 до 42% по сравнению с исходным уровнем. У пациентов, получавших плацебо, наблюдалось увеличение уровня амилазы по сравнению с исходным уровнем на 4%, изменения уровня липазы не наблюдалось.
В плацебо-контролируемых исследованиях III фазы у пациентов с ИМТ ≥27 кг/м2 при СД2 или без него лечение тирзепатидом обусловливало среднее увеличение панкреатической амилазы от 20 до 24% и липазы от 29 до 35% по сравнению с исходным уровнем. У пациентов, принимавших плацебо, наблюдалось увеличение уровня амилазы по сравнению с исходным уровнем на 3,8% и липазы на 5,3%.
Interaction
Тирзепатид задерживает опорожнение желудка и, таким образом, может влиять на скорость всасывания одновременно принимаемых пероральных лекарственных препаратов. Этот эффект, приводящий к снижению сmax и задержке медианы (Tmax), наиболее выражен в начале лечения тирзепатидом.
На основании результатов исследования парацетамола, который использовался в качестве модельного лекарственного препарата для оценки влияния тирзепатида на опорожнение желудка, необходимости корректировки дозы для большинства одновременно принимаемых пероральных лекарственных средств не установлено. Однако рекомендуется отслеживать пациентов, принимающих пероральные лекарственные препараты с узким терапевтическим индексом (например, варфарин, дигоксин), особенно в начале лечения тирзепатидом и после увеличения дозы. Риск замедленного действия также следует учитывать в отношении пероральных лекарственных препаратов, для которых важно быстрое действие.
Парацетамол.
После однократного применения тирзепатида в дозе 5 мг сmax парацетамола в плазме снижалась на 50%, а Tmax задерживалась на 1 час. Влияние тирзепатида на пероральную абсорбцию парацетамола находится в зависимости от дозы и времени. При применении низких доз (0,5 и 1,5 мг) наблюдалось лишь незначительное изменение концентрации парацетамола. После применения четырех последовательных еженедельных доз тирзепатида (5/5/8/10 мг) влияния на сmax и Tmax парацетамола не наблюдалось. Влияние на общую концентрацию (AUC) отсутствовало. При одновременном применении тирзепатида и парацетамола коррекции дозы последнего не требуется.
Пероральные контрацептивы.
Прием комбинированного перорального контрацептива (0,035 мг этинилэстрадиола + 0,25 мг норгестимата, пропрепарата норэлгестромина) в присутствии однократной дозы тирзепатида (5 мг) приводил к снижению сmax перорального контрацептива и AUC. Показатель сmax этинилэстрадиола снижался на 59%, а AUC - на 20% при задержке Tmax на 4 Показатель сmax норэлгестромина снижался на 55%, а AUC - на 23% при задержке Tmax на 4,5 Показатель сmax норгестимата снижался на 66%, а AUC - на 20% при задержке Tmax на 2,5 Данное снижение концентрации после однократного применения тирзепатида не считается клинически значимым. Коррекции дозы пероральных контрацептивов не требуется.
На основании результатов исследования парацетамола, который использовался в качестве модельного лекарственного препарата для оценки влияния тирзепатида на опорожнение желудка, необходимости корректировки дозы для большинства одновременно принимаемых пероральных лекарственных средств не установлено. Однако рекомендуется отслеживать пациентов, принимающих пероральные лекарственные препараты с узким терапевтическим индексом (например, варфарин, дигоксин), особенно в начале лечения тирзепатидом и после увеличения дозы. Риск замедленного действия также следует учитывать в отношении пероральных лекарственных препаратов, для которых важно быстрое действие.
Парацетамол.
После однократного применения тирзепатида в дозе 5 мг сmax парацетамола в плазме снижалась на 50%, а Tmax задерживалась на 1 час. Влияние тирзепатида на пероральную абсорбцию парацетамола находится в зависимости от дозы и времени. При применении низких доз (0,5 и 1,5 мг) наблюдалось лишь незначительное изменение концентрации парацетамола. После применения четырех последовательных еженедельных доз тирзепатида (5/5/8/10 мг) влияния на сmax и Tmax парацетамола не наблюдалось. Влияние на общую концентрацию (AUC) отсутствовало. При одновременном применении тирзепатида и парацетамола коррекции дозы последнего не требуется.
Пероральные контрацептивы.
Прием комбинированного перорального контрацептива (0,035 мг этинилэстрадиола + 0,25 мг норгестимата, пропрепарата норэлгестромина) в присутствии однократной дозы тирзепатида (5 мг) приводил к снижению сmax перорального контрацептива и AUC. Показатель сmax этинилэстрадиола снижался на 59%, а AUC - на 20% при задержке Tmax на 4 Показатель сmax норэлгестромина снижался на 55%, а AUC - на 23% при задержке Tmax на 4,5 Показатель сmax норгестимата снижался на 66%, а AUC - на 20% при задержке Tmax на 2,5 Данное снижение концентрации после однократного применения тирзепатида не считается клинически значимым. Коррекции дозы пероральных контрацептивов не требуется.
Overdose
Симптомы. Нежелательные реакции со стороны ЖКТ, включая тошноту.
Лечение: соответствующее поддерживающее, согласно клиническим проявлениям и симптомам пациента. Специфический антидот при передозировке тирзепатида отсутствует. При данных симптомах может потребоваться длительный период наблюдения и лечения, учитывая T1/2 тирзепатида (около 5 дней).
Лечение: соответствующее поддерживающее, согласно клиническим проявлениям и симптомам пациента. Специфический антидот при передозировке тирзепатида отсутствует. При данных симптомах может потребоваться длительный период наблюдения и лечения, учитывая T1/2 тирзепатида (около 5 дней).
Special instructions
Риск развития С-клеточных опухолей щитовидной железы.
У крыс обоих полов тирзепатид вызывал дозозависимое и зависящее от продолжительности лечения увеличение частоты возникновения опухоли С-клеток щитовидной железы (аденомы и карциномы) в двухлетнем исследовании при клинически значимом воздействии плазмы. Неизвестно, вызывает ли тирзепатид С-клеточные опухоли щитовидной железы, включая МРЩЖ, у людей, поскольку значимость индуцированных тирзепатидом С-клеточных опухолей щитовидной железы грызунов для человека окончательно не установлена.
Тирзепатид противопоказан пациентам с личным или семейным анамнезом МРЩЖ или пациентам с МЭН 2-го типа. Проконсультируйте пациентов относительно потенциального риска МРЩЖ при использовании тирзепатида и информируйте их о симптомах опухолей щитовидной железы (например, образование на шее, дисфагия, одышка, постоянная охриплость голоса).
Регулярный мониторинг уровня кальцитонина в сыворотке крови или ультразвуковое исследование щитовидной железы имеют неопределенное значение для раннего выявления МРЩЖ у пациентов, получающих тирзепатид. Такой мониторинг может увеличить риск ненужных процедур из-за низкой специфичности теста на кальцитонин сыворотки и высокой фоновой заболеваемости щитовидной железы. Значительно повышенные значения кальцитонина в сыворотке крови могут указывать на МРЩЖ, а у пациентов с МРЩЖ уровень кальцитонина обычно >50 нг/л. Если при измерении уровня кальцитонина в сыворотке крови обнаружено повышение, пациент должен пройти дополнительное обследование. Пациенты с узлами щитовидной железы, обнаруженными при физическом осмотре или визуализации шеи, также должны пройти дальнейшее обследование.
Острый панкреатит.
Применение тирзепатида не изучали у пациентов с панкреатитом в анамнезе, поэтому данным пациентам следует с осторожностью применять тирзепатид.
Сообщалось об остром панкреатите у пациентов, принимавших тирзепатид.
Пациенты должны быть проинформированы о симптомах острого панкреатита. При подозрении на панкреатит применение тирзепатида следует прекратить. При подтверждении диагноза панкреатит возобновлять применение тирзепатида не следует. При отсутствии других признаков и симптомов острого панкреатита повышение активности ферментов поджелудочной железы не является прогностическим фактором развития острого панкреатита ( см «Побочные действия»).
Гипогликемия.
У пациентов, получающих тирзепатид совместно с препаратами, усиливающими секрецию инсулина (например, сульфонилмочевина) или инсулином, может наблюдаться повышенный риск развития гипогликемии. Риск гипогликемии можно снизить путем снижения дозы стимулятора секреции инсулина или самого инсулина ( см «Способ применения и дозы», «Побочные действия»).
Влияние на ЖКТ.
Тирзепатид связывают с нежелательными реакциями со стороны ЖКТ, включая тошноту, рвоту и диарею ( см «Побочные действия»). Эти нежелательные реакции могут привести к обезвоживанию организма, что может вызвать ухудшение функции почек, включая острую почечную недостаточность. Пациентов, получающих тирзепатид, следует информировать о потенциальном риске обезвоживания из-за нежелательных реакций со стороны ЖКТ и принять меры предосторожности, чтобы избежать гиповолемии и нарушений электролитного баланса. Это особенно следует учитывать у лиц пожилого возраста, которые могут быть более подвержены таким осложнениям.
Тяжелые заболевания ЖКТ.
Тирзепатид не изучался у пациентов с тяжелыми заболеваниями ЖКТ, в тч при тяжелом гастропарезе, у таких пациентов его следует применять с осторожностью.
Острое повреждение почек.
Тирзепатид вызывает нежелательные реакции со стороны ЖКТ, включая тошноту, рвоту и диарею. Эти явления могут привести к обезвоживанию, которое в тяжелых случаях может вызвать острое повреждение почек.
У пациентов, получавших агонисты рецепторов ГПП-1, поступали постмаркетинговые сообщения об остром повреждении почек и ухудшении хронической почечной недостаточности, что иногда может потребовать проведения гемодиализа. Некоторые из этих явлений были зарегистрированы у пациентов без известных сопутствующих заболеваний почек. Большинство зарегистрированных случаев произошло у пациентов, которые испытывали тошноту, рвоту, диарею или обезвоживание. Контролируйте функции почек в начале лечения или при повышении дозы тирзепатида у пациентов с почечной недостаточностью, сообщающих о серьезных нежелательных реакциях со стороны ЖКТ.
Острые заболевания желчного пузыря.
В ходе исследований агонистов рецепторов ГПП-1 и постмаркетинговых исследованиях сообщалось об острых явлениях заболеваний желчного пузыря, таких как желчнокаменная болезнь или холецистит. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях тирзепатида сообщалось об остром заболевании желчного пузыря (холелитиаз, желчная колика и холецистэктомия). Острые состояния со стороны желчного пузыря ассоциировались со снижением массы тела. При подозрении на желчнокаменную болезнь показаны диагностические исследования желчного пузыря и соответствующее клиническое наблюдение.
Диабетическая ретинопатия.
Тирзепатид не изучался у пациентов с непролиферативной диабетической ретинопатией, требующей неотложной терапии, пролиферативной диабетической ретинопатией или диабетическим макулярным отеком, у этих пациентов его следует применять с осторожностью при соответствующем контроле.
Аспирация в сочетании с общей анестезией или глубокой седацией.
Сообщалось о случаях легочной аспирации у пациентов, получавших агонисты рецепторов ГПП-1, подвергавшихся общей анестезии или глубокой седации.
При проведении оперативных вмешательств под общей анестезией или глубокой седацией у пациентов, получающих агонисты рецепторов ГПП-1, возможен риск развития легочной аспирации из-за задержки опорожнения желудка ( см «Фармакодинамика») и присутствия остаточного желудочного содержимого.
Пациенты старше 85 лет.
Имеются лишь ограниченные данные применения тирзепатида у пациентов в возрасте от 85 лети старше. Следует применять тирзепатид с осторожностью у пациентов в возрасте от 85 лет и старше, нельзя исключать более высокую чувствительность некоторых пожилых пациентов.
Вспомогательные вещества.
Данный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на дозу, то есть, по сути, не содержит натрия.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Тирзепатид не влияет или незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами или работу с механизмами. При совместном применении с препаратами сульфонилмочевины или инсулином рекомендуется соблюдать меры предосторожности для предотвращения гипогликемии при управлении транспортным средством и работе с механизмами ( см «Особые указания»).
У крыс обоих полов тирзепатид вызывал дозозависимое и зависящее от продолжительности лечения увеличение частоты возникновения опухоли С-клеток щитовидной железы (аденомы и карциномы) в двухлетнем исследовании при клинически значимом воздействии плазмы. Неизвестно, вызывает ли тирзепатид С-клеточные опухоли щитовидной железы, включая МРЩЖ, у людей, поскольку значимость индуцированных тирзепатидом С-клеточных опухолей щитовидной железы грызунов для человека окончательно не установлена.
Тирзепатид противопоказан пациентам с личным или семейным анамнезом МРЩЖ или пациентам с МЭН 2-го типа. Проконсультируйте пациентов относительно потенциального риска МРЩЖ при использовании тирзепатида и информируйте их о симптомах опухолей щитовидной железы (например, образование на шее, дисфагия, одышка, постоянная охриплость голоса).
Регулярный мониторинг уровня кальцитонина в сыворотке крови или ультразвуковое исследование щитовидной железы имеют неопределенное значение для раннего выявления МРЩЖ у пациентов, получающих тирзепатид. Такой мониторинг может увеличить риск ненужных процедур из-за низкой специфичности теста на кальцитонин сыворотки и высокой фоновой заболеваемости щитовидной железы. Значительно повышенные значения кальцитонина в сыворотке крови могут указывать на МРЩЖ, а у пациентов с МРЩЖ уровень кальцитонина обычно >50 нг/л. Если при измерении уровня кальцитонина в сыворотке крови обнаружено повышение, пациент должен пройти дополнительное обследование. Пациенты с узлами щитовидной железы, обнаруженными при физическом осмотре или визуализации шеи, также должны пройти дальнейшее обследование.
Острый панкреатит.
Применение тирзепатида не изучали у пациентов с панкреатитом в анамнезе, поэтому данным пациентам следует с осторожностью применять тирзепатид.
Сообщалось об остром панкреатите у пациентов, принимавших тирзепатид.
Пациенты должны быть проинформированы о симптомах острого панкреатита. При подозрении на панкреатит применение тирзепатида следует прекратить. При подтверждении диагноза панкреатит возобновлять применение тирзепатида не следует. При отсутствии других признаков и симптомов острого панкреатита повышение активности ферментов поджелудочной железы не является прогностическим фактором развития острого панкреатита ( см «Побочные действия»).
Гипогликемия.
У пациентов, получающих тирзепатид совместно с препаратами, усиливающими секрецию инсулина (например, сульфонилмочевина) или инсулином, может наблюдаться повышенный риск развития гипогликемии. Риск гипогликемии можно снизить путем снижения дозы стимулятора секреции инсулина или самого инсулина ( см «Способ применения и дозы», «Побочные действия»).
Влияние на ЖКТ.
Тирзепатид связывают с нежелательными реакциями со стороны ЖКТ, включая тошноту, рвоту и диарею ( см «Побочные действия»). Эти нежелательные реакции могут привести к обезвоживанию организма, что может вызвать ухудшение функции почек, включая острую почечную недостаточность. Пациентов, получающих тирзепатид, следует информировать о потенциальном риске обезвоживания из-за нежелательных реакций со стороны ЖКТ и принять меры предосторожности, чтобы избежать гиповолемии и нарушений электролитного баланса. Это особенно следует учитывать у лиц пожилого возраста, которые могут быть более подвержены таким осложнениям.
Тяжелые заболевания ЖКТ.
Тирзепатид не изучался у пациентов с тяжелыми заболеваниями ЖКТ, в тч при тяжелом гастропарезе, у таких пациентов его следует применять с осторожностью.
Острое повреждение почек.
Тирзепатид вызывает нежелательные реакции со стороны ЖКТ, включая тошноту, рвоту и диарею. Эти явления могут привести к обезвоживанию, которое в тяжелых случаях может вызвать острое повреждение почек.
У пациентов, получавших агонисты рецепторов ГПП-1, поступали постмаркетинговые сообщения об остром повреждении почек и ухудшении хронической почечной недостаточности, что иногда может потребовать проведения гемодиализа. Некоторые из этих явлений были зарегистрированы у пациентов без известных сопутствующих заболеваний почек. Большинство зарегистрированных случаев произошло у пациентов, которые испытывали тошноту, рвоту, диарею или обезвоживание. Контролируйте функции почек в начале лечения или при повышении дозы тирзепатида у пациентов с почечной недостаточностью, сообщающих о серьезных нежелательных реакциях со стороны ЖКТ.
Острые заболевания желчного пузыря.
В ходе исследований агонистов рецепторов ГПП-1 и постмаркетинговых исследованиях сообщалось об острых явлениях заболеваний желчного пузыря, таких как желчнокаменная болезнь или холецистит. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях тирзепатида сообщалось об остром заболевании желчного пузыря (холелитиаз, желчная колика и холецистэктомия). Острые состояния со стороны желчного пузыря ассоциировались со снижением массы тела. При подозрении на желчнокаменную болезнь показаны диагностические исследования желчного пузыря и соответствующее клиническое наблюдение.
Диабетическая ретинопатия.
Тирзепатид не изучался у пациентов с непролиферативной диабетической ретинопатией, требующей неотложной терапии, пролиферативной диабетической ретинопатией или диабетическим макулярным отеком, у этих пациентов его следует применять с осторожностью при соответствующем контроле.
Аспирация в сочетании с общей анестезией или глубокой седацией.
Сообщалось о случаях легочной аспирации у пациентов, получавших агонисты рецепторов ГПП-1, подвергавшихся общей анестезии или глубокой седации.
При проведении оперативных вмешательств под общей анестезией или глубокой седацией у пациентов, получающих агонисты рецепторов ГПП-1, возможен риск развития легочной аспирации из-за задержки опорожнения желудка ( см «Фармакодинамика») и присутствия остаточного желудочного содержимого.
Пациенты старше 85 лет.
Имеются лишь ограниченные данные применения тирзепатида у пациентов в возрасте от 85 лети старше. Следует применять тирзепатид с осторожностью у пациентов в возрасте от 85 лет и старше, нельзя исключать более высокую чувствительность некоторых пожилых пациентов.
Вспомогательные вещества.
Данный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на дозу, то есть, по сути, не содержит натрия.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Тирзепатид не влияет или незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами или работу с механизмами. При совместном применении с препаратами сульфонилмочевины или инсулином рекомендуется соблюдать меры предосторожности для предотвращения гипогликемии при управлении транспортным средством и работе с механизмами ( см «Особые указания»).
Conditions of vacation from pharmacies
По рецепту.
Storage conditions
При температуре 2-8 °C в оригинальной упаковке (пачка картонная) для защиты от света, не замораживать.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Expiration date
2 года.
Препарат может храниться в оригинальной упаковке (пачке картонной) для защиты от света при температуре не выше 30 °C не более 21 дня.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Препарат может храниться в оригинальной упаковке (пачке картонной) для защиты от света при температуре не выше 30 °C не более 21 дня.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Contraindications of the components
Противопоказания Tirzepatide.
Тирзепатид противопоказан:- пациентам с наличием в личном или семейном анамнезе медуллярного рака щитовидной железы или пациентам с синдромом множественной эндокринной неоплазии типа 2 ( см «Меры предосторожности»);
- пациентам с диагностированной тяжелой гиперчувствительностью к тирзепатиду. Сообщалось о возникновении тяжелых реакций гиперчувствительности, включая анафилаксию и ангионевротический отек, при применении тирзепатида ( см «Меры предосторожности»).
Side effects of the components
Побочные эффекты Tirzepatide.
Следующие серьезные побочные эффекты описаны ниже или в разделе «Меры предосторожности»:- риск развития с-клеточных опухолей щитовидной железы;
- панкреатит;
- гипогликемия при одновременном применении стимуляторов секреции инсулина или инсулина;
- реакции гиперчувствительности;
- острая почечная недостаточность;
- тяжелые побочные эффекты со стороны ЖКТ;
- осложнения диабетической ретинопатии;
- острая патология желчного пузыря;
- легочная аспирация при проведении общей анестезии или глубокой седации.
Данные клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях. Показатели частоты возникновения побочных эффектов. Наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС. Не следует сравнивать с показателями. Наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС. И они могут не отражать показатели. Наблюдаемые на практике.
Объединенные данные 2 плацебо-контролируемых клинических исследований.
Данные. Приведенные в таблице 6. Получены в ходе 2 плацебо-контролируемых исследований (1 исследование (SURPASS-1) по применению тирзепатида в качестве монотерапии и 1 исследование (SURPASS-5) по применению тирзепатида в комбинации с базальным инсулином с метформином или без него). Проведенных с участием взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2 ( см Клинические исследования). Эти данные отражают действие тирзепатида у 718 пациентов, средняя продолжительность экспозиции тирзепатида составляла 36,6 нед. Средний возраст пациентов составлял 58 лет, 4% - были в возрасте 75 лет и старше; 54% пациентов были мужского пола. В данной выборке 57% пациентов были европеоидами, 27% - азиатского происхождения, 13% - представителями американских индейцев или коренных жителей Аляски и 3% - негроидами или афроамериканского происхождения; 25% пациентов были идентифицированы как представители испанской или латиноамериканской этнической группы. На исходном уровне средняя продолжительность заболевания сахарным диабетом типа 2 у пациентов составляла в среднем 9,1 года, средний показатель уровня HbA1c составлял 8,1%. По результатам обследования глазного дна на исходном уровне, у 13% пациентов была выявлена ретинопатия. На исходном уровне показатели расчетной СКФ составляли ≥90 мл/мин/1,73 м2 - у 53%, от 60 до 90 мл/мин/1,73 м2 - у 39%, от 45 до 60 мл/мин/1,73 м2 - у 7% и от 30 до 45 мл/мин/1,73 м2 - у 1% пациентов.
Объединенные данные 7 контролируемых клинических исследований.
Профиль побочных эффектов также оценивали в более крупной выборке взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2. Принимавших участие в 7 контролируемых клинических исследованиях. Включавших 2 плацебо-контролируемых исследования (исследования SURPASS-1 и -5), 3 исследования по применению тирзепатида в комбинации с метформином. Сульфонилмочевиной и/или ингибиторами натрий-глюкозного котранспортера типа 2 (SGLT2) (исследования SURPASS-2, -3, -4) ( см Клинические исследования) и 2 дополнительных исследования. Проведенных в Японии. В эту выборку вошло в общей сложности 5119 взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2, которые получали терапию тирзепатидом со средней продолжительностью 48,1 нед. Средний возраст пациентов составлял 58 лет, 4% - были в возрасте 75 лет или старше; 58% пациентов были мужского пола. В данной выборке 65% пациентов были европеоидами, 24% - азиатского происхождения, 7% - представителями американских индейцев или коренных жителей Аляски и 3% - негроидами или афроамериканского происхождения; 38% пациентов были идентифицированы как представители испанской или латиноамериканской этнической группы. На исходном уровне средняя продолжительность заболевания сахарным диабетом типа 2 у пациентов составляла в среднем 9,1 года, средний показатель уровня HbA1c составлял 8,3%. По результатам обследования глазного дна на исходном уровне, у 15% пациентов была выявлена ретинопатия. На исходном уровне показатели расчетной СКФ составляли ≥90 мл/мин/1,73 м2 - у 52%, от 60 до 90 мл/мин/1,73 м2 - у 40%, от 45 до 60 мл/мин/1,73 м2 - у 6% и от 30 до 45 мл/мин/1,73 м2 - у 1% пациентов.
Часто возникавшие побочные эффекты.
В таблице 6 приведены данные по часто возникавшим побочным эффектам. За исключением гипогликемии. Ассоциированным с применением тирзепатида в объединенной выборке пациентов. Принимавших участие в плацебо-контролируемых исследованиях. Данные побочные эффекты возникали с более высокой частотой при применении тирзепатида по сравнению с таковой при применении плацебо и наблюдались не менее чем у 5% пациентов, получавших терапию тирзепатидом.
Таблица 6.
Побочные эффекты, о которых сообщалось у ≥5% взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2, получавших терапию тирзепатидом, вошедших в объединенную выборку плацебо-контролируемых исследований.
| Побочный эффект | Плацебо, N=235, % | Тирзепатид, 5 мг, N=237, % | Тирзепатид, 10 мг, N=240, % | Тирзепатид, 15 мг, N=241, % |
| Тошнота | 4 | 12 | 15 | 18 |
| Диарея | 9 | 12 | 13 | 17 |
| Снижение аппетита | 1 | 5 | 10 | 11 |
| Рвота | 2 | 5 | 5 | 9 |
| Запор | 1 | 6 | 6 | 7 |
| Диспепсия | 3 | 8 | 8 | 5 |
| Абдоминальная боль | 4 | 6 | 5 | 5 |
Примечание: процент отражает количество пациентов, которые сообщили о возникновении по крайней мере одного побочного эффекта.
У пациентов. Вошедших в объединенную выборку 7 клинических исследований. Типы и частота возникновения часто наблюдавшихся побочных эффектов. За исключением гипогликемии. Были аналогичны таковым. Приведенным в таблице 6.
Побочные эффекты со стороны ЖКТ.
У пациентов. Вошедших в объединенную выборку плацебо-контролируемых исследований. Побочные эффекты со стороны ЖКТ возникали с более высокой частотой у пациентов. Получавших терапию тирзепатидом. По сравнению с таковой при применении плацебо (20,4% - при применении плацебо, 37,1% - при применении тирзепатида в дозе 5 мг, 39,6% - при применении тирзепатида в дозе 10 мг, 43,6% - при применении тирзепатида в дозе 15 мг). Прекращение терапии по причине возникновения побочных эффектов потребовалось у большего количества пациентов. Получавших терапию тирзепатидом в дозе 5 мг (3,0%). Тирзепатидом в дозе 10 мг (5,4%) и тирзепатидом в дозе 15 мг (6,6%). По сравнению с таковым при применении плацебо (0,4%). Большинство случаев возникновения тошноты, рвоты и/или диареи наблюдалось при повышении дозы, с течением времени их количество уменьшалось.
Следующие побочные эффекты со стороны ЖКТ возникали с более высокой частотой у пациентов. Получавших терапию тирзепатидом. По сравнению с таковой при применении плацебо (частота возникновения указана соответственно для: плацебо. Тирзепатида в дозе 5 мг; 10 мг; 15 мг): отрыжка (0,4%; 3,0%; 2,5%; 3,3%). Метеоризм (0%; 1,3%; 2,5%; 2,9%). ГЭРБ (0,4%; 1,7%; 2,5%; 1,7%). Вздутие живота (0,4%; 0,4%; 2,9%; 0,8%).
Другие побочные эффекты.
Гипогликемия. В таблице 7 приведены обобщенные данные по частоте возникновения эпизодов гипогликемии в ходе плацебо-контролируемых исследований.
Таблица 7.
Гипогликемические побочные эффекты, наблюдавшиеся в ходе плацебо-контролируемых исследований у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2.
| Показатели | Плацебо, % | Тирзепатид, 5 мг, % | Тирзепатид, 10 мг, % | Тирзепатид, 15 мг, % |
| Монотерапия | ||||
| (40 нед)1 | N=115 | N=121 | N=119 | N=120 |
| Уровень глюкозы в крови <54 мг/дл | 1 | 0 | 0 | 0 |
| Тяжелая гипогликемия2 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Добавление к терапии базальным инсулином с метформином или без него | ||||
| (40 нед)1 | N=120 | N=116 | N=119 | N=120 |
| Уровень глюкозы в крови <54 мг/дл | 13 | 16 | 19 | 14 |
| Тяжелая гипогликемия2 | 0 | 0 | 2 | 1 |
1Отражает длительность периода лечения в рамках исследования. Данные включают события, произошедшие в течение 4-недельного периода последующего наблюдения для оценки безопасности после завершения терапии. События, произошедшие после введения нового снижающего уровень глюкозы ЛС, были исключены.
2Эпизоды, требующие помощи другого лица для активного введения углеводов, глюкагона или проведения других реанимационных мероприятий.
Гипогликемия возникала с более высокой частотой при применении тирзепатида в комбинации с сульфонилмочевиной ( см Клинические исследования). В ходе клинических исследований. С продолжительностью периода лечения до 104 нед. При одновременном применении тирзепатида с сульфонилмочевиной гипогликемия (уровень глюкозы <54 мг/дл) наблюдалась у 13,8%, 9,9% и 12,8%. А тяжелая гипогликемия - у 0,5%, 0% и 0,6% пациентов. Получавших терапию тирзепатидом в дозах 5, 10 и 15 мг соответственно.
Повышение показателя ЧСС. В объединенной выборке пациентов, принимавших участие в плацебо-контролируемых исследованиях, применение тирзепатида приводило к повышению показателя ЧСС в среднем на 2-4 уд./мин по сравнению с увеличением на 1 уд.мин у пациентов, получавших плацебо. Эпизоды синусовой тахикардии. Ассоциированные с сопутствующим повышением показателя ЧСС на ≥15 уд/мин по сравнению с таковым на исходном уровне. Также наблюдались у 4,3%, 4,6%, 5,9% и 10% пациентов. Получавших плацебо. Терапию тирзепатидом в дозах 5, 10 и 15 мг соответственно. У пациентов. Включенных в исследование. Проведенное в Японии. Подобные эпизоды наблюдались у 7% (3/43), 7,1% (3/42), 9,3% (4/43) и 23% (10/43) пациентов. Получавших плацебо. Терапию тирзепатидом в дозах 5, 10 и 15 мг соответственно. Клиническая значимость повышения показателя ЧСС неясна.
Реакции гиперчувствительности. В объединенной выборке пациентов. Принимавших участие в плацебо-контролируемых исследованиях. При применении тирзепатида наблюдались реакции гиперчувствительности. В некоторых случаях тяжелые (например. Крапивница и экзема). О реакциях гиперчувствительности сообщалось у 3,2% пациентов. Получавших терапию тирзепатидом. По сравнению с 1,7% пациентов. Получавших плацебо.
В объединенной выборке пациентов. Принимавших участие в 7 клинических исследованиях. Реакции гиперчувствительности наблюдались у 106/2570 (4,1%) пациентов. Получавших терапию тирзепатидом. У которых были выявлены антитела к тирзепатиду. И у 73/2455 (3,0%) пациентов. Получавших терапию тирзепатидом. У которых антитела к тирзепатиду отсутствовали ( см «Фармакология»).
Реакции в месте введения. В объединенной выборке пациентов. Принимавших участие в плацебо-контролируемых исследованиях. Реакции в месте введения наблюдались у 3,2% пациентов. Получавших терапию тирзепатидом. По сравнению с 0,4% пациентов. Получавших плацебо.
В объединенной выборке пациентов. Принимавших участие в 7 клинических исследованиях. Реакции в месте введения наблюдались у 119/2570 (4,6%) пациентов. Получавших терапию тирзепатидом. У которых были выявлены антитела к тирзепатиду. И у 18/2455 (0,7%) пациентов. Получавших терапию тирзепатидом. У которых антитела к тирзепатиду отсутствовали ( см «Фармакология»).
Острая патология желчного пузыря. В объединенной выборке пациентов. Принимавших участие в плацебо-контролируемых исследованиях. Острое возникновение заболеваний желчного пузыря (желчнокаменная болезнь. Желчная колика и холецистэктомия) наблюдалось у 0,6% пациентов. Получавших терапию тирзепатидом. И у 0% пациентов. Получавших плацебо.
Дизестезия. В объединенной выборке пациентов, принимавших участие в плацебо-контролируемых исследованиях, дизестезия наблюдалась у 0,4%, 0,4% и 0,4% пациентов, получавших терапию тирзепатидом в дозах 5, 10 и 15 мг соответственно. О случаях возникновения дизестезии среди пациентов, получавшие плацебо, не сообщалось.
Дисгевзия. В объединенной выборке пациентов. Принимавших участие в плацебо-контролируемых исследованиях. Дисгевзия наблюдалась у 0,1% пациентов. Получавших терапию тирзепатидом. И у 0% пациентов. Получавших плацебо.
Отклонения от нормы лабораторных показателей.
Повышение активности амилазы и липазы. В объединенной выборке пациентов. Принимавших участие в плацебо-контролируемых исследованиях. Применение тирзепатида приводило к среднему повышению по сравнению с исходным уровнем концентрации амилазы поджелудочной железы в сыворотке крови на 33-38% и концентрации липазы в сыворотке крови на 31-42%. У пациентов, получавших плацебо, среднее повышение показателей амилазы поджелудочной железы по сравнению с исходным уровнем составляло 4%, а изменения показателей липазы не наблюдалось. Клиническая значимость повышения активности липазы или амилазы при применении тирзепатида неизвестна при отсутствии других признаков и симптомов панкреатита.
Данные пострегистрационного периода.
О следующих побочных эффектах сообщалось в ходе пострегистрационного периода применения тирзепатида. Поскольку данные об этих побочных эффектах получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера. Нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с воздействием тирзепатида.
Реакции гиперчувствительности. Анафилаксия, ангионевротический отек.
Со стороны ЖКТ. Илеус.
Со стороны легких (органов дыхания). У пациентов. Получавших терапию агонистами рецепторов ГПП-1. При проведении плановых операций или процедур. Требующих общей анестезии или глубокой седации. Наблюдалась аспирация легких.