|
|
Другие названия и синонимы
Liraglutide.Фармакологическая группа
Латинское название
Liraglutidum ( Liraglutidi)[[g.
Гипогликемические синтетические и другие средства.
Гипогликемические синтетические и другие средства.
Код CAS
204656-20-2.
При беременности и кормлении грудью
Данные по применению препарата Саксенда у беременных женщин ограничены. В исследованиях на животных была продемонстрирована репродуктивная токсичность ( см Доклинические данные по безопасности). Потенциальный риск для человека неизвестен.
Применение препарата Саксенда в период беременности противопоказано. При планировании или наступлении беременности терапию препаратом Саксенда необходимо прекратить.
Неизвестно, проникает ли лираглутид в грудное молоко человека. В исследованиях на животных было продемонстрировано, что проникновение лираглутида и структурно близких метаболитов в грудное молоко является низким. В доклинических исследованиях было продемонстрировано связанное с терапией замедление роста новорожденных крысят, находящихся на грудном вскармливании. В связи с отсутствием опыта применения, препарат Саксенда противопоказан во время грудного вскармливания.[[n.
Список кодов МКБ-10.
Применение препарата Саксенда в период беременности противопоказано. При планировании или наступлении беременности терапию препаратом Саксенда необходимо прекратить.
Неизвестно, проникает ли лираглутид в грудное молоко человека. В исследованиях на животных было продемонстрировано, что проникновение лираглутида и структурно близких метаболитов в грудное молоко является низким. В доклинических исследованиях было продемонстрировано связанное с терапией замедление роста новорожденных крысят, находящихся на грудном вскармливании. В связи с отсутствием опыта применения, препарат Саксенда противопоказан во время грудного вскармливания.[[n.
Список кодов МКБ-10.
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие - нормализующее массу тела, регулирующее аппетит.[[f.
Действующее вещество препарата Саксенда - лираглутид - представляет собой ацилированный аналог человеческого ГПП-1, произведенный методом биотехнологии рекомбинантной ДНК с использованием штамма Saccharomyces cerevisiae, имеющий 97% гомологичности аминокислотной последовательности эндогенному человеческому ГПП-1. Лираглутид связывается и активирует рецептор ГПП-1 (ГПП-1Р). Лираглутид устойчив к метаболическому распаду, его T1/2 из плазмы после п/к введения составляет 13 Фармакокинетический профиль лираглутида, позволяющий вводить его пациентам 1 раз в сутки, является результатом самоассоциации, в результате которой происходит замедленное всасывание препарата, связывания с белками плазмы, а также устойчивости к ДПП-4 и нейтральной эндопептидазе (НЭП).
ГПП-1 является физиологическим регулятором аппетита и потребления пищи. ГПП-1Р обнаружены в нескольких областях головного мозга, задействованных в регулировании аппетита. В исследованиях на животных введение лираглутида приводило к его захвату в специфических областях головного мозга, включая гипоталамус, где лираглутид посредством специфической активации ГПП-1Р усиливал сигналы о насыщении и ослаблял сигналы о голоде, тем самым приводя к уменьшению массы тела.
ГПП-1Р представлены также в специфических областях сердца, сосудов, иммунной системы и почек. В экспериментах на мышах с атеросклерозом лираглутид предупреждал дальнейшее развитие аортальных бляшек и снижал в них воспаление. В дополнение лираглутид оказывал благоприятный эффект на липиды в плазме. Лираглутид не уменьшал размер уже существующих бляшек.
Лираглутид уменьшает массу тела у человека преимущественно посредством уменьшения массы жировой ткани. Уменьшение массы тела происходит за счет уменьшения потребления пищи. Лираглутид не увеличивает 24-часовой расход энергии. Лираглутид регулирует аппетит с помощью усиления чувства наполнения желудка и насыщения, одновременно ослабляя чувство голода и уменьшая предполагаемое потребление пищи. Лираглутид стимулирует секрецию инсулина и уменьшает неоправданно высокую секрецию глюкагона глюкозозависимым образом, а также улучшает функцию бета-клеток поджелудочной железы, что приводит к снижению концентрации глюкозы натощак и после приема пищи. Механизм снижения концентрации глюкозы также включает небольшую задержку опорожнения желудка.
В долгосрочных клинических исследованиях (КИ) с участием пациентов с избыточной массой тела или ожирением применение препарата Саксенда в сочетании с низкокалорийной диетой и усиленной физической активностью приводило к значительному снижению массы тела.
Влияние на аппетит, потребление калорий, расход энергии, опорожнение желудка и концентрацию глюкозы натощак и после приема пищи.
Фармакодинамические эффекты лираглутида изучались в 5-недельном фармакологическом КИ с участием 49 пациентов с ожирением (ИМТ - 30-40 кг/м2) без сахарного диабета (СД).
Аппетит, потребление калорий и расход энергии.
Считается, что снижение массы тела при применении препарата Саксенда связано с регулированием аппетита и количества потребляемых калорий. Аппетит оценивали перед и в течение 5 ч после стандартного завтрака; неограниченное потребление пищи оценивали во время последующего обеда. Препарат Саксенда увеличивал чувство насыщения и наполнения желудка после приема пищи и уменьшал чувство голода и оценочное количество предполагаемого потребления пищи, а также уменьшал неограниченное потребление пищи по сравнению с плацебо. При оценке с помощью респираторной камеры не было отмечено связанного с терапией увеличения 24-часового расхода энергии.
Опорожнение желудка.
Применение препарата Саксенда приводило к небольшой задержке опорожнения желудка в течение первого часа после приема пищи, в результате чего уменьшалась скорость повышения концентрации, а также общая концентрация глюкозы в крови после приема пищи.
Концентрация глюкозы, инсулина и глюкагона натощак и после приема пищи.
Концентрацию глюкозы, инсулина и глюкагона натощак и после приема пищи оценивали перед и в течение 5 ч после стандартизированного приема пищи. По сравнению с плацебо препарат Саксенда уменьшал концентрацию глюкозы крови натощак и после приема пищи (AUC0-60 мин) в течение первого часа после приема пищи, а также уменьшал 5-часовую AUC глюкозы и нарастающую концентрацию глюкозы (AUC0-300 мин). Кроме того, препарат Саксенда уменьшал постпрандиальную концентрацию глюкагона (AUC0-300 мин ) и инсулина (AUC0-60 мин) и нарастающую концентрацию инсулина (iAUC0-60 мин) после приема пищи по сравнению с плацебо.
Концентрации глюкозы и инсулина натощак и нарастающие концентрации глюкозы и инсулина также оценивали во время перорального теста толерантности к глюкозе (ПТТГ) с 75 г глюкозы перед и через 1 год терапии у 3731 пациента с избыточной массой тела и ожирением, а также наличием или отсутствием предиабета. По сравнению с плацебо препарат Саксенда уменьшал концентрацию натощак и нарастающую концентрацию глюкозы. Эффект был более выраженным у пациентов с предиабетом. Кроме того, препарат Саксенда уменьшал концентрацию инсулина натощак и увеличивал нарастающую концентрацию инсулина по сравнению с плацебо.
После 160 нед продолжающейся терапии лираглутидом в дозе 3 мг AUC глюкозы плазмы снизилась, в то время как при применении плацебо оставалась неизменной. Дополнительно AUC инсулина оставалась относительно стабильной в течение 160-недельного периода лечения лираглутидом в дозе 3 мг, в то время как при применении плацебо наблюдалось ее снижение. Все изученные эффекты от проводимой терапии были статистически значимыми в пользу лираглутида, 3 мг.
Влияние на концентрацию натощак и нарастающую концентрацию глюкозы у пациентов с сахарным диабетом типа 2 (СД2) с избыточной массой тела или ожирением.
Препарат Саксенда снижал концентрацию глюкозы натощак и среднюю нарастающую постпрандиальную концентрацию глюкозы (через 90 мин после приема пищи, среднее значение для 3 приемов пищи в сутки) по сравнению с плацебо.
Функция бета-клеток поджелудочной железы.
В КИ продолжительностью до одного года с применением препарата Саксенда у пациентов с избыточной массой тела или ожирением и СД или без такового было продемонстрировано улучшение и сохранение функции бета-клеток поджелудочной железы при использовании таких методов измерения, как гомеостатическая модель оценки функции бета-клеток (НОМА-В) и соотношение концентраций проинсулина и инсулина.
Клиническая эффективность и безопасность.
Эффективность и безопасность применения препарата Саксенда для длительной коррекции массы тела в сочетании с низкокалорийной диетой и усилением физической активности была изучена в 4 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях 3-й фазы SCALE, включавших в общей сложности 5358 пациентов.
Масса тела.
Более выраженное снижение массы тела было достигнуто у пациентов с ожирением/избыточной массой тела, получавших препарат Саксенда, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, во всех исследованных группах, в тч с наличием или отсутствием предиабета, СД2 и обструктивным апноэ средней или тяжелой степени. Кроме того, среди популяции исследования бóльшая часть пациентов достигла снижения массы тела ≥5 и 10% при применении препарата Саксенда по сравнению с плацебо.
Значительное снижение массы тела наблюдалось также в КИ, в котором пациенты достигли среднего показателя снижения массы тела 6% с помощью низкокалорийной диеты в течение 12 нед до начала лечения препаратом Саксенда. В этом исследовании бóльшее количество пациентов сохранили потерю массы тела, которая была достигнута до начала лечения препаратом Саксенда, по сравнению с группой плацебо (81,4 и 48,9% соответственно).
Рисунок 1. Изменение массы тела (%) в динамике по сравнению с исходным значением у пациентов в исследовании №1 (0-56 нед).
В КИ длительностью 160 нед пациенты, получавшие препарат Саксенда, достигли более значительной потери массы тела по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В основном потеря массы тела произошла в первый год и удерживалась на протяжении 160 нед.
В КИ длительностью 160 нед средний процент изменения массы тела и доля пациентов, достигших потерю массы тела от исходного значения до 160-й нед не менее чем на 5% и не более 10%, были также значительными по сравнению с плацебо.
Снижение массы тела после 12 нед терапии препаратом Саксенда (лираглутид 3 мг). В двух исследованиях продолжительностью 56 недель после 12 нед терапии препаратом Саксенда в дозе 3 мг 67,5 и 50,4% пациентов достигли снижения массы тела не менее чем на 5%. Среднее снижение массы тела у этих пациентов, завершивших исследование, составило 11,2% по сравнению с исходным значением. У пациентов, достигших снижения массы тела менее чем на 5% после 12 нед терапии в дозе 3 мг и завершивших исследование (1 год), среднее снижение массы тела составило 3,8%.
Контроль гликемии.
Терапия лираглутидом существенно улучшала гликемические показатели в субпопуляциях с нормогликемией, предиабетом и СД2.
СД2 развился у 0,2% пациентов, получавших препарат Саксенда, по сравнению с 1,1% в группе плацебо. У 69,2% пациентов с предиабетом наблюдалось обратное развитие этого состояния при применении препарата Саксенда по сравнению с 32,7% в группе плацебо. На 160-й нед при продолжении лечения диагноз СД2 был поставлен 3% пациентов, получавшим препарат Саксенда, и 11% пациентов, получавшим плацебо. По сравнению с плацебо время до развития СД2 при применении лираглутида 3 мг было в 2,7 раза больше, а ОР развития СД2 при применении лираглутида равен 0,2. На 160-й нед в группе лираглутида 3 мг у 65,9% пациентов с предиабетом наблюдалось обратное развитие этого состояния до нормогликемии по сравнению с 36,3% в группе плацебо.
В одном из исследований 69,2 и 56,5% пациентов с ожирением и СД2, получавших препарат Саксенда, достигли целевого значения HbA1c < 7 и.
Кардиометаболические параметры.
По сравнению с плацебо препарат Саксенда значительно улучшал показатели сАД, окружности талии и концентрации липидов натощак.
В КИ длительностью 160 нед среднее уменьшение окружности талии составило 8,2 см при применении препарата Саксенда и 4 см при применении плацебо; уменьшение показателей сАД и дАД составило 4,3 и 1,5 мм при применении препарата Саксенда и 2,7 и 1,8 мм при применении плацебо соответственно; уменьшение концентрации Хс-ЛПНП составило 3,1 ммоль/л при применении препарата Саксенда и 0,7 ммоль/л при применении плацебо; увеличение концентрации Хс-ЛПВП составило 2,3 ммоль/л при применении препарата Саксенда и 0,5 ммоль/л при применении плацебо.
Индекс апноэ-гипноэ (ИАГ).
По сравнению с плацебо при применении препарата Саксенда наблюдалось существенное снижение тяжести обструктивного апноэ во сне, которая оценивалась по изменению ИАГ относительно исходного значения.
Иммуногенность.
Вследствие потенциальных иммуногенных свойств белковых и пептидных лекарственных препаратов у пациентов могут появиться антитела к лираглутиду после терапии препаратом Саксенда. В КИ у 2,5% пациентов, получавших препарат Саксенда, появились антитела к лираглутиду. Образование антител не привело к снижению эффективности препарата Саксенда.
Оценка сердечно-сосудистых событий.
Большие сердечно-сосудистые события (БССС) были оценены группой внешних независимых экспертов и определены как инфаркт миокарда без смертельного исхода, инсульт без смертельного исхода и смерть по причине сердечно-сосудистой патологии. В 5 двойных слепых контролируемых КИ 2-й и 3-й фазы с применением препарата Саксенда было отмечено 6 БССС у пациентов, получавших препарат Саксенда, и 10 БССС - у получавших плацебо пациентов. ОР с 95% ДИ составил 0,33 при применении препарата Саксенда по сравнению с плацебо. В КИ 3-й фазы среднее увеличение ЧСС составило 2,5 уд./мин у пациентов, получавших препарат Саксенда. Наибольшее увеличение ЧСС наблюдалось после 6 нед терапии. Это увеличение было обратимым и исчезало после прекращения терапии лираглутидом.
Было проведено многоцентровое плацебо-контролируемое двойное слепое КИ «Эффект и воздействие лираглутида при сахарном диабете: оценка сердечно-сосудистых рисков» (LEADER).
По сравнению с плацебо лираглутид 1,8 мг существенно снижал риск развития БССС ( 2). ОР развития БССС был стабильно ниже 1 для всех 3 сердечно-сосудистых событий.
Рисунок 2. График Каплана-Мейера - время до возникновения первого БССС - популяция полного анализа (ППА).
Лираглутид в дозе 1,8 мг также существенно снижал риск развития расширенных БССС (первичные БССС, нестабильная стенокардия, приводящая к госпитализации, реваскуляризация миокарда или госпитализация по причине сердечной недостаточности) и прочих вторичных конечных точек.
Результаты определяемых пациентами показателей.
Препарат Саксенда по сравнению с плацебо улучшал определяемые пациентами оценки по нескольким показателям. Было отмечено значительное улучшение общей оценки по упрощенному опроснику влияния массы тела на качество жизни (IWQoL-Lite) и по всем шкалам опросника для оценки качества жизни SF-36, что указывает на положительное влияние на физический и психологический компоненты качества жизни.[[k.
Всасывание. Всасывание лираглутида после п/к введения происходит медленно, Tmax - около 11 ч после введения. У пациентов с ожирением (ИМТ 30-40 кг/м2) после введения лираглутида в дозе 3 мг средняя равновесная концентрация лираглутида (AUCτ/24) достигает приблизительно 31 нмоль/л. В диапазоне доз от 0,6 до 3 мг экспозиция лираглутида увеличивается пропорционально дозе. Абсолютная биодоступность лираглутида после п/к введения составляет приблизительно 55%.
Распределение. Средний кажущийся Vd после п/к введения лираглутида в дозе 3 мг составляет 20-25 л (у лиц с массой тела около 100 кг). Лираглутид в значительной степени связывается с белками плазмы крови (98%).
Метаболизм. На протяжении 24 ч после введения здоровым добровольцам однократной дозы [3Н]-лираглутида главным компонентом в плазме оставался неизмененный лираглутид. Были обнаружены 2 метаболита (≤9 и ≤5% от уровня общей радиоактивности в плазме крови).
Выведение. Лираглутид метаболизируется эндогенно подобно крупным белкам, без участия какого-либо специфического органа в качестве основного пути выведения. После введения дозы [3Н]-лираглутида неизмененный лираглутид не определялся в моче или кале. Лишь незначительная часть введенной радиоактивности в виде метаболитов лираглутида выводилась почками или через кишечник (6 и 5% соответственно). Радиоактивные вещества выделяются почками или через кишечник, в основном в течение первых 6-8 дней, и представляют собой 3 метаболита.
Средний клиренс после п/к введения лираглутида составляет приблизительно 0,9-1,4 л/ T1/2 составляет примерно 13.
Особые группы пациентов.
Пожилой возраст. Коррекция дозы с учетом возраста не требуется. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с ожирением или избыточной массой тела в возрасте 18-82 лет, возраст не оказывал клинически значимое влияние на фармакокинетику лираглутида при п/к введении в дозе 3 мг.
Пол. Основываясь на данных популяционного фармакокинетического анализа, у женщин скорректированный по массе тела клиренс лираглутида после п/к введения в дозе 3 мг на 24% меньше, чем у мужчин. На основании данных по ответной реакции на воздействие препарата, коррекция дозы с учетом пола не требуется.
Этническая принадлежность. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа, в который были включены данные исследований у пациентов с ожирением или избыточной массой тела европеоидной, негроидной, азиатской и латиноамериканской расовых групп, этническая принадлежность не оказывала клинически значимое влияние на фармакокинетику лираглутида при п/к введении в дозе 3 мг.
Масса тела. Экспозиция лираглутида уменьшается при увеличении исходной массы тела. Применение лираглутида в дозе 3 мг ежедневно обеспечивает адекватную экспозицию в диапазоне массы тела 60-234 кг, согласно оценке ответной реакции на системную экспозицию препарата в клинических исследованиях. Экспозицию лираглутида у пациентов с массой тела больше 234 кг не изучали.
Печеночная недостаточность. Фармакокинетику лираглутида оценивали у пациентов с различной степенью нарушения функции печени в исследовании однократной дозы (0,75 мг). Наблюдалось снижение экспозиции лираглутида на 13-23% у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести и значительное снижение экспозиции лираглутида (на 44%) у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (9 баллов по классификации Чайлд-Пью) в сравнении со здоровыми добровольцами.
Почечная недостаточность. В исследовании однократной дозы (0,75 мг) экспозиция лираглутида была меньше у пациентов с почечной недостаточностью по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. Экспозиция лираглутида была меньше на 33, 14, 27 и 26% соответственно, у пациентов с почечной недостаточностью легкой (Cl креатинина 50-80 мл/мин), средней (30-50 мл/мин), тяжелой степени ( < 30 мл/мин) и с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в гемодиализе.
Дети и подростки. КИ эффективности и безопасности препарата Саксенда у детей не проводились.[[p.
В качестве дополнения к низкокалорийной диете и усиленной физической нагрузке для длительного применения с целью коррекции массы тела у взрослых пациентов с ИМТ ≥30 кг/м2 (ожирение) или ≥27 кг/м2 и < 30 кг/м2 (избыточная масса тела) при наличии хотя бы одного связанного с избыточной массой тела сопутствующего заболевания/состояния (такого как предиабет. сахарный диабет типа 2. артериальная гипертензия. дислипидемия или синдром обструктивного апноэ во сне).[[r.
Повышенная чувствительность к лираглутиду или любому из вспомогательных компонентов препарата;
Медуллярный рак щитовидной железы в анамнезе, в тч семейном;
Множественная эндокринная неоплазия II типа;
Тяжелая депрессия, суицидальные мысли или поведение, в тч в анамнезе.
Противопоказано применение у следующих групп пациентов и при следующих состояниях/заболеваниях в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности:
Почечная недостаточность тяжелой степени (Cl креатинина < 30 мл/мин);
Печеночная недостаточность тяжелой степени;
Пациенты в возрасте ≥75 лет;
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) IV функционального класса (в соответствии с классификацией NYHA;
Одновременное применение других препаратов для коррекции массы тела;
Применение в комбинации с другими агонистами рецепторов ГПП-1;
Вторичное ожирение на фоне эндокринологических заболеваний или расстройств пищевого поведения, или на фоне применения лекарственных препаратов, которые могут привести к увеличению массы тела;
Период беременности;
Период грудного вскармливания;
Детский возраст до 18 лет.
У пациентов с сахарным диабетом препарат Саксенда не должен применяться в качестве заменителя инсулина.
Опыт применения препарата Саксенда у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника и диабетическим парезом желудка ограничен. Применение лираглутида у таких пациентов не рекомендуется, поскольку оно связано с транзиторными нежелательными реакциями со стороны ЖКТ, включая тошноту, рвоту и диарею.
С осторожностью. Пациенты с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести, заболеваниями щитовидной железы и наличием острого панкреатита в анамнезе.[[e.
Безопасность препарата Саксенда была оценена в 5 двойных слепых плацебоконтролируемых исследованиях, в которых приняли участие 5813 пациентов с ожирением или избыточной массой тела и как минимум с одним связанным с избыточной массой тела сопутствующим заболеванием. В целом нарушения со стороны ЖКТ являлись наиболее часто отмечаемыми побочными эффектами во время терапии препаратом Саксенда ( см Описание отдельных нежелательных реакций).
Ниже представлен перечень нежелательных реакций, зарегистрированных в ходе клинических исследований. Нежелательные реакции распределены по группам в соответствии с системами органов MedDRA и частотой. Частота определена следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до < 1/10); нечасто (≥1/1000 до.
Со стороны иммунной системы. Редко - анафилактические реакции.
Со стороны обмена веществ и питания. Часто - гипогликемия*; нечасто - дегидратация.
Нарушения психики. Часто - бессонница**.
Со стороны нервной системы. Часто - головокружение**, дисгевзия**.
Со стороны сердца. Нечасто - тахикардия.
Со стороны ЖКТ. Очень часто - тошнота, рвота, диарея, запор; часто - сухость во рту, диспепсия, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс, боль в верхних отделах живота, метеоризм, отрыжка, вздутие живота; нечасто - панкреатит***.
Cо стороны печени и желчевыводящих путей. Часто - холелитиаз***; нечасто - холецистит***.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Нечасто - крапивница.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Редко - острая почечная недостаточность, нарушение функции почек.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Часто - реакции в месте введения, астения**, утомляемость**; нечасто - недомогание**.
Лабораторные методы исследования. Часто - повышение активности липазы, повышение активности амилазы.
* Гипогликемия (на основании отмеченных пациентами симптомов, не подтвержденная измерениями концентрации глюкозы в крови), отмеченная у пациентов без СД2, получавших препарат Саксенда в сочетании с диетой и физическими нагрузками. Подробную информацию см в подразделе Описание отдельных нежелательных реакций.
** Преимущественно отмечали во время первых 3 мес терапии.
*** «Особые указания».
Описание отдельных нежелательных реакций.
Гипогликемия у пациентов без СД2. В клинических исследованиях с участием пациентов с избыточной массой тела или ожирением без СД2, получавших терапию препаратом Саксенда в сочетании с диетой и физическими нагрузками, тяжелых гипогликемий (требующих оказания помощи третьим лицом) отмечено не было. О симптомах гипогликемии сообщали 1,6% пациентов, получавших препарат Саксенда, и 1,1% пациентов, получавших плацебо; однако эти случаи не были подтверждены измерениями концентрации глюкозы в крови. В большинстве случаев отмечалась легкая гипогликемия.
Гипогликемия у пациентов с СД2. В клиническом исследовании с участием пациентов с избыточной массой тела или ожирением и СД2, получавших терапию препаратом Саксенда в сочетании с диетой и физическими нагрузками, случаи тяжелой гипогликемии (требующие оказания помощи третьим лицом) были отмечены у 0,7% пациентов, получавших препарат Саксенда, и только у пациентов, одновременно получавших терапию производными сульфонилмочевины. Также в этой группе пациентов подтвержденная гипогликемия (концентрация глюкозы ≤3,9 ммоль/л в сочетании с симптомами) была отмечена у 43,6% пациентов, получавших препарат Саксенда, и 27,3% пациентов, получавших плацебо. Среди пациентов, не получавших одновременно препарат сульфонилмочевины, подтвержденная гипогликемия была отмечена у 15,7% пациентов, получавших препарат Саксенда, и у 7,6% пациентов, получавших плацебо.
Нежелательные реакции со стороны ЖКТ. Большинство реакций со стороны ЖКТ были легкой или средней степени тяжести, преходящими и в большинстве случаев не приводили к прекращению терапии. Реакции обычно возникали в первые недели терапии, и их проявления постепенно уменьшались в течение нескольких дней или недель при продолжении терапии. У пациентов в возрасте ≥65 лет могут наблюдаться более выраженные проявления нежелательных реакций со стороны ЖКТ во время терапии препаратом Саксенда.
У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (Cl креатинина ≥30 мл/мин) могут наблюдаться более выраженные проявления нежелательных реакций со стороны ЖКТ во время терапии препаратом Саксенда.
Аллергические реакции. Было отмечено несколько случаев анафилактических реакций с такими симптомами, как артериальная гипотензия, ощущение сердцебиения, одышка или периферические отеки. Анафилактические реакции потенциально могут быть угрожающими жизни.
Реакции в месте введения. У пациентов, получавших препарат Саксенда, были описаны реакции в месте введения. Эти реакции, как правило, были легкой степени, носили транзиторный характер и в большинстве случаев исчезали при продолжении терапии.
Тахикардия. В КИ тахикардия была отмечена у 0,6% пациентов, получавших препарат Саксенда, и у 0,1% пациентов, получавших плацебо. Большинство явлений были легкой или средней степени тяжести. Явления были единичными и в большинстве случаев проходили при продолжении терапии препаратом Саксенда.[[v.
Оценка лекарственного взаимодействия in vitro. Была продемонстрирована очень низкая способность лираглутида к фармакокинетическим взаимодействиям с другими действующими веществами, обусловленным метаболизмом в системе цитохрома Р450 (CYP) и связыванием с белками плазмы крови.
Оценка лекарственного взаимодействия in vivo. Небольшая задержка опорожнения желудка при применении лираглутида может влиять на всасывание одновременно применяемых препаратов для приема внутрь. В исследованиях взаимодействия не было продемонстрировано какое-либо клинически значимое замедление всасывания, поэтому коррекция дозы препаратов не требуется.
Исследования взаимодействия проводили с применением лираглутида в дозе 1,8 мг. Влияние на скорость опорожнения желудка было одинаковым при применении лираглутида в дозе 1,8 мг и 3 мг (AUC0-300 парацетамола). У нескольких пациентов, получавших лираглутид, был отмечен как минимум один эпизод тяжелой диареи.
Диарея может влиять на всасывание одновременно применяемых лекарственных препаратов для приема внутрь.
Варфарин и другие производные кумарина. Исследований взаимодействия не проводили. Клинически значимое взаимодействие с действующими веществами с низкой растворимостью или с узким терапевтическим индексом, такими как варфарин, не может быть исключено. После начала терапии препаратом Саксенда у пациентов, получающих варфарин или другие производные кумарина, рекомендуется более частый контроль MHO.
Парацетамол (ацетаминофен). Лираглутид не изменял общую экспозицию парацетамола после введения однократной дозы 1000 мг. сmax парацетамола была снижена на 31%, а медиана Tmax увеличена на 15 мин. Коррекция дозы при сопутствующем применении парацетамола не требуется.
Аторвастатин. Лираглутид не изменял общую экспозицию аторвастатина после применения однократной дозы аторвастатина 40 мг. Поэтому коррекция дозы аторвастатина при применении в сочетании с лираглутидом не требуется. сmax аторвастатина была снижена на 38%, а медиана Tmax увеличена с 1 до 3 ч при применении лираглутида.
Гризеофульвин. Лираглутид не изменял общую экспозицию гризеофульвина после применения однократной дозы гризеофульвина 500 мг. сmax гризеофульвина была увеличена на 37%, а медиана Tmax не изменилась. Коррекция дозы гризеофульвина и других соединений с низкой растворимостью и высокой проникающей способностью не требуется.
Дигоксин. Применение однократной дозы дигоксина 1 мг в сочетании с лираглутидом привело к уменьшению AUC дигоксина на 16%, уменьшению сmax на 31%. Медиана Tmax увеличилась с 1 до 1,5 С учетом данных результатов, коррекция дозы дигоксина не требуется.
Лизиноприл. Применение однократной дозы лизиноприла 20 мг в сочетании с лираглутидом привело к уменьшению AUC лизиноприла на 15%, уменьшению сmax на 27%. Медиана Tmax лизиноприла увеличилась с 6 до 8 С учетом данных результатов, коррекция дозы лизиноприла не требуется.
Пероральные гормональные контрацептивные средства. Лираглутид приводил к уменьшению сmax этинилэстрадиола и левоноргестрела на 12 и 13% соответственно после применения однократной дозы перорального гормонального контрацептивного препарата. Tmax обоих лекарственных веществ на фоне применения лираглутида увеличивалось на 1,5 Не было отмечено клинически значимое влияние на системную экспозицию этинилэстрадиола или левоноргестрела. Таким образом, не ожидается влияние на контрацептивный эффект при совместном применении с лираглутидом.
Несовместимость. Лекарственные вещества, добавленные к препарату Саксенда, могут вызвать разрушение лираглутида. В связи с отсутствием исследований совместимости данный лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами.[[a.
По данным клинических исследований и пострегистрационного применения лираглутида, были зарегистрированы случаи передозировки (вводилась доза 72 мг, что в 24 раза больше рекомендуемой для коррекции массы тела). Также зарегистрирован один случай, когда вводилась шестикратная доза (18 мг/сут) в течение 7 мес.
Симптомы. Эти случаи передозировки сопровождались сильной тошнотой, рвотой и диареей, но во всех случаях состояние пациентов восстановилось без осложнений. Ни в одном случае не было отмечено тяжелой гипогликемии.
Лечение. Проведение соответствующей симптоматической терапии.[[o.
У пациентов с СД нельзя применять препарат Саксенда в качестве замены инсулина.
Панкреатит. Применение агонистов рецепторов ГПП-1 ассоциировалось с риском развития острого панкреатита. Сообщалось о нескольких случаях развития острого панкреатита при применении лираглутида. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита. В случае подозрения на развитие панкреатита применение препарата Саксенда следует прекратить; в случае подтверждения острого панкреатита терапию возобновлять не следует.
Холелитиаз и холецистит. В клинических исследованиях была отмечена более высокая частота развития холелитиаза и холецистита у пациентов, получавших препарат Саксенда, по сравнению с получавшими плацебо пациентами. Это может быть частично объяснено тем, что снижение массы тела может увеличить риск развития холелитиаза и, следовательно, холецистита. Холелитиаз и холецистит могут привести к госпитализации и холецистэктомии. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах холелитиаза и холецистита.
Заболевания щитовидной железы. В ходе клинических исследований с участием пациентов с сахарным диабетом типа 2 были отмечены нежелательные явления со стороны щитовидной железы, включая увеличение концентрации кальцитонина в сыворотке крови, зоб и новообразование щитовидной железы, в особенности у пациентов, уже имеющих заболевания щитовидной железы. У пациентов с заболеваниями щитовидной железы препарат Саксенда следует применять с осторожностью.
В постмаркетинговом периоде у пациентов, получавших лираглутид, были отмечены случаи медуллярного рака щитовидной железы. Имеющихся данных недостаточно для установления или исключения причинно-следственной связи возникновения медуллярного рака щитовидной железы с применением лираглутида у человека. Препарат Саксенда противопоказан к применению у пациентов с медуллярным раком щитовидной железы в анамнезе, в тч семейном, и множественной эндокринной неоплазией II типа.
Необходимо проинформировать пациента о риске развития медуллярного рака щитовидной железы и симптомах опухоли щитовидной железы (уплотнения в области шеи, дисфагия, одышка, непроходящая охриплость голоса).
Текущий контроль концентрации кальцитонина в сыворотке крови или УЗИ щитовидной железы не имеют существенного значения для раннего выявления медуллярного рака щитовидной железы у пациентов, применяющих препарат Саксенда. Значительное повышение концентрации кальцитонина в сыворотке крови может свидетельствовать о наличии медуллярного рака щитовидной железы, пациенты с медуллярным раком щитовидной железы обычно имеют концентрацию кальцитонина более 50 нг/л. При выявлении повышения концентрации кальцитонина в сыворотке крови необходимо провести дальнейшее обследование пациента. Пациенты с узлами щитовидной железы, выявленными при медосмотре или УЗИ щитовидной железы, также должны быть дополнительно обследованы.
ЧСС. В КИ было отмечено увеличение ЧСС ( см Клиническая эффективность и безопасность). Следует проводить контроль ЧСС с интервалами, соответствующими обычной клинической практике. Пациентов следует проинформировать о симптомах тахикардии (ощущение сердцебиения или ощущение учащенного сердцебиения в покое). У пациентов с клинически значимой постоянной тахикардией в состоянии покоя следует прекратить терапию препаратом Саксенда.
Обезвоживание. Признаки и симптомы обезвоживания, включая нарушение функции почек и острую почечную недостаточность, были отмечены у пациентов, получавших агонисты рецепторов ГПП-1. Пациенты, получающие препарат Саксенда, должны быть проинформированы о потенциальном риске обезвоживания, связанного с побочными эффектами со стороны ЖКТ, и необходимости профилактики гиповолемии.
Гипогликемия у пациентов с избыточной массой тела или ожирением и СД2. Риск развития гипогликемии может быть выше у пациентов с СД2, получающих препарат Саксенда в комбинации с производными сульфонилмочевины. Этот риск может быть уменьшен путем снижения дозы производного сульфонилмочевины. Добавление препарата Саксенда к терапии у пациентов, получающих инсулин, не оценивали.
Суицидальные мысли и поведение. В ходе КИ 6 (0,2%) из 3384 пациентов, получавших препарат Саксенда, сообщили о появлении суицидальных мыслей, один из пациентов предпринял попытку суицида. У пациентов (1941 человек), получавших плацебо, это отмечено не было. Пациентов необходимо контролировать в отношении появления или ухудшения депрессии, суицидальных мыслей или поведения, и/или любых неожиданных изменений в настроении или поведении. У пациентов с суицидальными мыслями или поведением применение препарата Саксенда следует прекратить.
Противопоказано применять препарат Саксенда у пациентов с суицидальными попытками или активными суицидальными мыслями в анамнезе.
Рак молочной железы (РМЖ). В ходе КИ сообщалось о подтвержденном раке груди у 14 (0,6%) из 2379 женщин, получавших препарат Саксенда, по сравнению с 3 (0,2%) из 1300 женщин, получавших плацебо, включая инвазивный рак (11 случаев у женщин, получавших препарат Саксенда, и 3 случая у женщин, получавших плацебо) и внутрипротоковую карциному in situ (3 случая у женщин, получавших препарат Саксенда, и 1 случай у женщины, получавшей плацебо). Большинство случаев рака были эстроген- и прогестеронзависимыми. Невозможно определить, были ли эти случаи связаны с применением препарата Саксенда из-за их слишком небольшого количества. Кроме того, нет достаточных данных, чтобы определить, оказывает ли препарат Саксенда влияние на уже существующие новообразования молочной железы.
Папиллярный рак щитовидной железы. В ходе КИ сообщалось о подтвержденной папиллярной карциноме щитовидной железы у 7 (0,2%) из 3291 пациента, получавших препарат Саксенда, по сравнению с отсутствием ее в группе пациентов, получавших плацебо (1843 пациента). Из всех случаев 4 карциномы были менее 1 см в наибольшем диаметре и 4 были диагностированы по результатам гистологии после проведенной по медицинским показаниям тиреоидэктомии.
Неоплазии ободочной и прямой кишки. В ходе КИ сообщалось о подтвержденных доброкачественных неоплазиях ободочной и прямой кишки (преимущественно аденомах ободочной кишки) у 17 (0,5%) из 3291 пациента, получавших препарат Саксенда, по сравнению с 4 (0,2%) из 1843 пациентов, получавших плацебо. Было зарегистрировано два подтвержденных случая злокачественной карциномы ободочной и прямой кишки (0,1%) у пациентов, получавших препарат Саксенда, и ни одного из пациента, получавших плацебо.
Нарушения сердечной проводимости. В ходе КИ у 11 (0,3%) из 3384 пациентов, получавших препарат Саксенда, сообщалось о развитии нарушений сердечной проводимости, таких как AV блокада 1-й степени, блокада правой или блокада левой ножки пучка Гиса. У пациентов (1941 человек), получавших плацебо, о развитии нарушений сердечной проводимости не сообщалось.
Фертильность. За исключением незначительного уменьшения числа живых зародышей, результаты исследований на животных не указывают на наличие неблагоприятного влияния на фертильность.
Доклинические данные по безопасности.
Доклинические данные, основанные на исследованиях фармакологической безопасности, токсичности повторных доз и генотоксичности, не выявили какой-либо опасности для человека.
В двухлетних исследованиях канцерогенности у крыс и мышей были выявлены опухоли С-клеток щитовидной железы, не приводившие к летальному исходу. Результаты, полученные в ходе исследований на грызунах, обусловлены тем, что грызуны проявляют особую чувствительность в отношении опосредуемого рецептором ГПП-1 не генотоксичного специфического механизма. Появления других новообразований, связанных с проводимой терапией, отмечено не было.
В исследованиях на животных не выявлено прямого неблагоприятного эффекта препарата на фертильность, но было отмечено незначительное увеличение частоты ранней эмбриональной смерти при применении самых высоких доз препарата.
Руководство по применению. Препарат Саксенда нельзя применять, если он выглядит иначе, чем прозрачная и бесцветная или почти бесцветная жидкость.
Препарат Саксенда нельзя применять, если он был заморожен.
Препарат Саксенда можно вводить при помощи игл длиной до 8 Шприц-ручка предназначена для использования с одноразовыми иглами НовоФайн или НовоТвист. Инъекционные иглы не включены в упаковку.
Пациент должен быть проинформирован о том, что использованную иглу следует выбрасывать после каждой инъекции, а также о том, что нельзя хранить шприц-ручку с присоединенной иглой. Такая мера позволит предотвратить блокировку игл, загрязнение, инфицирование и вытекание препарата из шприц-ручки и гарантирует точность дозирования.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Препарат Саксенда не влияет или незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами и механизмами. В связи с риском развития гипогликемии при применении препарата, особенно при комбинированном применении с препаратами сульфонилмочевины у пациентов с СД2, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.[[ф.
Описание было автоматически дополнено из инструкции препарата «Саксенда», поскольку у самого действующего вещества нет подробного описания.
Действующее вещество препарата Саксенда - лираглутид - представляет собой ацилированный аналог человеческого ГПП-1, произведенный методом биотехнологии рекомбинантной ДНК с использованием штамма Saccharomyces cerevisiae, имеющий 97% гомологичности аминокислотной последовательности эндогенному человеческому ГПП-1. Лираглутид связывается и активирует рецептор ГПП-1 (ГПП-1Р). Лираглутид устойчив к метаболическому распаду, его T1/2 из плазмы после п/к введения составляет 13 Фармакокинетический профиль лираглутида, позволяющий вводить его пациентам 1 раз в сутки, является результатом самоассоциации, в результате которой происходит замедленное всасывание препарата, связывания с белками плазмы, а также устойчивости к ДПП-4 и нейтральной эндопептидазе (НЭП).
ГПП-1 является физиологическим регулятором аппетита и потребления пищи. ГПП-1Р обнаружены в нескольких областях головного мозга, задействованных в регулировании аппетита. В исследованиях на животных введение лираглутида приводило к его захвату в специфических областях головного мозга, включая гипоталамус, где лираглутид посредством специфической активации ГПП-1Р усиливал сигналы о насыщении и ослаблял сигналы о голоде, тем самым приводя к уменьшению массы тела.
ГПП-1Р представлены также в специфических областях сердца, сосудов, иммунной системы и почек. В экспериментах на мышах с атеросклерозом лираглутид предупреждал дальнейшее развитие аортальных бляшек и снижал в них воспаление. В дополнение лираглутид оказывал благоприятный эффект на липиды в плазме. Лираглутид не уменьшал размер уже существующих бляшек.
Лираглутид уменьшает массу тела у человека преимущественно посредством уменьшения массы жировой ткани. Уменьшение массы тела происходит за счет уменьшения потребления пищи. Лираглутид не увеличивает 24-часовой расход энергии. Лираглутид регулирует аппетит с помощью усиления чувства наполнения желудка и насыщения, одновременно ослабляя чувство голода и уменьшая предполагаемое потребление пищи. Лираглутид стимулирует секрецию инсулина и уменьшает неоправданно высокую секрецию глюкагона глюкозозависимым образом, а также улучшает функцию бета-клеток поджелудочной железы, что приводит к снижению концентрации глюкозы натощак и после приема пищи. Механизм снижения концентрации глюкозы также включает небольшую задержку опорожнения желудка.
В долгосрочных клинических исследованиях (КИ) с участием пациентов с избыточной массой тела или ожирением применение препарата Саксенда в сочетании с низкокалорийной диетой и усиленной физической активностью приводило к значительному снижению массы тела.
Влияние на аппетит, потребление калорий, расход энергии, опорожнение желудка и концентрацию глюкозы натощак и после приема пищи.
Фармакодинамические эффекты лираглутида изучались в 5-недельном фармакологическом КИ с участием 49 пациентов с ожирением (ИМТ - 30-40 кг/м2) без сахарного диабета (СД).
Аппетит, потребление калорий и расход энергии.
Считается, что снижение массы тела при применении препарата Саксенда связано с регулированием аппетита и количества потребляемых калорий. Аппетит оценивали перед и в течение 5 ч после стандартного завтрака; неограниченное потребление пищи оценивали во время последующего обеда. Препарат Саксенда увеличивал чувство насыщения и наполнения желудка после приема пищи и уменьшал чувство голода и оценочное количество предполагаемого потребления пищи, а также уменьшал неограниченное потребление пищи по сравнению с плацебо. При оценке с помощью респираторной камеры не было отмечено связанного с терапией увеличения 24-часового расхода энергии.
Опорожнение желудка.
Применение препарата Саксенда приводило к небольшой задержке опорожнения желудка в течение первого часа после приема пищи, в результате чего уменьшалась скорость повышения концентрации, а также общая концентрация глюкозы в крови после приема пищи.
Концентрация глюкозы, инсулина и глюкагона натощак и после приема пищи.
Концентрацию глюкозы, инсулина и глюкагона натощак и после приема пищи оценивали перед и в течение 5 ч после стандартизированного приема пищи. По сравнению с плацебо препарат Саксенда уменьшал концентрацию глюкозы крови натощак и после приема пищи (AUC0-60 мин) в течение первого часа после приема пищи, а также уменьшал 5-часовую AUC глюкозы и нарастающую концентрацию глюкозы (AUC0-300 мин). Кроме того, препарат Саксенда уменьшал постпрандиальную концентрацию глюкагона (AUC0-300 мин ) и инсулина (AUC0-60 мин) и нарастающую концентрацию инсулина (iAUC0-60 мин) после приема пищи по сравнению с плацебо.
Концентрации глюкозы и инсулина натощак и нарастающие концентрации глюкозы и инсулина также оценивали во время перорального теста толерантности к глюкозе (ПТТГ) с 75 г глюкозы перед и через 1 год терапии у 3731 пациента с избыточной массой тела и ожирением, а также наличием или отсутствием предиабета. По сравнению с плацебо препарат Саксенда уменьшал концентрацию натощак и нарастающую концентрацию глюкозы. Эффект был более выраженным у пациентов с предиабетом. Кроме того, препарат Саксенда уменьшал концентрацию инсулина натощак и увеличивал нарастающую концентрацию инсулина по сравнению с плацебо.
После 160 нед продолжающейся терапии лираглутидом в дозе 3 мг AUC глюкозы плазмы снизилась, в то время как при применении плацебо оставалась неизменной. Дополнительно AUC инсулина оставалась относительно стабильной в течение 160-недельного периода лечения лираглутидом в дозе 3 мг, в то время как при применении плацебо наблюдалось ее снижение. Все изученные эффекты от проводимой терапии были статистически значимыми в пользу лираглутида, 3 мг.
Влияние на концентрацию натощак и нарастающую концентрацию глюкозы у пациентов с сахарным диабетом типа 2 (СД2) с избыточной массой тела или ожирением.
Препарат Саксенда снижал концентрацию глюкозы натощак и среднюю нарастающую постпрандиальную концентрацию глюкозы (через 90 мин после приема пищи, среднее значение для 3 приемов пищи в сутки) по сравнению с плацебо.
Функция бета-клеток поджелудочной железы.
В КИ продолжительностью до одного года с применением препарата Саксенда у пациентов с избыточной массой тела или ожирением и СД или без такового было продемонстрировано улучшение и сохранение функции бета-клеток поджелудочной железы при использовании таких методов измерения, как гомеостатическая модель оценки функции бета-клеток (НОМА-В) и соотношение концентраций проинсулина и инсулина.
Клиническая эффективность и безопасность.
Эффективность и безопасность применения препарата Саксенда для длительной коррекции массы тела в сочетании с низкокалорийной диетой и усилением физической активности была изучена в 4 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях 3-й фазы SCALE, включавших в общей сложности 5358 пациентов.
Масса тела.
Более выраженное снижение массы тела было достигнуто у пациентов с ожирением/избыточной массой тела, получавших препарат Саксенда, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, во всех исследованных группах, в тч с наличием или отсутствием предиабета, СД2 и обструктивным апноэ средней или тяжелой степени. Кроме того, среди популяции исследования бóльшая часть пациентов достигла снижения массы тела ≥5 и 10% при применении препарата Саксенда по сравнению с плацебо.
Значительное снижение массы тела наблюдалось также в КИ, в котором пациенты достигли среднего показателя снижения массы тела 6% с помощью низкокалорийной диеты в течение 12 нед до начала лечения препаратом Саксенда. В этом исследовании бóльшее количество пациентов сохранили потерю массы тела, которая была достигнута до начала лечения препаратом Саксенда, по сравнению с группой плацебо (81,4 и 48,9% соответственно).
Рисунок 1. Изменение массы тела (%) в динамике по сравнению с исходным значением у пациентов в исследовании №1 (0-56 нед).
В КИ длительностью 160 нед пациенты, получавшие препарат Саксенда, достигли более значительной потери массы тела по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В основном потеря массы тела произошла в первый год и удерживалась на протяжении 160 нед.
В КИ длительностью 160 нед средний процент изменения массы тела и доля пациентов, достигших потерю массы тела от исходного значения до 160-й нед не менее чем на 5% и не более 10%, были также значительными по сравнению с плацебо.
Снижение массы тела после 12 нед терапии препаратом Саксенда (лираглутид 3 мг). В двух исследованиях продолжительностью 56 недель после 12 нед терапии препаратом Саксенда в дозе 3 мг 67,5 и 50,4% пациентов достигли снижения массы тела не менее чем на 5%. Среднее снижение массы тела у этих пациентов, завершивших исследование, составило 11,2% по сравнению с исходным значением. У пациентов, достигших снижения массы тела менее чем на 5% после 12 нед терапии в дозе 3 мг и завершивших исследование (1 год), среднее снижение массы тела составило 3,8%.
Контроль гликемии.
Терапия лираглутидом существенно улучшала гликемические показатели в субпопуляциях с нормогликемией, предиабетом и СД2.
СД2 развился у 0,2% пациентов, получавших препарат Саксенда, по сравнению с 1,1% в группе плацебо. У 69,2% пациентов с предиабетом наблюдалось обратное развитие этого состояния при применении препарата Саксенда по сравнению с 32,7% в группе плацебо. На 160-й нед при продолжении лечения диагноз СД2 был поставлен 3% пациентов, получавшим препарат Саксенда, и 11% пациентов, получавшим плацебо. По сравнению с плацебо время до развития СД2 при применении лираглутида 3 мг было в 2,7 раза больше, а ОР развития СД2 при применении лираглутида равен 0,2. На 160-й нед в группе лираглутида 3 мг у 65,9% пациентов с предиабетом наблюдалось обратное развитие этого состояния до нормогликемии по сравнению с 36,3% в группе плацебо.
В одном из исследований 69,2 и 56,5% пациентов с ожирением и СД2, получавших препарат Саксенда, достигли целевого значения HbA1c < 7 и.
Кардиометаболические параметры.
По сравнению с плацебо препарат Саксенда значительно улучшал показатели сАД, окружности талии и концентрации липидов натощак.
В КИ длительностью 160 нед среднее уменьшение окружности талии составило 8,2 см при применении препарата Саксенда и 4 см при применении плацебо; уменьшение показателей сАД и дАД составило 4,3 и 1,5 мм при применении препарата Саксенда и 2,7 и 1,8 мм при применении плацебо соответственно; уменьшение концентрации Хс-ЛПНП составило 3,1 ммоль/л при применении препарата Саксенда и 0,7 ммоль/л при применении плацебо; увеличение концентрации Хс-ЛПВП составило 2,3 ммоль/л при применении препарата Саксенда и 0,5 ммоль/л при применении плацебо.
Индекс апноэ-гипноэ (ИАГ).
По сравнению с плацебо при применении препарата Саксенда наблюдалось существенное снижение тяжести обструктивного апноэ во сне, которая оценивалась по изменению ИАГ относительно исходного значения.
Иммуногенность.
Вследствие потенциальных иммуногенных свойств белковых и пептидных лекарственных препаратов у пациентов могут появиться антитела к лираглутиду после терапии препаратом Саксенда. В КИ у 2,5% пациентов, получавших препарат Саксенда, появились антитела к лираглутиду. Образование антител не привело к снижению эффективности препарата Саксенда.
Оценка сердечно-сосудистых событий.
Большие сердечно-сосудистые события (БССС) были оценены группой внешних независимых экспертов и определены как инфаркт миокарда без смертельного исхода, инсульт без смертельного исхода и смерть по причине сердечно-сосудистой патологии. В 5 двойных слепых контролируемых КИ 2-й и 3-й фазы с применением препарата Саксенда было отмечено 6 БССС у пациентов, получавших препарат Саксенда, и 10 БССС - у получавших плацебо пациентов. ОР с 95% ДИ составил 0,33 при применении препарата Саксенда по сравнению с плацебо. В КИ 3-й фазы среднее увеличение ЧСС составило 2,5 уд./мин у пациентов, получавших препарат Саксенда. Наибольшее увеличение ЧСС наблюдалось после 6 нед терапии. Это увеличение было обратимым и исчезало после прекращения терапии лираглутидом.
Было проведено многоцентровое плацебо-контролируемое двойное слепое КИ «Эффект и воздействие лираглутида при сахарном диабете: оценка сердечно-сосудистых рисков» (LEADER).
По сравнению с плацебо лираглутид 1,8 мг существенно снижал риск развития БССС ( 2). ОР развития БССС был стабильно ниже 1 для всех 3 сердечно-сосудистых событий.
Рисунок 2. График Каплана-Мейера - время до возникновения первого БССС - популяция полного анализа (ППА).
Лираглутид в дозе 1,8 мг также существенно снижал риск развития расширенных БССС (первичные БССС, нестабильная стенокардия, приводящая к госпитализации, реваскуляризация миокарда или госпитализация по причине сердечной недостаточности) и прочих вторичных конечных точек.
Результаты определяемых пациентами показателей.
Препарат Саксенда по сравнению с плацебо улучшал определяемые пациентами оценки по нескольким показателям. Было отмечено значительное улучшение общей оценки по упрощенному опроснику влияния массы тела на качество жизни (IWQoL-Lite) и по всем шкалам опросника для оценки качества жизни SF-36, что указывает на положительное влияние на физический и психологический компоненты качества жизни.[[k.
Всасывание. Всасывание лираглутида после п/к введения происходит медленно, Tmax - около 11 ч после введения. У пациентов с ожирением (ИМТ 30-40 кг/м2) после введения лираглутида в дозе 3 мг средняя равновесная концентрация лираглутида (AUCτ/24) достигает приблизительно 31 нмоль/л. В диапазоне доз от 0,6 до 3 мг экспозиция лираглутида увеличивается пропорционально дозе. Абсолютная биодоступность лираглутида после п/к введения составляет приблизительно 55%.
Распределение. Средний кажущийся Vd после п/к введения лираглутида в дозе 3 мг составляет 20-25 л (у лиц с массой тела около 100 кг). Лираглутид в значительной степени связывается с белками плазмы крови (98%).
Метаболизм. На протяжении 24 ч после введения здоровым добровольцам однократной дозы [3Н]-лираглутида главным компонентом в плазме оставался неизмененный лираглутид. Были обнаружены 2 метаболита (≤9 и ≤5% от уровня общей радиоактивности в плазме крови).
Выведение. Лираглутид метаболизируется эндогенно подобно крупным белкам, без участия какого-либо специфического органа в качестве основного пути выведения. После введения дозы [3Н]-лираглутида неизмененный лираглутид не определялся в моче или кале. Лишь незначительная часть введенной радиоактивности в виде метаболитов лираглутида выводилась почками или через кишечник (6 и 5% соответственно). Радиоактивные вещества выделяются почками или через кишечник, в основном в течение первых 6-8 дней, и представляют собой 3 метаболита.
Средний клиренс после п/к введения лираглутида составляет приблизительно 0,9-1,4 л/ T1/2 составляет примерно 13.
Особые группы пациентов.
Пожилой возраст. Коррекция дозы с учетом возраста не требуется. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с ожирением или избыточной массой тела в возрасте 18-82 лет, возраст не оказывал клинически значимое влияние на фармакокинетику лираглутида при п/к введении в дозе 3 мг.
Пол. Основываясь на данных популяционного фармакокинетического анализа, у женщин скорректированный по массе тела клиренс лираглутида после п/к введения в дозе 3 мг на 24% меньше, чем у мужчин. На основании данных по ответной реакции на воздействие препарата, коррекция дозы с учетом пола не требуется.
Этническая принадлежность. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа, в который были включены данные исследований у пациентов с ожирением или избыточной массой тела европеоидной, негроидной, азиатской и латиноамериканской расовых групп, этническая принадлежность не оказывала клинически значимое влияние на фармакокинетику лираглутида при п/к введении в дозе 3 мг.
Масса тела. Экспозиция лираглутида уменьшается при увеличении исходной массы тела. Применение лираглутида в дозе 3 мг ежедневно обеспечивает адекватную экспозицию в диапазоне массы тела 60-234 кг, согласно оценке ответной реакции на системную экспозицию препарата в клинических исследованиях. Экспозицию лираглутида у пациентов с массой тела больше 234 кг не изучали.
Печеночная недостаточность. Фармакокинетику лираглутида оценивали у пациентов с различной степенью нарушения функции печени в исследовании однократной дозы (0,75 мг). Наблюдалось снижение экспозиции лираглутида на 13-23% у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести и значительное снижение экспозиции лираглутида (на 44%) у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (9 баллов по классификации Чайлд-Пью) в сравнении со здоровыми добровольцами.
Почечная недостаточность. В исследовании однократной дозы (0,75 мг) экспозиция лираглутида была меньше у пациентов с почечной недостаточностью по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. Экспозиция лираглутида была меньше на 33, 14, 27 и 26% соответственно, у пациентов с почечной недостаточностью легкой (Cl креатинина 50-80 мл/мин), средней (30-50 мл/мин), тяжелой степени ( < 30 мл/мин) и с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в гемодиализе.
Дети и подростки. КИ эффективности и безопасности препарата Саксенда у детей не проводились.[[p.
В качестве дополнения к низкокалорийной диете и усиленной физической нагрузке для длительного применения с целью коррекции массы тела у взрослых пациентов с ИМТ ≥30 кг/м2 (ожирение) или ≥27 кг/м2 и < 30 кг/м2 (избыточная масса тела) при наличии хотя бы одного связанного с избыточной массой тела сопутствующего заболевания/состояния (такого как предиабет. сахарный диабет типа 2. артериальная гипертензия. дислипидемия или синдром обструктивного апноэ во сне).[[r.
Повышенная чувствительность к лираглутиду или любому из вспомогательных компонентов препарата;
Медуллярный рак щитовидной железы в анамнезе, в тч семейном;
Множественная эндокринная неоплазия II типа;
Тяжелая депрессия, суицидальные мысли или поведение, в тч в анамнезе.
Противопоказано применение у следующих групп пациентов и при следующих состояниях/заболеваниях в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности:
Почечная недостаточность тяжелой степени (Cl креатинина < 30 мл/мин);
Печеночная недостаточность тяжелой степени;
Пациенты в возрасте ≥75 лет;
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) IV функционального класса (в соответствии с классификацией NYHA;
Одновременное применение других препаратов для коррекции массы тела;
Применение в комбинации с другими агонистами рецепторов ГПП-1;
Вторичное ожирение на фоне эндокринологических заболеваний или расстройств пищевого поведения, или на фоне применения лекарственных препаратов, которые могут привести к увеличению массы тела;
Период беременности;
Период грудного вскармливания;
Детский возраст до 18 лет.
У пациентов с сахарным диабетом препарат Саксенда не должен применяться в качестве заменителя инсулина.
Опыт применения препарата Саксенда у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника и диабетическим парезом желудка ограничен. Применение лираглутида у таких пациентов не рекомендуется, поскольку оно связано с транзиторными нежелательными реакциями со стороны ЖКТ, включая тошноту, рвоту и диарею.
С осторожностью. Пациенты с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести, заболеваниями щитовидной железы и наличием острого панкреатита в анамнезе.[[e.
Безопасность препарата Саксенда была оценена в 5 двойных слепых плацебоконтролируемых исследованиях, в которых приняли участие 5813 пациентов с ожирением или избыточной массой тела и как минимум с одним связанным с избыточной массой тела сопутствующим заболеванием. В целом нарушения со стороны ЖКТ являлись наиболее часто отмечаемыми побочными эффектами во время терапии препаратом Саксенда ( см Описание отдельных нежелательных реакций).
Ниже представлен перечень нежелательных реакций, зарегистрированных в ходе клинических исследований. Нежелательные реакции распределены по группам в соответствии с системами органов MedDRA и частотой. Частота определена следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до < 1/10); нечасто (≥1/1000 до.
Со стороны иммунной системы. Редко - анафилактические реакции.
Со стороны обмена веществ и питания. Часто - гипогликемия*; нечасто - дегидратация.
Нарушения психики. Часто - бессонница**.
Со стороны нервной системы. Часто - головокружение**, дисгевзия**.
Со стороны сердца. Нечасто - тахикардия.
Со стороны ЖКТ. Очень часто - тошнота, рвота, диарея, запор; часто - сухость во рту, диспепсия, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс, боль в верхних отделах живота, метеоризм, отрыжка, вздутие живота; нечасто - панкреатит***.
Cо стороны печени и желчевыводящих путей. Часто - холелитиаз***; нечасто - холецистит***.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Нечасто - крапивница.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Редко - острая почечная недостаточность, нарушение функции почек.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Часто - реакции в месте введения, астения**, утомляемость**; нечасто - недомогание**.
Лабораторные методы исследования. Часто - повышение активности липазы, повышение активности амилазы.
* Гипогликемия (на основании отмеченных пациентами симптомов, не подтвержденная измерениями концентрации глюкозы в крови), отмеченная у пациентов без СД2, получавших препарат Саксенда в сочетании с диетой и физическими нагрузками. Подробную информацию см в подразделе Описание отдельных нежелательных реакций.
** Преимущественно отмечали во время первых 3 мес терапии.
*** «Особые указания».
Описание отдельных нежелательных реакций.
Гипогликемия у пациентов без СД2. В клинических исследованиях с участием пациентов с избыточной массой тела или ожирением без СД2, получавших терапию препаратом Саксенда в сочетании с диетой и физическими нагрузками, тяжелых гипогликемий (требующих оказания помощи третьим лицом) отмечено не было. О симптомах гипогликемии сообщали 1,6% пациентов, получавших препарат Саксенда, и 1,1% пациентов, получавших плацебо; однако эти случаи не были подтверждены измерениями концентрации глюкозы в крови. В большинстве случаев отмечалась легкая гипогликемия.
Гипогликемия у пациентов с СД2. В клиническом исследовании с участием пациентов с избыточной массой тела или ожирением и СД2, получавших терапию препаратом Саксенда в сочетании с диетой и физическими нагрузками, случаи тяжелой гипогликемии (требующие оказания помощи третьим лицом) были отмечены у 0,7% пациентов, получавших препарат Саксенда, и только у пациентов, одновременно получавших терапию производными сульфонилмочевины. Также в этой группе пациентов подтвержденная гипогликемия (концентрация глюкозы ≤3,9 ммоль/л в сочетании с симптомами) была отмечена у 43,6% пациентов, получавших препарат Саксенда, и 27,3% пациентов, получавших плацебо. Среди пациентов, не получавших одновременно препарат сульфонилмочевины, подтвержденная гипогликемия была отмечена у 15,7% пациентов, получавших препарат Саксенда, и у 7,6% пациентов, получавших плацебо.
Нежелательные реакции со стороны ЖКТ. Большинство реакций со стороны ЖКТ были легкой или средней степени тяжести, преходящими и в большинстве случаев не приводили к прекращению терапии. Реакции обычно возникали в первые недели терапии, и их проявления постепенно уменьшались в течение нескольких дней или недель при продолжении терапии. У пациентов в возрасте ≥65 лет могут наблюдаться более выраженные проявления нежелательных реакций со стороны ЖКТ во время терапии препаратом Саксенда.
У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (Cl креатинина ≥30 мл/мин) могут наблюдаться более выраженные проявления нежелательных реакций со стороны ЖКТ во время терапии препаратом Саксенда.
Аллергические реакции. Было отмечено несколько случаев анафилактических реакций с такими симптомами, как артериальная гипотензия, ощущение сердцебиения, одышка или периферические отеки. Анафилактические реакции потенциально могут быть угрожающими жизни.
Реакции в месте введения. У пациентов, получавших препарат Саксенда, были описаны реакции в месте введения. Эти реакции, как правило, были легкой степени, носили транзиторный характер и в большинстве случаев исчезали при продолжении терапии.
Тахикардия. В КИ тахикардия была отмечена у 0,6% пациентов, получавших препарат Саксенда, и у 0,1% пациентов, получавших плацебо. Большинство явлений были легкой или средней степени тяжести. Явления были единичными и в большинстве случаев проходили при продолжении терапии препаратом Саксенда.[[v.
Оценка лекарственного взаимодействия in vitro. Была продемонстрирована очень низкая способность лираглутида к фармакокинетическим взаимодействиям с другими действующими веществами, обусловленным метаболизмом в системе цитохрома Р450 (CYP) и связыванием с белками плазмы крови.
Оценка лекарственного взаимодействия in vivo. Небольшая задержка опорожнения желудка при применении лираглутида может влиять на всасывание одновременно применяемых препаратов для приема внутрь. В исследованиях взаимодействия не было продемонстрировано какое-либо клинически значимое замедление всасывания, поэтому коррекция дозы препаратов не требуется.
Исследования взаимодействия проводили с применением лираглутида в дозе 1,8 мг. Влияние на скорость опорожнения желудка было одинаковым при применении лираглутида в дозе 1,8 мг и 3 мг (AUC0-300 парацетамола). У нескольких пациентов, получавших лираглутид, был отмечен как минимум один эпизод тяжелой диареи.
Диарея может влиять на всасывание одновременно применяемых лекарственных препаратов для приема внутрь.
Варфарин и другие производные кумарина. Исследований взаимодействия не проводили. Клинически значимое взаимодействие с действующими веществами с низкой растворимостью или с узким терапевтическим индексом, такими как варфарин, не может быть исключено. После начала терапии препаратом Саксенда у пациентов, получающих варфарин или другие производные кумарина, рекомендуется более частый контроль MHO.
Парацетамол (ацетаминофен). Лираглутид не изменял общую экспозицию парацетамола после введения однократной дозы 1000 мг. сmax парацетамола была снижена на 31%, а медиана Tmax увеличена на 15 мин. Коррекция дозы при сопутствующем применении парацетамола не требуется.
Аторвастатин. Лираглутид не изменял общую экспозицию аторвастатина после применения однократной дозы аторвастатина 40 мг. Поэтому коррекция дозы аторвастатина при применении в сочетании с лираглутидом не требуется. сmax аторвастатина была снижена на 38%, а медиана Tmax увеличена с 1 до 3 ч при применении лираглутида.
Гризеофульвин. Лираглутид не изменял общую экспозицию гризеофульвина после применения однократной дозы гризеофульвина 500 мг. сmax гризеофульвина была увеличена на 37%, а медиана Tmax не изменилась. Коррекция дозы гризеофульвина и других соединений с низкой растворимостью и высокой проникающей способностью не требуется.
Дигоксин. Применение однократной дозы дигоксина 1 мг в сочетании с лираглутидом привело к уменьшению AUC дигоксина на 16%, уменьшению сmax на 31%. Медиана Tmax увеличилась с 1 до 1,5 С учетом данных результатов, коррекция дозы дигоксина не требуется.
Лизиноприл. Применение однократной дозы лизиноприла 20 мг в сочетании с лираглутидом привело к уменьшению AUC лизиноприла на 15%, уменьшению сmax на 27%. Медиана Tmax лизиноприла увеличилась с 6 до 8 С учетом данных результатов, коррекция дозы лизиноприла не требуется.
Пероральные гормональные контрацептивные средства. Лираглутид приводил к уменьшению сmax этинилэстрадиола и левоноргестрела на 12 и 13% соответственно после применения однократной дозы перорального гормонального контрацептивного препарата. Tmax обоих лекарственных веществ на фоне применения лираглутида увеличивалось на 1,5 Не было отмечено клинически значимое влияние на системную экспозицию этинилэстрадиола или левоноргестрела. Таким образом, не ожидается влияние на контрацептивный эффект при совместном применении с лираглутидом.
Несовместимость. Лекарственные вещества, добавленные к препарату Саксенда, могут вызвать разрушение лираглутида. В связи с отсутствием исследований совместимости данный лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами.[[a.
По данным клинических исследований и пострегистрационного применения лираглутида, были зарегистрированы случаи передозировки (вводилась доза 72 мг, что в 24 раза больше рекомендуемой для коррекции массы тела). Также зарегистрирован один случай, когда вводилась шестикратная доза (18 мг/сут) в течение 7 мес.
Симптомы. Эти случаи передозировки сопровождались сильной тошнотой, рвотой и диареей, но во всех случаях состояние пациентов восстановилось без осложнений. Ни в одном случае не было отмечено тяжелой гипогликемии.
Лечение. Проведение соответствующей симптоматической терапии.[[o.
У пациентов с СД нельзя применять препарат Саксенда в качестве замены инсулина.
Панкреатит. Применение агонистов рецепторов ГПП-1 ассоциировалось с риском развития острого панкреатита. Сообщалось о нескольких случаях развития острого панкреатита при применении лираглутида. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита. В случае подозрения на развитие панкреатита применение препарата Саксенда следует прекратить; в случае подтверждения острого панкреатита терапию возобновлять не следует.
Холелитиаз и холецистит. В клинических исследованиях была отмечена более высокая частота развития холелитиаза и холецистита у пациентов, получавших препарат Саксенда, по сравнению с получавшими плацебо пациентами. Это может быть частично объяснено тем, что снижение массы тела может увеличить риск развития холелитиаза и, следовательно, холецистита. Холелитиаз и холецистит могут привести к госпитализации и холецистэктомии. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах холелитиаза и холецистита.
Заболевания щитовидной железы. В ходе клинических исследований с участием пациентов с сахарным диабетом типа 2 были отмечены нежелательные явления со стороны щитовидной железы, включая увеличение концентрации кальцитонина в сыворотке крови, зоб и новообразование щитовидной железы, в особенности у пациентов, уже имеющих заболевания щитовидной железы. У пациентов с заболеваниями щитовидной железы препарат Саксенда следует применять с осторожностью.
В постмаркетинговом периоде у пациентов, получавших лираглутид, были отмечены случаи медуллярного рака щитовидной железы. Имеющихся данных недостаточно для установления или исключения причинно-следственной связи возникновения медуллярного рака щитовидной железы с применением лираглутида у человека. Препарат Саксенда противопоказан к применению у пациентов с медуллярным раком щитовидной железы в анамнезе, в тч семейном, и множественной эндокринной неоплазией II типа.
Необходимо проинформировать пациента о риске развития медуллярного рака щитовидной железы и симптомах опухоли щитовидной железы (уплотнения в области шеи, дисфагия, одышка, непроходящая охриплость голоса).
Текущий контроль концентрации кальцитонина в сыворотке крови или УЗИ щитовидной железы не имеют существенного значения для раннего выявления медуллярного рака щитовидной железы у пациентов, применяющих препарат Саксенда. Значительное повышение концентрации кальцитонина в сыворотке крови может свидетельствовать о наличии медуллярного рака щитовидной железы, пациенты с медуллярным раком щитовидной железы обычно имеют концентрацию кальцитонина более 50 нг/л. При выявлении повышения концентрации кальцитонина в сыворотке крови необходимо провести дальнейшее обследование пациента. Пациенты с узлами щитовидной железы, выявленными при медосмотре или УЗИ щитовидной железы, также должны быть дополнительно обследованы.
ЧСС. В КИ было отмечено увеличение ЧСС ( см Клиническая эффективность и безопасность). Следует проводить контроль ЧСС с интервалами, соответствующими обычной клинической практике. Пациентов следует проинформировать о симптомах тахикардии (ощущение сердцебиения или ощущение учащенного сердцебиения в покое). У пациентов с клинически значимой постоянной тахикардией в состоянии покоя следует прекратить терапию препаратом Саксенда.
Обезвоживание. Признаки и симптомы обезвоживания, включая нарушение функции почек и острую почечную недостаточность, были отмечены у пациентов, получавших агонисты рецепторов ГПП-1. Пациенты, получающие препарат Саксенда, должны быть проинформированы о потенциальном риске обезвоживания, связанного с побочными эффектами со стороны ЖКТ, и необходимости профилактики гиповолемии.
Гипогликемия у пациентов с избыточной массой тела или ожирением и СД2. Риск развития гипогликемии может быть выше у пациентов с СД2, получающих препарат Саксенда в комбинации с производными сульфонилмочевины. Этот риск может быть уменьшен путем снижения дозы производного сульфонилмочевины. Добавление препарата Саксенда к терапии у пациентов, получающих инсулин, не оценивали.
Суицидальные мысли и поведение. В ходе КИ 6 (0,2%) из 3384 пациентов, получавших препарат Саксенда, сообщили о появлении суицидальных мыслей, один из пациентов предпринял попытку суицида. У пациентов (1941 человек), получавших плацебо, это отмечено не было. Пациентов необходимо контролировать в отношении появления или ухудшения депрессии, суицидальных мыслей или поведения, и/или любых неожиданных изменений в настроении или поведении. У пациентов с суицидальными мыслями или поведением применение препарата Саксенда следует прекратить.
Противопоказано применять препарат Саксенда у пациентов с суицидальными попытками или активными суицидальными мыслями в анамнезе.
Рак молочной железы (РМЖ). В ходе КИ сообщалось о подтвержденном раке груди у 14 (0,6%) из 2379 женщин, получавших препарат Саксенда, по сравнению с 3 (0,2%) из 1300 женщин, получавших плацебо, включая инвазивный рак (11 случаев у женщин, получавших препарат Саксенда, и 3 случая у женщин, получавших плацебо) и внутрипротоковую карциному in situ (3 случая у женщин, получавших препарат Саксенда, и 1 случай у женщины, получавшей плацебо). Большинство случаев рака были эстроген- и прогестеронзависимыми. Невозможно определить, были ли эти случаи связаны с применением препарата Саксенда из-за их слишком небольшого количества. Кроме того, нет достаточных данных, чтобы определить, оказывает ли препарат Саксенда влияние на уже существующие новообразования молочной железы.
Папиллярный рак щитовидной железы. В ходе КИ сообщалось о подтвержденной папиллярной карциноме щитовидной железы у 7 (0,2%) из 3291 пациента, получавших препарат Саксенда, по сравнению с отсутствием ее в группе пациентов, получавших плацебо (1843 пациента). Из всех случаев 4 карциномы были менее 1 см в наибольшем диаметре и 4 были диагностированы по результатам гистологии после проведенной по медицинским показаниям тиреоидэктомии.
Неоплазии ободочной и прямой кишки. В ходе КИ сообщалось о подтвержденных доброкачественных неоплазиях ободочной и прямой кишки (преимущественно аденомах ободочной кишки) у 17 (0,5%) из 3291 пациента, получавших препарат Саксенда, по сравнению с 4 (0,2%) из 1843 пациентов, получавших плацебо. Было зарегистрировано два подтвержденных случая злокачественной карциномы ободочной и прямой кишки (0,1%) у пациентов, получавших препарат Саксенда, и ни одного из пациента, получавших плацебо.
Нарушения сердечной проводимости. В ходе КИ у 11 (0,3%) из 3384 пациентов, получавших препарат Саксенда, сообщалось о развитии нарушений сердечной проводимости, таких как AV блокада 1-й степени, блокада правой или блокада левой ножки пучка Гиса. У пациентов (1941 человек), получавших плацебо, о развитии нарушений сердечной проводимости не сообщалось.
Фертильность. За исключением незначительного уменьшения числа живых зародышей, результаты исследований на животных не указывают на наличие неблагоприятного влияния на фертильность.
Доклинические данные по безопасности.
Доклинические данные, основанные на исследованиях фармакологической безопасности, токсичности повторных доз и генотоксичности, не выявили какой-либо опасности для человека.
В двухлетних исследованиях канцерогенности у крыс и мышей были выявлены опухоли С-клеток щитовидной железы, не приводившие к летальному исходу. Результаты, полученные в ходе исследований на грызунах, обусловлены тем, что грызуны проявляют особую чувствительность в отношении опосредуемого рецептором ГПП-1 не генотоксичного специфического механизма. Появления других новообразований, связанных с проводимой терапией, отмечено не было.
В исследованиях на животных не выявлено прямого неблагоприятного эффекта препарата на фертильность, но было отмечено незначительное увеличение частоты ранней эмбриональной смерти при применении самых высоких доз препарата.
Руководство по применению. Препарат Саксенда нельзя применять, если он выглядит иначе, чем прозрачная и бесцветная или почти бесцветная жидкость.
Препарат Саксенда нельзя применять, если он был заморожен.
Препарат Саксенда можно вводить при помощи игл длиной до 8 Шприц-ручка предназначена для использования с одноразовыми иглами НовоФайн или НовоТвист. Инъекционные иглы не включены в упаковку.
Пациент должен быть проинформирован о том, что использованную иглу следует выбрасывать после каждой инъекции, а также о том, что нельзя хранить шприц-ручку с присоединенной иглой. Такая мера позволит предотвратить блокировку игл, загрязнение, инфицирование и вытекание препарата из шприц-ручки и гарантирует точность дозирования.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Препарат Саксенда не влияет или незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами и механизмами. В связи с риском развития гипогликемии при применении препарата, особенно при комбинированном применении с препаратами сульфонилмочевины у пациентов с СД2, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.[[ф.
Описание было автоматически дополнено из инструкции препарата «Саксенда», поскольку у самого действующего вещества нет подробного описания.
Входит в состав
- 18900₽ Виктоза (Novo Nordisk )
- 45575₽ Саксенда (Novo Nordisk )
- — Сультофай (Novo Nordisk )