Персинтия

Побочные эффекты Pertuzumab.

 Наиболее частыми нежелательными реакциями (наблюдавшимися более чем у 50% пациентов), связанными с применением пертузумаба в комбинации с трастузумабом и доцетакселом, были диарея, алопеция и нейтропения.
 Наиболее часто наблюдавшимися (>10%) нежелательными реакциями 3-4-й степени тяжести по классификации Национального института рака (National сancer Institute сommon Terminology сriteria of Adverse Events (NCI-CTCAE). Версия 3). Были нейтропения. Фебрильная нейтропения и лейкопения.
 Наиболее тяжелой и клинически значимой нежелательной реакцией. Наблюдавшейся с частотой менее 10%. Было нарушение функции левого желудочка. В тч симптоматическая систолическая дисфункция левого желудочка (застойная сердечная недостаточность).
 Нежелательные реакции, о которых сообщалось при изучении применения пертузумаба в комбинации с трастузумабом и доцетакселом, приведены ниже. Поскольку пертузумаб использовался в комбинации с трастузумабом и доцетакселом, проблематично точно установить причинно-следственную взаимосвязь между нежелательным явлением и конкретным действующим веществом.
 Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (>1/10); часто (>1/100 и <1/10); нечасто (>1/1000 и <1/100); редко (>1/10000 и <1/1000) и очень редко (<1/10000), включая единичные случаи.
 Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто - нейтропения, анемия, лейкопения, фебрильная нейтропения (в тч с летальным исходом).
 Со стороны иммунной системы. Часто - гиперчувствительность.
 Со стороны обмена, веществ и нарушения питания. Очень часто - снижение аппетита.
 Нарушения психики. Очень часто - бессонница.
 Со стороны нервной системы. Очень часто - периферическая нейропатия, головная боль, извращение вкуса, головокружение.
 Со стороны органа зрения. Очень часто - повышенное слезоотделение.
 Со стороны сердца. Часто - нарушение функции левого желудочка, в тч застойная сердечная недостаточность.
 Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Очень часто - одышка; часто - плевральный выпот.
 Со стороны ЖКТ. Очень часто - диарея, тошнота, рвота, запор, стоматит.
 Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто - алопеция. Сыпь. Патология ногтей. Зуд. Сухость кожи. Часто - паронихия.
 Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Очень часто - миалгия, артралгия.
 Общие расстройства и нарушения в месте введения. Очень часто - повышенная утомляемость. Астения. Периферические отеки. Воспаление слизистых оболочек различной локализации. Повышение температуры тела. Присоединение вторичных инфекций (инфекции верхних дыхательных путей. Назофарингит).
 После отмены доцетаксела все нежелательные реакции наблюдались с меньшей частотой (<10%, за исключением диареи, инфекций верхних дыхательных путей, сыпи, головной боли и утомляемости (>10%).
 Инфузионные реакции, реакции гиперчувствительности/анафилаксия.
 Любые побочные реакции, развитие которых произошло в процессе инфузии или в день инфузии, были отнесены к инфузионным реакциям. После введения только пертузумаба большинство инфузионных реакций имели легкую или среднюю степень тяжести и наблюдались приблизительно у 20% пациентов. Наиболее частыми инфузионными реакциями (>1,5%) были тошнота, повышение температуры тела, диарея, озноб, утомляемость и головная боль.
 После одновременного введения пертузумаба. Трастузумаба и доцетаксела. Начиная со второго цикла терапии. Наиболее частыми (>1,5%) инфузионными реакциями были алопеция. Тошнота. Снижение аппетита. Утомляемость. Запор. Диарея. Стоматит и лекарственная гиперчувствительность.
 Общая частота явлений гиперчувствительности/анафилаксии составила 9,1% после одновременного введения трастузумаба и доцетаксела и 10,8% после одновременного введения пертузумаба. Трастузумаба и доцетаксела. Из данных явлений 2,5 и 2% характеризовались 3-й и 4-й степенью тяжести по классификации NCI-CTCAE. Версия 3. Соответственно. В общей сложности у 2 пациентов после одновременного введения трастузумаба и доцетаксела и у 4 пациентов после одновременного введения пертузумаба, трастузумаба и доцетаксела развилась анафилаксия.
 Большинство реакций гиперчувствительности были легкой или средней степени тяжести и разрешались после соответствующего лечения. По результатам анализа реакций гиперчувствительности при изменении режимов дозирования препаратов, установлено, что явления гиперчувствительности были связаны с инфузиями доцетаксела.
 Отклонения от нормы лабораторных показателей.
 Частота случаев снижения числа нейтрофилов 3-4-й степени тяжести по классификации NCI-CTCAE. Версия 3. Была приблизительно одинаковой при применении комбинации трастузумаба и доцетаксела одновременно с пертузумабом и без него.
 RxList.com.
 Следующие побочные реакции обсуждены более подробно в других полях:
 - дисфункция левого желудочка сердца ( см «Меры предосторожности»);
 - эмбрио/фетотоксичность ( см «Меры предосторожности»);
 - инфузионные реакции ( см «Меры предосторожности»);
 - реакции гиперчувствительности ( см «Меры предосторожности»).
 Так как клинические исследования проведены с различным набором условий. Частота встречаемости побочных реакций. Наблюдаемых в этих исследованиях. Не может непосредственно сравниваться с частотой в других исследованиях. И может не отражать частоту побочных эффектов. Наблюдавшихся в клинической практике.
 Метастатический рак молочной железы (первое исследование).
 В первом исследовании. Проведенном с участием 804 пациентов с HER2-положительным раком молочной железы. Пациенты были рандомизированы по двум группам: первая - получавшие пертузумаб в комбинации с трастузумабом и доцетакселом (N=407). Вторая - получавшие плацебо в комбинации с трастузумабом и доцетакселом (N=397). Средняя продолжительность исследования составила 18,1 мес для первой и 11,8 для второй группы пациентов. Корректировка доз пертузумаба и трастузумаба не допускалась. Прекращение лечения в результате побочных действий потребовалось у 6,1% пациентов первой группы и у 5,3% пациентов второй группы. Побочные действия. Приводящие к отмене только доцетаксела. Наблюдались у 23,6% пациентов. Получавших пертузумаб. И у 23,6% пациентов. Получавших плацебо. Побочные действия, наблюдавшиеся у ≥10% пациентов, приведены ниже. Первая цифра - число нежелательных реакций. Наблюдавшихся у пациентов первой группы всех степеней тяжести. Через точку с запятой указана частота осложнений 3-4-й степени (>2%) по NCI-CTCAE. Версия 3. В скобках - аналогичные данные для пациентов второй группы. Получавших плацебо вместо пертузумаба. Профиль безопасности пертузумаба в первом исследовании оставался неизменным в течение последующих 2,75 лет (медиана продолжительности наблюдений - 50 мес).
 Общие расстройства и нарушения в месте введения: повышенная утомляемость - 37,6; 2,2 (36,8; 3,3); астения - 26; 2,5 (30,2; 1,5); периферические отеки - 23,1; 0,5 (30; 0,8); воспаление слизистых оболочек - 27,8; 1,5 (19,9; 1); гипертермия - 18,7; 1,2 (17,9; 0,5).
 Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция - 60,9; 0 (60,5; 0,3); сыпь - 33,7; 0,7 (24,2; 0,8); поражения ногтей - 22,9; 1,2 (22,9; 0,3); зуд - 14; 0 (10,1; 0); сухость кожи - 10,6; 0 (4,3; 0).
 Со стороны ЖКТ: диарея - 66,8; 7,9 (46,3; 5); тошнота - 42,3; 1,2 (41,6; 0,5); рвота - 24,1; 1,5 (23,9; 1,5); запор - 15; 0 (24,9; 1); стоматит - 18,9; 0,5 (15,4; 0,3).
 Со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения - 52,8; 48,9 (49,6; 45,8); анемия - 23,1; 2,5 (18,9; 3,5); лейкопения - 18,2; 12,3 (20,4; 14,6); фебрильная нейтропения (в тч связанная с летальным исходом) - 13,8; 13 (7,6; 7,3).
 Со стороны нервной системы: периферическая нейропатия - 32,4; 3,2 (33,8; 2); головная боль - 20,9; 1,2 (16,9; 0,5); извращение вкуса - 18,4; 0 (15,6; 0); головокружение - 12,5; 0,5 (12,1; 0).
 Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: миалгия - 22,9; 1 (23,9; 0,8); артралгия - 15,5; 0,2 (16,1; 0,8).
 Инфекции и инвазии: инфекции верхних дыхательных путей - 16,7; 0,7 (13,4; 0); назофарингиты - 11,8; 0 (12,8; 0,3).
 Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: одышка - 14; 1 (15,6; 2).
 Со стороны обмена веществ и расстройства питания: снижение аппетита - 29,2; 1,7 (26,4; 1,5).
 Со стороны глаз: повышенное слезоотделение - 14; 0 (13,9; 0).
 Со стороны психики: бессонница - 13,3; 0 (13,4; 0).
 Наиболее часто (>30%). По данным первого исследования. При применении пертузумаба в комбинации с трастузумабом и доцетакселом наблюдались диарея. Алопеция. Нейтропения. Тошнота. Повышенная утомляемость. Сыпь и периферическая нейропатия. По классификации NCI-CTCAE. Версия 3. Наиболее частыми побочными реакциями 3-4-й степени (>2%) были нейтропения. Фебрильная нейтропения. Лейкопения. Диарея. Периферическая нейропатия. Анемия. Астения и повышенная утомляемость. Повышение числа случаев фебрильной нейтропении наблюдалось у пациентов азиатской расы по сравнению с представителями других рас и географических регионов. Среди пациентов азиатской расы случаи фебрильной нейтропении наблюдались чаще в группе, получавшей пертузумаб (26%), чем плацебо (12%).
 Следующие клинические случаи побочных реакций были зарегистрированы с частотой <10% у пациентов первой группы в первом исследовании (в процентах. В скобках данные для второй группы. Получавшей плацебо вместо пертузумаба).
 Со стороны кожи и соединительной ткани: паронихия - 7,1 (3,5).
 Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: плевральный выпот - 5,2 (5,8).
 Со стороны сердца: дисфункция левого желудочка сердца - 4,4 (8,3), включая симптоматическую систолическую дисфункцию левого желудочка - 1 (1,8).
 Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность - 10,1 (8,6).
 Побочные реакции у пациентов, получавших пертузумаб и трастузумаб после отмены доцетаксела.
 В первом исследовании сообщалось об уменьшении частоты побочных реакций после отмены лечения доцетакселом. Все побочные реакции при лечении пертузумабом в комбинации с трастузумабом регистрировались с частотой <10%. За исключением диареи - 19,1%. Инфекций верхних дыхательный путей - 12,8%. Сыпи - 11,7%. Головной боли - 11,4% и повышенной утомляемости - 11,1%.
 Неоадъювантная терапия рака молочной железы (второе исследование).
 Во втором исследовании наиболее частые нежелательные реакции при применении пертузумаба в комбинации с трастузумабом и доцетакселом в течение 4 циклов терапии были аналогичны наблюдавшимся в первом исследовании у группы. Получавшей пертузумаб. Наиболее часто (с частотой >30%) регистрировались алопеция. Нейтропения. Диарея и тошнота. В тч наиболее частыми побочными реакциями 3-4-й степени по классификации NCI-CTCAE. Версия 3 (>2%). Были нейтропения. Фебрильная нейтропения. Лейкопения и диарея. В этой группе у одного пациента была отменена неоадъювантная терапия из-за побочного действия. Ниже суммированы данные о побочных реакциях, возникавших с частотой ≥10% при неоадъювантной терапии у пациентов, получавших пертузумаб, во втором исследовании. Данные (в %) приведены в следующем порядке (первая цифра - число нежелательных реакций всех степеней тяжести. В скобках - для осложнений 3-4-й степеней тяжести): пациенты. Получавшие трастузумаб + доцетаксел (n=107). Пациенты. Получавшие пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел (n=107). Пациенты. Получавшие пертузумаб + трастузумаб (n=108) и пациенты. Получавшие пертузумаб + доцетаксел (n=108).
 Общие расстройства и нарушения в месте введения: повышенная утомляемость - 27,1 (0), 26,2 (0,9), 12 (0) и 25,5 (1,1). Астения - 17,8 (0), 20,6 (1,9), 2,8 (0) и 16 (2,1). Периферические отеки - 10,3 (0), 2,8 (0), 0,9 (0) и 5,3 (0). Воспаление слизистых оболочек - 21,5 (0), 26,2 (1,9), 2,8 (0) и 25,5 (0). Гипертермия - 10,3 (0), 16,8 (0), 8,3 (0) и 8,5 (0).
 Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция - 66,4 (0), 65,4 (0), 2,8 (0) и 67 (0); сыпь - 21,5 (1,9), 26,2 (0,9), 11,1 (0) и 28,7 (1,1).
 Со стороны ЖКТ: диарея - 33,6 (3,7), 45,8 (5,6), 27,8 (0) и 54,3 (4,3); тошнота - 36,4 (0), 39,3 (0), 13,9 (0) и 36,2 (1,1); рвота - 12,1 (0), 13,1 (0), 4,6 (0) и 16 (2,1); стоматит - 7,5 (0), 17,8 (0), 4,6 (0) и 9,6 (0).
 Со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения - 63,6 (58,9), 50,5 (44,9), 0,9 (0,9) и 64,9 (57,4); лейкопения - 21,5 (11,2), 9,3 (4,7), 0 (0) и 13,8 (8,5).
 Со стороны нервной системы: головная боль - 11,2 (0), 11,2 (0), 13,9 (0) и 12,8 (0); извращение вкуса - 10,3 (0), 15 (0), 4,6 (0) и 7,4 (0); периферическая нейропатия - 12,1 (0,9), 8,4 (0,9), 1,9 (0) и 10,6 (0).
 Со стороны обмена веществ и расстройства питания: снижение аппетита - 6,5 (0), 14 (0), 1,9 (0) и 14,9 (0).
 Со стороны психики: бессонница - 11,2 (0), 8,4 (0), 3,7 (0) и 8,5 (0).
 Следующие побочные реакции. Зарегистрированные во втором исследовании. Встречались с частотой <10% у пациентов. Получавших неоадъювантную терапию. Но с большей частотой возникали у пациентов в группах. Получавших пертузумаб. Данные (в %) приведены для осложнений всех степеней тяжести в том же порядке. Что и для побочных реакций. Возникавших с частотой >30%, - пациенты. Получавшие трастузумаб + доцетаксел. Пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел. Пертузумаб + трастузумаб и пертузумаб + доцетаксел.
 Со стороны крови и лимфатической системы: анемия - 6,5; 2,8; 4,6 и 8,5; фебрильная нейтропения - 6,5; 8,4; 0 и 7,4.
 Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность - 1,9; 5,6; 5,6 и 5,3.
 Со стороны нервной системы: головокружение - 3,7; 2,8; 5,6 и 3,2.
 Инфекции и инвазии: инфекции верхних дыхательных путей - 2,8; 4,7; 1,9 и 7,4.
 Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: одышка - 3,7; 4,7; 2,8 и 2,1.
 Со стороны сердца: дисфункция левого желудочка сердца - 0,9; 2,8; 0 и 1,1, включая симптоматическую систолическую дисфункцию левого желудочка - 0,9; 0; 0 и 0.
 Со стороны глаз: повышенное слезоотделение - 1,9; 3,7; 0,9 и 4,3.
 Неоадъювантная терапия рака молочной железы (третье исследование).
 В третьем исследовании. Когда пертузумаб назначали в комбинации с трастузумабом и доцетакселом в течение 3 циклов терапии после 3 циклов терапии комбинацией фторурацил + эпирубицин + циклофосфамид (FEC). Наиболее частыми побочными реакциями (>30%) были диарея. Тошнота. Алопеция. Нейтропения. Рвота и утомляемость. Наиболее частыми побочными реакциями 3-4-й степени по классификации NCI-CTCAE. Версия 3 (>2%) были нейтропения. Фебрильная нейтропения. Диарея. Дисфункция левого желудочка сердца. Анемия. Одышка. Тошнота и рвота.
 Аналогично этому. При назначении пертузумаба в комбинации с доцетакселом. Карбоплатином и трастузумабом (TCH) в течение 6 циклов терапии наиболее частыми побочными реакциями (>30%) были диарея. Алопеция. Нейтропения. Тошнота. Утомляемость. Рвота. Анемия и тромбоцитопения. Наиболее частыми побочными реакциями 3-4-й степени по классификации NCI-CTCAE. Версия 3 (>2%). Были нейтропения. Фебрильная нейтропения. Анемия. Лейкопения. Диарея. Тромбоцитопения. Рвота. Утомляемость. Повышение уровня АЛТ. Гипокалиемия и гиперчувствительность.
 Отмена какого-нибудь компонента неоадъювантной терапии в результате побочных реакций потребовалась у 6,7% пациентов. Получавших пертузумаб в комбинации с трастузумабом и доцетакселом после терапии FEC. И у 7,9% пациентов. Получавших пертузумаб в комбинации с TCH.
 Ниже суммированы данные о побочных реакциях, возникавших с частотой ≥10% при неоадъювантной терапии у пациентов, получавших пертузумаб, в третьем исследовании. Данные (в %) приведены в следующем порядке (первая цифра - число нежелательных реакций всех степеней тяжести. В скобках - для осложнений 3-4-й степеней тяжести): пациенты. Получавшие пертузумаб + трастузумаб + FEC с последующей терапией комбинацией пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел (n=72). Пациенты. Получавшие пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел после терапии FEC (n=75) и пациенты. Получавшие пертузумаб в комбинации с TCH (n=76).
 Общие расстройства и нарушения в месте введения: повышенная утомляемость - 36,1 (0), 36 (0) и 42,1 (3,9). Астения - 9,7 (0), 14,7 (1,3) и 13,2 (1,3). Периферические отеки - 11,1 (0), 4 (0) и 9,2 (0). Воспаление слизистых оболочек - 23,6 (0), 20 (0) и 17,1 (1,3). Гипертермия - 16,7 (0), 9,3 (0) и 15,8 (0).
 Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция - 48,6 (0), 52 (0) и 55,3 (0); сыпь - 19,4 (0), 10,7 (0) и 21,1 (1,3); сухость кожи - 5,6 (0), 9,3 (0) и 10,5 (0); синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии - 6,9 (0), 10,7 (0) и 7,9 (0);
 Со стороны ЖКТ: диарея - 61,1 (4,2), 61,3 (5,3) и 72,4 (11,8). Диспепсия - 25 (1,4), 8 (0) и 22,4 (0). Тошнота - 52,8 (0), 53,3 (2,7) и 44,7 (0). Рвота - 40,3 (0), 36 (2,7) и 39,5 (5,3). Запор - 18,1 (0), 22,7 (0) и 15,8 (0). Стоматит - 13,9 (0), 17,3 (0) и 11,8 (0).
 Со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения - 51,4 (47,2), 46,7 (42,7) и 48,7 (46,1). Анемия - 19,4 (1,4), 9,3 (4) и 38,2 (17,1). Лейкопения - 22,2 (19,4), 16 (12) и 17,1 (11,8). Фебрильная нейтропения - 18,1 (18,1), 9,3 (9,3) и 17,1 (17,1). Тромбоцитопения - 6,9 (0), 1,3 (0) и 30,3 (11,8).
 Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность - 9,7 (2,8), 1,3 (0) и 11,8 (2,6).
 Со стороны нервной системы: периферическая нейропатия - 5,6 (0), 1,3 (0) и 10,5 (0); головная боль - 22,2 (0), 14,7 (0) и 17,1 (0); извращение вкуса - 11,1 (0), 13,3 (0) и 21,1 (0); головокружение - 8,3 (0), 8 (1,3) и 15,8 (0).
 Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: миалгия - 16,7 (0), 10,7 (1,3) и 10,5 (0); артралгия - 11,1 (0), 12 (0) и 6,6 (0).
 Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: кашель - 9,7 (0), 5,3 (0) и 11,8 (0); одышка - 12,5 (0), 8 (2,7) и 10,5 (1,3); носовое кровотечение - 11,1 (0), 10,7 (0) и 15,8 (1,3); боль в ротоглотке - 8,3 (0), 6,7 (0) и 11,8 (0).
 Со стороны обмена веществ и расстройства питания: снижение аппетита - 20,8 (0), 10,7 (0) и 21,1 (0).
 Со стороны глаз: повышенное слезоотделение - 12,5 (0), 5,3 (0) и 7,9 (0).
 Со стороны психики: бессонница - 11,1 (0), 13,3 (0) и 21,1 (0).
 Изменения лабораторных показателей: повышение уровня АЛТ - 6,9 (0), 2,7 (0) и 10,5 (3,9).
 Отдельные побочные реакции, возникавшие в третьем исследовании с частотой <10% у пациентов, получавших неоадъювантную терапию, приведены ниже. Данные (в %) приведены для осложнений всех степеней тяжести в том же порядке. Что и для побочных реакций. Возникавших с частотой ≥10%, - пациенты. Получавшие пертузумаб + трастузумаб + FEC с последующей терапией комбинацией пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел. Пациенты. Получавшие пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел после терапии FEC и пациенты. Получавшие пертузумаб в комбинации с TCH.
 Со стороны кожи и подкожных тканей: поражения ногтей - 9,7; 6,7 и 9,2; паронихия - 0; 1,3 и 1,3; зуд - 2,8; 4 и 3,9.
 Инфекции и инвазии: инфекции верхних дыхательных путей - 8,3; 4 и 2,6; назофарингиты - 6,9; 6,7 и 7,9.
 Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: плевральный выпот - 1,4; 0 и 0.
 Со стороны сердца: дисфункция левого желудочка сердца - 5,6; 4 и 2,6, включая симптоматическую систолическую дисфункцию левого желудочка - 2,7; 0 и 0.
 Иммуногенность.
 Как и другие терапевтические белки, пертузумаб может вызвать иммунный ответ на его введение.
 В первом исследовании пациенты были протестированы на наличие антител к пертузумабу в нескольких временных точках. Приблизительно у 2,8% пациентов (11 из 386), получавших пертузумаб, и у 6,2% пациентов (23 из 372) из группы, получавших плацебо, были обнаружены антитела к пертузумабу. Ни у одного из этих 34 пациентов не было обнаружено безусловной связи между возникновением анафилактических реакций или реакций гиперчувствительности с выявлением антитерапевтических антител. Присутствие пертузумаба в сыворотке пациента на ожидаемом в момент забора образцов уровне может служить помехой для определения антител к нему. Кроме того, тестирование может дать результат на антитела к трастузумабу. В результате этого полученные данные не отражают реальной картины развития антител к престузумабу.
 Данные по иммуногенности в значительной степени зависят от чувствительности и специфичности применяемых методов тестирования. Кроме того. На получение положительных результатов тестирования могут влиять некоторые факторы. Такие как обращение с пробами. Время сбора проб. Влияние других ЛС. Сопутствующее лечение и основное заболевание. По этим причинам сравнение частоты случаев возникновения антител к пертузумабу со случаями возникновения антител к другим ЛС может вводить в заблуждение.