Active ingredients
- Teduglutide (5 мг)
Pharmacological Group
ATX code
A16AX08 Тедуглутид.
Used in the treatment of
Composition
| Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения | 1 фл. |
| активное вещество: | |
| тедуглутид | 5 мг |
| вспомогательные вещества: L-гистидин - 3,88 мг; маннитол - 15 мг; натрия дигидрофосфата моногидрат - 0,645 мг; натрия гидрофосфата гептагидрат - 3,435 мг; 1Н раствор хлористоводородной кислоты - q.s. до pH 7,4; 1М раствор натрия гидроксида - q.s. до pH 7,4 | |
| Шприц с растворителем (предварительно заполненный) | 1 шт. |
| вода для инъекций | 0,5 мл |
Description of the dosage form
Лиофилизат. Белый порошок или уплотненная в таблетку белая пористая масса (цельная или раскрошенная).
Растворитель. Прозрачная бесцветная жидкость.
Восстановленный раствор препарата. Прозрачный либо со слабой опалесценцией бесцветный раствор.
Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения, 5 мг (в комплекте с растворителем).
Лиофилизат. Количество препарата, содержащее 5 мг тедуглутида, помещают во флакон (3 мл) из боросиликатного стекла (тип I), укупоренный бромбутилкаучуковой пробкой (13 мм), уплотненной алюминиевым колпачком, снабженным отрывным пластиковым диском типа «flip-off».
Растворитель. 0,5 мл растворителя в предварительно заполненном шприце (1,5 мл) из боросиликатного стекла (тип I), с бороздкой и насадкой Люэра, запечатанной пробкой из бромобутилового каучука, покрытой пленкой FluroTec.
По 1 фл. с лиофилизатом и по 1 предварительно заполненному шприцу с растворителем с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку картонную. По 28 фл. с лиофилизатом и по 28 предварительно заполненных шприцев с растворителем с инструкцией по медицинскому применению помещают в картонную пачку. Для контроля первого вскрытия пачки предусмотрено наличие двух специальных стикеров.
Растворитель. Прозрачная бесцветная жидкость.
Восстановленный раствор препарата. Прозрачный либо со слабой опалесценцией бесцветный раствор.
Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения, 5 мг (в комплекте с растворителем).
Лиофилизат. Количество препарата, содержащее 5 мг тедуглутида, помещают во флакон (3 мл) из боросиликатного стекла (тип I), укупоренный бромбутилкаучуковой пробкой (13 мм), уплотненной алюминиевым колпачком, снабженным отрывным пластиковым диском типа «flip-off».
Растворитель. 0,5 мл растворителя в предварительно заполненном шприце (1,5 мл) из боросиликатного стекла (тип I), с бороздкой и насадкой Люэра, запечатанной пробкой из бромобутилового каучука, покрытой пленкой FluroTec.
По 1 фл. с лиофилизатом и по 1 предварительно заполненному шприцу с растворителем с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку картонную. По 28 фл. с лиофилизатом и по 28 предварительно заполненных шприцев с растворителем с инструкцией по медицинскому применению помещают в картонную пачку. Для контроля первого вскрытия пачки предусмотрено наличие двух специальных стикеров.
Pharmacological action
Фармакологическое действие -.
Стимулирующее обменные процессы.
Стимулирующее обменные процессы.
Pharmacodynamics
Тедуглутид представляет собой аналог глюкагоноподобного пептида-2 (ГПП-2), производимый в клетках Escherichia coli с помощью рекомбинантной ДНК-технологии.
Механизм действия.
Природный ГПП-2 человека, секретируемый клетками кишечника, усиливает кишечный и портальный кровоток, подавляет секрецию соляной кислоты в желудке и снижает перистальтику кишечника. В доклинических исследованиях показано, что тедуглутид сохраняет целостность слизистой оболочки, стимулируя восстановление и нормальный рост кишечника путем увеличения размера кишечных ворсинок и глубины крипт.
Фармакодинамика.
Подобно ГПП-2, тедуглутид представляет собой полипептидную цепь из 33 аминокислот, в которой аланин заменен на глицин во втором положении позиции N-конца. Замена единственной аминокислоты по сравнению с естественно вырабатываемым ГПП-2 приводит к возникновению устойчивости к расщеплению in vivo >in vivo под действием фермента ДПП-4, что удлиняет 1/2T1/2 тедуглутида. Тедуглутид увеличивает размер ворсинок и глубину крипт эпителия кишечника.
В соответствии с данными доклинических исследований ( см «Особые указания») и предполагаемым механизмом действия, одновременно с трофическими эффектами в отношении слизистой оболочки кишечника, существует риск стимулирования роста новообразований тонкой и/или толстой кишки. Проведенные клинические исследования (КИ) не смогли ни исключить, ни подтвердить наличие этого повышенного риска. В ходе КИ отмечено несколько случаев образования доброкачественных колоректальных полипов, однако частота их образования не увеличивалась (в сравнении с пациентами, получавшими плацебо). Помимо необходимости в проведении колоноскопии для удаления полипов к моменту начала терапии ( см «Особые указания»), за каждым пациентом необходимо вести постоянное наблюдение с учетом его характеристик (в тч возраста, основного заболевания, наличия полипов в анамнезе).
Механизм действия.
Природный ГПП-2 человека, секретируемый клетками кишечника, усиливает кишечный и портальный кровоток, подавляет секрецию соляной кислоты в желудке и снижает перистальтику кишечника. В доклинических исследованиях показано, что тедуглутид сохраняет целостность слизистой оболочки, стимулируя восстановление и нормальный рост кишечника путем увеличения размера кишечных ворсинок и глубины крипт.
Фармакодинамика.
Подобно ГПП-2, тедуглутид представляет собой полипептидную цепь из 33 аминокислот, в которой аланин заменен на глицин во втором положении позиции N-конца. Замена единственной аминокислоты по сравнению с естественно вырабатываемым ГПП-2 приводит к возникновению устойчивости к расщеплению in vivo >in vivo под действием фермента ДПП-4, что удлиняет 1/2T1/2 тедуглутида. Тедуглутид увеличивает размер ворсинок и глубину крипт эпителия кишечника.
В соответствии с данными доклинических исследований ( см «Особые указания») и предполагаемым механизмом действия, одновременно с трофическими эффектами в отношении слизистой оболочки кишечника, существует риск стимулирования роста новообразований тонкой и/или толстой кишки. Проведенные клинические исследования (КИ) не смогли ни исключить, ни подтвердить наличие этого повышенного риска. В ходе КИ отмечено несколько случаев образования доброкачественных колоректальных полипов, однако частота их образования не увеличивалась (в сравнении с пациентами, получавшими плацебо). Помимо необходимости в проведении колоноскопии для удаления полипов к моменту начала терапии ( см «Особые указания»), за каждым пациентом необходимо вести постоянное наблюдение с учетом его характеристик (в тч возраста, основного заболевания, наличия полипов в анамнезе).
Pharmacokinetics
Всасывание. Тедуглутид быстро всасывается из места п/к инъекции; maxCmax в плазме крови достигается примерно через 3-5 ч после введения препарата во всех дозах. Абсолютная биодоступность тедуглутида для п/к введения высокая (88%). Не наблюдалось кумуляции тедуглутида после повторного п/к введения.
Распределение. После п/к введения кажущийся dVd тедуглутида составляет 26 л у пациентов с синдромом короткой кишки.
Метаболизм. Метаболизм тедуглутида изучен не полностью. Так как тедуглутид является пептидом, его метаболизм, вероятно, соответствует основному механизму метаболизма пептидов.
Выведение. Терминальный 1/2T1/2 тедуглутида составляет примерно 2 После в/в введения плазменный клиренс тедуглутида составил примерно 127 мл/час/кг, что эквивалентно СКФ. В ходе исследования фармакокинетики препарата было подтверждено выведение тедуглутида почками у пациентов с почечной недостаточностью.
Дозовая линейность. Скорость и степень абсорбции тедуглутида пропорциональны дозе при однократном и повторном п/к введении в дозах до 20 мг.
Фармакокинетика в особых клинических группах.
Дети. После п/к введения тедуглутида сходные значения maxCmax продемонстрированы во всех возрастных группах с помощью метода популяционного фармакокинетического моделирования. Однако более низкая AUC и более короткий 1/2T1/2 отмечены у пациентов в возрасте от 1 года и до 17 лет по сравнению со взрослыми пациентами. Фармакокинетический профиль тедуглутида у этой популяции детей (согласно значениям клиренса и Vd) отличался от такового у взрослых пациентов после коррекции по массе тела. В частности, клиренс снижается с увеличением возраста от 1 года и по мере взросления. Отсутствуют данные пациентов детского возраста с почечной недостаточностью средней тяжести или тяжелой степени, или терминальной стадией почечной недостаточности.
Пол. В КИ не наблюдалось значимых различий в зависимости от пола пациентов.
Пожилые пациенты. В КИ I фазы не выявлены различия в параметрах фармакокинетики тедуглутида у здоровых добровольцев моложе 65 лет в сравнении с добровольцами старше 65 лет. Опыт применения тедуглутида у добровольцев в возрасте от 75 лет и старше ограничен.
Нарушение функции печени. В КИ I фазы оценивали влияние печеночной недостаточности на параметры фармакокинетики тедуглутида после его п/к введения в дозе 20 мг. Максимальная экспозиция и общая величина экспозиции тедуглутида после однократного п/к введения дозы 20 мг были ниже (10-15%) у добровольцев с печеночной недостаточностью средней степени тяжести, чем у здоровых добровольцев.
Нарушение функции почек. В КИ I фазы оценивали влияние почечной недостаточности на параметры фармакокинетики тедуглутида после его п/к введения в дозе 10 мг. По мере прогрессирования почечной недостаточности до терминальной стадии значения основных параметров фармакокинетики тедуглутида увеличивались в 2,6 (AUCinf) и 2,1 (maxCmax) раза по сравнению со значениями у здоровых добровольцев.
Распределение. После п/к введения кажущийся dVd тедуглутида составляет 26 л у пациентов с синдромом короткой кишки.
Метаболизм. Метаболизм тедуглутида изучен не полностью. Так как тедуглутид является пептидом, его метаболизм, вероятно, соответствует основному механизму метаболизма пептидов.
Выведение. Терминальный 1/2T1/2 тедуглутида составляет примерно 2 После в/в введения плазменный клиренс тедуглутида составил примерно 127 мл/час/кг, что эквивалентно СКФ. В ходе исследования фармакокинетики препарата было подтверждено выведение тедуглутида почками у пациентов с почечной недостаточностью.
Дозовая линейность. Скорость и степень абсорбции тедуглутида пропорциональны дозе при однократном и повторном п/к введении в дозах до 20 мг.
Фармакокинетика в особых клинических группах.
Дети. После п/к введения тедуглутида сходные значения maxCmax продемонстрированы во всех возрастных группах с помощью метода популяционного фармакокинетического моделирования. Однако более низкая AUC и более короткий 1/2T1/2 отмечены у пациентов в возрасте от 1 года и до 17 лет по сравнению со взрослыми пациентами. Фармакокинетический профиль тедуглутида у этой популяции детей (согласно значениям клиренса и Vd) отличался от такового у взрослых пациентов после коррекции по массе тела. В частности, клиренс снижается с увеличением возраста от 1 года и по мере взросления. Отсутствуют данные пациентов детского возраста с почечной недостаточностью средней тяжести или тяжелой степени, или терминальной стадией почечной недостаточности.
Пол. В КИ не наблюдалось значимых различий в зависимости от пола пациентов.
Пожилые пациенты. В КИ I фазы не выявлены различия в параметрах фармакокинетики тедуглутида у здоровых добровольцев моложе 65 лет в сравнении с добровольцами старше 65 лет. Опыт применения тедуглутида у добровольцев в возрасте от 75 лет и старше ограничен.
Нарушение функции печени. В КИ I фазы оценивали влияние печеночной недостаточности на параметры фармакокинетики тедуглутида после его п/к введения в дозе 20 мг. Максимальная экспозиция и общая величина экспозиции тедуглутида после однократного п/к введения дозы 20 мг были ниже (10-15%) у добровольцев с печеночной недостаточностью средней степени тяжести, чем у здоровых добровольцев.
Нарушение функции почек. В КИ I фазы оценивали влияние почечной недостаточности на параметры фармакокинетики тедуглутида после его п/к введения в дозе 10 мг. По мере прогрессирования почечной недостаточности до терминальной стадии значения основных параметров фармакокинетики тедуглутида увеличивались в 2,6 (AUCinf) и 2,1 (maxCmax) раза по сравнению со значениями у здоровых добровольцев.
Indications for use
Лечение пациентов в возрасте от 1 года и старше с синдромом короткой кишки (СКК). Пациенты должны быть в стабильном состоянии после периода адаптации кишечника после перенесенной операции.
Contraindications
Гиперчувствительность к тедуглутиду и/или любому вспомогательному веществу в составе препарата;
Диагностированное или подозреваемое злокачественное новообразование;
Пациенты с наличием в анамнезе (в течение последних 5 лет) злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта, в тч гепатобилиарной системы и поджелудочной железы;
Детский возраст до 1 года (в связи с отсутствием клинических данных по эффективности и безопасности).
С осторожностью: пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Например сердечно-сосудистой недостаточностью или артериальной гипертензией ( см «Особые указания»). Пациенты. Принимающие одновременно препараты. Требующие титрации дозы или имеющие узкий терапевтический индекс ( см «Особые указания» и «Взаимодействие»). Пациенты с тяжелыми. Клинически нестабильными сопутствующими заболеваниями (например. Заболеваниями сердца и сосудов. Легких. Почек. Печени. Центральной нервной или эндокринной системы. А также инфекционными заболеваниями) в связи с недостаточными клиническими данными.
Диагностированное или подозреваемое злокачественное новообразование;
Пациенты с наличием в анамнезе (в течение последних 5 лет) злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта, в тч гепатобилиарной системы и поджелудочной железы;
Детский возраст до 1 года (в связи с отсутствием клинических данных по эффективности и безопасности).
С осторожностью: пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Например сердечно-сосудистой недостаточностью или артериальной гипертензией ( см «Особые указания»). Пациенты. Принимающие одновременно препараты. Требующие титрации дозы или имеющие узкий терапевтический индекс ( см «Особые указания» и «Взаимодействие»). Пациенты с тяжелыми. Клинически нестабильными сопутствующими заболеваниями (например. Заболеваниями сердца и сосудов. Легких. Почек. Печени. Центральной нервной или эндокринной системы. А также инфекционными заболеваниями) в связи с недостаточными клиническими данными.
Use during pregnancy and lactation
Беременность. Нет данных о применении препарата Гэттестив у беременных женщин. В исследованиях на животных не выявлено прямой или косвенной репродуктивной токсичности препарата Гэттестив ( см «Особые указания»). В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения препарата Гэттестив у беременных женщин.
Период грудного вскармливания. Данных об экскреции тедуглутида с грудным молоком нет. У крыс среднее значение концентрации тедуглутида в молоке составило менее 3% от значения плазменной концентрации после однократного п/к введения препарата в дозе 25 мг/кг. Нельзя исключать риск для новорожденных детей/младенцев, находящихся на грудном вскармливании. В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения препарата Гэттестив у женщин в период грудного вскармливания.
Период грудного вскармливания. Данных об экскреции тедуглутида с грудным молоком нет. У крыс среднее значение концентрации тедуглутида в молоке составило менее 3% от значения плазменной концентрации после однократного п/к введения препарата в дозе 25 мг/кг. Нельзя исключать риск для новорожденных детей/младенцев, находящихся на грудном вскармливании. В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения препарата Гэттестив у женщин в период грудного вскармливания.
Method of drug use and dosage
Препарат Гэттестив предназначен только для п/к введения. Перед применением следует обратиться к лечащему врачу. Лечение необходимо начинать под контролем врача, который имеет опыт лечения пациентов с СКК.
Терапию не следует начинать до тех пор, пока пациент не достигнет стабильного состояния после периода адаптации кишечника. До начала терапии следует провести оптимизацию и стабилизацию в/в вводимой жидкости и парентерального питания.
По результатам оценки клинического состояния пациента врач должен определить индивидуальные задачи терапии и предпочтения пациента. Терапию следует прекратить, если не достигнуто общее улучшение состояния пациента. Эффективность и безопасность терапии у всех пациентов следует непрерывно контролировать в соответствии с клиническими рекомендациями.
Режим дозирования.
Взрослые пациенты. Рекомендуемая доза препарата Гэттестив составляет 0,05 мг/кг 1 раз в сутки ежедневно.
В таблице 1 указан объем вводимого раствора препарата с учетом массы тела пациента. В связи с гетерогенностью популяции пациентов с СКК, некоторым пациентам может потребоваться тщательно контролируемое снижение суточной дозы препарата для улучшения переносимости лечения. В случае пропуска дозы препарата необходимо ввести ее как можно раньше в этот же день.
Эффективность терапии следует оценивать через 6 мес лечения. Ограниченные данные КИ показали, что некоторые пациенты могут отреагировать на терапию спустя более длительный период времени ( у кого еще сохраняется толстая кишка или дистальный/терминальный отдел подвздошной кишки); если через 12 мес терапии не достигнуто общее улучшение, то необходимо повторно оценить потребность в продолжении лечения. Продолжение терапии рекомендуется и для пациентов, которые отказались от парентерального питания.
Таблица 1.
Дети ≥1 года. Терапию должен начинать врач, имеющий опыт лечения СКК у детей. Рекомендуемая доза препарата Гэттестив у детей и подростков (в возрасте от 1 года до 17 лет) такая же, как у взрослых пациентов (0,05 мг/кг 1 раз в сутки ежедневно). В таблице 2 указан рекомендуемый объем препарата с учетом массы тела ребенка. В случае пропуска дозы препарата необходимо ввести ее как можно раньше в этот же день. Рекомендуемый период терапии составляет 6 мес, после которого следует оценить эффективность терапии. У детей младше 2 лет эффективность терапии рекомендуется оценивать через 12 нед терапии. Отсутствуют данные о применении препарата более 6 мес у детей.
Таблица 2.
Объем шприца для инъекций для применения у детей должен быть 0,5 мл или меньше, с ценой деления 0,01 мл.
Применение в особых клинических группах пациентов.
Пожилые пациенты. Коррекции дозы препарата у пациентов старше 65 лет не требуется.
Пациенты с почечной недостаточностью. Коррекции дозы не требуется у взрослых пациентов или детей с почечной недостаточностью легкой степени тяжести. Суточная доза препарата должна быть снижена на 50% у взрослых пациентов или детей с почечной недостаточностью средней степени тяжести и тяжелой степени (с сl креатинина меньше 50 мл/мин) и терминальной стадией почечной недостаточности ( см «Фармакокинетика»).
Пациенты с печеночной недостаточностью. Коррекции дозы не требуется у взрослых пациентов или детей с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести, учитывая результаты КИ тедуглутида у пациентов с печеночной недостаточностью класса В по классификации Чайлд-Пью. КИ у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени не проводилось ( см «Фармакокинетика» и «Особые указания»).
Дети. Безопасность и эффективность препарата Гэттестив у детей младше 1 года не установлены, данные отсутствуют.
Способ применения.
Раствор препарата следует вводить п/к 1 раз в сутки, ежедневно, чередуя участки инъекции в четырех квадрантах брюшной стенки. Если введение препарата в живот осложняется болевыми ощущениями, формированием рубцов или уплотнением ткани, то для инъекции можно использовать область бедра. Не следует вводить препарат Гэттестив в/в или в/м.
Инструкция по приготовлению раствора лекарственного препарата Гэттестив.
Количество флаконов, необходимых для введения одной дозы препарата, следует определять в зависимости от массы тела пациента и рекомендуемой дозы 0,05 мг/кг/сут. Во время каждого визита врач должен взвесить пациента, определить суточную дозу, которую следует вводить до следующего визита, проинструктировав соответствующим образом пациента.
Таблицы с рекомендуемыми для инъекции объемами раствора препарата с учетом рекомендуемой дозы на 1 кг массы тела и для детей и для взрослых представлены выше в этом разделе. Если требуются 2 фл. препарата, то необходимо повторить процедуру растворения порошка для второго флакона, а затем забрать дополнительный объем раствора препарата из второго флакона в шприц, уже содержащий раствор из первого флакона. Объем раствора, оставшийся после введения назначенной дозы препарата, необходимо удалить и утилизировать. Только для однократного применения.
Инструкция по подготовке и введению препарата Гэттестив.
В упаковке препарата Гэттестив содержится: 1 или 28 фл. с 5 мг тедуглутида в виде порошка (лиофилизата) 1 или 28 предварительно заполненных шприцев с растворителем. Необходимые материалы, не включенные в упаковку:
- иглы для приготовления раствора препарата (размером 22G, 11/2 ; 0,7×40 мм);
- 0,5 или 1 мл шприцы для инъекций (с интервалами шкалы 0,02 мл и меньше). Для детей следует использовать 0,5 мл шприц или меньше (с интервалами шкалы 0,01 мл и меньше) для инъекций;
- тонкие иглы для п/к инъекций (например, размером 26G, 5/8 (0,45×16 мм) или меньшие иглы для детей, если потребуется);
- салфетки, смоченные спиртом;
- тампоны, пропитанные спиртом;
- плотно закрывающийся контейнер для безопасной утилизации использованных шприцев и игл.
Примечание. До начала процедуры следует убедиться в наличии чистой рабочей поверхности и вымыть руки.
Сборка предварительно заполненного шприца.
После подготовки всех необходимых материалов, следует выполнить сборку предварительно заполненного шприца следующим образом:
1.1. Взять предварительно заполненный шприц с растворителем и откинуть верхнюю часть пластикового колпачка таким образом, чтобы он был готов к присоединению иглы для приготовления раствора препарата.
1.2. Присоединить иглу для раствора препарата (22G 11/2 ; 0,7×40 мм) к предварительно заполненному шприцу, завинтив ее по часовой стрелке.
Растворение препарата.
2.1. Удалить пластиковый диск типа «flip-off» с флакона с порошком, протереть верхнюю часть флакона спиртовой салфеткой и дать высохнуть. Не прикасаться к верхней части флакона.
2.2. Снять колпачок с иглы на собранном, предварительно заполненном шприце с растворителем, не прикасаясь к кончику иглы.
2.3. Проткнуть иглой предварительно заполненного шприца центр резиновой пробки флакона с порошком и мягко надавить на поршень шприца, вводя весь растворитель во флакон.
2.4. Оставить иглу с пустым шприцем, присоединенными к флакону, примерно на 30 с.
2.5. Осторожно вращать флакон между ладонями в течение 15 с. Затем осторожно один раз повернуть флакон вверх-вниз, не вынимая иглу и пустой шприц из флакона.
Примечание. Не следует трясти флакон. Встряхивание флакона может вызвать образование пены, которая затрудняет извлечение раствора препарата из флакона.
2.6. Оставить флакон с присоединенным пустым шприцем на две минуты.
2.7. Проверить флакон на наличие нерастворившегося порошка. Если порошок остался, повторить этапы 2.5 и 2.6. Не трясти флакон. Если во флаконе по-прежнему остался нерастворившийся порошок, выбросить флакон и начать подготовку раствора препарата с новым флаконом порошка.
Примечание. Приготовленный раствор должен быть прозрачным либо со слабой опалесценцией и бесцветным. Если раствор помутнел или содержит посторонние частицы, не следует использовать его. После приготовления следует немедленно ввести раствор. Приготовленный раствор, если он не был введен сразу после восстановления, следует хранить при температуре ниже 25 °C не более 3.
Подготовка шприца для инъекций.
3.1. Удалить из флакона с раствором препарата пустой шприц для растворения порошка, оставив иглу во флаконе, и выбросить шприц.
3.2. Взять шприц для инъекций и присоединить его к игле, которая еще находится во флаконе.
3.3. Перевернуть флакон вверх дном, сдвинуть кончик иглы поближе к пробке и ввести весь раствор препарата в шприц, осторожно потянув за поршень.
Примечание. Если врач определил для введения 2 фл. с препаратом, подготовить второй предварительно заполненный шприц с растворителем и второй флакон с порошком, как описано на этапах 1 и 2. Ввести раствор из второго флакона в тот же шприц для инъекций, повторив этап 3.
3.4. Отсоединить шприц для инъекций от иглы, оставив ее во флаконе. Выбросить флакон с иглой в контейнер для утилизации острых предметов.
3.5. Взять иглу для п/к инъекций, но не снимать с нее пластикового колпачка. Присоединить иглу к шприцу для инъекций, в котором содержится раствор препарата.
3.6. Проверить раствор в шприце на наличие пузырьков воздуха. При наличии пузырьков воздуха, осторожно постучать по шприцу, пока они не поднимутся вверх. Затем осторожно вдавить поршень, чтобы выпустить воздух.
3.7. Доза/объем раствора препарата должна быть рассчитана лечащим врачом. Удалить избыточный объем раствора препарата из шприца, не снимая колпачка с иглы, пока в шприце не останется требуемая доза препарата.
Выполнение инъекции.
4.1. Определить участок на животе или на бедре, если инъекции на животе болезненны или имеются уплотнения.
Примечание. Не следует использовать для выполнения инъекций одно и то же место каждый день, необходимо менять участки (использовать верхний, нижний, левый и правый квадрант живота), чтобы избежать дискомфорта. Следует избегать введения раствора препарата в воспаленные, припухлые участки, участки с рубцами или родинками, родимыми пятнами или другими поражениями кожи.
4.2. Круговыми движениями протереть намеченный участок кожи тампоном, пропитанным спиртом. Дать ему высохнуть.
4.3. Удалить пластиковый колпачок с иглы шприца для инъекций. Одной рукой осторожно взять очищенную кожу в месте инъекции. Другой рукой держать шприц, как карандаш. Отвести запястье назад и быстро ввести иглу под углом 45°.
4.4. Немного оттянуть поршень. Если пациент заметил кровь в шприце, извлечь иглу и заменить на чистую того же размера. Пациент все еще может использовать препарат, который уже находится в шприце. Попробовать ввести в другое место на обработанном участке кожи.
4.5. Вводить препарат медленно, постоянно надавливая на поршень, пока весь раствор препарата не будет введен, а шприц пуст.
4.6. Потянуть иглу, вынимая ее из кожи, выбросить иглу и шприц в контейнер для утилизации острых предметов. Может возникнуть небольшое кровотечение. Если потребуется, осторожно прижать место инъекции ватным тампоном или марлевой салфеткой, пока не прекратится кровотечение.
Терапию не следует начинать до тех пор, пока пациент не достигнет стабильного состояния после периода адаптации кишечника. До начала терапии следует провести оптимизацию и стабилизацию в/в вводимой жидкости и парентерального питания.
По результатам оценки клинического состояния пациента врач должен определить индивидуальные задачи терапии и предпочтения пациента. Терапию следует прекратить, если не достигнуто общее улучшение состояния пациента. Эффективность и безопасность терапии у всех пациентов следует непрерывно контролировать в соответствии с клиническими рекомендациями.
Режим дозирования.
Взрослые пациенты. Рекомендуемая доза препарата Гэттестив составляет 0,05 мг/кг 1 раз в сутки ежедневно.
В таблице 1 указан объем вводимого раствора препарата с учетом массы тела пациента. В связи с гетерогенностью популяции пациентов с СКК, некоторым пациентам может потребоваться тщательно контролируемое снижение суточной дозы препарата для улучшения переносимости лечения. В случае пропуска дозы препарата необходимо ввести ее как можно раньше в этот же день.
Эффективность терапии следует оценивать через 6 мес лечения. Ограниченные данные КИ показали, что некоторые пациенты могут отреагировать на терапию спустя более длительный период времени ( у кого еще сохраняется толстая кишка или дистальный/терминальный отдел подвздошной кишки); если через 12 мес терапии не достигнуто общее улучшение, то необходимо повторно оценить потребность в продолжении лечения. Продолжение терапии рекомендуется и для пациентов, которые отказались от парентерального питания.
Таблица 1.
| Масса тела, кг | Дозировка - 5 мг. Вводимый объем раствора препарата, мл |
| 38-41 | 0,20 |
| 42-45 | 0,22 |
| 46-49 | 0,24 |
| 50-53 | 0,26 |
| 54-57 | 0,28 |
| 58-61 | 0,30 |
| 62-65 | 0,32 |
| 66-69 | 0,34 |
| 70-73 | 0,36 |
| 74-77 | 0,38 |
| 78-81 | 0,40 |
| 82-85 | 0,42 |
| 86-89 | 0,44 |
| 90-93 | 0,46 |
Дети ≥1 года. Терапию должен начинать врач, имеющий опыт лечения СКК у детей. Рекомендуемая доза препарата Гэттестив у детей и подростков (в возрасте от 1 года до 17 лет) такая же, как у взрослых пациентов (0,05 мг/кг 1 раз в сутки ежедневно). В таблице 2 указан рекомендуемый объем препарата с учетом массы тела ребенка. В случае пропуска дозы препарата необходимо ввести ее как можно раньше в этот же день. Рекомендуемый период терапии составляет 6 мес, после которого следует оценить эффективность терапии. У детей младше 2 лет эффективность терапии рекомендуется оценивать через 12 нед терапии. Отсутствуют данные о применении препарата более 6 мес у детей.
Таблица 2.
| 10-11 | 0,05 |
| 12-13 | 0,06 |
| 14-17 | 0,08 |
| 18-21 | 0,10 |
| 22-25 | 0,12 |
| 26-29 | 0,14 |
| 30-33 | 0,16 |
| 34-37 | 0,18 |
| 38-41 | 0,20 |
| 42-45 | 0,22 |
| 46-49 | 0,24 |
| ≥50 | см табл. 1 |
Объем шприца для инъекций для применения у детей должен быть 0,5 мл или меньше, с ценой деления 0,01 мл.
Применение в особых клинических группах пациентов.
Пожилые пациенты. Коррекции дозы препарата у пациентов старше 65 лет не требуется.
Пациенты с почечной недостаточностью. Коррекции дозы не требуется у взрослых пациентов или детей с почечной недостаточностью легкой степени тяжести. Суточная доза препарата должна быть снижена на 50% у взрослых пациентов или детей с почечной недостаточностью средней степени тяжести и тяжелой степени (с сl креатинина меньше 50 мл/мин) и терминальной стадией почечной недостаточности ( см «Фармакокинетика»).
Пациенты с печеночной недостаточностью. Коррекции дозы не требуется у взрослых пациентов или детей с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести, учитывая результаты КИ тедуглутида у пациентов с печеночной недостаточностью класса В по классификации Чайлд-Пью. КИ у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени не проводилось ( см «Фармакокинетика» и «Особые указания»).
Дети. Безопасность и эффективность препарата Гэттестив у детей младше 1 года не установлены, данные отсутствуют.
Способ применения.
Раствор препарата следует вводить п/к 1 раз в сутки, ежедневно, чередуя участки инъекции в четырех квадрантах брюшной стенки. Если введение препарата в живот осложняется болевыми ощущениями, формированием рубцов или уплотнением ткани, то для инъекции можно использовать область бедра. Не следует вводить препарат Гэттестив в/в или в/м.
Инструкция по приготовлению раствора лекарственного препарата Гэттестив.
Количество флаконов, необходимых для введения одной дозы препарата, следует определять в зависимости от массы тела пациента и рекомендуемой дозы 0,05 мг/кг/сут. Во время каждого визита врач должен взвесить пациента, определить суточную дозу, которую следует вводить до следующего визита, проинструктировав соответствующим образом пациента.
Таблицы с рекомендуемыми для инъекции объемами раствора препарата с учетом рекомендуемой дозы на 1 кг массы тела и для детей и для взрослых представлены выше в этом разделе. Если требуются 2 фл. препарата, то необходимо повторить процедуру растворения порошка для второго флакона, а затем забрать дополнительный объем раствора препарата из второго флакона в шприц, уже содержащий раствор из первого флакона. Объем раствора, оставшийся после введения назначенной дозы препарата, необходимо удалить и утилизировать. Только для однократного применения.
Инструкция по подготовке и введению препарата Гэттестив.
В упаковке препарата Гэттестив содержится: 1 или 28 фл. с 5 мг тедуглутида в виде порошка (лиофилизата) 1 или 28 предварительно заполненных шприцев с растворителем. Необходимые материалы, не включенные в упаковку:
- иглы для приготовления раствора препарата (размером 22G, 11/2 ; 0,7×40 мм);
- 0,5 или 1 мл шприцы для инъекций (с интервалами шкалы 0,02 мл и меньше). Для детей следует использовать 0,5 мл шприц или меньше (с интервалами шкалы 0,01 мл и меньше) для инъекций;
- тонкие иглы для п/к инъекций (например, размером 26G, 5/8 (0,45×16 мм) или меньшие иглы для детей, если потребуется);
- салфетки, смоченные спиртом;
- тампоны, пропитанные спиртом;
- плотно закрывающийся контейнер для безопасной утилизации использованных шприцев и игл.
Примечание. До начала процедуры следует убедиться в наличии чистой рабочей поверхности и вымыть руки.
Сборка предварительно заполненного шприца.
После подготовки всех необходимых материалов, следует выполнить сборку предварительно заполненного шприца следующим образом:
1.1. Взять предварительно заполненный шприц с растворителем и откинуть верхнюю часть пластикового колпачка таким образом, чтобы он был готов к присоединению иглы для приготовления раствора препарата.
1.2. Присоединить иглу для раствора препарата (22G 11/2 ; 0,7×40 мм) к предварительно заполненному шприцу, завинтив ее по часовой стрелке.
Растворение препарата.
2.1. Удалить пластиковый диск типа «flip-off» с флакона с порошком, протереть верхнюю часть флакона спиртовой салфеткой и дать высохнуть. Не прикасаться к верхней части флакона.
2.2. Снять колпачок с иглы на собранном, предварительно заполненном шприце с растворителем, не прикасаясь к кончику иглы.
2.3. Проткнуть иглой предварительно заполненного шприца центр резиновой пробки флакона с порошком и мягко надавить на поршень шприца, вводя весь растворитель во флакон.
2.4. Оставить иглу с пустым шприцем, присоединенными к флакону, примерно на 30 с.
2.5. Осторожно вращать флакон между ладонями в течение 15 с. Затем осторожно один раз повернуть флакон вверх-вниз, не вынимая иглу и пустой шприц из флакона.
Примечание. Не следует трясти флакон. Встряхивание флакона может вызвать образование пены, которая затрудняет извлечение раствора препарата из флакона.
2.6. Оставить флакон с присоединенным пустым шприцем на две минуты.
2.7. Проверить флакон на наличие нерастворившегося порошка. Если порошок остался, повторить этапы 2.5 и 2.6. Не трясти флакон. Если во флаконе по-прежнему остался нерастворившийся порошок, выбросить флакон и начать подготовку раствора препарата с новым флаконом порошка.
Примечание. Приготовленный раствор должен быть прозрачным либо со слабой опалесценцией и бесцветным. Если раствор помутнел или содержит посторонние частицы, не следует использовать его. После приготовления следует немедленно ввести раствор. Приготовленный раствор, если он не был введен сразу после восстановления, следует хранить при температуре ниже 25 °C не более 3.
Подготовка шприца для инъекций.
3.1. Удалить из флакона с раствором препарата пустой шприц для растворения порошка, оставив иглу во флаконе, и выбросить шприц.
3.2. Взять шприц для инъекций и присоединить его к игле, которая еще находится во флаконе.
3.3. Перевернуть флакон вверх дном, сдвинуть кончик иглы поближе к пробке и ввести весь раствор препарата в шприц, осторожно потянув за поршень.
Примечание. Если врач определил для введения 2 фл. с препаратом, подготовить второй предварительно заполненный шприц с растворителем и второй флакон с порошком, как описано на этапах 1 и 2. Ввести раствор из второго флакона в тот же шприц для инъекций, повторив этап 3.
3.4. Отсоединить шприц для инъекций от иглы, оставив ее во флаконе. Выбросить флакон с иглой в контейнер для утилизации острых предметов.
3.5. Взять иглу для п/к инъекций, но не снимать с нее пластикового колпачка. Присоединить иглу к шприцу для инъекций, в котором содержится раствор препарата.
3.6. Проверить раствор в шприце на наличие пузырьков воздуха. При наличии пузырьков воздуха, осторожно постучать по шприцу, пока они не поднимутся вверх. Затем осторожно вдавить поршень, чтобы выпустить воздух.
3.7. Доза/объем раствора препарата должна быть рассчитана лечащим врачом. Удалить избыточный объем раствора препарата из шприца, не снимая колпачка с иглы, пока в шприце не останется требуемая доза препарата.
Выполнение инъекции.
4.1. Определить участок на животе или на бедре, если инъекции на животе болезненны или имеются уплотнения.
Примечание. Не следует использовать для выполнения инъекций одно и то же место каждый день, необходимо менять участки (использовать верхний, нижний, левый и правый квадрант живота), чтобы избежать дискомфорта. Следует избегать введения раствора препарата в воспаленные, припухлые участки, участки с рубцами или родинками, родимыми пятнами или другими поражениями кожи.
4.2. Круговыми движениями протереть намеченный участок кожи тампоном, пропитанным спиртом. Дать ему высохнуть.
4.3. Удалить пластиковый колпачок с иглы шприца для инъекций. Одной рукой осторожно взять очищенную кожу в месте инъекции. Другой рукой держать шприц, как карандаш. Отвести запястье назад и быстро ввести иглу под углом 45°.
4.4. Немного оттянуть поршень. Если пациент заметил кровь в шприце, извлечь иглу и заменить на чистую того же размера. Пациент все еще может использовать препарат, который уже находится в шприце. Попробовать ввести в другое место на обработанном участке кожи.
4.5. Вводить препарат медленно, постоянно надавливая на поршень, пока весь раствор препарата не будет введен, а шприц пуст.
4.6. Потянуть иглу, вынимая ее из кожи, выбросить иглу и шприц в контейнер для утилизации острых предметов. Может возникнуть небольшое кровотечение. Если потребуется, осторожно прижать место инъекции ватным тампоном или марлевой салфеткой, пока не прекратится кровотечение.
Side effects
Обзор профиля безопасности.
Наиболее частыми нежелательными реакциями (НР), зарегистрированными в КИ тедуглутида, были боль в животе, вздутие живота, инфекции дыхательных путей (включая назофарингит, грипп, инфекции верхних и нижних дыхательных путей), тошнота, реакции в месте инъекции, головная боль и рвота. Примерно у 38% пациентов со стомой, получавших терапию тедуглутидом, развились осложнения со стороны стомы. Большинство НР были легкой или средней степени тяжести. Не получено новых сигналов по безопасности у пациентов, получавших тедуглутид в дозе 0,05 мг/кг/сут до 30 мес в ходе продленного, открытого исследования.
Представленные ниже НР распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (частота не может быть определена на основании имеющихся данных). Все НР, зарегистрированные в рамках пострегистрационного периода применения препарата, выделены курсивом.
Таблица 3.
1Включает следующие предпочтительные термины: назофарингит, грипп, инфекции верхних дыхательных путей и инфекции нижних дыхательных путей.
2Включает следующие предпочтительные термины: панкреатит, острый панкреатит и хронический панкреатит.
3Включает следующие предпочтительные термины: гематома в месте инъекции, эритема в месте инъекции, боль в месте инъекции, припухлость в месте инъекции и кровотечение в месте инъекции.
Описание отдельных НР.
Иммунногенность. В соответствии с потенциально иммуногенными свойствами лекарственных препаратов, содержащих пептиды, применение препарата Гэттестив может инициировать выработку антител. Согласно объединенным данным 2 КИ, проведенных у взрослых пациентов с СКК (6-месячное рандомизированное, плацебо-контролируемое КИ с последующим 24-месячным открытым КИ), которые получали п/к инъекции тедуглутида в дозе 0,05 мг/кг 1 раз в сутки, антитела к тедуглутиду были обнаружены у 3% (2/60) пациентов через 3 мес, у 17% (13/77) пациентов через 6 мес, у 24% (16/67) пациентов через 12 мес, у 33% (11/33) пациентов через 24 мес, и у 48% (14/29) пациентов через 30 мес лечения. В ходе КИ III фазы у 28% пациентов с СКК, которые получали тедуглутид в течение≥2 лет, были обнаружены антитела к белку E.coli (остаточные белки штамма-продуцента). Продукция антител не ассоциировалась с клинически значимыми данными по безопасности, снижением эффективности или изменением фармакокинетики тедуглутида.
Реакции в месте инъекций. Реакции в месте инъекции развивались у 26% пациентов с СКК, получавших лечение тедуглутидом, по сравнению с 5% пациентов в группе плацебо. Реакции включали гематому, эритему, боль, припухлость и кровотечение в месте инъекции ( см также «Особые указания»). Большинство реакций были умеренными по своей тяжести и не приводили к отмене препарата.
C-реактивный белок. В течение первых 7 дней терапии тедуглутидом наблюдали умеренное повышение концентрации с-реактивного белка примерно до 25 мг/л, которое непрерывно уменьшалось по мере продолжения ежедневного введения препарата. Через 24 нед применения тедуглутида у пациентов отмечалось небольшое общее повышение концентрации С-реактивного белка, в среднем на 1,5 мг/л. Эти изменения не сопровождались изменениями других лабораторных показателей или клиническими симптомами. Не наблюдалось клинически значимого среднего увеличения концентрации С-реактивного белка от исходного значения после продленной терапии тедуглутидом в течение до 30 мес.
Дети. В 2 завершенных КИ 87 детей (от 1 года до 17 лет) получали тедуглутид в течение периода до 6 мес. Ни один пациент не завершил преждевременно исследование из-за развития нежелательного явления. В целом, профиль безопасности тедуглутида (включая тип и частоту НР, а также иммуногенность) у детей и подростков (от 1 года до 17 лет) был схожим с таковым у взрослых пациентов. Длительные данные по безопасности отсутствуют для детской популяции, отсутствуют данные и для детей младше 1 года.
Наиболее частыми нежелательными реакциями (НР), зарегистрированными в КИ тедуглутида, были боль в животе, вздутие живота, инфекции дыхательных путей (включая назофарингит, грипп, инфекции верхних и нижних дыхательных путей), тошнота, реакции в месте инъекции, головная боль и рвота. Примерно у 38% пациентов со стомой, получавших терапию тедуглутидом, развились осложнения со стороны стомы. Большинство НР были легкой или средней степени тяжести. Не получено новых сигналов по безопасности у пациентов, получавших тедуглутид в дозе 0,05 мг/кг/сут до 30 мес в ходе продленного, открытого исследования.
Представленные ниже НР распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (частота не может быть определена на основании имеющихся данных). Все НР, зарегистрированные в рамках пострегистрационного периода применения препарата, выделены курсивом.
Таблица 3.
| Класс систем и органов | Частота | |||
| Очень часто | Часто | Нечасто | Частота неизвестна | |
| Инфекции и инвазии | Инфекции дыхательных путей1 | Гриппоподобное заболевание | ||
| Со стороны иммунной системы | Гиперчувствительность | |||
| Со стороны обмена веществ и питания | Снижение аппетита, гиперволемия | |||
| Нарушения психики | Тревога, бессонница | |||
| Со стороны нервной системы | Головная боль | |||
| Со стороны сердца | Хроническая сердечная недостаточность | |||
| Со стороны сосудов | Обморок | |||
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Кашель, одышка | |||
| Со стороны желудочно-кишечного тракта | Вздутие живота, боль в животе, тошнота, рвота | Колоректальный полип, стеноз толстой кишки, метеоризм, непроходимость кишечника, стеноз протока поджелудочной железы, панкреатит2, стеноз тонкой кишки | Полип двенадцатиперстной кишки | Желудочный полип |
| Со стороны печени и желчевыводящих путей | Холецистит, острый холецистит | |||
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | Реакция в месте инъекции3 | Периферические отеки | Задержка жидкости | |
| Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций | Осложнения со стороны желудочно-кишечной стомы | |||
1Включает следующие предпочтительные термины: назофарингит, грипп, инфекции верхних дыхательных путей и инфекции нижних дыхательных путей.
2Включает следующие предпочтительные термины: панкреатит, острый панкреатит и хронический панкреатит.
3Включает следующие предпочтительные термины: гематома в месте инъекции, эритема в месте инъекции, боль в месте инъекции, припухлость в месте инъекции и кровотечение в месте инъекции.
Описание отдельных НР.
Иммунногенность. В соответствии с потенциально иммуногенными свойствами лекарственных препаратов, содержащих пептиды, применение препарата Гэттестив может инициировать выработку антител. Согласно объединенным данным 2 КИ, проведенных у взрослых пациентов с СКК (6-месячное рандомизированное, плацебо-контролируемое КИ с последующим 24-месячным открытым КИ), которые получали п/к инъекции тедуглутида в дозе 0,05 мг/кг 1 раз в сутки, антитела к тедуглутиду были обнаружены у 3% (2/60) пациентов через 3 мес, у 17% (13/77) пациентов через 6 мес, у 24% (16/67) пациентов через 12 мес, у 33% (11/33) пациентов через 24 мес, и у 48% (14/29) пациентов через 30 мес лечения. В ходе КИ III фазы у 28% пациентов с СКК, которые получали тедуглутид в течение≥2 лет, были обнаружены антитела к белку E.coli (остаточные белки штамма-продуцента). Продукция антител не ассоциировалась с клинически значимыми данными по безопасности, снижением эффективности или изменением фармакокинетики тедуглутида.
Реакции в месте инъекций. Реакции в месте инъекции развивались у 26% пациентов с СКК, получавших лечение тедуглутидом, по сравнению с 5% пациентов в группе плацебо. Реакции включали гематому, эритему, боль, припухлость и кровотечение в месте инъекции ( см также «Особые указания»). Большинство реакций были умеренными по своей тяжести и не приводили к отмене препарата.
C-реактивный белок. В течение первых 7 дней терапии тедуглутидом наблюдали умеренное повышение концентрации с-реактивного белка примерно до 25 мг/л, которое непрерывно уменьшалось по мере продолжения ежедневного введения препарата. Через 24 нед применения тедуглутида у пациентов отмечалось небольшое общее повышение концентрации С-реактивного белка, в среднем на 1,5 мг/л. Эти изменения не сопровождались изменениями других лабораторных показателей или клиническими симптомами. Не наблюдалось клинически значимого среднего увеличения концентрации С-реактивного белка от исходного значения после продленной терапии тедуглутидом в течение до 30 мес.
Дети. В 2 завершенных КИ 87 детей (от 1 года до 17 лет) получали тедуглутид в течение периода до 6 мес. Ни один пациент не завершил преждевременно исследование из-за развития нежелательного явления. В целом, профиль безопасности тедуглутида (включая тип и частоту НР, а также иммуногенность) у детей и подростков (от 1 года до 17 лет) был схожим с таковым у взрослых пациентов. Длительные данные по безопасности отсутствуют для детской популяции, отсутствуют данные и для детей младше 1 года.
Interaction
Исследований лекарственного взаимодействия тедуглутида не проводилось. Результаты исследования in vitro >in vitro показали, что тедуглутид не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450, участвующие в метаболизме лекарственных средств. Учитывая фармакодинамический эффект тедуглутида, существует возможность повышения абсорбции одновременно принимаемых лекарственных препаратов ( см «Особые указания»).
Overdose
Максимальная доза тедуглутида, которую изучали во время программы клинической разработки препарата, составляла 86 мг/сут в течение 8 дней. Неожидаемых системных НР не наблюдалось ( см «Побочные действия»). В случае передозировки врач должен тщательно контролировать состояние пациента.
Special instructions
Следует регистрировать каждый случай введения препарата Гэттестив пациенту, записывая фамилию, имя, отчество пациента и номер серии препарата, чтобы сохранить связь между пациентом и введенным препаратом.
Взрослые пациенты.
Колоректальные полипы.
До начала терапии препаратом Гэттестив необходимо выполнить колоноскопию с удалением полипов. В течение первых 2 лет терапии препаратом Гэттестив рекомендуется ежегодно выполнять колоноскопию (или альтернативный метод визуализации). Далее колоноскопию рекомендуется выполнять не реже чем 1 раз в 5 лет. Потребность в увеличении частоты наблюдения определяется по данным индивидуальной оценки пациентов (например, возраст, основное заболевание). При обнаружении полипа, следует придерживаться текущих рекомендаций по наблюдению за полипами. В случае развития злокачественной опухоли терапию препаратом Гэттестив следует прекратить.
Желудочно-кишечная неоплазия, включая печень и желчевыводящие протоки.
В исследовании канцерогенности препарата на крысах, доброкачественные опухоли были обнаружены в тонкой кишке и внепеченочных желчных протоках. Эти результаты не были подтверждены в КИ длительностью более одного года. При обнаружении неоплазии, ее следует удалить. В случае развития злокачественной опухоли терапию препаратом Гэттестив следует прекратить.
Желчный пузырь и желчевыводящие протоки.
В ходе КИ зарегистрированы случаи развития холецистита, холангита и желчекаменной болезни. При появлении симптомов заболевания желчного пузыря или желчных протоков необходимо повторно оценить необходимость продолжения терапии препаратом Гэттестив.
Заболевания поджелудочной железы.
В ходе КИ зарегистрированы нежелательные явления со стороны поджелудочной железы, такие как хронический и острый панкреатит, стеноз протока поджелудочной железы, инфекция поджелудочной железы и повышение активности амилазы и липазы в крови. При развитии НР со стороны поджелудочной железы необходимо повторно оценить необходимость продолжения терапии препаратом Гэттестив.
Мониторинг тонкого кишечника, желчного пузыря и желчных протоков, поджелудочной железы.
В соответствии с руководствами по терапии, необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами с СКК. Как правило, это мониторинг признаков и симптомов нарушения функции тонкой кишки, желчного пузыря и желчных протоков, поджелудочной железы и, если потребуется, проведение дополнительных лабораторных исследований и соответствующих методов визуализации.
Непроходимость кишечника.
В КИ зафиксированы случаи непроходимости кишечника. В случае рецидива непроходимости кишечника, необходимо повторно оценить необходимость продолжения терапии препаратом Гэттестив.
Гиперволемия и электролитный баланс.
Чтобы избежать гиперволемии или обезвоживания, у пациентов, получающих терапию препаратом Гэттестив, требуется тщательная корректировка парентеральной поддержки. Электролитный баланс и водный баланс следует тщательно контролировать на протяжении всего лечения, особенно во время первоначального терапевтического ответа и прекращения лечения.
Гиперволемия. В КИ наблюдались случаи гиперволемии. Гиперволемия наиболее часто развивалась в первые 4 нед терапии и уменьшалась со временем. В связи с повышенным всасыванием жидкости необходимо контролировать пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, такими как сердечная недостаточность и артериальная гипертензия, в отношении развития гиперволемии, особенно в начале терапии. Пациенты должны сообщать своему врачу о внезапной прибавке массы тела, отеке лица и области голеностопных суставов и/или одышке. В целом гиперволемию можно предотвратить, своевременно выполнив соответствующую оценку потребности в парентеральном питании. Эту оценку необходимо проводить чаще в первые месяцы терапии.
В КИ зарегистрированы случаи хронической сердечной недостаточности. При выраженном ухудшении заболевания сердечно-сосудистой системы, необходимо повторно оценить необходимость продолжения терапии препаратом Гэттестив.
Обезвоживание. Пациенты с СКК подвержены обезвоживанию, которое может привести к острой почечной недостаточности. Пациентам, получающим препарат Гэттестив, следует осторожно уменьшать парентеральное питание и не прекращать его применение резко. После уменьшения парентерального питания необходимо оценить объем жидкости у пациента и, если потребуется, провести соответствующую коррекцию.
Сопутствующая терапия.
Необходимо осуществлять тщательный контроль за пациентами, получающими сопутствующую терапию пероральными лекарственными препаратами, требующими титрования дозы или с узким терапевтическим индексом, из-за возможного увеличения абсорбции.
Особые клинические состояния.
Препарат Гэттестив не изучали у пациентов с тяжелыми, клинически нестабильными сопутствующими заболеваниями (например, заболеваниями сердечно-сосудистой, дыхательной, почечной, эндокринной, печеночной систем, ЦНС или инфекционными заболеваниями). Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Гэттестив этим пациентам. Препарат Гэттестив не изучали у пациентов со злокачественными новообразованиями за последние 5 лет.
Печеночная недостаточность.
Исследований препарата Гэттестив у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности не проводилось. Согласно полученным данным, не требуется ограничивать применение препарата у пациентов с печеночной недостаточностью средней тяжести.
Прекращение терапии.
Из-за риска развития дегидратации необходимо осторожно прекращать терапию препаратом Гэттестив.
Дети.
Также общие предостережения, указанные для взрослых пациентов в этом разделе.
Колоректальные полипы/неоплазия.
До начала применения препарата Гэттестив всем детям и подросткам необходимо выполнить анализ кала на скрытую кровь. При наличии крови в стуле неясной этиологии следует провести колоноскопию/сигмоидоскопию. Последующее исследование кала на скрытую кровь следует выполнять ежегодно у всех детей и подростков на фоне применения препарата Гэттестив. Проведение колоноскопии/сигмоидоскопии рекомендуется всем детям и подросткам после 1 года лечения, а затем не реже чем 1 раз в 5 лет по мере продолжения терапии препаратом Гэттестив, а также в случае нового или необъяснимого желудочно-кишечного кровотечения.
Доклинические данные по безопасности.
В исследованиях субхронической и хронической токсичности отмечали гиперплазию желчного пузыря, желчных протоков и протоков поджелудочной железы. Эти наблюдения потенциально ассоциировались с ожидаемыми фармакологическими свойствами тедуглутида и были обратимыми в разной степени в течение 8-13 нед после длительного применения.
Канцерогенность /мутагенность.
Результаты стандартного набора тестов на генотоксичность тедуглутида были отрицательными. В исследовании канцерогенности у крыс доброкачественные опухоли, связанные с терапией, включали опухоли эпителия желчного протока у самцов, у которых плазменные концентрации тедуглутида были примерно в 32 и 155 раз выше, чем у пациентов, получавших препарат ежедневно в рекомендуемой дозе (частота: у 1 из 44 и у 4 из 48 соответственно). Аденому слизистой оболочки тощей кишки наблюдали у 1 из 50 самцов и у 5 из 50 самцов, у которых плазменные концентрации тедуглутида были примерно в 10 и 155 раз выше, чем у пациентов, получавших препарат ежедневно в рекомендуемой дозе. Кроме того, аденокарцинома тощей кишки отмечена у самца крысы, получавшего препарат в наименьшей из исследуемых доз (величина плазменной экспозиции животного/человека различалась примерно в 10 раз).
Токсичное влияние на репродуктивную систему и развитие плода.
Исследования токсичного влияния тедуглутида на репродуктивную систему и развитие плода проводили на крысах и кроликах, которым препарат вводили в дозах 0; 2; 10 и 50 мг/кг/сут. Тедуглутид не оказывал влияния на репродуктивную функцию или параметры развития плода, определяемые в исследованиях фертильности, эмбриофетального развития, пре- и постнатального развития. Данные исследования фармакокинетики показали, что экспозиция тедуглутида у плода кролика и крыс-сосунков очень низкая.
Фертильность.
Данных о влиянии тедуглутида на фертильность человека нет. Результаты исследований на животных не выявили нарушения фертильности.
Реакции в месте инъекций.
В ходе доклинических исследований выявлены очаги выраженного гранулематозного воспаления в местах инъекций.
Вспомогательные вещества.
Препарат Гэттестив содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одном флаконе, что практически означает отсутствие натрия в препарате.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Терапия препаратом Гэттестив оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Однако в КИ препарата наблюдались обморочные состояния ( см «Побочные действия»). Данные НР могут влиять на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.
Взрослые пациенты.
Колоректальные полипы.
До начала терапии препаратом Гэттестив необходимо выполнить колоноскопию с удалением полипов. В течение первых 2 лет терапии препаратом Гэттестив рекомендуется ежегодно выполнять колоноскопию (или альтернативный метод визуализации). Далее колоноскопию рекомендуется выполнять не реже чем 1 раз в 5 лет. Потребность в увеличении частоты наблюдения определяется по данным индивидуальной оценки пациентов (например, возраст, основное заболевание). При обнаружении полипа, следует придерживаться текущих рекомендаций по наблюдению за полипами. В случае развития злокачественной опухоли терапию препаратом Гэттестив следует прекратить.
Желудочно-кишечная неоплазия, включая печень и желчевыводящие протоки.
В исследовании канцерогенности препарата на крысах, доброкачественные опухоли были обнаружены в тонкой кишке и внепеченочных желчных протоках. Эти результаты не были подтверждены в КИ длительностью более одного года. При обнаружении неоплазии, ее следует удалить. В случае развития злокачественной опухоли терапию препаратом Гэттестив следует прекратить.
Желчный пузырь и желчевыводящие протоки.
В ходе КИ зарегистрированы случаи развития холецистита, холангита и желчекаменной болезни. При появлении симптомов заболевания желчного пузыря или желчных протоков необходимо повторно оценить необходимость продолжения терапии препаратом Гэттестив.
Заболевания поджелудочной железы.
В ходе КИ зарегистрированы нежелательные явления со стороны поджелудочной железы, такие как хронический и острый панкреатит, стеноз протока поджелудочной железы, инфекция поджелудочной железы и повышение активности амилазы и липазы в крови. При развитии НР со стороны поджелудочной железы необходимо повторно оценить необходимость продолжения терапии препаратом Гэттестив.
Мониторинг тонкого кишечника, желчного пузыря и желчных протоков, поджелудочной железы.
В соответствии с руководствами по терапии, необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами с СКК. Как правило, это мониторинг признаков и симптомов нарушения функции тонкой кишки, желчного пузыря и желчных протоков, поджелудочной железы и, если потребуется, проведение дополнительных лабораторных исследований и соответствующих методов визуализации.
Непроходимость кишечника.
В КИ зафиксированы случаи непроходимости кишечника. В случае рецидива непроходимости кишечника, необходимо повторно оценить необходимость продолжения терапии препаратом Гэттестив.
Гиперволемия и электролитный баланс.
Чтобы избежать гиперволемии или обезвоживания, у пациентов, получающих терапию препаратом Гэттестив, требуется тщательная корректировка парентеральной поддержки. Электролитный баланс и водный баланс следует тщательно контролировать на протяжении всего лечения, особенно во время первоначального терапевтического ответа и прекращения лечения.
Гиперволемия. В КИ наблюдались случаи гиперволемии. Гиперволемия наиболее часто развивалась в первые 4 нед терапии и уменьшалась со временем. В связи с повышенным всасыванием жидкости необходимо контролировать пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, такими как сердечная недостаточность и артериальная гипертензия, в отношении развития гиперволемии, особенно в начале терапии. Пациенты должны сообщать своему врачу о внезапной прибавке массы тела, отеке лица и области голеностопных суставов и/или одышке. В целом гиперволемию можно предотвратить, своевременно выполнив соответствующую оценку потребности в парентеральном питании. Эту оценку необходимо проводить чаще в первые месяцы терапии.
В КИ зарегистрированы случаи хронической сердечной недостаточности. При выраженном ухудшении заболевания сердечно-сосудистой системы, необходимо повторно оценить необходимость продолжения терапии препаратом Гэттестив.
Обезвоживание. Пациенты с СКК подвержены обезвоживанию, которое может привести к острой почечной недостаточности. Пациентам, получающим препарат Гэттестив, следует осторожно уменьшать парентеральное питание и не прекращать его применение резко. После уменьшения парентерального питания необходимо оценить объем жидкости у пациента и, если потребуется, провести соответствующую коррекцию.
Сопутствующая терапия.
Необходимо осуществлять тщательный контроль за пациентами, получающими сопутствующую терапию пероральными лекарственными препаратами, требующими титрования дозы или с узким терапевтическим индексом, из-за возможного увеличения абсорбции.
Особые клинические состояния.
Препарат Гэттестив не изучали у пациентов с тяжелыми, клинически нестабильными сопутствующими заболеваниями (например, заболеваниями сердечно-сосудистой, дыхательной, почечной, эндокринной, печеночной систем, ЦНС или инфекционными заболеваниями). Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Гэттестив этим пациентам. Препарат Гэттестив не изучали у пациентов со злокачественными новообразованиями за последние 5 лет.
Печеночная недостаточность.
Исследований препарата Гэттестив у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности не проводилось. Согласно полученным данным, не требуется ограничивать применение препарата у пациентов с печеночной недостаточностью средней тяжести.
Прекращение терапии.
Из-за риска развития дегидратации необходимо осторожно прекращать терапию препаратом Гэттестив.
Дети.
Также общие предостережения, указанные для взрослых пациентов в этом разделе.
Колоректальные полипы/неоплазия.
До начала применения препарата Гэттестив всем детям и подросткам необходимо выполнить анализ кала на скрытую кровь. При наличии крови в стуле неясной этиологии следует провести колоноскопию/сигмоидоскопию. Последующее исследование кала на скрытую кровь следует выполнять ежегодно у всех детей и подростков на фоне применения препарата Гэттестив. Проведение колоноскопии/сигмоидоскопии рекомендуется всем детям и подросткам после 1 года лечения, а затем не реже чем 1 раз в 5 лет по мере продолжения терапии препаратом Гэттестив, а также в случае нового или необъяснимого желудочно-кишечного кровотечения.
Доклинические данные по безопасности.
В исследованиях субхронической и хронической токсичности отмечали гиперплазию желчного пузыря, желчных протоков и протоков поджелудочной железы. Эти наблюдения потенциально ассоциировались с ожидаемыми фармакологическими свойствами тедуглутида и были обратимыми в разной степени в течение 8-13 нед после длительного применения.
Канцерогенность /мутагенность.
Результаты стандартного набора тестов на генотоксичность тедуглутида были отрицательными. В исследовании канцерогенности у крыс доброкачественные опухоли, связанные с терапией, включали опухоли эпителия желчного протока у самцов, у которых плазменные концентрации тедуглутида были примерно в 32 и 155 раз выше, чем у пациентов, получавших препарат ежедневно в рекомендуемой дозе (частота: у 1 из 44 и у 4 из 48 соответственно). Аденому слизистой оболочки тощей кишки наблюдали у 1 из 50 самцов и у 5 из 50 самцов, у которых плазменные концентрации тедуглутида были примерно в 10 и 155 раз выше, чем у пациентов, получавших препарат ежедневно в рекомендуемой дозе. Кроме того, аденокарцинома тощей кишки отмечена у самца крысы, получавшего препарат в наименьшей из исследуемых доз (величина плазменной экспозиции животного/человека различалась примерно в 10 раз).
Токсичное влияние на репродуктивную систему и развитие плода.
Исследования токсичного влияния тедуглутида на репродуктивную систему и развитие плода проводили на крысах и кроликах, которым препарат вводили в дозах 0; 2; 10 и 50 мг/кг/сут. Тедуглутид не оказывал влияния на репродуктивную функцию или параметры развития плода, определяемые в исследованиях фертильности, эмбриофетального развития, пре- и постнатального развития. Данные исследования фармакокинетики показали, что экспозиция тедуглутида у плода кролика и крыс-сосунков очень низкая.
Фертильность.
Данных о влиянии тедуглутида на фертильность человека нет. Результаты исследований на животных не выявили нарушения фертильности.
Реакции в месте инъекций.
В ходе доклинических исследований выявлены очаги выраженного гранулематозного воспаления в местах инъекций.
Вспомогательные вещества.
Препарат Гэттестив содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одном флаконе, что практически означает отсутствие натрия в препарате.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Терапия препаратом Гэттестив оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Однако в КИ препарата наблюдались обморочные состояния ( см «Побочные действия»). Данные НР могут влиять на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.
Conditions of vacation from pharmacies
По рецепту.
C-APROM/RU/TED/0153.
Информация для специалистов здравоохранения. Перед применением следует обратиться к лечащему врачу.
C-APROM/RU/TED/0153.
Информация для специалистов здравоохранения. Перед применением следует обратиться к лечащему врачу.
Storage conditions
При температуре не выше 25 °C (не замораживать).
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Expiration date
4 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Contraindications of the components
Противопоказания Teduglutide.
Гиперчувствительность к тедуглутиду и/или любому вспомогательному веществу в составе препарата;Диагностированное или подозреваемое злокачественное новообразование;
Пациенты с наличием в анамнезе (в течение последних 5 лет) злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта, в тч гепатобилиарной системы и поджелудочной железы;
Детский возраст до 1 года (в связи с отсутствием клинических данных по эффективности и безопасности).
С осторожностью: пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями. например сердечно-сосудистой недостаточностью или артериальной гипертензией ( см «Особые указания»). пациенты. принимающие одновременно препараты. требующие титрации дозы или имеющие узкий терапевтический индекс ( см «Особые указания» и «Взаимодействие»). пациенты с тяжелыми. клинически нестабильными сопутствующими заболеваниями (например. заболеваниями сердца и сосудов. легких. почек. печени. центральной нервной или эндокринной системы. а также инфекционными заболеваниями) в связи с недостаточными клиническими данными.
Side effects of the components
Побочные эффекты Teduglutide.
Обзор профиля безопасности.Наиболее частыми нежелательными реакциями (НР), зарегистрированными в КИ тедуглутида, были боль в животе, вздутие живота, инфекции дыхательных путей (включая назофарингит, грипп, инфекции верхних и нижних дыхательных путей), тошнота, реакции в месте инъекции, головная боль и рвота. Примерно у 38% пациентов со стомой, получавших терапию тедуглутидом, развились осложнения со стороны стомы. Большинство НР были легкой или средней степени тяжести. Не получено новых сигналов по безопасности у пациентов, получавших тедуглутид в дозе 0,05 мг/кг/сут до 30 мес в ходе продленного, открытого исследования.
Представленные ниже НР распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (частота не может быть определена на основании имеющихся данных). Все НР, зарегистрированные в рамках пострегистрационного периода применения препарата, выделены курсивом.
Таблица 3.
| Класс систем и органов | Частота | Очень часто Часто Нечасто Частота неизвестна Инфекции и инвазии Инфекции дыхательных путей1 Гриппоподобное заболевание Со стороны иммунной системы Гиперчувствительность Со стороны обмена веществ и питания Снижение аппетита, гиперволемия Нарушения психики Тревога, бессонница Со стороны нервной системы Головная боль Со стороны сердца Хроническая сердечная недостаточность Со стороны сосудов Обморок Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Кашель, одышка Со стороны желудочно-кишечного тракта Вздутие живота, боль в животе, тошнота, рвота Колоректальный полип, стеноз толстой кишки, метеоризм, непроходимость кишечника, стеноз протока поджелудочной железы, панкреатит2, стеноз тонкой кишки Полип двенадцатиперстной кишки Желудочный полип Со стороны печени и желчевыводящих путей Холецистит, острый холецистит Общие расстройства и нарушения в месте введения Реакция в месте инъекции3 Периферические отеки Задержка жидкости Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций Осложнения со стороны желудочно-кишечной стомы | ||
1Включает следующие предпочтительные термины: назофарингит, грипп, инфекции верхних дыхательных путей и инфекции нижних дыхательных путей.
2Включает следующие предпочтительные термины: панкреатит, острый панкреатит и хронический панкреатит.
3Включает следующие предпочтительные термины: гематома в месте инъекции, эритема в месте инъекции, боль в месте инъекции, припухлость в месте инъекции и кровотечение в месте инъекции.
Описание отдельных НР.
Иммунногенность. В соответствии с потенциально иммуногенными свойствами лекарственных препаратов, содержащих пептиды, применение препарата Гэттестив может инициировать выработку антител. Согласно объединенным данным 2 КИ, проведенных у взрослых пациентов с СКК (6-месячное рандомизированное, плацебо-контролируемое КИ с последующим 24-месячным открытым КИ), которые получали п/к инъекции тедуглутида в дозе 0,05 мг/кг 1 раз в сутки, антитела к тедуглутиду были обнаружены у 3% (2/60) пациентов через 3 мес, у 17% (13/77) пациентов через 6 мес, у 24% (16/67) пациентов через 12 мес, у 33% (11/33) пациентов через 24 мес, и у 48% (14/29) пациентов через 30 мес лечения. В ходе КИ III фазы у 28% пациентов с СКК, которые получали тедуглутид в течение≥2 лет, были обнаружены антитела к белку E.coli (остаточные белки штамма-продуцента). Продукция антител не ассоциировалась с клинически значимыми данными по безопасности, снижением эффективности или изменением фармакокинетики тедуглутида.
Реакции в месте инъекций. Реакции в месте инъекции развивались у 26% пациентов с СКК, получавших лечение тедуглутидом, по сравнению с 5% пациентов в группе плацебо. Реакции включали гематому, эритему, боль, припухлость и кровотечение в месте инъекции ( см также «Особые указания»). Большинство реакций были умеренными по своей тяжести и не приводили к отмене препарата.
C-реактивный белок. В течение первых 7 дней терапии тедуглутидом наблюдали умеренное повышение концентрации с-реактивного белка примерно до 25 мг/л, которое непрерывно уменьшалось по мере продолжения ежедневного введения препарата. Через 24 нед применения тедуглутида у пациентов отмечалось небольшое общее повышение концентрации С-реактивного белка, в среднем на 1,5 мг/л. Эти изменения не сопровождались изменениями других лабораторных показателей или клиническими симптомами. Не наблюдалось клинически значимого среднего увеличения концентрации С-реактивного белка от исходного значения после продленной терапии тедуглутидом в течение до 30 мес.
Дети. В 2 завершенных КИ 87 детей (от 1 года до 17 лет) получали тедуглутид в течение периода до 6 мес. Ни один пациент не завершил преждевременно исследование из-за развития нежелательного явления. В целом, профиль безопасности тедуглутида (включая тип и частоту НР, а также иммуногенность) у детей и подростков (от 1 года до 17 лет) был схожим с таковым у взрослых пациентов. Длительные данные по безопасности отсутствуют для детской популяции, отсутствуют данные и для детей младше 1 года.