Active ingredients
Pharmacological Group
ATX code
J05AE08 Атазанавир.
Used in the treatment
Contraindications of the components
Противопоказания Atazanavir.
Атазанавир противопоказан:- пациентам с ранее выявленной клинически значимой гиперчувствительностью (например, синдром Стивенса-Джонсона, полиморфная эритема или токсикодермия) к атазанавиру ( см «Меры предосторожности»);
- при одновременном применении с препаратами. Клиренс которых в значительной степени зависит от сYP3A или UGT1A1 и для которых повышенные концентрации взаимодействующих препаратов в плазме связаны с серьезными и/или опасными для жизни реакциями (таблица 13);
- при одновременном применении с препаратами, которые являются сильными индукторами сYP3A и могут привести к снижению воздействия и потере эффективности атазанавира (таблица 13).
В таблице 13 представлены препараты, противопоказанные к совместному применению с атазанавиром.
Таблица 13.
Препараты, противопоказанные к применению с атазанавиром (информация в таблице относится к атазанавиру с ритонавиром или без него, если не указано иное).
| Класс лекарственного препарата | Препараты внутри класса, противопоказанные к применению с атазанавиром |
| Альфа1-адреноблокаторы | Алфузозин |
| Антиаритмические средства | Амиодарон (с ритонавиром), хинидин (с ритонавиром) |
| Противотуберкулезные средства | Рифампин |
| Противоопухолевые средства | Иринотекан |
| Нейролептики | Луразидон (с ритонавиром), пимозид |
| Бензодиазепины | Триазолам, мидазолам для перорального примененияa |
| Производные алкалоидов спорыньи | Дигидроэрготамин, эрготамин, эргоновин, метилэргоновин |
| Прокинетики | Цизаприд |
| Противовирусные препараты прямого действия против гепатита С | Эльбасвир/гразопревир, глекапревир/пибрентасвир |
| Гомеопатические препараты | Зверобой (Hypericum perforatum) |
| Липидмодифицирующий препараты | Ловастатин, симвастатин, ломитапид |
| Ингибитор ФДЭ-5 | Силденафилb для лечения легочной артериальной гипертензии |
| ИП | Индинавир |
| НИОТ | Невирапин |
a «Взаимодействие» (таблица 23), где описано парентеральное введение мидазолама.
b «Взаимодействие» (таблица 23), где описано применение силденафила при эректильной дисфункции.
Ограничения к применению.
Атазанавир не рекомендуется использовать у детей в возрасте до 3 мес из-за риска ядерной желтухи ( см Особые группы пациентов).
При использовании атазанавира с ритонавиром у пациентов, уже проходивших лечение, следует руководствоваться количеством исходных мутаций, вызвавших резистентность к первичному ИП ( см Микробиология).
Использование препарата Atazanavir при кормлении грудью.
Во время беременности атазанавир принимается только по назначению. Неизвестно, проникает ли препарат в грудное молоко. Поскольку ВИЧ может передаваться через грудное молоко, следует избегать грудного вскармливания.Во время беременности атазанавир следует принимать с ритонавиром.
Side effects of the components
Побочные эффекты Atazanavir.
Следующие побочные действия более подробно описаны в разделе «Меры предосторожности»:- нарушения сердечной проводимости;
- сыпь;
- гипербилирубинемия;
- хроническая болезнь почек (ХБП);
- мочекаменная и желчнокаменная болезни.
Опыт клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях. Частота побочных реакций. Наблюдаемых в ходе исследований одного препарата. Не может быть напрямую сопоставлена с частотой побочных реакций. Наблюдаемых в ходе исследований другого препарата. И может не отражать частоту побочных реакций. Наблюдаемых в клинической практике.
Побочные действия у взрослых пациентов, ранее не проходивших лечения.
Результаты исследования безопасности атазанавира у взрослых, ранее не проходивших лечения, основаны на данных клинических исследований с участием 1625 пациентов с ВИЧ-1. 536 пациентов получали атазанавир 300 мг с ритонавиром 100 мг, и 1089 пациентов получали атазанавир 400 мг или более (без ритонавира). Наиболее частыми побочными реакциями были тошнота, желтуха/желтушность склер и сыпь. Отдельные клинические нежелательные реакции средней или тяжелой степени интенсивности. Зарегистрированные у ≥2% пациентов. Ранее не получавших лечения. Которые в ходе исследования получили комбинированную терапию. Включающую атазанавир 300 мг с ритонавиром 100 мг и атазанавир 400 мг (без ритонавира). Представлены в таблицах 14 и 15 соответственно.
Таблица 14.
Отдельные побочные реакцииa средней или тяжелой степени интенсивности, зарегистрированные у ≥2% взрослых пациентов с ВИЧ-1, ранее не проходивших лечения, в исследовании AI424-138b.
| Побочные реакции | 96 нед c атазанавира 300 мг с ритонавиром 100 мг (1 раз/сут) и тенофовира ДФ/эмтрицитабиндомd (n=441) | 96 нед c лопинавира/ритонавираd 400 мг/100 мг (2 раз/сут) и тенофовира ДФ/эмтрицитабинаe (n=437) |
| Со стороны пищеварительной системы | ||
| Тошнота | 4% | 8% |
| Желтуха/желтушность склер | 5% | * |
| Диарея | 2% | 12% |
| Со стороны кожи и придатков кожи | ||
| Сыпь | 3% | 2% |
*Нет данных от указанной группы лечения.
aВключает явления возможного, вероятного, определенного или неизвестного отношения к схеме лечения.
bНа основании схемы приема лекарств, включающей атазанавир.
cМедиана времени лечения.
dПрименяется в виде фиксированной дозы.
eВ виде препарата с фиксированной дозой: 300 мг тенофовира ДФ, 200 мг эмтрицитабина 1 раз/сут.
Таблица 15.
Отдельные побочные реакцииa средней или тяжелой степени интенсивности, зарегистрированные у ≥2% взрослых пациентов с ВИЧ-1, ранее не проходивших лечения, в исследованиях AI424-034, AI424-007 и AI424-008b.
| Побочные реакции | Исследование AI424-034 | Исследования AI424-007, AI424-008 | ||
| 64 недc атазанавир 400 мг (1 раз/сут) с ламивудином/зидовудином (n=404) | 64 недc эфавиренз 600 мг (1 раз/сут) с ламивудином/зидовудиномe (n=401) | 120 недc,d атазанавир 400 мг (1 раз/сут) со ставудином и ламивудином или диданозином (n=279) | 73 недc,d нелфинавир 750 мг 3 раз/сут или 1250 мг 2 раз/сут со ставудином и ламивудином или диданозином (n=191) | |
| Организм в целом | ||||
| Головная боль | 6% | 6% | 1% | 2% |
| Со стороны пищеварительной системы | ||||
| Тошнота | 14% | 12% | 6% | 4% |
| Желтуха/желтизна склер | 7% | * | 7% | * |
| Рвота | 4% | 7% | 3% | 3% |
| Боль в животе | 4% | 4% | 4% | 2% |
| Диарея | 1% | 2% | 3% | 16% |
| Со стороны нервной системы | ||||
| Бессонница | 3% | 3% | <1% | * |
| Головокружение | 2% | 7% | <1% | * |
| Симптомы поражения периферической нервной системы | <1% | 1% | 4% | 3% |
| Со стороны кожи и придатков кожи | ||||
| Сыпь | 7% | 10% | 5% | 1% |
*Нет данных от указанной группы лечения.
aВключает явления возможного, вероятного, определенного или неизвестного отношения к схеме лечения.
bНа основании схемы приема лекарств, включающей атазанавир.
cМедиана времени лечения.
dВключает долгосрочное наблюдение.
eВ виде препарата с фиксированной дозой: 150 мг ламивудина/300 мг зидовудина 2 раз/сут.
Побочные действия у взрослых пациентов, ранее проходивших лечение.
Результаты исследования безопасности атазанавира у взрослых с ВИЧ-1, ранее проходивших лечение, основаны на данных клинических исследований с участием 119 пациентов с ВИЧ-1. Наиболее частыми побочными реакциями являлись желтуха/желтушность склер и миалгия. Отдельные клинические нежелательные реакции средней или тяжелой степени интенсивности, зарегистрированные у ≤2% пациентов, проходивших лечение, получавших атазанавир с ритонавиром, представлены в таблице 16.
Таблица 16.
Отдельные побочные реакцииa средней или тяжелой степени интенсивности, зарегистрированные у ≥2% взрослых пациентов с ВИЧ-1, ранее проходивших лечение, в исследовании AI424-045b.
| Побочные реакции | 48 недc атазанавир с ритонавиром 300/100 мг (1 раз/сут), тенофовиром ДФ и НИОТ (n=119) | 48 недc лопинавир/ритонавир 400/100 мг (2 раз/сутd), тенофовир ДФ и НИОТ (n=118) |
| Организм в целом | ||
| Лихорадочное состояние | 2% | * |
| Со стороны пищеварительной системы | ||
| Желтуха/желтизна склер | 9% | * |
| Диарея | 3% | 11% |
| Тошнота | 3% | 2% |
| Со стороны нервной системы | ||
| Депрессия | 2% | <1% |
| Со стороны костно-мышечной системы | ||
| Миалгия | 4% | * |
*Нет данных от указанной группы лечения..
aВключает явления возможного, вероятного, определенного или неизвестного отношения к схеме лечения.
bНа основании схемы приема лекарств, включающей атазанавир.
cМедиана времени лечения.
dВ виде препарата с фиксированной дозой.
Лабораторные отклонения у пациентов, ранее не проходивших лечение.
Процент взрослых пациентов с ВИЧ-1. Ранее не проходивших лечения. Которые получали комбинированную терапию. Включая атазанавир 300 мг с ритонавиром 100 мг или атазанавир 400 мг (без ритонавира) с лабораторными отклонениями 3-4-й степени. Представлен в таблицах 17 и 18 соответственно.
Таблица 17.
Лабораторные отклонения 3-4-й степени, зарегистрированные у ≥2% взрослых пациентов с ВИЧ-1, ранее не проходивших лечения, в исследовании AI424-138a.
| Переменная | Пределe | 96 недb атазанавир 300 мг с ритонавиром 100 мг (1 раз/сут) и тенофовиром ДФ/эмтрицитабиномc (n=441) | 96 недb лопинавир/ритонавир 400 мг/100 мгc (2 раз/сут) и тенофовир ДФ/эмтрицитабинd (n=437) |
| Биохимия | Верхний | ||
| АСТ | ≥5,1×ВПН | 3% | 1% |
| АЛТ | ≥5,1×ВПН | 3% | 2% |
| Общий билирубин | ≥2,6×ВПН | 44% | <1% |
| Липаза | ≥2,1×ВПН | 2% | 2% |
| Креатин-киназа | ≥5,1×ВПН | 8% | 7% |
| ОХС | ≥240 мг/дл | 11% | 25% |
| Гематология | Нижний | ||
| Нейтрофилы | <750 клеток/мм3 | 5% | 2% |
aНа основании схемы приема лекарств, включающей атазанавир.
bМедиана времени лечения.
cПрименяется в виде фиксированной дозы.
dВ виде препарата с фиксированной дозой: 300 мг тенофовира ДФ, 200 мг эмтрицитабина 1 раз/сут.
eВПН=верхний предел нормы.
Таблица 18.
Лабораторные отклонения 3-4-й степени. Зарегистрированные у ≥2% взрослых пациентов с ВИЧ-1. Ранее не проходивших лечения. В исследованиях AI424-034. AI424-007 . И AI424-008a.
| Переменная | Пределd | Исследование AI424-034 | Исследования AI424-007, AI424-008 | ||
| 64 недb атазанавир 400 мг 1 раз/сут и ламивудин/зидовудинe (n=404) | 64 недb эфавиренз 600 мг 1 раз/сут и ламивудин/зидовудинe (n=401) | 120 недb,c атазанавир 400 мг 1 раз/сут со ставудином и ламивудином или со ставудином и диданозином (n=279) | 73 недb,c нелфинавир 750 мг 3 раз/сут или 1250 мг 2 раз/сут со ставудином и ламивудином или со ставудином и диданозином (n=191) | ||
| Биохимия | Верхний | ||||
| АСТ | ≥5,1×ВПН | 2% | 2% | 7% | 5% |
| АЛТ | ≥5,1×ВПН | 4% | 3% | 9% | 7% |
| Общий билирубин | ≥2,6×ВПН | 35% | <1% | 47% | 3% |
| Амилаза | ≥2,1×ВПН | * | * | 14% | 10% |
| Липаза | ≥2,1×ВПН | <1% | 1% | 4% | 5% |
| Креатин-киназа | ≥5,1×ВПН | 6% | 6% | 11% | 9% |
| ОХС | ≥240 мг/дл | 6% | 24% | 19% | 48% |
| ТГ | ≥751 мг/дл | <1% | 3% | 4% | 2% |
| Гематология | Нижний | ||||
| Hb | <8,0 г/дл | 5% | 3% | <1% | 4% |
| Нейтрофилы | <750 клеток/мм3 | 7% | 9% | 3% | 7% |
*Нет данных от указанной группы лечения.
aНа основании схемы приема лекарств, включающей атазанавир.
bМедиана времени лечения.
cВключает долгосрочное наблюдение.
dВПН=верхний предел нормы.
eВ виде препарата с фиксированной дозой: ламивудина 150 мг, зидовудина 300 мг 2 раз/сут.
Изменение уровня липидов по сравнению с исходным уровнем у пациентов с ВИЧ-1, ранее не проходивших лечения.
Для исследований AI424-138 и AI424-034 изменения по сравнению с исходным уровнем Хс-ЛПНП, Хс-ЛПВП, общий холестерин (ОХС) и триглицериды (ТГ) показаны в таблицах 19 и 20 соответственно.
Таблица 19.
Значения уровней липидов, среднее изменение по сравнению с исходным уровнем, исследование AI424-138.
| Показатель | Атазанавир с ритонавиромa,b | Лопинавир/ритонавирb,c | ||||||||
| Исходный уровень мг/дл (n=428e) | Неделя 48 | Неделя 96 | Исходный уровень мг/дл (n=424e) | Неделя 48 | Неделя 96 | |||||
| мг/дл (n=372e) | Изменениеd (n=372e) | мг/дл (n=342e) | Изменениеd (n=342e) | мг/дл (n=335e) | Изменениеd (n=335e) | мг/дл (n=291e) | Изменениеd (n=291e) | |||
| Хс-ЛПНПf | 92 | 105 | +14% | 105 | +14% | 93 | 111 | +19% | 110 | +17% |
| Хс-ЛПВПf | 37 | 46 | +29% | 44 | +21% | 36 | 48 | +37% | 46 | +29% |
| ОХСf | 149 | 169 | +13% | 169 | +13% | 150 | 187 | +25% | 186 | +25% |
| ТГf | 126 | 145 | +15% | 140 | +13% | 129 | 194 | +52% | 184 | +50% |
aАтазанавир 300 мг с ритонавиром 100 мг 1 раз/сут с препаратом с фиксированной дозой: 300 мг тенофовира ДФ/200 мг эмтрицитабина 1 раз/сут.
bЗначения, полученные после начала применения препаратов, снижающих уровень липидов в сыворотке, не были включены в эти анализы. Изначально сывороточные липидоснижающие агенты применялись в 1% случаев в группе лечения лопинавиром/ритонавиром и в 1% в группе лечения атазанавиром и ритонавиром. В течение 48-й нед сывороточные липидоснижающие средства применялись в 8% случаев в группе лечения лопинавиром/ритонавиром и в 2% в группе лечения атазанавиром и ритонавиром. В течение 96-й нед сывороточные липидоснижающие средства применялись в 10% случаев в группе лечения лопинавиром/ритонавиром и в 3% в группе лечения атазанавиром и ритонавиром.
cЛопинавир/ритонавир (400 мг/100 мг) 2 раз/сут с препаратом с фиксированной дозой 300 мг тенофовира ДФ/200 мг эмтрицитабина 1 раз/сут.
dИзменение по сравнению с исходным уровнем представляет собой среднее значение изменений по сравнению с исходным уровнем для пациентов со значениями как на исходном уровне. Так и на 48-й или 96-й нед. А не просто разницу между исходным уровнем и средними значениями на 48-й или 96-й нед соответственно.
eКоличество пациентов с измеренным уровнем Хс-ЛПНП.
fГолодание.
Таблица 20.
Значения уровней липидов, среднее изменение по сравнению с исходным уровнем, исследование AI424-034.
| Показатель | Исходный уровень, мг/дл (n=383e) | Атазанавирa,b нед 48, мг/дл (n=283e) | Нед 48, изменениеd (n=272e) | Исходный уровень, мг/дл (n=378e) | Эфавирензb,c, нед 48, мг/дл (n=264e) | Нед 48, изменениеd (n=253e) |
| Хс-ЛПНПf | 98 | 98 | +1% | 98 | 114 | +18% |
| Хс-ЛПВП | 39 | 43 | +13% | 38 | 46 | +24% |
| ОХС | 164 | 168 | +2% | 162 | 195 | +21% |
| ТГf | 138 | 124 | −9% | 129 | 168 | +23% |
aАтазанавир 400 мг 1 раз/сут с препаратом с фиксированной дозой: ламивудин 150 мг, зидовудин 300 мг 2 раз/сут.
bЗначения, полученные после начала применения препаратов, снижающих уровень липидов в сыворотке, не были включены в эти анализы. Изначально сывороточные липидснижающие агенты применялись в 0% случаев в группе лечения эфавирензом и в <1% в группе лечения атазанавиром. В течение 48-й нед сывороточные липидоснижающие средства применялись в 3% случаев в группе лечения эфавирензом и в 1% в группе лечения атазанавиром.
cЭфавиренз 600 мг 1 раз/сут с препаратом с фиксированной дозой: ламивудина 150 мг/зидовудина 300 мг 2 раз/сут.
dИзменение по сравнению с исходным уровнем представляет собой среднее значение изменений по сравнению с исходным уровнем для пациентов со значениями как на исходном уровне. Так и на 48-й нед. А не просто разницу средних значений исходного уровня и 48-й нед.
eКоличество пациентов с измеренным уровнем Хс-ЛПНП.
fГолодание.
Лабораторные отклонения у пациентов с ВИЧ-1, ранее проходивших лечение.
Процент взрослых пациентов с ВИЧ-инфекцией. Которые ранее проходили лечение. Получали комбинированную терапию. Включая атаназавир с ритонавиром. И имели лабораторные отклонения 3-4-й степени тяжести. Представлен в таблице 21.
Таблица 21.
Лабораторные отклонения 3-4-й степени, зарегистрированные у ≥2% взрослых пациентов с ВИЧ-1, ранее проходивших лечение, в исследовании AI424-045a.
| Переменная | Пределc | 48 недb атазанавир с ритонавиром 300/100 мг (1 раз/сут), тенофовиром ДФ и НИОТ (n=119) | 48 недb лопинавир/ритонавир 400/100 мг (2 раз/сут)d, тенофовир ДФ и НИОТ (n=118) |
| Биохимия | Верхний | ||
| АСТ | ≥5,1×ВПН | 3% | 3% |
| АЛТ | ≥5,1×ВПН | 4% | 3% |
| Общий билирубин | ≥2,6×ВПН | 49% | <1% |
| Липаза | ≥2,1×ВПН | 5% | 6% |
| Креатин-киназа | ≥5,1×ВПН | 8% | 8% |
| ОХС | ≥240 мг/дл | 25% | 26% |
| ТГ | ≥751 мг/дл | 8% | 12% |
| Глюкоза | ≥251 мг/дл | 5% | <1% |
| Гематология | Нижний | ||
| Тромбоциты | <50,000 клеток/мм3 | 2% | 3% |
| Нейтрофилы | <750 клеток/мм3 | 7% | 8% |
aНа основании схемы приема лекарств, включающей атазанавир.
bМедиана времени лечения.
cВПН=верхний предел нормы.
dВ виде препарата с фиксированной дозой.
Изменение уровня липидов по сравнению с исходным уровнем у пациентов с ВИЧ-1, ранее проходивших лечение.
Изменения по сравнению с исходным уровнем Хс-ЛПНП, Хс-ЛПВП, ОХС и ТГ показаны в таблице 22 (исследование AI424-045). Наблюдаемая степень дислипидемии была меньше при приеме атазанавира с ритонавиром, чем при приеме лопинавира/ритонавира. Однако клиническое влияние данных результатов не было обнаружено.
Таблица 22.
Значения уровней липидов, среднее изменение по сравнению с исходным уровнем, исследование AI424-045.
| Показатель | Атазанавир с ритонавиромa,b | Лопинавир/ритонавирb,c | ||||
| Исходный уровень, мг/дл (n=111e) | Нед 48, мг/дл (n=75e) | Нед 48, изменениеd (n=74e) | Исходный уровень, мг/дл (n=108e) | Нед 48, мг/дл (n=76e) | Нед 48, изменениеd (n=73e) | |
| Хс-ЛПНПf | 108 | 98 | −10% | 104 | 103 | +1% |
| Хс-ЛПВП | 40 | 39 | −7% | 39 | 41 | +2% |
| ОХС | 188 | 170 | −8% | 181 | 187 | +6% |
| ТГf | 215 | 161 | −4% | 196 | 224 | +30% |
aАтазанавир 300 мг 1 раз/сут с ритонавиром, тенофовиром ДФ и 1 НИОТ.
bЗначения, полученные после начала применения препаратов, снижающих уровень липидов в сыворотке, не были включены в эти анализы. Изначально сывороточные липидоснижающие агенты применялись в 4% случаев в группе лечения лопинавиром/ритонавиром и в 4% в группе лечения атазанавиром и ритонавиром. В течение 48 нед сывороточные липидоснижающие средства применялись в 19% случаев в группе лечения лопинавиром/ритонавиром и в 8% в группе лечения атазанавиром и ритонавиром.
cЛопинавир/ритонавир (400/100 мг) в виде препарата с фиксированной дозой, 2 раз/сут с тенофовиром ДФ и 1 НИОТ.
dИзменение по сравнению с исходным уровнем представляет собой среднее значение изменений по сравнению с исходным уровнем для пациентов со значениями как на исходном уровне. Так и на 48-й нед. А не просто разницу средних значений исходного уровня и 48-й нед.
eКоличество пациентов с измеренным уровнем Хс-ЛПНП.
fГолодание.
Побочные действия у детей с ВИЧ-1-инфекцией.
Безопасность и переносимость капсул атазанавира с ритонавиром и без него были установлены у детей с инфекцией ВИЧ-1 в возрасте ≥6 лет в ходе открытого многоцентрового клинического исследования PACTG 1020A.
Результаты исследования безопасности атазанавира у детей с ВИЧ-инфекцией (в возрасте от 6 до 18 лет). Принимавших капсульную форму. В целом был аналогичен тому. Который наблюдался в клинических исследованиях атазанавира у взрослых. Наиболее частыми нежелательными явлениями 2-4-й степени (≥5%. Независимо от причины). Зарегистрированными у детей. Были кашель (21%). Лихорадка (18%). Желтуха/желтушность склер (15%). Сыпь (14%). Рвота (12%). Диарея (9%). Головная боль (8%). Периферические отеки (7%). Боль в конечностях (6%). Заложенность носа (6%). Боль в ротоглотке (6%). Свистящее дыхание (6%) ) и ринорея (6%). Бессимптомная атриовентрикулярная блокада второй степени наблюдалась у <2% пациентов. Наиболее распространенными лабораторными отклонениями 3-4-й степени, возникавшими у детей, которые принимали атазанавир, были повышение общего билирубина (≥3,2 мг/дл, 58%), нейтропения (9%) и гипогликемия (4%). Все остальные отклонения лабораторных показателей 3-4-й степени встречались с частотой менее 3%.
Пострегистрационный период применения.
Следующие побочные действия были выявлены во время пострегистрационного периода применения атазанавира. Поскольку об этих реакциях сообщают добровольно группы неопределенной численности, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинную связь с воздействием препарата.
Организм в целом. Отеки.
ССС: атриовентрикулярная блокада второй степени, атриовентрикулярная блокада третьей степени, блокада левой ножки пучка Гиса, удлинение интервала QTc ( см «Меры предосторожности»).
Пищеварительная система. Панкреатит.
Печеночная система. Нарушения функции печени.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей. Желчнокаменная болезнь ( см «Меры предосторожности»), холецистит, холестаз.
Нарушения со стороны метаболической системы и питания. Сахарный диабет, гипергликемия ( см «Меры предосторожности»).
Костно-мышечная система. Артралгия.
Мочевыделительная система. Нефролитиаз ( см «Меры предосторожности»), интерстициальный нефрит, гранулематозный интерстициальный нефрит, ХБП ( см «Меры предосторожности»).
Кожа и придатки кожи. Алопеция, пятнисто-папулезная сыпь ( см «Противопоказания» и «Меры предосторожности»), зуд, ангионевротический отек.