Дефицит биотинидазы

 Дефицит биотинидазы. Это наследственное заболевание из категории органических ацидурий, в основе которого лежит недостаточность эффектов витамина В7. Патология возникает при аутосомно-рецессивной мутации в локусе р25 третьей хромосомы. Биотин-дефицитное состояние проявляется фармакорезистентной младенческой эпилепсией, ухудшением зрения и слуха, мышечной гипотонией и задержкой физического развития. Диагностика основана на данных биохимических исследований крови и мочи, результатах ЭЭГ и нейровизуализации. Лечение требует пожизненного приема биотина, использования антиконвульсантов для предупреждения судорожных пароксизмов.

 Дефицит биотинидазы - редкое заболевание, которое в европейском регионе диагностируется с частотой 1 случай на 40-60 тыс. живорожденных детей. В России описаны единичные эпизоды болезни, истинная распространенность не установлена. Впервые клинические симптомы патологии обнаружены в 1971 г., однако генетические основы заболевания установлены только спустя 23 года при картировании гена вTD. Недостаточность биотинидазы имеет угрожающие последствия для нервной системы, поэтому ее ранняя диагностика и терапия - важная задача для детской неврологии.

 Заболевание возникает при мутации гена биотинидазы, который располагается в зоне 3р25. При глубоком дефиците фермента определяется аномалия аллеля Q456H, парциальная недостаточность чаще всего связана с нарушениями структуры гена D444H. Заболевание наследуется аутосомно-рецессивным путем, поражает девочек и мальчиков с одинаковой частотой. Риск передачи патологии ребенку составляет 25%, если оба родителя - носители аномального гена.

 Биотинидаза - фермент, который необходим для обмена витамина В7 (биотин, витамин Н). Энзим участвует в процессах высвобождения микронутриента из пищи, превращения его в активную форму и восстановления неустойчивого (свободного) биотина. При недостатке ферментов в организме возникает стойкий дефицит внутриклеточного биотина. Если количество витамина составляет 10-30% от нормы, диагностируется парциальная недостаточность, при уровне менее 10% - глубокая.
 При дефиците биотинидазы нарушается работа всех биотинзависимых энзимов (карбоксилаз). В организме накапливаются органические кислоты и другие токсичные субстраты, которые в норме утилизируются в биохимических реакциях, контролируемых карбоксилазами. Метаболиты вызывают кетоацидоз и вторичную гипераммониемию. Прогрессирование метаболического ацидоза указывает на поздние стадии заболевания.
 Недостаточность биотина наиболее опасна для центральной нервной системы, поскольку поступление этого вещества через гематоэнцефалический барьер необходимо для нормальной работы нейронов. При дефиците биотинидазы первыми страдают подкорковые ядра, структуры мозжечка и спинного мозга. Заболевание вызывает разрушение миелиновых волокон, нарушение передачи нервных импульсов, патологическую электрическую активность в мозге.
 Дефицит биотинидазы.

 В типичных случаях болезнь дебютирует с 3-го по 6-й месяцы жизни младенца. Более 75% случаев дефицита биотинидазы манифестирует генерализованными тонико-клоническими и миоклоническими судорогами, которые устойчивы к традиционным антиконвульсантам. Второй характерный симптом - мышечная гипотония, проявляющаяся пассивным положением рук и ног ребенка, снижением хватательного рефлекса, обеднением двигательной активности.
 В последующие годы жизни ребенка становятся заметны отклонения в психомоторном развитии, несоответствие физических показателей и параметров тела возрастным нормам. Возможна задержка формирования речи, замедленное интеллектуальное развитие, эмоциональная неустойчивость. В редких случаях появляется нижний спастический парапарез, который становится причиной инвалидизации пациента.
 При поздней манифестации дефицита биотинидазы на первый план выходят нарушения координации движений и мышечная дистония. Зачастую возникает миелопатия, которая проявляется расстройствами тактильной и других видов чувствительности, дисфункцией тазовых органов. Нарушение работы дыхательной мускулатуры вызывает одышку, приступы апноэ. У большинства пациентов со временем развивается хронический дерматит, облысение головы (алопеция).

 Для дефицита биотинидазы типично поражение органов чувств. В тяжелых случаях развивается нейросенсорная тугоухость, вызванная повреждением нервных волокон и накоплением органических кислот в структурах внутреннего уха. Атрофия зрительного нерва становится причиной необратимой потери зрения. Патологии зрительного анализатора также представлены дисплазией сетчатки, глаукомой, миопией высокой степени.
 Витамин В7 необходим для функционирования клеточного иммунитета, поэтому при недостатке биотинидазы возникают признаки иммунодефицита. Пациенты страдают от рецидивирующих респираторных инфекций вирусной и бактериальной природы, которые имеют затяжное течение, зачастую осложняются бронхитами и пневмониями. При угнетении неспецифических факторов защиты возникают поверхностные микозы, кандидозный кератоконъюнктивит.

 Симптомы недостаточности биотинидазы требуют неотложной консультации детского невролога. При физикальном осмотре определяется слабость и неравномерное развитие мышц, оживление глубоких рефлексов, трудности при фиксации взгляда на движущемся предмете. У старших детей зачастую обнаруживаются признаки дерматита, покраснение и слизисто-гнойные выделения из глаз. Для точной постановки диагноза необходимы:
 • Электроэнцефалография. На начальных стадиях заболевания результаты ЭЭГ без существенных отклонений. По мере прогрессирования дефицита биотинидазы определяются двусторонние очаги эпилептиформной активности с высокоамплитудными пиками, феномены «вспышка-подавление».
 • КТ головного мозга. С помощью нейровизуализации определяют умеренное расширение желудочковой системы, диффузные неспецифические изменения в белом веществе, признаки церебральной атрофии. Для уточнения данных используют МРТ головного мозга: на снимках видны нарушения миелинизации и отек белого вещества.
 • Биохимические исследования. Патогномоничный признак заболевания - уровень биотинидазы в сыворотке крови менее 4,4 ммоль/л. Также при исследовании крови определяется рН менее 7,35, накопление кетоновых тел, пировиноградная и молочная ацидемия. В анализе мочи обнаруживают избыточную экскрецию органических кислот.
 • Молекулярно-генетические методы. Снижения активности биотинидазы в крови достаточно для верификации диагноза. Генетические исследования проводятся редко ввиду их сложности и дороговизны. Секвенирование гена вTD рекомендовано при сомнительных лабораторных данных или в научных целях.

 Дефицит биотинидазы у детей дифференцируют с эпилепсией инфекционного и травматического генеза, судорожными пароксизмами на фоне гипогликемии, врожденными аномалиями ЦНС. Необходимо исключить пароксизмальные состояния неэпилептического генеза: тортиколлис младенцев, опсоклонус-миоклонус синдром, аффективно-респираторные приступы. Дифференциальная диагностика также проводится с органическими ацидуриями: метилмалоновой, пропионовой, изовалериановой.
 Заместительная терапия препаратами биотина.

 Всем пациентам с подтвержденным диагнозом назначается пожизненная заместительная терапия препаратами биотина. Прием витамина В7 в физиологических дозах нормализует метаболические реакции в организме, активизирует работу карбоксилаз, уменьшает явления ацидоза и органической ацидемии. Дозировку биотина подбирают с учетом возраста и массы тела, по мере взросления ребенка количество витамина постепенно повышают.
 Если присутствуют судорожные пароксизмы, для лечения применяют антиконвульсанты из группы вальпроатов. Их используют в удобных лекарственных формах капель или сиропа. Противоэпилептические средства могут снижать абсорбцию биотина, поэтому проводится соответствующая коррекция дозы витаминных препаратов. Для улучшения работы нервной системы дополнительно назначают поливитаминные комплексы, лекарства нейрометаболического действия.

 При поздней постановке диагноза у ребенка формируется умственная отсталость разной степени тяжести, которая требует занятий с коррекционными педагогами. Для активизации речевого развития необходима помощь логопеда. Большое значение придают методам лечебной физкультуры и физиотерапии, которые направлены на восстановление мышечного тонуса, улучшение координации движений, развитие мелкой моторики.

 Здоровье и жизнь пациента с дефицитом биотинидазы зависит от своевременности постановки диагноза и начала заместительной терапии. Пожизненное лечение обеспечивает правильное психомоторное развитие, поэтому прогноз благоприятный. Если ферментная недостаточность не выявлена, и ребенка лечат классическими антиконвульсантами, есть риск развития эпилептического статуса, гибели в младенческом или раннем возрасте.
 Для профилактики прогрессирования болезни и ее осложнений рекомендовано включить дефицит биотинидазы в программу скрининга новорожденных. Методика основана на упрощенном варианте определения фермента в высушенных образцах крови. Неонатальный скрининг уже применяется в некоторых штатах США, в Японии и европейских странах. В России также обсуждают расширение скрининговых программ для младенцев, но пока массовое тестирование на биотинидазу не проводится.

 1. Неврологические проявление дефицита биотинидазы на примере клинического наблюдения у ребенка раннего возраста/ Е. Филипович// Медицинский журнал. 2022. №3.
 2. Недостаточность биотинидазы/ В.П. Зыков и соавт. Медицинский совет. 2019. №1.
 3. Диагностика и лечение дефицита биотинидазы в практике детского невролога/ О.В. Потешкина// Педиатр. 2018. №1.
 4. Эпилепсия при дефиците биотинидазы/ А.Г. Малов, Е.С. Васильева, Э.Б. Серебренникова// Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2014. №5.