ICD-10 codes
Description
Хроническая гранулематозная болезнь. Это редкая форма первичного иммунодефицита, при которой нарушается бактерицидная функция фагоцитов. Это наследственное заболевание, передающееся преимущественно по Х-сцепленному рецессивному типу. Патология проявляется рецидивирующими инфекциями легких, желудочно-кишечного тракта, кожи и других органов. Для диагностики используется проточная цитометрия, генетическое тестирование, микробиологические исследования. Лечение включает антибактериальную терапию, противогрибковые препараты, иммуномодуляторы; в некоторых случаях рекомендуется трансплантация костного мозга.
Additional facts
Заболевание существует с 1954 года благодаря ученому А. Джейнвей и его коллеги, а также генетические причины патологии не изучались до 1980-х годов. Хронический гранулематоз (ХГБ) встречается редко; в США он регистрируется на 1 ребенка на 200-250 тыс. новорожденных. Данных о распространенности в России нет. Редкость проблемы, недостаточная осведомленность педиатров и терапевтов, сложность выбора адекватной поддерживающей терапии - все это определяет большую актуальность этого хронического наследственного заболевания в медицине.
Reasons
Заболевание вызывается наследственными генетическими мутациями. Самый распространенный вариант - это Х-сцепленная мутация в гене gp91-fox (60-70%). Мужчины больны, а женщины несут дефектный ген. Остальные случаи относятся к наследственному аутосомно-рецессивному типу, связанному с генетическими мутациями p22-fox, p47-fox, p67-fox. Этим заболеванием могут страдать пациенты обоего пола.
Pathogenesis
Хроническая гранулематозная болезнь основана на дефиците комплекса НАДФН-оксидаза, который образуется при участии цитозольных и мембрансвязывающих белковых единиц. Из-за генных мутаций образование этих белков нарушается; в организме пациента не синтезируются ферменты, способные преобразовывать молекулярный кислород в активные формы - супероксид-анион, перекись водорода, синглетный кислород.
Эти оксиданты обычно вырабатываются гранулоцитами (фагоцитами) и составляют основу кислородзависимой стадии фагоцитоза. Он необходим для переваривания определенных видов бактерий и грибов, вырабатывающих фермент каталазу (например, Klebsiella sp, сandida albicans, Aspergillus niger). Остальные звенья клеточного иммунитета не нарушены, поэтому вирусные и паразитарные инфекции встречаются не чаще, чем в среднем в популяции.
Эти оксиданты обычно вырабатываются гранулоцитами (фагоцитами) и составляют основу кислородзависимой стадии фагоцитоза. Он необходим для переваривания определенных видов бактерий и грибов, вырабатывающих фермент каталазу (например, Klebsiella sp, сandida albicans, Aspergillus niger). Остальные звенья клеточного иммунитета не нарушены, поэтому вирусные и паразитарные инфекции встречаются не чаще, чем в среднем в популяции.
Symptoms
Дети с ХГБ рождаются здоровыми, и клинические признаки заболевания развиваются в течение первых 2 лет жизни. В атипичных случаях симптомы варианта хронической Х-сцепленной патологии проявляются до 5 лет, а при аутосомно-рецессивном наследовании - до 9 лет. Основной симптом заболевания - инфекции, вызываемые каталазоположительными бактериями Gram + (Staphylococcus aureus) или Gram (E. coli, Serratia liquefaciens, Klebsiella sp., P. aeruginosa, Proteus sp.
Первичный иммунодефицит в 70-80% случаев проявляется рецидивирующими бактериальными инфекциями дыхательных путей: тонзиллитом, бронхитом, пневмонией. Инфекционные заболевания отличаются тяжелым течением, умеренным ответом на стандартную антибактериальную терапию и частым переходом в гнойные процессы. В этом случае развиваются волдыри, абсцессы и гангрена легких.
В будущем у 75-100% пациентов разовьется хронический гнойный лимфаденит, который проявляется покраснением, припухлостью и болью в лимфатических узлах. При поражении подмышечных или паховых узелков беспокоит острая боль при движении конечностей. В 24-41% случаев формируется гнойное воспаление печени, у 20-30% пациентов наблюдаются рецидивирующие желудочно-кишечные инфекции, бактериальные и грибковые поражения костей.
Характерным признаком гранулематозной болезни является генерализованная «утечка», возникающая как осложнение после первой вакцинации БЦЖ, проявляющееся через 1-2 месяца после иммунизации. Патология связана с отсутствием клеточного иммунитета при внесении ослабленных микобактерий Коха. Кроме того, после вакцинации есть вероятность развития остита - одной из форм туберкулеза костей.
Ассоциированные симптомы: Увеличение лимфоузлов. Увеличение подчелюстных лимфоузлов. Увеличение шейных лимфоузлов.
Первичный иммунодефицит в 70-80% случаев проявляется рецидивирующими бактериальными инфекциями дыхательных путей: тонзиллитом, бронхитом, пневмонией. Инфекционные заболевания отличаются тяжелым течением, умеренным ответом на стандартную антибактериальную терапию и частым переходом в гнойные процессы. В этом случае развиваются волдыри, абсцессы и гангрена легких.
В будущем у 75-100% пациентов разовьется хронический гнойный лимфаденит, который проявляется покраснением, припухлостью и болью в лимфатических узлах. При поражении подмышечных или паховых узелков беспокоит острая боль при движении конечностей. В 24-41% случаев формируется гнойное воспаление печени, у 20-30% пациентов наблюдаются рецидивирующие желудочно-кишечные инфекции, бактериальные и грибковые поражения костей.
Характерным признаком гранулематозной болезни является генерализованная «утечка», возникающая как осложнение после первой вакцинации БЦЖ, проявляющееся через 1-2 месяца после иммунизации. Патология связана с отсутствием клеточного иммунитета при внесении ослабленных микобактерий Коха. Кроме того, после вакцинации есть вероятность развития остита - одной из форм туберкулеза костей.
Ассоциированные симптомы: Увеличение лимфоузлов. Увеличение подчелюстных лимфоузлов. Увеличение шейных лимфоузлов.
Possible complications
Опасным последствием хронической гранулематозной болезни является аспергиллез легких, от которого умирают до 25% пациентов. Абсцессы печени чреваты развитием тяжелого гепатолиенального синдрома. Поражение костной ткани грибковым процессом, особенно в области позвоночника и ребер, связано с массовым распространением возбудителя и имеет крайне неблагоприятный прогноз.
Типичным осложнением иммунодефицита у пациентов с гранулематозной болезнью являются неконтролируемые микробные инфекции, которые распространяются по всему организму с началом сепсиса, сепсиса и септического шока. При критическом снижении иммунитета, отсутствии своевременной помощи эти заболевания заканчиваются летальным исходом. Кроме того, при гранулематозной болезни у детей наблюдается задержка роста, задержка физического развития.
Типичным осложнением иммунодефицита у пациентов с гранулематозной болезнью являются неконтролируемые микробные инфекции, которые распространяются по всему организму с началом сепсиса, сепсиса и септического шока. При критическом снижении иммунитета, отсутствии своевременной помощи эти заболевания заканчиваются летальным исходом. Кроме того, при гранулематозной болезни у детей наблюдается задержка роста, задержка физического развития.
Diagnostics
При первичном диагнозе отмечаются общие признаки иммунодефицита, определяется семейный анамнез и риск генетической патологии. При физикальном обследовании патогномоничных проявлений хронического гранулематоза не обнаружено. Для постановки диагноза требуется комплексное лабораторное и инструментальное обследование:
• Цитометрия при промывании дыхательных путей. Основной метод диагностики, используемый для оценки уровня продукции активных кислородных радикалов. Он подходит для 100% подтверждения хронической генетической патологии и для выявления бессимптомных женщин-носителей гена в X-сцепленном наследовании.
• генетические исследования. Рекомендуется по показаниям, чаще в научных целях при выборе экспериментальных методов лечения. Анализ проводится путем секвенирования генома, гибридизации FISH. На сGD указывают мутации в генах сYBB, сYBA, NCF1, NCF2 и NCF4.
• Микробиологическая диагностика. Для выявления микроорганизмов, продуцирующих каталазу, проводят бактериоскопию и бактериологический посев на питательных средах. Для подбора рациональной антибактериальной терапии проводится тест на чувствительность к антибиотикам.
• Инструментальная визуализация. Для выявления гнойных поражений органов назначают УЗИ плевральной и брюшной полостей, лимфатических узлов. Также используются рентгенологические исследования (рентген, КТ), эндоскопические методы (бронхоскопия, EFGDS, колоноскопия).
• Цитометрия при промывании дыхательных путей. Основной метод диагностики, используемый для оценки уровня продукции активных кислородных радикалов. Он подходит для 100% подтверждения хронической генетической патологии и для выявления бессимптомных женщин-носителей гена в X-сцепленном наследовании.
• генетические исследования. Рекомендуется по показаниям, чаще в научных целях при выборе экспериментальных методов лечения. Анализ проводится путем секвенирования генома, гибридизации FISH. На сGD указывают мутации в генах сYBB, сYBA, NCF1, NCF2 и NCF4.
• Микробиологическая диагностика. Для выявления микроорганизмов, продуцирующих каталазу, проводят бактериоскопию и бактериологический посев на питательных средах. Для подбора рациональной антибактериальной терапии проводится тест на чувствительность к антибиотикам.
• Инструментальная визуализация. Для выявления гнойных поражений органов назначают УЗИ плевральной и брюшной полостей, лимфатических узлов. Также используются рентгенологические исследования (рентген, КТ), эндоскопические методы (бронхоскопия, EFGDS, колоноскопия).
Treatment
При острых микробных инфекциях у пациентов с ХГБ назначают стандартные антибиотики из класса макролидов, цефалоспоринов и фторхинолонов. Для лечения грибковых инфекций наиболее эффективен Амфотерицин В, который принимают длительными курсами. Поддерживающая терапия, направленная на снижение риска инфекционных осложнений, включает следующие препараты:
• бактерицидные препараты. Рекомендуется длительный прием сульфаниламидов и макролидов для профилактики бактериальных заболеваний.
• противогрибковые препараты. Они используются для снижения риска развития аспергиллеза, наиболее опасной грибковой инфекции при хроническом гранулематозе.
• Гамма-интерферон. Иммуномодулятор используется для повышения сопротивляемости организма инфекционным агентам с целью увеличения продукции супероксидных радикалов нейтрофилами.
Наиболее перспективным терапевтическим методом для пациентов с хронической гранулематозной болезнью является трансплантация гемопоэтических стволовых клеток с целью полного восстановления нормальной иммунной защиты. Однако трансплантация связана с высоким риском осложнений, поэтому она выполняется в ограниченных исследовательских программах. Разрабатываются различные методы генной терапии.
• бактерицидные препараты. Рекомендуется длительный прием сульфаниламидов и макролидов для профилактики бактериальных заболеваний.
• противогрибковые препараты. Они используются для снижения риска развития аспергиллеза, наиболее опасной грибковой инфекции при хроническом гранулематозе.
• Гамма-интерферон. Иммуномодулятор используется для повышения сопротивляемости организма инфекционным агентам с целью увеличения продукции супероксидных радикалов нейтрофилами.
Наиболее перспективным терапевтическим методом для пациентов с хронической гранулематозной болезнью является трансплантация гемопоэтических стволовых клеток с целью полного восстановления нормальной иммунной защиты. Однако трансплантация связана с высоким риском осложнений, поэтому она выполняется в ограниченных исследовательских программах. Разрабатываются различные методы генной терапии.
Forecast
Несмотря на применяемые методы лечения, часто развиваются системные грибковые и бактериальные инфекции с летальным исходом. Прогноз относительно плохой, наблюдается ухудшение качества и уменьшение продолжительности жизни пациентов. Профилактика осложнений предполагает обеспечение непрерывной поддерживающей терапии, полную вакцинацию (за исключением БЦЖ), максимальную защиту пациента от инфекций.
References
1. Клиническое наблюдение хронической гранулематозной болезни у ребенка 6 лет/ Г.А. Харченко, О.Г. Кимирилова// Детские инфекции. 2020.
2. Гранулематозное воспаление в манифестации хронической гранулематозной болезни: клинический случай/ Д.В. Юхачева, Д.Е. Першин, Н.Г. Ускова, Г.В. Терещенко, Н.Б. Кузьменко// Школа иммунолога. 2019.
3. Клинический случай хронической гранулематозной болезни в практике педиатра/ Л.Н. Игишева, М.Н. Ляхова, В.В. Протас, И.В. Силантьева, Т.А. Баканова// Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2017.
4. Диагностика и лечение хронической гранулематозной болезни/ А.С. Прилуцкий, В.А. Дрюченко, Ю.И. Жданюк// Таврический медико-биологический вестник. 2009.
2. Гранулематозное воспаление в манифестации хронической гранулематозной болезни: клинический случай/ Д.В. Юхачева, Д.Е. Першин, Н.Г. Ускова, Г.В. Терещенко, Н.Б. Кузьменко// Школа иммунолога. 2019.
3. Клинический случай хронической гранулематозной болезни в практике педиатра/ Л.Н. Игишева, М.Н. Ляхова, В.В. Протас, И.В. Силантьева, Т.А. Баканова// Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2017.
4. Диагностика и лечение хронической гранулематозной болезни/ А.С. Прилуцкий, В.А. Дрюченко, Ю.И. Жданюк// Таврический медико-биологический вестник. 2009.