Tagrisso

• Osimertinib

Antitumor agents - protein kinase inhibitors

 L01EB04 Осимертиниб.

 При температуре не выше 30 °C.
 Хранить в недоступном для детей месте.

 3 года.
 Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

 Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2018.

 Ингибитор тирозинкиназы.

 Фармакодинамика.
 Механизм действия.
 Осимертиниб является необратимым ингибитором тирозинкиназы рецептора ЭФР (EGFR), эффективным при наличии сенсибилизирующих мутаций гена EGFR и мутации Т790М, связанной с развитием резистентности к ингибиторам тирозинкиназы.
 Фармакодинамические эффекты.
 В исследованиях in vitro >in vitro осимертиниб показал высокую активность и ингибирующее действие в отношении EGFR во всех клинически значимых клеточных линиях немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), несущих сенсибилизирующие мутации EGFR и мутацию резистентности Т790М (кажущаяся 50IC₅₀ 6-54 нмоль по отношению к фосфорилированному EGFR). Это приводит к подавлению клеточного роста, при этом значительно меньшая активность наблюдается в отношении клеточных линий, имеющих дикий тип EGFR (кажущаяся 50IC₅₀ от 480 нмоль до 1,8 мкмоль по отношению к фосфорилированному EGFR). In vivo пероральный прием осимертиниба сопровождается уменьшением размера опухоли как в ксенографтах НМРЛ с активирующими мутациями EGFR и мутацией Т790М, так и в моделях опухолей легкого у трансгенных мышей.
 Фармакокинетика.
 Параметры фармакокинетики осимертиниба определялись у здоровых добровольцев и пациентов с НМРЛ. По результатам анализа популяционной фармакокинетики кажущийся плазменный клиренс осимертиниба составляет 14,3 л/ кажущийся dV_d 918 л и 1/2T₁/2 примерно 44 Значения AUC и С_mах увеличивались пропорционально дозе в диапазоне от 20 до 240 мг. Прием осимертиниба 1 раз в сутки каждый день приводит к приблизительно трехкратному накоплению с достижением равновесного состояния к 15-му дню приема. В равновесном состоянии плазменные концентрации обычно поддерживались в 1,6-кратном диапазоне в течение 24-часового междозового интервала.
 Абсорбция.
 После приема внутрь медиана maxT_max составляет 6 (3-24) а у некоторых пациентов maxC_max достигалась в течение первых 24 Абсолютная биодоступность осимертиниба не определялась. Согласно данным клинического фармакокинетического исследования, у пациентов, получавших осимертиниб в дозе 80 мг, прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность (AUC повышается на 6% (90% ДИ: 5-19), а С_mах понижается на 7% (90% ДИ: 19-6). У здоровых добровольцев повышение pH желудочного сока за счет приема омепразола в течение 5 дней не влияло на экспозицию осимертиниба, принятого в форме таблетки 80 мг (AUC и С_mах увеличились на 7 и 2% соответственно), а 90% ДИ для соотношения экспозиций укладывался в границы 80-125%.
 Распределение.
 По данным популяционного анализа, средний ssV_ss осимертиниба составляет 918 л, что свидетельствует о значительном распределении в тканях. Связь с белками плазмы не поддается измерению вследствие нестабильности, однако, основываясь на физико-химических свойствах осимертиниба, можно предполагать выраженную связь с белками. Было показано, что осимертиниб также может образовывать ковалентную связь с белками плазмы крысы и человека, сывороточным альбумином человека и крысы и гепатоцитами человека.
 Метаболизм.
 Исследования in vitro >in vitro показали, что осимертиниб метаболизируется преимущественно изоферментами цитохрома сYP3A4 и сYP3A5. При этом метаболизм с участием изофермента сYP3A4, вероятно, имеет меньшее значение. Могут существовать альтернативные пути метаболизма, которые не были полностью описаны.
 В исследованиях in vitro >in vitro, на доклинических моделях и при пероральном приеме осимертиниба у человека в плазме были обнаружены два фармакологически активных метаболита: AZ7550 и AZ5104; AZ7550 продемонстрировал сходный с осимертинибом фармакологический профиль, в то время как AZ5104 обладал большей активностью по отношению как к мутированному, так и к дикому типу EGFR.
 Оба метаболита медленно появляются в плазме крови пациентов после приема осимертиниба, и медиана maxT_max составляет 24 (4-72) и 24 (6-72) ч соответственно. В плазме крови неизмененный осимертиниб составляет 0,8%, а два его метаболита 0,08 и 0,07% общей радиоактивности, при этом основная доля радиоактивности ковалентно связана с белками плазмы крови. Геометрическое среднее экспозиции AZ5104 и AZ7550 на основе AUC составило примерно 10% от экспозиции осимертиниба в равновесном состоянии для каждого метаболита.
 Основным путем метаболизма осимертиниба является окисление и деалкилирование. В образцах мочи и кала человека было обнаружено не менее 12 соединений, при этом на долю 5 соединений приходится более 1% принятой дозы, из которых неизмененный осимертиниб, AZ5104 и AZ7550 составляют приблизительно 1,9; 6,6 и 2,7% дозы соответственно, в то время как аддукт цистеинила (М21) и неизвестный метаболит (М25) составляют 1,5 и 1,9% дозы соответственно.
 По результатам исследований in vitro >in vitro, осимертиниб в клинически значимых концентрациях является конкурентным ингибитором изофермента сYP3А4/5, но не сYP1A2, сYP2А6, сYP2В6, сYP2С8, сYP2С9, сYP2С19, сYP2D6 и сYP2Е1. Согласно данным исследований in vitro >in vitro, осимертиниб в клинически значимых концентрациях не подавляет UGT1A1 и UGT2B7 в печени. Возможно подавление активности UGT1A1 в кишечнике, однако клиническое значение этого процесса неизвестно.
 Выведение.
 После однократного приема осимертиниба внутрь в дозе 20 мг 67,8% дозы выводилось через кишечник (1,2% в виде неизмененного вещества), а 14,2% (0,8% в виде неизмененного вещества) определялось в моче после сбора образцов мочи в течение 84 дней. Примерно 2% осимертиниба выводится в неизмененном виде - 0,8% почками и 1,2% через кишечник.
 Взаимодействие с транспортными белками.
 Исследования in vitro >in vitro показали, что осимертиниб не является субстратом ОАТР1В1 и ОАТР1В3. In vitro осимертиниб в клинически значимых концентрациях не подавляет ОАТ1, ОАТ3, ОАТР1В1, ОАТР1В3 и МАТЕ2К. Однако нельзя исключать взаимодействия с субстратами МАТЕ1 и ОСТ2.
 По результатам исследований in vitro, осимертиниб является субстратом и ингибитором P-gp и вCRP.
 Не изучалось взаимодействие с ферментами, регулируемыми прегнан-Х-рецептором (PXR), кроме сYP3A4 ( см «Взаимодействие»).
 Особые группы пациентов.
 В анализах популяционной фармакокинетики (n=1367) не выявлено клинически значимых связей между рассчитанной равновесной экспозицией (AUC_ss) и возрастом пациентов (диапазон 25-91 год), полом, этническим происхождением (включая пациентов европейской, азиатской популяции, в тч японцев, китайцев, и пациентов, не относящихся к указанным группам), линией терапии и курением (n=34 активные курильщики, n=419 бывшие курильщики). Анализ популяционной фармакокинетики показал, что масса тела являлась существенным ковариатом: наблюдалось изменение от −20 до +30% AUC_ss осимертиниба в диапазоне массы тела от 88 до 43 кг соответственно (от 95 до 5% квантилей) по сравнению с AUC_ss при медиане массы тела 61 кг. Принимая во внимание предельные значения массы тела от <43 до >89 кг, доля метаболита AZ5104 варьировала от 11,8 до 9,6%, а метаболита AZ7550 - от 12,8 до 8,1% соответственно. Эти изменения экспозиции в зависимости от массы тела не считаются клинически значимыми.
 Нарушение функции печени. Осимертиниб элиминируется в основном печенью, поэтому у пациентов с нарушением функции печени может увеличиться его экспозиция. Фармакокинетические исследования с участием пациентов с нарушением функции печени не завершены. По результатам анализа данных популяционной фармакокинетики, отсутствует связь между маркерами функции печени (АЛТ, ACT, билирубин) и экспозицией осимертиниба. Такой показатель функции печени, как сывороточный альбумин, влияет на фармакокинетические параметры осимертиниба. В клинические исследования не включались пациенты, у которых активность ACT или АЛТ превышала ВГН более чем в 2,5 раза, а также пациенты, у которых активность ACT или АЛТ превышала ВГН за счет опухолевого поражения печени более чем в 5 раз, и пациенты, у которых концентрация общего билирубина превышала ВГН более чем в 1,5 раза. По результатам фармакокинетического анализа, экспозиция осимертиниба у 134 пациентов с нарушением функции печени легкой степени и 1216 пациентов с нормальной функцией печени была схожей. Данные о применении осимертиниба у пациентов с нарушением функции печени ограничены.
 Нарушение функции почек. Фармакокинетические исследования с участием пациентов с нарушением функции почек не завершены. По данным популяционного фармакокинетического анализа, включавшего 593 пациента с нарушением функции почек легкой степени (Cl креатинина от 60 до <90 мл/мин), 254 пациента с нарушением функции почек средней степени (Cl креатинина от 30 до <60 мл/мин), 5 пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (Cl креатинина от 15 до <30 мл/мин) и 502 пациента с нормальной функцией почек (Cl креатинина не менее 90 мл/мин), во всех подгруппах экспозиция осимертиниба была сходной. Нарушение функции почек тяжелой степени может влиять на элиминацию ЛС, которые выводятся через печень. Пациенты с сl креатинина <15 мл/мин в клинические исследования не включались.

 Первая линия терапии местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого в случае наличия в опухолевых клетках мутации в гене EGFR (делеции в экзоне 19 или замены L858R в экзоне 21) у взрослых пациентов.
 Местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого с мутацией Т790М в гене EGFR у взрослых пациентов.

 Интерстициальное заболевание легких; удлинение интервала QTc; совместное применение с умеренными индукторами сYP3A4 (например, бозетан, эфавиренз, этравирин, модафинил).

 ФКВ.
 Сильные индукторы изофермента сYP3A4 могут уменьшить экспозицию осимертиниба. Осимертиниб может повысить экспозицию субстратов вCRP.
 Активные вещества, которые могут повысить концентрацию осимертиниба в плазме. Исследования in vitro >in vitro показали, что I фаза метаболизма осимертиниба протекает в основном с помощью изоферментов сYP3A4 и сYP3A5. В клиническом фармакокинетическом исследовании у пациентов, одновременно принимавших осимертиниб и итраконазол 200 мг 2 раза в сутки (сильный ингибитор сYP3A4), не отмечено клинически значимого влияния на экспозицию осимертиниба (AUC увеличилась на 24%, а С_mах уменьшалась на 20%). Поэтому ингибиторы сYP3A4, вероятно, не оказывают влияния на экспозицию осимертиниба. Дополнительные катализирующие ферменты не идентифицированы.
 Активные вещества, которые могут понизить концентрацию осимертиниба в плазме. В клиническом фармакокинетическом исследовании AUC осимертиниба в равновесном состоянии уменьшалась на 78% у пациентов при одновременном применении с рифампицином (600 мг/сут в течение 21 сут). Аналогичным образом экспозиция метаболита AZ5104 уменьшалась на 82% (AUC) и 78% (С_mах). Совместное применение сильных индукторов сYP3A (например, фенитоин, рифампицин и карбамазепин) с осимертинибом противопоказано. Умеренные индукторы сYP3A4 (например, бозетан, эфавиренз, этравирин, модафинил) могут также снижать экспозицию осимертиниба, поэтому следует с осторожностью применять их одновременно с осимертинибом и по возможности избегать такого сочетания. Клинические данные, позволяющие рекомендовать коррекцию дозы осимертиниба, отсутствуют. Прием ЛС, содержащих зверобой продырявленный, на фоне терапии осимертинибом противопоказан ( см «Противопоказания»).
 Влияние ЛС, снижающих кислотность желудочного сока, на осимертиниб. В клиническом фармакокинетическом исследовании совместное применение омепразола не приводило к клинически значимым изменениям экспозиции осимертиниба. ЛС, изменяющие pH желудка, можно применять одновременно с осимертинибом без ограничений.
 Активные вещества, на концентрацию которых в плазме может влиять осимертиниб. По данным исследований in vitro, осимертиниб является конкурентным ингибитором белков-транспортеров вCRP. В клиническом фармакокинетическом исследовании совместное применение осимертиниба с розувастатином (чувствительный субстрат вCRP) повышало AUC и С_mах розувастатина на 35 и 72% соответственно. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами, получающими ЛС, распределение которых зависит от вCRP, с узким терапевтическим индексом, на фоне терапии осимертинибом для исключения симптомов нарушения переносимости данных ЛС в результате их возросшей экспозиции.
 В клиническом фармакокинетическом исследовании одновременное применение осимертиниба с симвастатином (чувствительный субстрат сYP3A4) уменьшало AUC и С_mах симвастатина на 9 и 23% соответственно. Эти изменения достаточно малы и, вероятно, не имеют клинического значения. Маловероятно возникновение ФКВ с субстратами изофермента сYP3A4. Не изучались взаимодействия с ферментами, регулируемыми PXR, кроме сYP3A4. Нельзя исключать риск снижения экспозиции гормональных контрацептивов при одновременном применении с осимертинибом.

 В клинических исследованиях I/II фазы ограниченное количество пациентов получали осимертиниб в суточной дозе до 240 мг, при этом дозолимитирующей токсичности не выявлено. У пациентов. Получавших в этих исследованиях осимертиниб в суточной дозе 160 и 240 мг. Наблюдалось повышение частоты и тяжести некоторых типичных для ингибиторов тирозинкиназы EGFR нежелательных реакций (в основном. Диарея и кожная сыпь). По сравнению с дозой 80 мг. Информация о случайных передозировках осимертиниба у пациентов ограничена. Все случаи представляли собой отдельные эпизоды приема по ошибке пациентами дополнительной суточной дозы без клинических последствий.
 Лечение. Специфическое лечение передозировки осимертиниба отсутствует. При подозрении на передозировку следует приостановить его применение и начать симптоматическую терапию.

 Внутрь, 80 мг 1 раз в сутки в одно и то же время независимо от приема пищи.

 Определение статуса мутации в гене EGFR.
 При рассмотрении вопроса о назначении осимертиниба для терапии местнораспространенного или метастатического НМРЛ важно подтвердить наличие мутации в гене EGFR. Статус мутации необходимо определять в опухолевой ДНК, полученной из образца ткани опухоли, или в свободно циркулирующей опухолевой ДНК, полученной из образца плазмы крови, с помощью валидированного теста. Следует использовать только надежные, обоснованные и чувствительные методы исследования с подтвержденной диагностической значимостью в определении статуса мутации в ДНК опухоли (выделенной из образца ткани опухоли или плазмы крови). Выявление у пациента мутации в гене EGFR (делении в экзоне 19 или замены L858R в экзоне 21) в случае терапии первой линии, или мутации Т790М в случае прогрессирования заболевания во время или после терапии ингибитором тирозинкиназы EGFR) в ткани опухоли или плазме крови свидетельствует о наличии показания для применения осимертиниба. В случае отрицательного результата тестирования плазмы крови рекомендуется определение мутации в ткани опухоли для исключения возможного ложноотрицательного результата при анализе свободно циркулирующей опухолевой ДНК.
 Интерстициальная болезнь легких.
 При применении осимертиниба в клинических исследованиях регистрировались тяжелые, жизнеугрожающие и летальные случаи интерстициальной болезни легких или сходных нежелательных реакций (например, пневмонит). В большинстве случаев при прекращении терапии состояние пациента улучшалось, или данная нежелательная реакция разрешалась. В клинические исследования не включались пациенты с интерстициальной болезнью легких в анамнезе, интерстициальной болезнью легких, вызванной приемом ЛС, лучевым пневмонитом, требующим назначения ГКС, а также с любыми клиническими симптомами интерстициального заболевания легких ( см «Побочные действия»). Интерстициальная болезнь легких или сходные нежелательные реакции (например, пневмонит) отмечены у 3,9% пациентов и привели к летальному исходу у 0,4% из 1142 пациентов, получавших осимертиниб в клинических исследованиях FLAURA и AURA. Частота интерстициальной болезни легких составила 10,4% у японцев, 1,8% у других пациентов азиатской популяции и 2,8% у пациентов неазиатского происхождения ( см «Побочные действия»). Следует внимательно оценивать всех пациентов с острым развитием и/или необъяснимым ухудшением легочных симптомов (одышка, кашель, повышение температуры тела), чтобы исключить интерстициальную болезнь легких. Терапию осимертинибом следует приостановить на период обследования для уточнения этих симптомов. Если диагностирована интерстициальная болезнь легких, необходимо отменить терапию и начать соответствующее лечение.
 Удлинение интервала QТс.
 При приеме осимертиниба наблюдается удлинение интервала QTc. Удлинение интервала QTc может повысить риск развития желудочковых тахиаритмий (например, желудочковая тахикардия типа «пируэт») или наступления внезапной смерти. В исследованиях FLAURA и AURA не зарегистрировано нежелательных явлений, связанных с нарушением ритма сердца ( см «Побочные действия»). Пациенты с клинически значимыми нарушениями ритма и проводимости при регистрации ЭКГ в покое (например, значение интервала QTc более 470 мс) были исключены из этих исследований. По возможности следует избегать применения осимертиниба у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT. Пациентам с ХСН, нарушениями электролитного состава и принимающим ЛС, удлиняющие интервал QTc, следует периодически выполнять ЭКГ и определять концентрацию электролитов. Терапию необходимо приостановить у пациентов со значениями интервала QTc выше 500 мс, выявленными хотя бы двукратно при повторных регистрациях ЭКГ, до уменьшения длительности интервала QTc менее 481 мс или до исходного значения (если исходная длительность интервала QTc была не менее 481 мс), а затем возобновить терапию с уменьшенной дозы осимертиниба. Если на фоне удлинения интервала QT развивается желудочковая тахикардия по типу «пируэт», полиморфная желудочковая тахикардия или признаки/симптомы тяжелого нарушения ритма сердца, терапию осимертинибом следует отменить.
 Нарушения сократимости сердца.
 Снижение ФВЛЖ не менее чем на 10% и до уровня менее 50% было отмечено у 3,9% пациентов (35/908), получавших осимертиниб в клинических исследованиях, у которых ФВЛЖ оценивалась до начала терапии и по крайней мере однократно во время терапии. Доступные данные клинических исследований не позволяют сделать вывод о причинно-следственной связи снижения сократимости сердца с приемом осимертиниба. Пациентам с факторами риска заболеваний сердца и сопутствующими состояниями, которые могут повлиять на ФВЛЖ, а также пациентам, у которых во время лечения возникают значимые кардиологические симптомы, следует контролировать функцию ССС, в тч ФВЛЖ до начала лечения и на фоне терапии.
 Кератит.
 Кератит был отмечен у 0,7% (n=8) из 1142 пациентов, получавших осимертиниб в исследованиях FLAURA и AURA. При появлении возможных симптомов кератита, таких как острое развитие или усиление воспаления глаз, слезотечения, светочувствительности, нечеткости зрения, боли в глазах и/или покраснения глаз необходимо срочно обратиться к офтальмологу.
 Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Осимертиниб не оказывает влияния на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.

• C34 Malignant neoplasm of bronchus and lung