Другие названия и синонимы
Iressa.Действующие вещества
- Гефитиниб (250 мг)
Фармакологическая группа
Аналоги
Полные аналоги по веществу
- — ≈100% ВАЛКИРА
- — ≈100% ГЕТИНЕКС
- — ≈100% Гефиба онко
- — ≈100% Гефитиниб
- — ≈100% Гефитиниб Канон
- 50% — Зикадия [Церитиниб]
- 50% — Осимертиниб [Осимертиниб]
- 50% 555000₽ Тагриссо [Осимертиниб]
- 50% — Осимертиниба мезилат [Осимертиниб]
- Показать все
Аналоги по действию
ATX код
L01XE02 Гефитиниб.
Состав
| Таблетки, покрытые пленочной оболочкой | 1 табл. |
| активное вещество: | |
| гефитиниб - 250 мг | |
| вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 163,5 мг; МКЦ - 50 мг; кроскармеллоза натрия - 20 мг; повидон (K29-32) - 10 мг; натрия лаурилсульфат - 1,5 мг; магния стеарат - 5 мг | |
| оболочка пленочная: гипромеллоза - 7,65 мг; макрогол 300 - 1,5 мг; краситель железа оксид красный (Е172) - 0,9 мг; краситель железа оксид желтый (Е172) - 0,9 мг; титана диоксид (Е171) - 0,5 мг |
В блистере 10 шт., в пакете из алюминиевой фольги 3 блистера; в пачке картонной 1 пакет.
Описание лекарственной формы
Круглая, двояковыпуклая таблетка коричневого цвета, покрытая пленочной оболочкой, на одной стороне таблетки гравировка «IRESSA» и «250», другая сторона таблетки не маркирована. На изломе таблетки ядро белого цвета.
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие -.
Противоопухолевое, ингибитор тирозинкиназы.
Противоопухолевое, ингибитор тирозинкиназы.
Фармакодинамика
Гефитиниб, являясь селективным ингибитором тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста, экспрессия которых наблюдается во многих сóлидных опухолях, тормозит рост опухоли, метастазирование и ангиогенез, а также ускоряет апоптоз опухолевых клеток.
Тормозит рост различных линий опухолевых клеток человека и повышает противоопухолевую активность химиотерапевтических препаратов, лучевой и гормональной терапии.
Клинические данные свидетельствуют о том, что препарат Иресса обладает объективным противоопухолевым действием, статистически достоверно увеличивает время до прогрессирования заболевания у пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ).
Показано, что препарат Иресса, в сравнении с доцетакселом, обеспечивает сходную общую выживаемость, более благоприятный профиль переносимости и превосходящее качество жизни у ранее леченых пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого.
Пациенты, никогда не курившие, имеющие морфологический вариант опухоли аденокарцинома, женщины или представители азиатской расы более вероятно будут иметь эффект от терапии препаратом Иресса. Эти клинические характеристики также ассоциируются с высокой частотой мутаций рецептора эпидермального фактора роста опухоли.
При сравнении препарата Иресса и комбинации карбоплатин + паклитаксел в 1-й линии терапии распространенного немелкоклеточного рака легкого (стадия IIIБ и IV) у больных азиатской расы с гистологической формой опухоли аденокарцинома с неотягощенным анамнезом курильщика (бросившие курить ≥15 лет назад и выкуривавшие ≤ 10 пачек в год), препарат Иресса продемонстрировал статистически значимые преимущества в выживаемости без признаков прогрессирования и объективном ответе по сравнению с комбинацией карбоплатин + паклитаксел, как во всей группе, так и в группе больных, у которых были выявлены мутации рецептора эпидермального фактора роста.
Тормозит рост различных линий опухолевых клеток человека и повышает противоопухолевую активность химиотерапевтических препаратов, лучевой и гормональной терапии.
Клинические данные свидетельствуют о том, что препарат Иресса обладает объективным противоопухолевым действием, статистически достоверно увеличивает время до прогрессирования заболевания у пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ).
Показано, что препарат Иресса, в сравнении с доцетакселом, обеспечивает сходную общую выживаемость, более благоприятный профиль переносимости и превосходящее качество жизни у ранее леченых пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого.
Пациенты, никогда не курившие, имеющие морфологический вариант опухоли аденокарцинома, женщины или представители азиатской расы более вероятно будут иметь эффект от терапии препаратом Иресса. Эти клинические характеристики также ассоциируются с высокой частотой мутаций рецептора эпидермального фактора роста опухоли.
При сравнении препарата Иресса и комбинации карбоплатин + паклитаксел в 1-й линии терапии распространенного немелкоклеточного рака легкого (стадия IIIБ и IV) у больных азиатской расы с гистологической формой опухоли аденокарцинома с неотягощенным анамнезом курильщика (бросившие курить ≥15 лет назад и выкуривавшие ≤ 10 пачек в год), препарат Иресса продемонстрировал статистически значимые преимущества в выживаемости без признаков прогрессирования и объективном ответе по сравнению с комбинацией карбоплатин + паклитаксел, как во всей группе, так и в группе больных, у которых были выявлены мутации рецептора эпидермального фактора роста.
Фармакокинетика
После приема внутрь всасывание происходит относительно медленно. ssCss достигается после приема 7-10 доз. Регулярное назначение препарата 1 раз в день приводит к увеличению концентрации в 2-8 раз по сравнению с однократным приемом. maxCmax препарата в плазме крови достигается в течение 3-7 Средние показатели абсолютной биодоступности у пациентов - 59%. Прием пищи не влияет на биодоступность препарата. При показателе pH желудочного сока выше 5, биодоступность гефитиниба снижается на 47%.
Vss составляет 1400 л, что свидетельствует об экстенсивном распределении препарата в тканях. Связь с белками плазмы (сывороточным альбумином и альфа1-гликопротеином) составляет приблизительно 90%.
Гефитиниб подвергается окислительному метаболизму при участии изофермента сYP3A4 системы цитохрома P450.
Исследования in vitro >in vitro показали, что гефитиниб незначительно ингибирует фермент сYP2D6. Совместное назначение гефитиниба с метопрололом (субстрат для сYP2D6) приводило к незначительному повышению (на 35%) концентрации метопролола, что не является клинически значимым.
Метаболизм гефитиниба происходит тремя путями: метаболизм N-пропилморфолиновой группы, деметилирование метоксильной группы на хиназолиновую часть и окислительное дефосфорилирование галогенированной фенильной группы.
Основной метаболит, определяемый в плазме крови - О-десметилгефитиниб, который обладает в 14 раз меньшей фармакологической активностью по сравнению с гефитинибом в отношении клеточного роста, стимулированного эпидермальным фактором роста, что делает маловероятным его существенное влияние на клиническую активность гефитиниба.
Общий плазменный клиренс гефитиниба - приблизительно 500 мл/мин. Средний T1/2 - 41 Препарат выводится в основном с фекалиями; менее 4% от введенной дозы - почками.
Связи между нижним уровнем ssCss препарата и возрастом, массой тела, полом, этнической принадлежностью или сl креатинина не выявлено.
На фоне ежедневного приема препарата Иресса в дозе 250 мг время достижения ssCss, общий плазменный клиренс и ssCss были схожи для групп пациентов с нормальной функцией печени и с умеренной печеночной недостаточностью. Данные по 4 пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью вследствие метастазов в печень позволяют предположить, что ssCss у этих пациентов схожа с таковой у пациентов с нормальной функцией печени.
Особенности действия препарата Иресса у пациентов с нарушениями функции печени вследствие цирроза или гепатита не исследованы.
Vss составляет 1400 л, что свидетельствует об экстенсивном распределении препарата в тканях. Связь с белками плазмы (сывороточным альбумином и альфа1-гликопротеином) составляет приблизительно 90%.
Гефитиниб подвергается окислительному метаболизму при участии изофермента сYP3A4 системы цитохрома P450.
Исследования in vitro >in vitro показали, что гефитиниб незначительно ингибирует фермент сYP2D6. Совместное назначение гефитиниба с метопрололом (субстрат для сYP2D6) приводило к незначительному повышению (на 35%) концентрации метопролола, что не является клинически значимым.
Метаболизм гефитиниба происходит тремя путями: метаболизм N-пропилморфолиновой группы, деметилирование метоксильной группы на хиназолиновую часть и окислительное дефосфорилирование галогенированной фенильной группы.
Основной метаболит, определяемый в плазме крови - О-десметилгефитиниб, который обладает в 14 раз меньшей фармакологической активностью по сравнению с гефитинибом в отношении клеточного роста, стимулированного эпидермальным фактором роста, что делает маловероятным его существенное влияние на клиническую активность гефитиниба.
Общий плазменный клиренс гефитиниба - приблизительно 500 мл/мин. Средний T1/2 - 41 Препарат выводится в основном с фекалиями; менее 4% от введенной дозы - почками.
Связи между нижним уровнем ssCss препарата и возрастом, массой тела, полом, этнической принадлежностью или сl креатинина не выявлено.
На фоне ежедневного приема препарата Иресса в дозе 250 мг время достижения ssCss, общий плазменный клиренс и ssCss были схожи для групп пациентов с нормальной функцией печени и с умеренной печеночной недостаточностью. Данные по 4 пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью вследствие метастазов в печень позволяют предположить, что ssCss у этих пациентов схожа с таковой у пациентов с нормальной функцией печени.
Особенности действия препарата Иресса у пациентов с нарушениями функции печени вследствие цирроза или гепатита не исследованы.
Показания к применению
Местнораспространенный или немелкоклеточный метастатический рак легкого с наличием активирующих мутаций тирозинкиназного домена рецептора эпидермального фактора роста в 1-й линии терапии;
Местнораспространенный или немелкоклеточный метастатический рак легкого, рефрактерный к режимам химиотерапии, содержащим производные платины.
Местнораспространенный или немелкоклеточный метастатический рак легкого, рефрактерный к режимам химиотерапии, содержащим производные платины.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к гефитинибу или другим компонентам препарата;
Беременность и период грудного вскармливания;
Детский и подростковый возраст (безопасность и эффективность у данной группы пациентов не оценена).
С осторожностью. Идиопатический фиброз легких. Интерстициальная пневмония. Пневмокониоз. Постлучевая пневмония. Лекарственная пневмония (отмечен повышенный уровень смертности от этих заболеваний на фоне лечения препаратом Иресса). Слабое или умеренное повышение активности печеночных трансаминаз и уровня билирубина.
Беременность и период грудного вскармливания;
Детский и подростковый возраст (безопасность и эффективность у данной группы пациентов не оценена).
С осторожностью. Идиопатический фиброз легких. Интерстициальная пневмония. Пневмокониоз. Постлучевая пневмония. Лекарственная пневмония (отмечен повышенный уровень смертности от этих заболеваний на фоне лечения препаратом Иресса). Слабое или умеренное повышение активности печеночных трансаминаз и уровня билирубина.
Способ применения и дозы
Внутрь, независимо от приема пищи, по 250 мг 1 раз в сутки.
Если пациент пропустил прием очередной дозы, пропущенную дозу следует принять в том случае, если до приема следующей осталось не менее 12 Не следует принимать двойную дозу препарата для компенсации пропущенной.
Таблетка также может быть диспергирована в 100 мл питьевой (негазированной) воды. Другие жидкости использовать нельзя. Для правильного растворения необходимо опустить таблетку в воду, не разминая, помешивать до полного растворения (приблизительно 15 мин) и тут же выпить полученный раствор. Налить еще половину стакана воды, ополаскивая стенки, и выпить полученную суспензию. Раствор препарата Иресса можно также назначать через назогастральный зонд.
Не требуется коррекция дозы препарата Иресса в зависимости от возраста пациентов, массы тела, этнической и половой принадлежности, функции почек, а также при умеренной и тяжелой печеночной недостаточности, обусловленной метастатическим поражением печени.
Коррекция дозы. У пациентов с плохо купирующейся диареей на фоне лечения или побочными реакциями со стороны кожных покровов возможен краткосрочный перерыв в лечении (до 14 дней), с последующим возобновлением лечения препаратом Иресса в дозе 250 мг/сут.
Если пациент пропустил прием очередной дозы, пропущенную дозу следует принять в том случае, если до приема следующей осталось не менее 12 Не следует принимать двойную дозу препарата для компенсации пропущенной.
Таблетка также может быть диспергирована в 100 мл питьевой (негазированной) воды. Другие жидкости использовать нельзя. Для правильного растворения необходимо опустить таблетку в воду, не разминая, помешивать до полного растворения (приблизительно 15 мин) и тут же выпить полученный раствор. Налить еще половину стакана воды, ополаскивая стенки, и выпить полученную суспензию. Раствор препарата Иресса можно также назначать через назогастральный зонд.
Не требуется коррекция дозы препарата Иресса в зависимости от возраста пациентов, массы тела, этнической и половой принадлежности, функции почек, а также при умеренной и тяжелой печеночной недостаточности, обусловленной метастатическим поражением печени.
Коррекция дозы. У пациентов с плохо купирующейся диареей на фоне лечения или побочными реакциями со стороны кожных покровов возможен краткосрочный перерыв в лечении (до 14 дней), с последующим возобновлением лечения препаратом Иресса в дозе 250 мг/сут.
Побочные эффекты
Наиболее распространенными побочными эффектами, наблюдаемыми более чем в 20% случаев, являлись диарея, кожная и угревая сыпь, зуд, сухость кожи.
Обычно неблагоприятные реакции проявляются в течение первого месяца применения препарата и, как правило, обратимы. Приблизительно у 10% пациентов отмечались серьезные нежелательные реакции (3-4-я степень тяжести согласно общим критериям токсичности).
Однако только у 3% пациентов терапия была прекращена вследствие побочных реакций.
Наблюдавшиеся нежелательные реакции представлены ниже.
Определение частоты побочных реакций: очень часто (>10%); часто (>1-≤10%); нечасто (>0,1-≤1%); редко (>0,01-≤0,1%).
Со стороны свертывающей системы крови. Часто - гематурия и носовое кровотечение; нечасто - гипокоагуляция и/или повышение частоты кровотечений на фоне приема варфарина.
Со стороны органов пищеварения. Очень часто - диарея (в отдельных случаях выраженная), тошнота (в основном слабой степени выраженности); рвота (в основном слабой или умеренной степени выраженности), стоматит (в основном слабой степени выраженности), анорексия (слабой или умеренной степени выраженности), повышение активности АЛТ (в основном слабой или умеренной степени выраженности); часто - дегидратация (вследствие диареи, тошноты, рвоты и анорексии), сухость во рту (в основном слабой степени выраженности), повышение активности АСТ (в основном слабой или умеренной степени выраженности), повышение уровня билирубина (в основном слабой или умеренной степени выраженности); нечасто - панкреатит, гепатит (сообщалось о единичных случаях развития печеночной недостаточности, в некоторых случаях - с летальным исходом).
Со стороны органов зрения. Часто - конъюнктивит, блефарит, ксерофтальмия (в основном слабой степени выраженности); нечасто - обратимая эрозия роговицы, нарушение роста ресниц.
Со стороны органов дыхания. Часто - интерстициальная пневмония (3-4-й степени токсичности, вплоть до летального исхода).
Со стороны мочевыводящей системы. Часто - бессимптомное повышение уровня креатинина в крови, протеинурия.
Со стороны кожи и кожных покровов. Очень часто - сыпь (пустулезная), зуд, сухость кожи, включая образование трещин на фоне эритемы; часто - изменения ногтей, алопеция; редко - буллезные изменения кожи, включая токсический эпидермальный некролиз; синдром Стивенса-Джонсона и мультиформная экссудативная эритема, кожный васкулит.
Аллергические реакции. Нечасто - ангионевротический отек, крапивница.
Прочие. Очень часто - астения (преимущественно слабой степени выраженности); часто - пирексия.
Обычно неблагоприятные реакции проявляются в течение первого месяца применения препарата и, как правило, обратимы. Приблизительно у 10% пациентов отмечались серьезные нежелательные реакции (3-4-я степень тяжести согласно общим критериям токсичности).
Однако только у 3% пациентов терапия была прекращена вследствие побочных реакций.
Наблюдавшиеся нежелательные реакции представлены ниже.
Определение частоты побочных реакций: очень часто (>10%); часто (>1-≤10%); нечасто (>0,1-≤1%); редко (>0,01-≤0,1%).
Со стороны свертывающей системы крови. Часто - гематурия и носовое кровотечение; нечасто - гипокоагуляция и/или повышение частоты кровотечений на фоне приема варфарина.
Со стороны органов пищеварения. Очень часто - диарея (в отдельных случаях выраженная), тошнота (в основном слабой степени выраженности); рвота (в основном слабой или умеренной степени выраженности), стоматит (в основном слабой степени выраженности), анорексия (слабой или умеренной степени выраженности), повышение активности АЛТ (в основном слабой или умеренной степени выраженности); часто - дегидратация (вследствие диареи, тошноты, рвоты и анорексии), сухость во рту (в основном слабой степени выраженности), повышение активности АСТ (в основном слабой или умеренной степени выраженности), повышение уровня билирубина (в основном слабой или умеренной степени выраженности); нечасто - панкреатит, гепатит (сообщалось о единичных случаях развития печеночной недостаточности, в некоторых случаях - с летальным исходом).
Со стороны органов зрения. Часто - конъюнктивит, блефарит, ксерофтальмия (в основном слабой степени выраженности); нечасто - обратимая эрозия роговицы, нарушение роста ресниц.
Со стороны органов дыхания. Часто - интерстициальная пневмония (3-4-й степени токсичности, вплоть до летального исхода).
Со стороны мочевыводящей системы. Часто - бессимптомное повышение уровня креатинина в крови, протеинурия.
Со стороны кожи и кожных покровов. Очень часто - сыпь (пустулезная), зуд, сухость кожи, включая образование трещин на фоне эритемы; часто - изменения ногтей, алопеция; редко - буллезные изменения кожи, включая токсический эпидермальный некролиз; синдром Стивенса-Джонсона и мультиформная экссудативная эритема, кожный васкулит.
Аллергические реакции. Нечасто - ангионевротический отек, крапивница.
Прочие. Очень часто - астения (преимущественно слабой степени выраженности); часто - пирексия.
Взаимодействие
Совместное назначение гефитиниба и рифампицина (мощный индуктор изофермента сYP3A4) приводит к уменьшению средних значений AUC для гефитиниба на 83%. Одновременное назначение гефитиниба и итраконазола (ингибитор изофермента сYP3A4) приводит к увеличению на 80% AUC гефитиниба, что может быть клинически значимым, нежелательные явления зависят от дозы и концентрации.
Одновременное назначение гефитиниба и препаратов, способствующих значительному (≥5) и длительному повышению pH желудочного содержимого, приводило к уменьшению AUC для гефитиниба на 47%.
При совместном применении гефитиниба и винорелбина возможно усиление нейтропенического действия винорелбина.
ЛС, индуцирующие активность изофермента сYP3A4, могут повышать метаболизм и снижать концентрацию гефитиниба в плазме крови. Таким образом, одновременное назначение гефитиниба с препаратами, индукторами изофермента сYP3A4, такими как фенитоин, карбамазепин, барбитураты, настойка зверобоя, может снизить эффективность гефитиниба.
Одновременное назначение гефитиниба и препаратов, способствующих значительному (≥5) и длительному повышению pH желудочного содержимого, приводило к уменьшению AUC для гефитиниба на 47%.
При совместном применении гефитиниба и винорелбина возможно усиление нейтропенического действия винорелбина.
ЛС, индуцирующие активность изофермента сYP3A4, могут повышать метаболизм и снижать концентрацию гефитиниба в плазме крови. Таким образом, одновременное назначение гефитиниба с препаратами, индукторами изофермента сYP3A4, такими как фенитоин, карбамазепин, барбитураты, настойка зверобоя, может снизить эффективность гефитиниба.
Передозировка
Симптомы (возможные). Увеличение частоты и тяжести некоторых побочных реакций, главным образом диареи и кожной сыпи.
Лечение. Симптоматическая терапия. Антидот неизвестен.
Лечение. Симптоматическая терапия. Антидот неизвестен.
Особые указания
При решении вопроса о назначении препарата Иресса в 1-й линии терапии местнораспространенного или метастатического НМРЛ рекомендуется определение мутации EGFR (рецептора эпидермального фактора роста) в опухолевой ткани у всех больных. Для определения мутаций важно, чтобы была выбрана валидированная и надежная методика, позволяющая минимизировать возможные как ложноотрицательные, так и ложноположительные результаты. В 1-й линии терапии препарат Иресса не может быть применен вместо химиотерапии у больных с отсутствием мутации EGFR.
Иногда у пациентов, принимающих препарат Иресса, отмечалось интерстициальное поражение легких, в некоторых случаях - с летальным исходом. При нарастании таких симптомов как одышка, кашель, лихорадка, применение препарата должно быть прекращено и незамедлительно проведено обследование. Если у пациента подтверждается наличие интерстициального легочного заболевания, прием препарата Иресса прекращают и пациенту назначается соответствующее лечение.
Наиболее часто развитие интерстициальных поражений легких наблюдалось в Японии (приблизительно в 2% случаев у 27000 пациентов, принимающих препарат Иресса) по сравнению с другими странами (в 0,3% случаев среди 39000 пациентов).
Среди факторов, повышающих риск развития интерстициального поражения легких, были отмечены: курение, тяжелое общее состояние (PS>2), нормальная легочная ткань по данным компьютерной томографии <50%, продолжительность болезни (НМРЛ) <6 мес, интерстициальная пневмония в анамнезе, пожилой возраст (>55 лет), сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания.
На фоне приема препарата Иресса было отмечено бессимптомное повышение активности печеночных трансаминаз и уровня билирубина, нечасто развивался гепатит. Сообщалось о единичных случаях развития печеночной недостаточности, в некоторых случаях с летальным исходом. В связи с чем рекомендуется периодически оценивать печеночную функцию. При выраженном повышении активности трансаминаз и уровня билирубина прием препарата должен быть прекращен.
В клинических исследованиях препарата Иресса были отмечены сердечно-сосудистые осложнения. Связь с приемом препарата Иресса не была установлена.
У пациентов, принимающих варфарин, необходимо регулярно контролировать ПВ.
При появлении любых симптомов со стороны органов зрения или при развитии тяжелой или продолжительной диареи, тошноты, рвоты или анорексии пациент должен незамедлительно обратиться к врачу.
При применении препарата Иресса в комбинации с лучевой терапией в качестве терапии 1-й линии у детей с глиомой ствола мозга или нерадикально удаленной глиомой супратенториальной локализации сообщалось о 4 случаях (один летальный) кровоизлияний в головной мозг. Еще один случай кровоизлияния в головной мозг отмечен у ребенка с эпендимомой при монотерапии препаратом Иресса. У взрослых пациентов с НМРЛ при лечении препаратом Иресса подобные побочные явления не зафиксированы ни в одном случае.
Сообщалось о единичных случаях развития перфорации органов ЖКТ у пациентов с такими факторами риска, как одновременный прием стероидов, НПВС, язвенная болезнь в анамнезе, пожилой возраст, курение, наличие метастазов в толстую кишку в месте перфорации. Однако причинно-следственной связи между перечисленными явлениями и приемом препарата Иресса не установлено.
Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения препаратом Иресса и как минимум в течение 3 мес после лечения следует использовать надежные методы контрацепции.
Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость лактозы, дефицит лактазы или синдромом мальабсорбции, препарат Иресса следует назначать с осторожностью, в связи с наличием в составе лактозы.
Влияние на способность управлять автомобилем или выполнять работы, требующие повышенной скорости физических и психических реакций. Поскольку во время проведения терапии препаратом Иресса могут развиться такие побочные действия как астения, тошнота и рвота, необходимо соблюдать осторожность при вождении автомобиля и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Иногда у пациентов, принимающих препарат Иресса, отмечалось интерстициальное поражение легких, в некоторых случаях - с летальным исходом. При нарастании таких симптомов как одышка, кашель, лихорадка, применение препарата должно быть прекращено и незамедлительно проведено обследование. Если у пациента подтверждается наличие интерстициального легочного заболевания, прием препарата Иресса прекращают и пациенту назначается соответствующее лечение.
Наиболее часто развитие интерстициальных поражений легких наблюдалось в Японии (приблизительно в 2% случаев у 27000 пациентов, принимающих препарат Иресса) по сравнению с другими странами (в 0,3% случаев среди 39000 пациентов).
Среди факторов, повышающих риск развития интерстициального поражения легких, были отмечены: курение, тяжелое общее состояние (PS>2), нормальная легочная ткань по данным компьютерной томографии <50%, продолжительность болезни (НМРЛ) <6 мес, интерстициальная пневмония в анамнезе, пожилой возраст (>55 лет), сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания.
На фоне приема препарата Иресса было отмечено бессимптомное повышение активности печеночных трансаминаз и уровня билирубина, нечасто развивался гепатит. Сообщалось о единичных случаях развития печеночной недостаточности, в некоторых случаях с летальным исходом. В связи с чем рекомендуется периодически оценивать печеночную функцию. При выраженном повышении активности трансаминаз и уровня билирубина прием препарата должен быть прекращен.
В клинических исследованиях препарата Иресса были отмечены сердечно-сосудистые осложнения. Связь с приемом препарата Иресса не была установлена.
У пациентов, принимающих варфарин, необходимо регулярно контролировать ПВ.
При появлении любых симптомов со стороны органов зрения или при развитии тяжелой или продолжительной диареи, тошноты, рвоты или анорексии пациент должен незамедлительно обратиться к врачу.
При применении препарата Иресса в комбинации с лучевой терапией в качестве терапии 1-й линии у детей с глиомой ствола мозга или нерадикально удаленной глиомой супратенториальной локализации сообщалось о 4 случаях (один летальный) кровоизлияний в головной мозг. Еще один случай кровоизлияния в головной мозг отмечен у ребенка с эпендимомой при монотерапии препаратом Иресса. У взрослых пациентов с НМРЛ при лечении препаратом Иресса подобные побочные явления не зафиксированы ни в одном случае.
Сообщалось о единичных случаях развития перфорации органов ЖКТ у пациентов с такими факторами риска, как одновременный прием стероидов, НПВС, язвенная болезнь в анамнезе, пожилой возраст, курение, наличие метастазов в толстую кишку в месте перфорации. Однако причинно-следственной связи между перечисленными явлениями и приемом препарата Иресса не установлено.
Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения препаратом Иресса и как минимум в течение 3 мес после лечения следует использовать надежные методы контрацепции.
Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость лактозы, дефицит лактазы или синдромом мальабсорбции, препарат Иресса следует назначать с осторожностью, в связи с наличием в составе лактозы.
Влияние на способность управлять автомобилем или выполнять работы, требующие повышенной скорости физических и психических реакций. Поскольку во время проведения терапии препаратом Иресса могут развиться такие побочные действия как астения, тошнота и рвота, необходимо соблюдать осторожность при вождении автомобиля и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Условия хранения
При температуре не выше 30 °C.
(в оригинальной упаковке).
Хранить в недоступном для детей месте.
(в оригинальной упаковке).
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
4 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Используется в лечении
Противопоказания компонентов
Противопоказания Gefitinib.
Нет.Ограничение применения. Безопасность и эффективность гефитиниба не были установлены у пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого. опухоли которых имеют мутации рЭФР. отличные от делеций экзона 19 или мутаций замещения экзона 21 (L858R).
Противопоказания Hexaphosphamide.
Гиперчувствительность. терминальная стадия болезни. бластный криз. сублейкемическая форма лейкоза с числом лейкоцитов менее 30·109/л и тромбоцитов менее 100·109/л. тяжелые сопутствующие заболевания почек. печени. активный туберкулез.Противопоказания Hexamethonium benzosulfonate.
Гиперчувствительность. артериальная гипотензия. гиповолемия. шок. феохромоцитома. острый инфаркт миокарда. тромбоз. дегенеративные изменения ЦНС. закрытоугольная глаукома. почечная и/или печеночная недостаточность.Использование препарата Gefitinib при кормлении грудью.
Категория действия на плод по FDA. D.Беременность.
Резюме рисков. Основываясь на механизме действия и данных, полученных на животных, гефитиниб может причинить вред плоду при введении беременной женщине. В исследованиях репродуктивной функции животных пероральное введение гефитиниба в период от органогенеза до отлучения от груди приводило к фетотоксичности и неонатальной смерти при дозах, ниже рекомендуемой дозы для человека. Необходимо информировать беременных женщин о потенциальной опасности для плода или потенциальном риске потери беременности.
Женщины с репродуктивным потенциалом должны использовать эффективные методы контрацепции во время применения гефитиниба и в течение как минимум 2 нед после завершения терапии. Применение гефитиниба может привести к снижению фертильности у женщин с репродуктивным потенциалом.
Фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша для указанной популяции неизвестен, однако фоновый риск серьезных врожденных дефектов в общей популяции США составляет 2-4%, а выкидыша - 15-20% от числа клинически признанных беременностей.
Данные, полученные на животных. Исследование с применением однократной дозы на крысах показало, что гефитиниб проникает через плаценту после перорального введения в дозе 5 мг/кг (30 мг/м2, что составляет примерно 0,2 от рекомендуемой дозы для человека в пересчете на площадь поверхности тела). При введении беременным крысам дозы 5 мг/кг с начала органогенеза до конца отлучения от груди наблюдалось снижение числа родившихся живыми детенышей. Этот эффект усиливался при дозе 20 мг/кг (приблизительно соответствует клинической дозе для человека в пересчете на площадь поверхности тела) и сопровождался высокой неонатальной смертностью вскоре после родов. У кроликов доза 20 мг/кг/сут (240 мг/м2, что примерно в два раза превышает рекомендуемую дозу для человека в пересчете на площадь поверхности тела) вызывала снижение массы тела плода.
Кормление грудью.
Резюме рисков. Неизвестно, выделяется ли гефитиниб с грудным молоком. Исследования, проведенные на животных, показывают, что гефитиниб и его метаболиты присутствуют в молоке крыс в более высокой концентрации, чем в материнской плазме. Из-за возможности развития серьезных побочных реакций у грудных детей женщинам, получающим гефитиниб, рекомендуется прекратить грудное вскармливание во время лечения.
Данные, полученные на животных. После перорального введения лактирующим крысам дозы 5 мг/кг уровень гефитиниба и его метаболитов в молоке был в 11-19 раз выше, чем в крови.
Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Gefitinib.
В разделе «Меры предосторожности» более подробно рассматриваются следующие побочные реакции: интерстициальное заболевание легких. гепатотоксичность. перфорация ЖКТ. тяжелая или стойкая диарея. заболевания глаз. включая кератит. буллезные и эксфолиативные кожные заболевания.Опыт клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях. частота побочных реакций. наблюдаемая в одном исследовании. не может напрямую сопоставляться с таковой. полученной в другом исследовании. и может не отражать частоту. наблюдаемую на практике.
Безопасность применения гефитиниба основана на анализе данных трех рандомизированных клинических исследований (исследование 2. исследование 3 и исследование 4). полученных от 2462 пациентов с НМРЛ. получавших монотерапию гефитинибом в дозе 250 мг ежедневно. Пациенты с интерстициальным заболеванием легких в анамнезе. лекарственным интерстициальным заболеванием. лучевым пневмонитом. требующим лечения ГКС. или любыми признаками клинически активного интерстициального заболевания легких были исключены из этих исследований.
Контролируемые исследования.
Исследование 2 представляло собой рандомизированное многоцентровое открытое исследование. в котором 1217 пациентов были рандомизированы для получения терапии первой линии метастатического НМРЛ. 607 пациентов получали гефитиниб в дозе 250 мг/сут и 589 пациентов - комбинацию карбоплатин + паклитаксел. Средняя продолжительность применения гефитиниба составила 5,9 мес. Характеристики исследуемой популяции: средний возраст 57 лет. возраст менее 65 лет (73%). женщины (79%). представители монголоидной расы (100%). гистология аденокарциномы НМРЛ (100%). никогда не курившие (94%). недавно бросившие курение (6%). оценка по шкале ECOG PS (Eastern сooperative Oncology Group Performance Status) 0 или 1 (90%).
Исследование 3 представляло собой рандомизированное многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. в котором 1692 пациента были рандомизированы для получения второй или третьей линии лечения метастатического НМРЛ. 1126 пациентов получали гефитиниб в дозе 250 мг/сут. а 562 пациента получали плацебо. Средняя продолжительность применения гефитиниба составила 2,9 мес. Характеристики исследуемой популяции: средний возраст 62 года. возраст менее 65 лет (60%). женщины (33%). представители европеоидной расы (75%). монголоидной расы (21%). с гистологией аденокарциномы (48%). никогда не курившие (22%). оценка по шкале ECOG PS 0 или 1 (65%). 2 (29%). 3 (5%) и два или более предыдущих лечения (51%).
Исследование 4 представляло собой рандомизированное многоцентровое открытое исследование. в котором 1466 пациентов были рандомизированы для получения терапии второй линии по поводу метастатического НМРЛ. 729 пациентов получали гефитиниб в дозе 250 мг/сут. а 715 пациентов получали доцетаксел. Средняя продолжительность применения гефитиниба составила 2,4 мес. Характеристики исследуемой популяции: средний возраст 61 год. возраст менее 65 лет (61%). женщины (36%). представители европеоидной расы (79%). монголоидной расы (21%). гистология аденокарциномы НМРЛ (54%). никогда не курившие ( 20%). оценка по шкале ECOG PS 0 или 1 (88%) и два или более предшествующих лечения (16%).
Объединенная база данных трех рандомизированных исследований по безопасности применения использовалась для оценки серьезных и редких побочных реакций на лекарства. Часто встречавшиеся побочные реакции были оценены в исследовании 3. Наиболее частыми побочными реакциями в исследовании 3 (частота >20% и выше, чем у плацебо), о которых сообщалось у пациентов, получавших гефитиниб, были кожные реакции (47%) и диарея (29%). Наиболее частыми фатальными побочными реакциями у пациентов, получавших гефитиниб, были дыхательная недостаточность (0,9%), пневмония (0,8%) и ТЭЛА (0,5%).
Приблизительно 5% пациентов, получавших гефитиниб, и 2,3% пациентов, получавших плацебо, прекратили лечение из-за побочных реакций. Наиболее часто к прекращению применения гефитиниба приводили тошнота (0,5%), рвота (0,5%) и диарея (0,4%).
Таблица 2.
Отдельные побочные реакции, возникавшие с частотой ≥5% и увеличением >2% у пациентов, получавших гефитиниб в исследовании 3.
| Побочная реакция | Доля пациентов, % | |||
| Гефитиниб (n=1126) | Плацебо (n=562) | |||
| Все степени тяжести | Степени тяжести 3 и 4 | Все степени тяжести | Степени тяжести 3 и 4 | |
| Со стороны кожи и подкожных тканей | ||||
| Кожные реакции1 | 47 | 2 | 17 | 0,4 |
| Поражение ногтей2 | 5 | 0,1 | 0,7 | 0 |
| Со стороны ЖКТ | ||||
| Диарея3 | 29 | 3 | 10 | 1 |
| Рвота | 14 | 1,2 | 10 | 0,4 |
| Стоматит4 | 7 | 0,3 | 4 | 0,2 |
| Со стороны обмена веществ и питания | ||||
| Снижение аппетита | 17 | 2,3 | 14 | 2 |
| Со стороны органа зрения | ||||
| Конъюнктивит/блефарит/сухость глаз5 | 6 | 0 | 3,2 | 0 |
1 Включает акне. пустулезные угри. дерматит. акнеформный дерматит. эксфолиативный дерматит. лекарственную сыпь. сухость кожи. эритему. эксфолиативную сыпь. фолликулит. зуд. генерализованный зуд. сыпь. эритематозную сыпь. генерализованную сыпь. пятнистую сыпь. пятнисто-папулезную сыпь. сыпь папулезную. зудящую сыпь. пустулезную сыпь. везикулярную сыпь. шелушение кожи. кожную токсичность. ксеродермию.
2 Включает врастание ногтя. инфекцию ногтевого ложа. поражение ногтей. инфекцию ногтей. онихоклазию. онихолизис. паронихию.
3 Включает диарею, мягкий стул, частые испражнения.
4 Включает афтозный стоматит. хейлит. глоссодинию. язвы во рту. воспаление слизистой оболочки. образование пузырей на слизистой оболочке рта. стоматит. изъязвление языка.
5 Включает блефарит. гиперемию конъюнктивы. конъюнктивит. сухость глаз. раздражение глаз. зуд глаз. отек глаз. раздражение век. отек век. зуд век.
Таблица 3.
Отклонения в результатах лабораторных исследований, отмечавшиеся с большей частотой после начала применения гефитиниба в исследовании 3.
| Побочная реакция | Доля пациентов, % | |||
| Гефитиниб | Плацебо | |||
| Все степени тяжести | Степени тяжести 3 и 4 | Все степени тяжести | Степени тяжести 3 и 4 | |
| Увеличение уровня АЛТ1 | 382 | 2,4 | 232 | 1,43 |
| Увеличение уровня АСТ1 | 404 | 2 | 254 | 1,35 |
| Протеинурия | 35 | 4,7 | 31 | 3,3 |
1 Пациенты были допущены к участию в клиническом исследовании с лабораторными значениями АЛТ или АСТ 1-й или 2-й степени по сTCAE (общие терминологические критерии для оценки нежелательных явлений).
2 14% пациентов, получавших гефитиниб, и 10% пациентов, получавших плацебо, имели уровень АЛТ 1-й или 2-й степени на исходном уровне.
3 0,2% пациентов, принимавших плацебо, имели 3-ю степень тяжести.
4 15% пациентов, принимавших гефитиниб, и 12% пациентов, получавших плацебо, имели уровень АСТ 1-й или 2-й степени на исходном уровне.
5 0,4% пациентов, принимавших плацебо, имели уровень АСТ 3-й степени на исходном уровне.
При применении гефитиниба в исследованиях НМРЛ (исследование 2. исследование 3 и исследование 4) были зарегистрированы следующие побочные реакции. которые не перечислены выше: тошнота (18%). астения (17%). лихорадка (9%). алопеция (4,7%). кровотечение (включая носовое кровотечение и гематурию) (4,3%). сухость во рту (2%). обезвоживание (1,8%). повышение уровня креатинина в крови (1,5%). аллергические реакции. включая ангионевротический отек и крапивницу (1,1%). синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (0,2%) и панкреатит (0,1%).
Опыт пострегистрационных наблюдений.
В пострегистрационный период применения гефитиниба были выявлены приведенные ниже побочные реакции. В связи с тем что сообщения об этих реакциях поступали в добровольном порядке от популяции неустановленного размера. не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием гефитиниба.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Цистит, геморрагический цистит.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Кожный васкулит.
Побочные эффекты Hexaphosphamide.
Угнетение кроветворения (лейкопения. тромбопения. эритроцитопения). головная боль. тошнота. рвота.Побочные эффекты Hexamethonium benzosulfonate.
Со стороны нервной системы и органов чувств. Общая слабость, головокружение, ухудшение памяти, угнетение дыхания, нарушение аккомодации глаза.Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): ортостатическая гипотензия, тахикардия, кардиалгия.
Со стороны органов ЖКТ. Сухость во рту, атония кишечника, запор.
Со стороны мочеполовой системы. Атония мочевого пузыря, задержка мочеиспускания.