Active ingredients
- Alirocumab (150 мг)
Pharmacological Group
ATX code
C10AX14 Алирокумаб.
Used in the treatment of
Composition
| Раствор для подкожного введения | 1 шприц/шприц-ручка |
| активное вещество: | |
| алирокумаб | 75/150 мг |
| вспомогательные вещества: L-гистидин и L-гистидина гидрохлорида моногидрат; сахароза; полисорбат 20; вода для инъекций |
Description of the dosage form
Прозрачная или слегка опалесцирующая, бесцветная или желтоватого цвета жидкость.
Раствор для подкожного введения, 75 мг/мл и 150 мг/мл.
Пралуэнт, 75 мг/мл, 150 мг/мл, в предварительно заполненных шприцах. По 1 мл в одноразовом шприце из прозрачного стекла (тип I) с уплотнителем из бромбутила и снабженном несъемной иглой из нержавеющей стали, защищенном колпачком из мягкого полимера. По 1 шприцу в пластиковый блистере с покрытием. По 1 блистеру или по 2 соединенных блистера или по 3 пары соединенных блистеров с листком-вкладышем помещают в картонную пачку.
Пралуэнт, 75 мг/мл, 150 мг/мл, в предварительно заполненных шприц-ручках. По 1 мл в одноразовом шприце из прозрачного стекла (тип I) с уплотнителем из бромбутила и снабженном несъемной иглой из нержавеющей стали, защищенной колпачком из мягкого полимера. По 1 шприцу помещают в одноразовую шприц-ручку. По 1, 2 или 6 шприц-ручек с листком-вкладышем помещают в картонную пачку, снабженную фиксатором.
Пралуэнт, 150 мг/мл, в предварительно заполненных шприц-ручках. По 2 мл в одноразовом шприце из прозрачного стекла (тип I) с уплотнителем из бромбутила и снабженном несъемной иглой из нержавеющей стали, защищенной колпачком из мягкого полимера. По 1 шприцу помещают в одноразовую шприц-ручку. По 1 или 3 шприц-ручки с листком-вкладышем помещают в картонную пачку, снабженную фиксатором.
Раствор для подкожного введения, 75 мг/мл и 150 мг/мл.
Пралуэнт, 75 мг/мл, 150 мг/мл, в предварительно заполненных шприцах. По 1 мл в одноразовом шприце из прозрачного стекла (тип I) с уплотнителем из бромбутила и снабженном несъемной иглой из нержавеющей стали, защищенном колпачком из мягкого полимера. По 1 шприцу в пластиковый блистере с покрытием. По 1 блистеру или по 2 соединенных блистера или по 3 пары соединенных блистеров с листком-вкладышем помещают в картонную пачку.
Пралуэнт, 75 мг/мл, 150 мг/мл, в предварительно заполненных шприц-ручках. По 1 мл в одноразовом шприце из прозрачного стекла (тип I) с уплотнителем из бромбутила и снабженном несъемной иглой из нержавеющей стали, защищенной колпачком из мягкого полимера. По 1 шприцу помещают в одноразовую шприц-ручку. По 1, 2 или 6 шприц-ручек с листком-вкладышем помещают в картонную пачку, снабженную фиксатором.
Пралуэнт, 150 мг/мл, в предварительно заполненных шприц-ручках. По 2 мл в одноразовом шприце из прозрачного стекла (тип I) с уплотнителем из бромбутила и снабженном несъемной иглой из нержавеющей стали, защищенной колпачком из мягкого полимера. По 1 шприцу помещают в одноразовую шприц-ручку. По 1 или 3 шприц-ручки с листком-вкладышем помещают в картонную пачку, снабженную фиксатором.
Pharmacological action
Фармакологическое действие -.
Гиполипидемическое.
Гиполипидемическое.
Pharmacodynamics
Алирокумаб является полностью человеческим моноклональным антителом (изотип IgG1), мишенью которого является фермент пропротеиновая конвертаза субтилизин-кексин типа 9 (PCSK9). Алирокумаб производится с помощью технологии рекомбинантной ДНК с использованием суспензионной культуры клеток яичника китайского хомячка.
Алирокумаб имеет молекулярную массу приблизительно 146 кДа.
Механизм действия. PCSK9 связывается с рецепторами ЛПНП (Р-ЛПНП) на поверхности гепатоцитов, способствуя деградации Р-ЛПНП в печени. Р-ЛПНП являются главными рецепторами, которые выводят из системного кровотока циркулирующие ЛПНП, поэтому уменьшение количества Р-ЛПНП при связывании их с PCSK9 приводит к повышению концентрации Хс-ЛПНП в крови. Ингибируя связывание PCSK9 с Р-ЛПНП, алирокумаб увеличивает количество Р-ЛПНП для выведения ЛПНП, снижая таким образом концентрации Хс-ЛПНП в крови.
Р-ЛПНП также связывают богатые триглицеридами (ТГ) ремнантные ЛПОНП и липопротеины промежуточной плотности (ЛППП). Поэтому лечение алирокумабом может снижать концентрации этих ремнантных липопротеинов, о чем свидетельствует снижение аполипопротеина В (апо В), Хс липопротеинов, не являющихся липопротеинами высокой плотности (Хс-ЛПнеВП) и ТГ. Алирокумаб также снижает концентрацию липопротеина А (ЛП(а), являющегося формой ЛПНП, которая связаны с апо А. Однако было показано, что Р-ЛПНП имеют низкую аффинность к ЛП(а), в связи с чем точный механизм, с помощью которого алирокумаб снижает ЛП(а), полностью не установлен.
Генетические исследования.
В генетических исследованиях, проведенных у человека, были выявлены разновидности гена PCSK9 с мутациями потери или повышения функции. У пациентов с одним аллелем PCSK9 с мутацией потери функции отмечались более низкие концентрации Хс-ЛПНП, которые коррелировали со значительно более низкой частотой развития ИБС. У некоторых пациентов были выявлены мутации потери функции в двух аллелях, и у них отмечались очень низкие концентрации Хс-ЛПНП в крови с концентрациями в крови Хс-ЛПВП и ТГ в нормальном диапазоне. Наоборот, мутации повышения функции в гене PCSK9 были выявлены у пациентов с повышенными концентрациями Хс-ЛПНП в крови и клиническим диагнозом семейной гиперхолестеринемии.
Наблюдательный анализ показал, что без лечения концентрации Хс-ЛПНП в крови у пациентов с мутациями повышения функции в гене PCSK9 находились в диапазоне, подобном наблюдавшемуся у пациентов с более часто встречающимися мутациями, вызывающими гетерозиготную форму семейной гиперхолестеринемии (такими как мутации в гене Р-ЛПНП), демонстрируя центральную роль фермента PCSK9 в метаболизме Хс-ЛПНП и его концентрациях в крови. В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (продолжительностью 14 нед) 13 пациентов с гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии, связанной с мутацией повышения функции в гене PCSK9, были рандомизированы в 2 группы: группу, получающую алирокумаб в дозе 150 мг 1 раз в 2 нед, и группу, получающую плацебо.
Среднее значение концентрации Хс-ЛПНП в крови составляло 151,5 мг/дл. На 2-й нед лечения среднее значение снижения исходной концентрации Хс-ЛПНП в крови составило 62,5% в группе пациентов, получавших алирокумаб, по сравнению с 8,8% у пациентов, получавших плацебо. На 8-й нед лечения среднее значение снижения концентрации Хс-ЛПНП в крови от исходного значения у всех пациентов, получавших алирокумаб, составило 72,4%.
Фармакодинамические свойства.
Алирокумаб является полностью человеческим моноклональным антителом, которое подавляет активность PCSK9 как в исследованиях in vitro >in vitro, так и в системах моделей in vivo >in vivo. Большое количество исследований, проведенных у человека и животных, продемонстрировали центральную роль, которую играют повышенные концентрации Хс-ЛПНП в крови в возникновении и прогрессировании атеросклероза. Другие липопротеины, содержащие апо В-100, особенно богатые триглицеридами ремнантные липопротеины (образовавшиеся из ЛПОНП и ЛППП) и ЛП(а), также считаются способствующими развитию атеросклероза. Однако проведенные до настоящего времени исследования не выявили независимого влияния снижения концентраций этих липопротеинов на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность.
В исследованиях in vitro >in vitro алирокумаб не индуцировал антителозависимую клеточноопосредованную токсичность и комплементзависимую цитотоксичность (Fc-опосредованную эффекторную функцию), как в присутствии, так и в отсутствии PCSK9. У алирокумаба, связанного с PCSK9, не наблюдалось образования нерастворимых иммунных комплексов, способных связывать протеины комплемента.
Клиническая эффективность/клинические исследования при первичной гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемии.
Резюме клинических исследований III фазы с использованием режима дозирования 75 и/или 150 мг каждые 2 нед (Q2W). Эффективность алирокумаба была изучена в 10 исследованиях III фазы (5 плацебо-контролируемых и 5 эзетимиб-контролируемых исследований), включавших 5296 рандомизированных пациентов с гиперхолестеринемией (несемейной и гетерозиготной формой семейной) или смешанной гиперлипидемией, из них 3188 пациентов были рандомизированы для приема алирокумаба. Три из этих 10 исследований были проведены исключительно у пациентов с гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии. Большинство пациентов принимали одновременно липидмодифицирующую терапию, состоящую из максимально переносимых доз статинов в сочетании или без сочетания с другими липидмодифицирующими видами лечения и имели высокий и очень высокий сердечно-сосудистый риск. Два исследования были проведены у пациентов, которые не получали одновременно статины, включая одно исследование у пациентов с документированной непереносимостью статинов.
Два исследования (LONG TERM и HIGH FH), включающие в общей сложности 2416 пациентов, были проведены только с дозой 150 мг 1 раз в 2 нед. Восемь исследований были проведены с дозой 75 мг 1 раз в 2 нед, и критерием для повышения дозы до 150 мг 1 раз в 2 нед на 12-й нед было недостижение пациентами целевого значения концентрации Хс-ЛПНП в крови, основанного на степени их сердечно-сосудистого риска на 8-й нед лечения.
Главной конечной точкой эффективности во всех клинических исследованиях III фазы было среднее значение снижения концентрации Хс-ЛПНП в крови на 24-й нед по сравнению с плацебо и эзетимибом. Все указанные исследования достигли своей главной конечной точки.
В целом применение алирокумаба приводило также к статистически значимо большему значению процента снижения концентраций общего Хс (ОХ), Хс-ЛПнеВП, апо в и ЛП(а) по сравнению с плацебо/эзетимибом, независимо от того получали или нет пациенты статины. Алирокумаб также снижал концентрации ТГ и увеличивал концентрации Хс-ЛПВП и апо А-1 по сравнению с плацебо.
Результаты по эффективности были единообразными у пациентов с гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии, без гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии, у пациентов со смешанной дислипидемией и пациентов с сахарным диабетом. Снижение концентраций Хс-ЛПНП в крови было единообразным, независимо от того, принимались или не принимались пациентами одновременно статины, и от доз последних.
После прекращения введения алирокумаба не наблюдалось синдрома отмены и концентрация Хс-ЛПНП в крови постепенно возвращалась к исходным показателям.
Результаты оценки влияния на сердечно-сосудистые события. В заранее запланированном объединенном анализе данных исследований III фазы у 110 пациентов (3,5%) в группе алирокумаба и у 53 пациентов (3%) в контрольной группе (плацебо или активный контроль) наблюдались следующие, подтвержденные экспертизой, сердечно-сосудистые события, развившиеся во время лечения: смерть, связанная с ИБС, инфаркт миокарда, ишемический инсульт, нестабильная стенокардия, потребовавшая госпитализации, госпитализация по поводу ХСН и реваскуляризация.
Подтвержденные большие нежелательные сердечно-сосудистые события (БНССС), включавшие смерть от ИБС, инфаркт миокарда, ишемический инсульт или нестабильную стенокардию, требующую госпитализации, наблюдались у 52 из 3182 пациентов (1,6%) в группе алирокумаба и у 33 из 1792 пациентов (1,8%) в контрольной группе (плацебо и активный контроль).
В заранее запланированном анализе исследования LONG TERM подтвержденные экспертизой сердечно-сосудистые события, развившиеся во время лечения, наблюдались у 72 из 1550 пациентов (4,6%) в группе алирокумаба и у 40 из 788 пациентов (5,1%) в группе плацебо; подтвержденные экспертизой БНССС наблюдались у 27 из 1550 пациентов (1,7%) в группе алирокумаба и у 26 из 788 пациентов (3,3%) в группе плацебо. Относительный риск (ОР) рассчитывали ретроспективно; для всех сердечно-сосудистых событий ОР = 0,91 (95% ДИ: 0,62-1,34); для БНССС ОР = 0,52 (95% ДИ: 0,31-0,9).
Смерть от всех причин. В клинических исследованиях III фазы смерть от всех причин составляла 0,6% (20 из 3182 пациентов) в группе алирокумаба и 0,9% (17 из 1792 пациентов) в контрольной группе. Главной причиной смертельных исходов были сердечно-сосудистые события.
Исследование сHOICE I с использованием режима дозирования 300 мг каждые 4 нед (Q4W). Исследование сHOICE I - многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое 48-недельное исследование, которое включало 540 пациентов, получающих максимально переносимую дозу статина с или без другой липидмодифицирующей терапии, и 252 пациента, не получавших статины. Пациенты были случайным образом распределены в группы лечения алирокумабом в дозе 300 мг Q4W, алирокумабом в дозе 75 мг Q2W или плацебо. 71,6% пациентов относились к категориям высокого или очень высокого сердечно-сосудистого риска. Все пациенты не имели целевых значений Хс-ЛПНП при включении в исследование. В группах алирокумаба доза могла быть скорректирована до 150 мг Q2W на 12-й нед у пациентов с сохраняющимся уровнем Хс-ЛПНП ≥70 мг/дл или ≥100 мг/дл в зависимости от их степени сердечно-сосудистого риска или у пациентов, у которых не отмечалось уменьшение Хс-ЛПНП на 30% от исходного уровня.
В когорте пациентов, принимавших статины, средняя исходная концентрация Хс-ЛПНП составила 112,7 мг/дл. На 12-й нед среднее процентное изменение от исходных значений Хс-ЛПНП в группе алирокумаба 300 мг Q4W составило −55,3% по сравнению с +1,1% для плацебо, при этом 77,3% пациентов, получавших алирокумаб 300 мг Q4W, достигли концентрации Хс-ЛПНП <70 мг/дл по сравнению с 9,3% в группе плацебо.
Увеличение дозы алирокумаба до 150 мг Q2W на 12-й нед потребовалось у 19,3% пациентов этой когорты. На 24-й нед среднее процентное изменение от исходных значений Хс-ЛПНП в группе алирокумаба 300 мг Q4W/150 мг Q2W составило −58,8% по сравнению с −0,1% для плацебо.
В когорте пациентов, не получавших сопутствующей терапии статинами, средняя исходная концентрация Хс-ЛПНП составляла 142,1 мг/дл. На 12-й нед среднее процентное изменение Хс-ЛПНП от исходного значения в группе алирокумаба 300 мг Q4W составило −58,4% по сравнению с +0,3% для группы плацебо, при этом 65,2% пациентов, получавших алирокумаб 300 мг Q4W, достигли концентрации Хс-ЛПНП <70 мг/дл по сравнению с 2,8% в группе плацебо. Увеличение дозы алирокумаба до 150 мг Q2W на 12-й нед потребовалось у 14,7% пациентов этой когорты. На 24-й нед среднее процентное изменение от исходных значений Хс-ЛПНП в группе алирокумаба 300 мг Q4W/150 мг Q2W составило −52,7% по сравнению с −0,3% для группы плацебо. В обеих когортах пациентов различие по сравнению с плацебо было статистически значимым на 24-й нед для всех параметров липидного обмена, за исключением апо А-1 в подгруппе пациентов, принимавших статины.
Исследование ESCAPE (с участием пациентов, получающих ЛПНП-аферез).
Многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое 18-недельное исследование включало 62 пациентов с гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии (41 пациент в группе алирокумаба и 21 пациент в группе плацебо), которым проводился ЛПНП-аферез еженедельно или каждые 2 нед. С 1-й по 6-ю неделю пациенты получали лечение алирокумабом в дозе 150 мг каждые 2 нед или плацебо, им также проводился ЛПНП-аферез с фиксированной частотой в соответствии с принятой индивидуальной схемой афереза до включения в исследование. Решение о том, требуется ли пациенту проведение афереза или нет, принималось с 7-й по 18-ю неделю на основании эффекта лечения у каждого пациента. К 6-й неделе средний процент изменения концентрации ХС-ЛПНП относительно исходного значения составил −53,7% в группе применения алирокумаба по сравнению с 1,6% в группе применения плацебо (p <0,0001). С 7-й по 18-ю неделю было отмечено уменьшение стандартизованной частоты проведения афереза на 50% (p <0,0001) в группе алирокумаба по сравнению с группой плацебо. Лечение аферезом было отменено у 11 из 41 пациента (26,8%) в группе алирокумаба, и у 27 из 41 пациента (65,8%) удалось избежать проведения по меньшей мере половины процедур. В группе плацебо ни у одного из пациентов лечение аферезом не было отменено полностью, и лишь у 2 из 21 пациента (9,5%) удалось избежать проведения по меньшей мере половины процедур.
Клиническая эффективность и безопасность при профилактике сердечно-сосудистых событий.
Исследование ODYSSEY OUTCOMES. Многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, включавшее 18924 взрослых пациента (9462 пациента, получавших алирокумаб, 9462 пациента, получавших плацебо), которые перенесли острый коронарный синдром (34,6% - инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST; 48,6% - инфаркт миокарда без подъема сегмента ST; 16,8% - нестабильная стенокардия) за 4-52 нед до рандомизации и получали либо высокоинтенсивную терапию статинами (аторвастатин 40 или 80 мг; или розувастатин 20 или 40 мг) ± другая липидмодифицирующая терапия, либо максимально переносимые дозы указанных статинов ± другая липидмодифицирующая терапия. Все пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 в группы алирокумаба в дозе 75 мг Q2W или плацебо Q2W. Начиная со 2-го мес у пациентов с уровнем Хс-ЛПНП ≥50 мг/дл (1,29 ммоль /л) дозу алирокумаба увеличивали до 150 мг Q2W. В дальнейшем, если у пациентов, получавших алирокумаб в дозе 150 мг Q2W, регистрировалось 2 последовательных значения Хс-ЛПНП ниже 25 мг/дл (0,65 ммоль/л), дозу препарата снижали до 75 мг Q2W. Пациенты, получавшие препарат в дозе 75 мг Q2W, у которых регистрировались два последовательных значения Хс-ЛПНП ниже 15 мг/дл (0,39 ммоль/л), переводились в заслепленном режиме на плацебо. Примерно у 2615 (27,7%) из 9451 пациента, получавших алирокумаб, потребовалась коррекция дозы до 150 мг Q2W. В дальнейшем у 805 (30,8%) из этих 2615 пациентов доза была снижена до 75 мг Q2W. В целом 730 (7,7%) из 9451 пациентов в группе алирокумаба перешли на плацебо. Средняя продолжительность наблюдения в исследовании составила 33 мес. При рандомизации большинство пациентов (88,8%) получали высокоинтенсивную терапию статинами ± другая липидмодифицирующая терапия.
Алирокумаб значимо снижал риск первичной комбинированной конечной точки - время до первого БНССС, включая смерть от ИБС, нефатальный инфаркт миокарда, фатальный и нефатальный ишемический инсульт или нестабильную стенокардию, потребовавшую госпитализации (ОР 0,85; 95% ДИ: 0,78-0,93; р=0,0003).
Кроме этого, алирокумаб значимо снижал риск следующих комбинированных конечных точек: большие коронарные события (смерть от ИБС или инфаркт миокарда); коронарные события (большие коронарные события, нестабильная стенокардия, требующая госпитализации, или процедура коронарной реваскуляризации, связанная с ишемией); сердечно-сосудистые события (сердечно-сосудистая смерть, любое нефатальное коронарное событие или нефатальный ишемический инсульт); а также комбинированной конечной точки, включающей смерть от всех причин, нефатальный инфаркт миокарда или нефатальный ишемический инсульт.
Терапия алирокумабом была ассоциирована со снижением риска смерти от всех причин (ОР 0,85; 95% ДИ: 0,73-0,98; р=0,0261 (не скорректировано для множественных сравнений).
Нейрокогнитивные функции. В 96-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании оценивалось влияние алирокумаба на нейрокогнитивные функции у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией или несемейной гиперхолестеринемией при высоком или очень высоком сердечно-сосудистом риске. В течение 96 нед лечения алирокумаб не оказывал влияния на нейрокогнитивные функции. Процент пациентов с нейрокогнитивными расстройствами был низким в группах лечения алирокумабом (1,3%) и сопоставим с плацебо (1,7%). Никаких проблем безопасности, связанных с нейрокогнитивной функцией, не наблюдалось у пациентов, получавших алирокумаб, у которых были два последовательных значения Хс-ЛПНП <25 мг/дл или <15 мг/дл в период лечения.
Дети. 48-недельное открытое исследование было проведено для оценки эффективности и безопасности алирокумаба 75 мг 1 раз в 2 недели (масса тела <50 кг) или 150 мг 1 раз в 2 нед (масса тела ≥50 кг) у 18 педиатрических пациентов (от 8 до 17 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в дополнение к фоновой терапии. Пациенты получали алирокумаб 75 или 150 мг 1 раз в 2 нед без корректировки дозы до 12-й нед. Средний исходный уровень Хс-ЛПНП составлял 373 мг/дл. Среднее процентное изменение от исходного уровня Хс-ЛПНП к 12-й нед составлял -4,1% (95% ДИ: от -23,1% до 14,9%) в популяции ITT (n=18) и был связан с высокой вариабельностью реакции на снижение Хс-ЛПНП.
Алирокумаб имеет молекулярную массу приблизительно 146 кДа.
Механизм действия. PCSK9 связывается с рецепторами ЛПНП (Р-ЛПНП) на поверхности гепатоцитов, способствуя деградации Р-ЛПНП в печени. Р-ЛПНП являются главными рецепторами, которые выводят из системного кровотока циркулирующие ЛПНП, поэтому уменьшение количества Р-ЛПНП при связывании их с PCSK9 приводит к повышению концентрации Хс-ЛПНП в крови. Ингибируя связывание PCSK9 с Р-ЛПНП, алирокумаб увеличивает количество Р-ЛПНП для выведения ЛПНП, снижая таким образом концентрации Хс-ЛПНП в крови.
Р-ЛПНП также связывают богатые триглицеридами (ТГ) ремнантные ЛПОНП и липопротеины промежуточной плотности (ЛППП). Поэтому лечение алирокумабом может снижать концентрации этих ремнантных липопротеинов, о чем свидетельствует снижение аполипопротеина В (апо В), Хс липопротеинов, не являющихся липопротеинами высокой плотности (Хс-ЛПнеВП) и ТГ. Алирокумаб также снижает концентрацию липопротеина А (ЛП(а), являющегося формой ЛПНП, которая связаны с апо А. Однако было показано, что Р-ЛПНП имеют низкую аффинность к ЛП(а), в связи с чем точный механизм, с помощью которого алирокумаб снижает ЛП(а), полностью не установлен.
Генетические исследования.
В генетических исследованиях, проведенных у человека, были выявлены разновидности гена PCSK9 с мутациями потери или повышения функции. У пациентов с одним аллелем PCSK9 с мутацией потери функции отмечались более низкие концентрации Хс-ЛПНП, которые коррелировали со значительно более низкой частотой развития ИБС. У некоторых пациентов были выявлены мутации потери функции в двух аллелях, и у них отмечались очень низкие концентрации Хс-ЛПНП в крови с концентрациями в крови Хс-ЛПВП и ТГ в нормальном диапазоне. Наоборот, мутации повышения функции в гене PCSK9 были выявлены у пациентов с повышенными концентрациями Хс-ЛПНП в крови и клиническим диагнозом семейной гиперхолестеринемии.
Наблюдательный анализ показал, что без лечения концентрации Хс-ЛПНП в крови у пациентов с мутациями повышения функции в гене PCSK9 находились в диапазоне, подобном наблюдавшемуся у пациентов с более часто встречающимися мутациями, вызывающими гетерозиготную форму семейной гиперхолестеринемии (такими как мутации в гене Р-ЛПНП), демонстрируя центральную роль фермента PCSK9 в метаболизме Хс-ЛПНП и его концентрациях в крови. В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (продолжительностью 14 нед) 13 пациентов с гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии, связанной с мутацией повышения функции в гене PCSK9, были рандомизированы в 2 группы: группу, получающую алирокумаб в дозе 150 мг 1 раз в 2 нед, и группу, получающую плацебо.
Среднее значение концентрации Хс-ЛПНП в крови составляло 151,5 мг/дл. На 2-й нед лечения среднее значение снижения исходной концентрации Хс-ЛПНП в крови составило 62,5% в группе пациентов, получавших алирокумаб, по сравнению с 8,8% у пациентов, получавших плацебо. На 8-й нед лечения среднее значение снижения концентрации Хс-ЛПНП в крови от исходного значения у всех пациентов, получавших алирокумаб, составило 72,4%.
Фармакодинамические свойства.
Алирокумаб является полностью человеческим моноклональным антителом, которое подавляет активность PCSK9 как в исследованиях in vitro >in vitro, так и в системах моделей in vivo >in vivo. Большое количество исследований, проведенных у человека и животных, продемонстрировали центральную роль, которую играют повышенные концентрации Хс-ЛПНП в крови в возникновении и прогрессировании атеросклероза. Другие липопротеины, содержащие апо В-100, особенно богатые триглицеридами ремнантные липопротеины (образовавшиеся из ЛПОНП и ЛППП) и ЛП(а), также считаются способствующими развитию атеросклероза. Однако проведенные до настоящего времени исследования не выявили независимого влияния снижения концентраций этих липопротеинов на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность.
В исследованиях in vitro >in vitro алирокумаб не индуцировал антителозависимую клеточноопосредованную токсичность и комплементзависимую цитотоксичность (Fc-опосредованную эффекторную функцию), как в присутствии, так и в отсутствии PCSK9. У алирокумаба, связанного с PCSK9, не наблюдалось образования нерастворимых иммунных комплексов, способных связывать протеины комплемента.
Клиническая эффективность/клинические исследования при первичной гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемии.
Резюме клинических исследований III фазы с использованием режима дозирования 75 и/или 150 мг каждые 2 нед (Q2W). Эффективность алирокумаба была изучена в 10 исследованиях III фазы (5 плацебо-контролируемых и 5 эзетимиб-контролируемых исследований), включавших 5296 рандомизированных пациентов с гиперхолестеринемией (несемейной и гетерозиготной формой семейной) или смешанной гиперлипидемией, из них 3188 пациентов были рандомизированы для приема алирокумаба. Три из этих 10 исследований были проведены исключительно у пациентов с гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии. Большинство пациентов принимали одновременно липидмодифицирующую терапию, состоящую из максимально переносимых доз статинов в сочетании или без сочетания с другими липидмодифицирующими видами лечения и имели высокий и очень высокий сердечно-сосудистый риск. Два исследования были проведены у пациентов, которые не получали одновременно статины, включая одно исследование у пациентов с документированной непереносимостью статинов.
Два исследования (LONG TERM и HIGH FH), включающие в общей сложности 2416 пациентов, были проведены только с дозой 150 мг 1 раз в 2 нед. Восемь исследований были проведены с дозой 75 мг 1 раз в 2 нед, и критерием для повышения дозы до 150 мг 1 раз в 2 нед на 12-й нед было недостижение пациентами целевого значения концентрации Хс-ЛПНП в крови, основанного на степени их сердечно-сосудистого риска на 8-й нед лечения.
Главной конечной точкой эффективности во всех клинических исследованиях III фазы было среднее значение снижения концентрации Хс-ЛПНП в крови на 24-й нед по сравнению с плацебо и эзетимибом. Все указанные исследования достигли своей главной конечной точки.
В целом применение алирокумаба приводило также к статистически значимо большему значению процента снижения концентраций общего Хс (ОХ), Хс-ЛПнеВП, апо в и ЛП(а) по сравнению с плацебо/эзетимибом, независимо от того получали или нет пациенты статины. Алирокумаб также снижал концентрации ТГ и увеличивал концентрации Хс-ЛПВП и апо А-1 по сравнению с плацебо.
Результаты по эффективности были единообразными у пациентов с гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии, без гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии, у пациентов со смешанной дислипидемией и пациентов с сахарным диабетом. Снижение концентраций Хс-ЛПНП в крови было единообразным, независимо от того, принимались или не принимались пациентами одновременно статины, и от доз последних.
После прекращения введения алирокумаба не наблюдалось синдрома отмены и концентрация Хс-ЛПНП в крови постепенно возвращалась к исходным показателям.
Результаты оценки влияния на сердечно-сосудистые события. В заранее запланированном объединенном анализе данных исследований III фазы у 110 пациентов (3,5%) в группе алирокумаба и у 53 пациентов (3%) в контрольной группе (плацебо или активный контроль) наблюдались следующие, подтвержденные экспертизой, сердечно-сосудистые события, развившиеся во время лечения: смерть, связанная с ИБС, инфаркт миокарда, ишемический инсульт, нестабильная стенокардия, потребовавшая госпитализации, госпитализация по поводу ХСН и реваскуляризация.
Подтвержденные большие нежелательные сердечно-сосудистые события (БНССС), включавшие смерть от ИБС, инфаркт миокарда, ишемический инсульт или нестабильную стенокардию, требующую госпитализации, наблюдались у 52 из 3182 пациентов (1,6%) в группе алирокумаба и у 33 из 1792 пациентов (1,8%) в контрольной группе (плацебо и активный контроль).
В заранее запланированном анализе исследования LONG TERM подтвержденные экспертизой сердечно-сосудистые события, развившиеся во время лечения, наблюдались у 72 из 1550 пациентов (4,6%) в группе алирокумаба и у 40 из 788 пациентов (5,1%) в группе плацебо; подтвержденные экспертизой БНССС наблюдались у 27 из 1550 пациентов (1,7%) в группе алирокумаба и у 26 из 788 пациентов (3,3%) в группе плацебо. Относительный риск (ОР) рассчитывали ретроспективно; для всех сердечно-сосудистых событий ОР = 0,91 (95% ДИ: 0,62-1,34); для БНССС ОР = 0,52 (95% ДИ: 0,31-0,9).
Смерть от всех причин. В клинических исследованиях III фазы смерть от всех причин составляла 0,6% (20 из 3182 пациентов) в группе алирокумаба и 0,9% (17 из 1792 пациентов) в контрольной группе. Главной причиной смертельных исходов были сердечно-сосудистые события.
Исследование сHOICE I с использованием режима дозирования 300 мг каждые 4 нед (Q4W). Исследование сHOICE I - многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое 48-недельное исследование, которое включало 540 пациентов, получающих максимально переносимую дозу статина с или без другой липидмодифицирующей терапии, и 252 пациента, не получавших статины. Пациенты были случайным образом распределены в группы лечения алирокумабом в дозе 300 мг Q4W, алирокумабом в дозе 75 мг Q2W или плацебо. 71,6% пациентов относились к категориям высокого или очень высокого сердечно-сосудистого риска. Все пациенты не имели целевых значений Хс-ЛПНП при включении в исследование. В группах алирокумаба доза могла быть скорректирована до 150 мг Q2W на 12-й нед у пациентов с сохраняющимся уровнем Хс-ЛПНП ≥70 мг/дл или ≥100 мг/дл в зависимости от их степени сердечно-сосудистого риска или у пациентов, у которых не отмечалось уменьшение Хс-ЛПНП на 30% от исходного уровня.
В когорте пациентов, принимавших статины, средняя исходная концентрация Хс-ЛПНП составила 112,7 мг/дл. На 12-й нед среднее процентное изменение от исходных значений Хс-ЛПНП в группе алирокумаба 300 мг Q4W составило −55,3% по сравнению с +1,1% для плацебо, при этом 77,3% пациентов, получавших алирокумаб 300 мг Q4W, достигли концентрации Хс-ЛПНП <70 мг/дл по сравнению с 9,3% в группе плацебо.
Увеличение дозы алирокумаба до 150 мг Q2W на 12-й нед потребовалось у 19,3% пациентов этой когорты. На 24-й нед среднее процентное изменение от исходных значений Хс-ЛПНП в группе алирокумаба 300 мг Q4W/150 мг Q2W составило −58,8% по сравнению с −0,1% для плацебо.
В когорте пациентов, не получавших сопутствующей терапии статинами, средняя исходная концентрация Хс-ЛПНП составляла 142,1 мг/дл. На 12-й нед среднее процентное изменение Хс-ЛПНП от исходного значения в группе алирокумаба 300 мг Q4W составило −58,4% по сравнению с +0,3% для группы плацебо, при этом 65,2% пациентов, получавших алирокумаб 300 мг Q4W, достигли концентрации Хс-ЛПНП <70 мг/дл по сравнению с 2,8% в группе плацебо. Увеличение дозы алирокумаба до 150 мг Q2W на 12-й нед потребовалось у 14,7% пациентов этой когорты. На 24-й нед среднее процентное изменение от исходных значений Хс-ЛПНП в группе алирокумаба 300 мг Q4W/150 мг Q2W составило −52,7% по сравнению с −0,3% для группы плацебо. В обеих когортах пациентов различие по сравнению с плацебо было статистически значимым на 24-й нед для всех параметров липидного обмена, за исключением апо А-1 в подгруппе пациентов, принимавших статины.
Исследование ESCAPE (с участием пациентов, получающих ЛПНП-аферез).
Многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое 18-недельное исследование включало 62 пациентов с гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии (41 пациент в группе алирокумаба и 21 пациент в группе плацебо), которым проводился ЛПНП-аферез еженедельно или каждые 2 нед. С 1-й по 6-ю неделю пациенты получали лечение алирокумабом в дозе 150 мг каждые 2 нед или плацебо, им также проводился ЛПНП-аферез с фиксированной частотой в соответствии с принятой индивидуальной схемой афереза до включения в исследование. Решение о том, требуется ли пациенту проведение афереза или нет, принималось с 7-й по 18-ю неделю на основании эффекта лечения у каждого пациента. К 6-й неделе средний процент изменения концентрации ХС-ЛПНП относительно исходного значения составил −53,7% в группе применения алирокумаба по сравнению с 1,6% в группе применения плацебо (p <0,0001). С 7-й по 18-ю неделю было отмечено уменьшение стандартизованной частоты проведения афереза на 50% (p <0,0001) в группе алирокумаба по сравнению с группой плацебо. Лечение аферезом было отменено у 11 из 41 пациента (26,8%) в группе алирокумаба, и у 27 из 41 пациента (65,8%) удалось избежать проведения по меньшей мере половины процедур. В группе плацебо ни у одного из пациентов лечение аферезом не было отменено полностью, и лишь у 2 из 21 пациента (9,5%) удалось избежать проведения по меньшей мере половины процедур.
Клиническая эффективность и безопасность при профилактике сердечно-сосудистых событий.
Исследование ODYSSEY OUTCOMES. Многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, включавшее 18924 взрослых пациента (9462 пациента, получавших алирокумаб, 9462 пациента, получавших плацебо), которые перенесли острый коронарный синдром (34,6% - инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST; 48,6% - инфаркт миокарда без подъема сегмента ST; 16,8% - нестабильная стенокардия) за 4-52 нед до рандомизации и получали либо высокоинтенсивную терапию статинами (аторвастатин 40 или 80 мг; или розувастатин 20 или 40 мг) ± другая липидмодифицирующая терапия, либо максимально переносимые дозы указанных статинов ± другая липидмодифицирующая терапия. Все пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 в группы алирокумаба в дозе 75 мг Q2W или плацебо Q2W. Начиная со 2-го мес у пациентов с уровнем Хс-ЛПНП ≥50 мг/дл (1,29 ммоль /л) дозу алирокумаба увеличивали до 150 мг Q2W. В дальнейшем, если у пациентов, получавших алирокумаб в дозе 150 мг Q2W, регистрировалось 2 последовательных значения Хс-ЛПНП ниже 25 мг/дл (0,65 ммоль/л), дозу препарата снижали до 75 мг Q2W. Пациенты, получавшие препарат в дозе 75 мг Q2W, у которых регистрировались два последовательных значения Хс-ЛПНП ниже 15 мг/дл (0,39 ммоль/л), переводились в заслепленном режиме на плацебо. Примерно у 2615 (27,7%) из 9451 пациента, получавших алирокумаб, потребовалась коррекция дозы до 150 мг Q2W. В дальнейшем у 805 (30,8%) из этих 2615 пациентов доза была снижена до 75 мг Q2W. В целом 730 (7,7%) из 9451 пациентов в группе алирокумаба перешли на плацебо. Средняя продолжительность наблюдения в исследовании составила 33 мес. При рандомизации большинство пациентов (88,8%) получали высокоинтенсивную терапию статинами ± другая липидмодифицирующая терапия.
Алирокумаб значимо снижал риск первичной комбинированной конечной точки - время до первого БНССС, включая смерть от ИБС, нефатальный инфаркт миокарда, фатальный и нефатальный ишемический инсульт или нестабильную стенокардию, потребовавшую госпитализации (ОР 0,85; 95% ДИ: 0,78-0,93; р=0,0003).
Кроме этого, алирокумаб значимо снижал риск следующих комбинированных конечных точек: большие коронарные события (смерть от ИБС или инфаркт миокарда); коронарные события (большие коронарные события, нестабильная стенокардия, требующая госпитализации, или процедура коронарной реваскуляризации, связанная с ишемией); сердечно-сосудистые события (сердечно-сосудистая смерть, любое нефатальное коронарное событие или нефатальный ишемический инсульт); а также комбинированной конечной точки, включающей смерть от всех причин, нефатальный инфаркт миокарда или нефатальный ишемический инсульт.
Терапия алирокумабом была ассоциирована со снижением риска смерти от всех причин (ОР 0,85; 95% ДИ: 0,73-0,98; р=0,0261 (не скорректировано для множественных сравнений).
Нейрокогнитивные функции. В 96-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании оценивалось влияние алирокумаба на нейрокогнитивные функции у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией или несемейной гиперхолестеринемией при высоком или очень высоком сердечно-сосудистом риске. В течение 96 нед лечения алирокумаб не оказывал влияния на нейрокогнитивные функции. Процент пациентов с нейрокогнитивными расстройствами был низким в группах лечения алирокумабом (1,3%) и сопоставим с плацебо (1,7%). Никаких проблем безопасности, связанных с нейрокогнитивной функцией, не наблюдалось у пациентов, получавших алирокумаб, у которых были два последовательных значения Хс-ЛПНП <25 мг/дл или <15 мг/дл в период лечения.
Дети. 48-недельное открытое исследование было проведено для оценки эффективности и безопасности алирокумаба 75 мг 1 раз в 2 недели (масса тела <50 кг) или 150 мг 1 раз в 2 нед (масса тела ≥50 кг) у 18 педиатрических пациентов (от 8 до 17 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в дополнение к фоновой терапии. Пациенты получали алирокумаб 75 или 150 мг 1 раз в 2 нед без корректировки дозы до 12-й нед. Средний исходный уровень Хс-ЛПНП составлял 373 мг/дл. Среднее процентное изменение от исходного уровня Хс-ЛПНП к 12-й нед составлял -4,1% (95% ДИ: от -23,1% до 14,9%) в популяции ITT (n=18) и был связан с высокой вариабельностью реакции на снижение Хс-ЛПНП.
Pharmacokinetics
Абсорбция. После п/к введения препарата Пралуэнт в дозе от 50 до 300 мг среднее время достижения maxCmax алирокумаба в сыворотке крови составляло 3-7 дней.
Фармакокинетика алирокумаба после однократного п/к введения в дозе 75 мг в область живота, бедра или плеча была подобной. По данным популяционного анализа фармакокинетических показателей, абсолютная биодоступность алирокумаба после п/к введения составляла 85%.
Незначительно большее (2,1-2,7-кратное), чем пропорциональное дозе, увеличение концентраций алирокумаба наблюдалось при двукратном увеличении дозы с 75 до 150 мг 1 раз в 2 нед.
Равновесное состояние достигалось после введения 2-3 доз с двукратным коэффициентом накопления.
Месячная экспозиция алирокумаба при применении в дозе 300 мг каждые 4 нед аналогична таковой при применении дозы 150 мг каждые 2 нед.
Распределение. После в/в введения dVd алирокумаба составлял 0,04-0,05 л/кг, что указывает на распределение алирокумаба главным образом в системе кровообращения.
Биотрансформация. Специальные исследования метаболизма не проводились, алирокумаб является белком. Предполагается, что алирокумаб расщепляется на небольшие пептиды и отдельные аминокислоты.
Элиминация. У алирокумаба наблюдались 2 фазы выведения. В низких концентрациях элиминация происходит преимущественно через насыщаемую связь с мишенью (PCSK9), в то время как при более высоких концентрациях элиминация алирокумаба происходит преимущественно через ненасыщаемый протеолитический путь. По данным популяционного анализа фармакокинетических показателей, средний 1/2T1/2 алирокумаба составлял 17-20 дней у пациентов, получавших алирокумаб в монотерапии п/к в дозах 75 мг 1 раз в 2 нед или 150 мг 1 раз в 2 нед. При одновременном применении со статинами средний 1/2T1/2 алирокумаба составлял 12 дней.
Особые группы пациентов.
Пожилой возраст. По данным популяционного анализа фармакокинетических показателей, возраст ассоциировался с небольшим различием в системной экспозиции алирокумаба в равновесном состоянии без влияния на его эффективность и безопасность.
Пол. По данным популяционного анализа фармакокинетических показателей, половая принадлежность пациентов не влияла на фармакокинетику алирокумаба.
Расовая принадлежность. По данным популяционного анализа фармакокинетических показателей, расовая принадлежность не оказывала влияния на фармакокинетику алирокумаба. После однократного п/к введения алирокумаба в дозах 100-300 мг не наблюдалось значимых различий в системной экспозиции у здоровых добровольцев, являющихся японцами и представителями белой расы.
Масса тела. По данным популяционного анализа фармакокинетических показателей, масса тела оказывала незначительное влияние на системную экспозицию алирокумаба без влияния на его эффективность и безопасность.
Нарушения функции печени. В клиническом исследовании I фазы при однократном п/к введении алирокумаба в дозе 75 мг фармакокинетические показатели алирокумаба у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести были аналогичными таковым у пациентов с нормальной функцией печени. Доступные данные по фармакокинетике алирокумаба у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени отсутствуют.
Нарушения функции почек. Так как нет сведений о том, что моноклональные антитела выводятся почками, не ожидается, что функциональное состояние почек повлияет на фармакокинетику алирокумаба.
Популяционный анализ фармакокинетических показателей продемонстрировал, что нарушение функции почек легкой и средней степени тяжести не оказывало значимого воздействия на фармакокинетику алирокумаба. Данные по фармакокинетике алирокумаба у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек ограничены.
Дети. Доступны ограниченные фармакокинетические данные у 18 педиатрических пациентов (от 8 до 17 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Достигнута равновесная средняя концентрация сtrough алирокумаба на 12-й нед или ранее в группах, получающих алирокумаб в дозах 75 и 150 мг 1 раз в 2 нед. У детей младше 8 лет иследования не проводились.
Фармакокинетика алирокумаба после однократного п/к введения в дозе 75 мг в область живота, бедра или плеча была подобной. По данным популяционного анализа фармакокинетических показателей, абсолютная биодоступность алирокумаба после п/к введения составляла 85%.
Незначительно большее (2,1-2,7-кратное), чем пропорциональное дозе, увеличение концентраций алирокумаба наблюдалось при двукратном увеличении дозы с 75 до 150 мг 1 раз в 2 нед.
Равновесное состояние достигалось после введения 2-3 доз с двукратным коэффициентом накопления.
Месячная экспозиция алирокумаба при применении в дозе 300 мг каждые 4 нед аналогична таковой при применении дозы 150 мг каждые 2 нед.
Распределение. После в/в введения dVd алирокумаба составлял 0,04-0,05 л/кг, что указывает на распределение алирокумаба главным образом в системе кровообращения.
Биотрансформация. Специальные исследования метаболизма не проводились, алирокумаб является белком. Предполагается, что алирокумаб расщепляется на небольшие пептиды и отдельные аминокислоты.
Элиминация. У алирокумаба наблюдались 2 фазы выведения. В низких концентрациях элиминация происходит преимущественно через насыщаемую связь с мишенью (PCSK9), в то время как при более высоких концентрациях элиминация алирокумаба происходит преимущественно через ненасыщаемый протеолитический путь. По данным популяционного анализа фармакокинетических показателей, средний 1/2T1/2 алирокумаба составлял 17-20 дней у пациентов, получавших алирокумаб в монотерапии п/к в дозах 75 мг 1 раз в 2 нед или 150 мг 1 раз в 2 нед. При одновременном применении со статинами средний 1/2T1/2 алирокумаба составлял 12 дней.
Особые группы пациентов.
Пожилой возраст. По данным популяционного анализа фармакокинетических показателей, возраст ассоциировался с небольшим различием в системной экспозиции алирокумаба в равновесном состоянии без влияния на его эффективность и безопасность.
Пол. По данным популяционного анализа фармакокинетических показателей, половая принадлежность пациентов не влияла на фармакокинетику алирокумаба.
Расовая принадлежность. По данным популяционного анализа фармакокинетических показателей, расовая принадлежность не оказывала влияния на фармакокинетику алирокумаба. После однократного п/к введения алирокумаба в дозах 100-300 мг не наблюдалось значимых различий в системной экспозиции у здоровых добровольцев, являющихся японцами и представителями белой расы.
Масса тела. По данным популяционного анализа фармакокинетических показателей, масса тела оказывала незначительное влияние на системную экспозицию алирокумаба без влияния на его эффективность и безопасность.
Нарушения функции печени. В клиническом исследовании I фазы при однократном п/к введении алирокумаба в дозе 75 мг фармакокинетические показатели алирокумаба у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести были аналогичными таковым у пациентов с нормальной функцией печени. Доступные данные по фармакокинетике алирокумаба у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени отсутствуют.
Нарушения функции почек. Так как нет сведений о том, что моноклональные антитела выводятся почками, не ожидается, что функциональное состояние почек повлияет на фармакокинетику алирокумаба.
Популяционный анализ фармакокинетических показателей продемонстрировал, что нарушение функции почек легкой и средней степени тяжести не оказывало значимого воздействия на фармакокинетику алирокумаба. Данные по фармакокинетике алирокумаба у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек ограничены.
Дети. Доступны ограниченные фармакокинетические данные у 18 педиатрических пациентов (от 8 до 17 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Достигнута равновесная средняя концентрация сtrough алирокумаба на 12-й нед или ранее в группах, получающих алирокумаб в дозах 75 и 150 мг 1 раз в 2 нед. У детей младше 8 лет иследования не проводились.
Indications for use
Первичная гиперхолестеринемия и смешанная дислипидемия.
Препарат Пралуэнт показан взрослым пациентам для лечения первичной гиперхолестеринемии (несемейной гиперхолестеринемии и гетерозиготной формы семейной гиперхолестеринемии) или смешанной дислипидемии. Включая пациентов с сахарным диабетом типа 2. В дополнение к диете. Для снижения концентрации Хс-ЛПНП. Общего Хс. Хс-ЛПнеВП. Aпо в. ТГ и ЛПa и повышения концентраций ХС-ЛПВП и Апо А-1:
- в комбинации со статинами (ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы ) в сочетании или без сочетания с другой липидмодифицирующей терапией при невозможности достижения у пациентов целевой концентрации Хс-ЛПНП при приеме максимально переносимой дозы статинов;
- в монотерапии или как дополнение к другой, не относящейся к статинам липидмодифицирующей терапии, у пациентов с непереносимостью статинов или при наличии противопоказаний к их применению;
- для уменьшения частоты проведения ЛПНП-афереза у пациентов с гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии.
Установленное атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание.
Препарат Пралуэнт показан взрослым пациентам с установленным атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием с целью снижения риска развития сердечно-сосудистых событий посредством снижения Хс-ЛПНП как дополнение к коррекции других факторов риска:
- в комбинации с максимально переносимыми дозами статинов в сочетании или без сочетания с другой липидмодифицирующей терапией;
- в монотерапии или как дополнение к другой, не относящейся к статинам, липидмодифицирующей терапии, у пациентов с непереносимостью статинов или при наличии противопоказаний к их применению.
Препарат Пралуэнт показан взрослым пациентам для лечения первичной гиперхолестеринемии (несемейной гиперхолестеринемии и гетерозиготной формы семейной гиперхолестеринемии) или смешанной дислипидемии. Включая пациентов с сахарным диабетом типа 2. В дополнение к диете. Для снижения концентрации Хс-ЛПНП. Общего Хс. Хс-ЛПнеВП. Aпо в. ТГ и ЛПa и повышения концентраций ХС-ЛПВП и Апо А-1:
- в комбинации со статинами (ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы ) в сочетании или без сочетания с другой липидмодифицирующей терапией при невозможности достижения у пациентов целевой концентрации Хс-ЛПНП при приеме максимально переносимой дозы статинов;
- в монотерапии или как дополнение к другой, не относящейся к статинам липидмодифицирующей терапии, у пациентов с непереносимостью статинов или при наличии противопоказаний к их применению;
- для уменьшения частоты проведения ЛПНП-афереза у пациентов с гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии.
Установленное атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание.
Препарат Пралуэнт показан взрослым пациентам с установленным атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием с целью снижения риска развития сердечно-сосудистых событий посредством снижения Хс-ЛПНП как дополнение к коррекции других факторов риска:
- в комбинации с максимально переносимыми дозами статинов в сочетании или без сочетания с другой липидмодифицирующей терапией;
- в монотерапии или как дополнение к другой, не относящейся к статинам, липидмодифицирующей терапии, у пациентов с непереносимостью статинов или при наличии противопоказаний к их применению.
Contraindications
Гиперчувствительность к алирокумабу или какому-либо вспомогательному веществу препарата;
Беременность (эффективность и безопасность не установлены);
Период грудного вскармливания (эффективность и безопасность не установлены).
С осторожностью. Почечная недостаточность тяжелой степени; печеночная недостаточность тяжелой степени.
Беременность (эффективность и безопасность не установлены);
Период грудного вскармливания (эффективность и безопасность не установлены).
С осторожностью. Почечная недостаточность тяжелой степени; печеночная недостаточность тяжелой степени.
Use during pregnancy and lactation
Беременность. Отсутствуют данные по применению препарата Пралуэнт у беременных женщин. Ожидается, что алирокумаб, как и другие антитела класса IgG, проникает через плацентарный барьер. Во время беременности применение препарата Пралуэнт не рекомендуется.
Период грудного вскармливания. Неизвестно, проникает ли алирокумаб в грудное молоко у человека. В связи с тем, что многие лекарственные препараты, и в тч иммуноглобулины, проникают в грудное молоко у женщин, применение препарата Пралуэнт у женщин в период грудного вскармливания не рекомендуется. При необходимости применения препарата Пралуэнт в данный период следует прекратить грудное вскармливание.
Фертильность. Данные о неблагоприятном воздействии алирокумаба на фертильность отсутствуют.
Период грудного вскармливания. Неизвестно, проникает ли алирокумаб в грудное молоко у человека. В связи с тем, что многие лекарственные препараты, и в тч иммуноглобулины, проникают в грудное молоко у женщин, применение препарата Пралуэнт у женщин в период грудного вскармливания не рекомендуется. При необходимости применения препарата Пралуэнт в данный период следует прекратить грудное вскармливание.
Фертильность. Данные о неблагоприятном воздействии алирокумаба на фертильность отсутствуют.
Method of drug use and dosage
До начала терапии препаратом Пралуэнт необходимо исключить вторичные причины гиперлипидемиии или смешанной дислипидемии (например, нефротический синдром, гипотиреоз).
Препарат вводят подкожно.
Начальная доза препарата Пралуэнт составляет 75 мг 1 раз каждые 2 нед. У пациентов, которым требуется большее снижение концентрации Хс-ЛПНП (>60%), начальная доза препарата Пралуэнт может составлять 150 мг, которую также вводят 1 раз каждые 2 нед или 300 мг 1 раз каждые 4 нед (ежемесячно).
Дозу препарата Пралуэнт следует подбирать индивидуально на основании таких параметров, как исходные значения Хс-ЛПНП, цели терапии и ответ пациента на лечение. Концентрации липидов в крови можно оценивать через 4-8 нед после начала лечения или титрования дозы и проводить соответствующую коррекцию дозы. При необходимости дополнительного снижения концентрации Хс-ЛПНП у пациентов, которым препарат Пралуэнт назначался в дозе 75 мг 1 раз каждые 2 нед или 300 мг 1 раз каждые 4 нед, доза может быть скорректирована до максимальной дозы 150 мг 1 раз каждые 2 нед.
В случае пропуска очередного введения препарата пациенту необходимо как можно скорее ввести пропущенную дозу и затем продолжить терапию в соответствии с исходным режимом дозирования.
Пациенты, которым проводится ЛПНП-аферез.
Препарат Пралуэнт может применяться у пациентов, которым проводится ЛПНП-аферез, независимо от времени и частоты проведения процедуры. Рекомендуемая доза - 150 мг каждые 2 нед. Концентрации Хс-ЛПНП можно оценивать до афереза для определения необходимости его проведения.
Особые группы пациентов.
Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста коррекции дозы препарата Пралуэнт не требуется ( см «Особые указания»).
Печеночная недостаточность. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекции дозы препарата Пралуэнт не требуется. Данные о применении препарата Пралуэнт у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени отсутствуют.
Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекции дозы препарата Пралуэнт не требуется. Данные о применении препарата у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени ограничены.
Масса тела. Не требуется коррекции режима дозирования в зависимости от массы тела пациентов.
Дети. Безопасность и эффективность применения препарата Пралуэнт у детей в возрасте до 18 лет не установлены.
Применение у детей младше 8 лет не изучалось.
Правила введения препарата.
Препарат Пралуэнт применяют в виде подкожных инъекций, проводимых в области бедра, живота или плеча, с помощью одноразовой предварительно заполненной шприц-ручки или одноразового предварительно заполненного шприца.
При назначении дозы 300 мг препарат вводят либо в виде 1 инъекции по 300 мг, либо в виде 2 инъекций по 150 мг в разные места.
Рекомендуется менять места инъекций при проведении каждой инъекции.
Препарат Пралуэнт не следует вводить в области активных кожных заболеваний или повреждений, таких как солнечные ожоги, кожная сыпь, воспаления кожи или кожные инфекции.
Не следует вводить препарат Пралуэнт в то же место, в которое вводились другие лекарственные препараты.
Подготовка и обращение с препаратом.
- пациент может вводить препарат Пралуэнт самостоятельно, или препарат может быть введен лицом, ухаживающим за пациентом, после предоставления медицинскими работниками информации по правильной технике проведения п/к инъекций;
- препараты для парентерального введения должны осматриваться визуально перед введением на предмет наличия видимых частиц и изменения цвета. Если раствор имеет измененный цвет или видимые частицы, его не следует использовать;
- перед использованием предварительно заполненных шприц-ручек следует согреть их до комнатной температуры;
- при необходимости (например, во время путешествия) препарат Пралуэнт можно хранить при температуре не выше 25 °C не более 30 дней. Защищать от света. После извлечения из холодильника препарат Пралуэнт должен быть использован в течение 30 дней или утилизирован;
- после использования шприц-ручки следует поместить ее в резистентный к проколам контейнер и утилизировать согласно местным (государственным) требованиям;
- не использовать контейнер повторно;
- всегда следует хранить контейнер в местах, недоступных для детей;
- пациенты и ухаживающие за ними лица должны получить руководство по надлежащей технике п/к введения, включая сведения по асептике, и по тому, как правильно использовать предварительно заполненные шприц-ручки;
- пациентов и ухаживающих за ними лиц следует информировать о том, что перед первым введением препарата Пралуэнт они должны внимательно прочитать инструкцию по применению препарата;
- пациентов и ухаживающих за ними лиц следует предупредить, что запрещено повторное использование шприц-ручек, и они должны быть проинструктированы, как безопасно утилизировать их после использования.
Правила обращения с препаратом.
Хранить при температуре от 2 до 8 °C. Не замораживать. Не подвергать воздействию высоких температур. При необходимости (например, во время путешествия) препарат Пралуэнт можно хранить при температуре не выше 25 °C не более 30 дней. Защищать от света. После извлечения из холодильника препарат Пралуэнт должен быть использован в течение 30 дней или утилизирован.
Описание предварительно заполненных одноразовых шприц-ручек и инструкция по их использованию.
Пралуэнт, раствор для п/к введения 75 мг/мл в предварительно заполненной шприц-ручке по 1 мл.
Пралуэнт, раствор для п/к введения 150 мг/мл в предварительно заполненной шприц-ручке по 1 мл.
Пралуэнт, раствор для п/к введения 150 мг/мл в предварительно заполненной шприц-ручке по 2 мл.
Инструкция по применению.
Пациента необходимо информировать о том, что он должен сохранять эту инструкцию, она может понадобиться ему снова. Если у пациента появятся вопросы, то ему следует обратиться к лечащему врачу или провизору, или позвонить по номеру, указанному в инструкции.
Части шприц-ручки указаны на рисунках.
Важная информация.
- шприц-ручка предназначена только для одноразового использования;
- шприц-ручка с зеленой кнопкой: в 1 мл раствора содержится 75 мг алирокумаба;
- шприц-ручка с серой кнопкой: в 1 мл раствора содержится 150 мг алирокумаба;
- препарат вводится п/к либо самим пациентом, либо другим лицом, ухаживающим за ним;
- шприц-ручку можно использовать только для одноразовой инъекции, и она должна быть утилизирована после применения.
Правила использования.
- шприц-ручку следует хранить в недоступном для детей месте;
- перед использованием шприц-ручки следует внимательно прочитать инструкцию;
- необходимо следовать всем указаниям, представленным в инструкции, при каждом использовании шприц-ручек;
- неиспользованные шприц-ручки следует хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 °C.
Запрещено.
- трогать желтый защитный колпачок;
- использовать шприц-ручку при протекании или повреждении;
- использовать шприц-ручку, если отсутствует голубой колпачок или он ненадежно закреплен;
- использовать шприц-ручку повторно;
- трясти шприц-ручку;
- замораживать шприц-ручку;
- подвергать шприц-ручку воздействию прямых солнечных лучей.
Этап А. Подготовка к введению.
Перед введением препарата пациенту понадобятся:
- шприц-ручка с препаратом Пралуэнт;
- салфетки, смоченные спиртом;
- ватные тампоны или марля;
- контейнер, резистентный к проколам.
1. Проверить этикетку на шприц-ручке:
- убедиться, что взят правильный (нужный пациенту) препарат и правильная (нужная пациенту) доза (шприц-ручка с зеленой кнопкой - для дозы 75 мг/мл и шприц-ручка с серой кнопкой - для дозы 150 мг/мл);
- проверить срок годности. Не использовать по истечении срока годности.
2. Проверить окно:
- проверить, чтобы видимая в окно жидкость была прозрачной, бесцветной или бледно-желтой, без включений. Если имеются изменения цвета и видимые включения, то не следует использовать шприц-ручку ( см рисунок А);
- пациент может увидеть пузырьки воздуха. Это нормальное явление, не влияет на дальнейшее использование препарата;
- не использовать шприц-ручку, если окно желтого цвета и не содержит жидкости ( см рисунок в).
3. Оставить шприц-ручку согреваться при комнатной температуре в течение 30-40 мин:
- не нагревать шприц-ручку, она должна нагреться сама;
- использовать шприц-ручку как можно скорее после того, как она нагрелась;
- не класть шприц-ручку обратно в холодильник.
4. Подготовка места введения препарата:
- вымыть руки водой с мылом и вытереть их полотенцем;
- можно вводить препарат в область бедра, живота (за исключением области 5 см вокруг пупка), наружную поверхность плеча ( см рисунок);
- пациент может стоять или сидеть во время введения препарата;
- продезинфицировать место введения салфеткой, смоченной спиртом;
- не вводить препарат в болезненную, уплотненную, покрасневшую или воспаленную кожу;
- не вводить препарат в места рядом с видимыми венами;
- использовать разные места при каждом введении препарата;
- не вводить препарат в одно и то же место с другими препаратами.
Этап в. Как вводить препарат.
1. После завершения всех пунктов «Этап А. Подготовка к введению» снять голубой колпачок:
- не снимать колпачок до тех пор, пока пациент не будет готов к введению препарата;
- не надевать голубой колпачок обратно.
2. Держать шприц-ручку, как показано на рисунке:
- не трогать желтый защитный колпачок;
- убедиться, что видно окно.
3. Прижать желтый защитный колпачок к коже примерно под углом 90°:
- прижимать шприц-ручку к коже и удерживать ее так, чтобы желтый защитный колпачок стал невидимым (вдавленным в кожу). Шприц-ручка не будет работать, если желтый защитный колпачок не вдавлен в кожу полностью;
- при необходимости следует зажать кожу, чтобы убедиться, что место введения плотное.
4. Нажать большим пальцем на зеленую (если используется шприц-ручка Пралуэнт, 75 мг) или серую кнопку (если используется шприц-ручка Пралуэнт, 150 мг) и сразу отпустить ее:
- будет слышен щелчок. Введение препарата началось;
- окно начнет желтеть.
5. Продолжать удерживать шприц-ручку плотно прижатой к коже после того, как отпущена кнопка:
- введение препарата может продолжаться до 20 с.
6. Проверить, что окно стало желтого цвета до того, как убрана шприц-ручка с кожи:
- не убирать шприц-ручку с кожи до тех пор, пока все окно не будет желтого цвета;
- введение препарата завершено, после того как все окно будет желтого цвета и будет слышен второй щелчок;
- если окно не стало полностью желтого цвета, не следует вводить самостоятельно вторую дозу без консультации врача.
7. Убрать шприц-ручку с кожи:
- не растирать кожу после введения препарата;
- если пациент видит кровь, необходимо прижать ватный тампон или марлю и удерживать их до тех пор, пока не остановится кровотечение.
8. Утилизировать шприц-ручку и колпачок:
- не надевать голубой колпачок повторно;
- поместить шприц-ручку в контейнер, резистентный к проколам;
- всегда хранить контейнер в недоступном для детей месте.
Пралуэнт, 150 мг/мл, раствор для подкожного введения в предварительно заполненной шприц-ручке по 2 мл.
Инструкция по применению.
Пациент должен быть информирован о том, что он должен сохранять эту инструкцию, она может понадобиться ему снова. Если у пациента появятся вопросы, то ему следует обратиться к лечащему врачу или провизору или позвонить по номеру телефона, указанному в листке-вкладыше. Части шприц-ручки показаны на рисунке.
Важная информация.
- шприц-ручка предназначена только для одноразового использования; в 2 мл раствора содержится 300 мг алирокумаба.
- препарат вводится подкожно и может вводиться пациентом самостоятельно или лицом, ухаживающим за ним;
- перед использованием шприц-ручки пациент должен пройти обучение у лечащего врача;
Правила использования.
- шприц-ручку следует хранить в недоступном для детей и защищенном от света месте;
- необходимо следовать всем указаниям, представленным в инструкции, при каждом использовании шприц-ручки;
Запрещено.
- использовать шприц-ручку, если она протекает или повреждена;
- использовать шприц-ручку при отсутствии голубого колпачка, или если он ненадежно закреплен;
- подвергать шприц-ручку воздействию тепла или прямых солнечных лучей.
Этап А. Подготовка к введению.
- убедиться, что взят правильный (нужный пациенту) препарат и правильная (нужная пациенту) доза;
3. Оставить шприц-ручку согреваться при комнатной температуре в течение 45 мин. Это важно для применения всей дозы и помогает минимизировать дискомфорт при введении препарата:
- можно вводить препарат в область бедра, живота (за исключением области 5 см вокруг пупка), наружную поверхность плеча - может быть сделано только лицом, ухаживающим за пациентом ( см рисунок);
Этап в. Как вводить препарат.
1. После завершения всех пунктов Этапа А. Подготовка к введению снять голубой колпачок:
- не надевать голубой колпачок обратно;
- не использовать шприц-ручку при отсутствии голубого колпачка, или если он ненадежно закреплен.
- не прижимать шприц-ручку к коже, пока осуществляющий инъекцию не будет готов к введению препарата.
- зажать кожу так, чтобы убедиться, что место введения плотное;
- прижимать шприц-ручку к коже до тех пор, пока желтый защитный колпачок не войдет в шприц-ручку до упора, и удерживать ее ( см рисунок выше);
- введение препарата не начнется, пока желтый защитный колпачок не будет полностью вжат;
- будет слышен щелчок. Введение препарата началось. Окно начнет желтеть.
4. Продолжать удерживать шприц-ручку, плотно прижатой к коже:
- возможен второй щелчок;
- убедиться, что окно стало желтым;
- затем медленно посчитать до 5.
5. Проверить, что окно стало желтого цвета до того, как будет убрана шприц-ручка от кожи:
- если окно не стало полностью желтым, извлечь шприц-ручку и обратиться за помощью к лечащему врачу;
- не делать себе вторую инъекцию, не посоветовавшись с лечащим врачом.
6. Убрать шприц-ручку от кожи:
- если пациент видит кровь, следует прижать ватный тампон или марлю и удерживать их до тех пор, пока не остановится кровотечение.
7. Утилизировать шприц-ручку и колпачок:
- сразу же после введения препарата поместить шприц-ручку и колпачок в контейнер, устойчивый к проколам;
- спросить у лечащего врача, как утилизировать контейнер;
Описание предварительно заполненных одноразовых шприцев и инструкция по их использованию.
Пралуэнт, раствор для п/к введения 75 мг/мл в предварительно заполненном шприце.
Пралуэнт, раствор для п/к введения 150 мг/мл в предварительно заполненном шприце.
Инструкция по применению.
Пациента необходимо информировать о том, что он должен сохранять эту инструкцию, она может понадобиться ему снова. Если у пациента появятся вопросы, то ему следует обратиться к лечащему врачу или провизору или позвонить по номеру, указанному в инструкции.
Части шприца показаны на рисунке.
Важная информация.
Шприц предназначен для одноразового использования.
- шприц с зеленым поршнем: в 1 мл раствора содержится 75 мг алирокумаба;
- шприц с серым поршнем: в 1 мл раствора содержится 150 мг алирокумаба;
- шприц можно использовать только для однократной инъекции, и он должен быть утилизирован после использования.
Правила использования.
- шприц следует хранить в недоступном для детей месте;
- перед использованием шприца следует внимательно прочитать инструкцию;
- необходимо следовать всем указаниям, представленным в инструкции, при каждом использовании шприца;
- неиспользованные шприцы следует хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 °C.
Запрещено.
- трогать иглу;
- использовать шприц при протекании или повреждении;
- использовать шприц если отсутствует серый колпачок для иглы, или он ненадежно закреплен;
- использовать шприц повторно;
- трясти шприц;
- замораживать шприц;
- подвергать шприц воздействию прямых солнечных лучей.
Этап А. Подготовка к введению.
Перед началом введения пациенту понадобятся:
- шприц с препаратом Пралуэнт;
1. Перед началом следует:
- взять шприц из пакета, удерживая его за корпус.
2. Проверить этикетку на шприце:
- проверить, что взят правильный (нужный пациенту) препарат и правильная (нужная пациенту) доза (шприц с зеленым поршнем - для дозы 75 мг/мл и шприц с серым поршнем - для дозы 150 мг/мл);
- проверить срок годности, не использовать по истечении срока годности;
- проверить, чтобы жидкость в шприце была прозрачной, бесцветной или бледно-желтой, без включений. Если имеются изменения цвета и видимые включения, то не следует использовать шприц;
- проверить, что шприц не открыт и не поврежден.
3. Оставить шприц согреваться при комнатной температуре в течение 30-40 мин:
- не нагревать шприц, он должен нагреться сам;
- использовать шприц как можно скорее после того, как он нагреется;
- не класть шприц обратно в холодильник.
4. Подготовка места введения:
- вымыть руки водой и мылом и вытереть их полотенцем;
Этап в. Как вводить препарат.
1. После завершения всех пунктов Этапа А. Подготовка к введению снять колпачок для иглы:
- держать шприц за середину корпуса так, чтобы игла была направлена от пациента;
- не прикасаться к поршню;
- пациент может увидеть пузырьки воздуха. Это нормальное явление, не влияет на дальнейшее использование препарата. Не следует избавляться ни от каких пузырьков в шприце до начала инъекции;
- не надевать серый колпачок обратно.
2. При необходимости зажать кожу:
- большим и указательным пальцем зажать кожу так, чтобы получилась складка кожи в месте введения;
- удерживать кожную складку во время проведения всей инъекции.
3. Ввести иглу в складку кожи быстрым движением:
- использовать угол в 90° при сжатии 5 см кожи; использовать угол в 45° при сжатии 2 см кожи.
4. Опустить поршень вниз:
- ввести весь раствор медленным и равномерным нажатием на поршень;
5. Перед тем, как удалить иглу, следует убедиться, что шприц пуст:
- не удалять шприц, пока он полностью не опустеет;
- вытаскивать иглу из кожи следует под тем же углом, под каким она была введена;
- если видна кровь, необходимо прижать ватный тампон или марлю и удерживать их до тех пор, пока не остановится кровотечение.
6. Утилизировать шприц и колпачок:
- не надевать серый колпачок повторно;
- не использовать шприц повторно;
- поместить шприц в контейнер, резистентный к проколам;
Подготовка и обращение с препаратом.
- перед использованием предварительно заполненных шприцев следует нагреть их до комнатной температуры;
- после использования шприцы следует поместить в резистентный к проколам контейнер и утилизировать согласно местным (государственным) требованиям;
- пациенты и ухаживающие за ними лица должны получить руководство по надлежащей технике п/к введения, включая сведения по асептике, и по тому, как правильно использовать предварительно заполненные шприцы;
- пациентов и ухаживающих за ними лиц следует предупредить, что запрещено повторное использование шприцев, и они должны быть проинструктированы, как безопасно утилизировать их после использования.
Препарат вводят подкожно.
Начальная доза препарата Пралуэнт составляет 75 мг 1 раз каждые 2 нед. У пациентов, которым требуется большее снижение концентрации Хс-ЛПНП (>60%), начальная доза препарата Пралуэнт может составлять 150 мг, которую также вводят 1 раз каждые 2 нед или 300 мг 1 раз каждые 4 нед (ежемесячно).
Дозу препарата Пралуэнт следует подбирать индивидуально на основании таких параметров, как исходные значения Хс-ЛПНП, цели терапии и ответ пациента на лечение. Концентрации липидов в крови можно оценивать через 4-8 нед после начала лечения или титрования дозы и проводить соответствующую коррекцию дозы. При необходимости дополнительного снижения концентрации Хс-ЛПНП у пациентов, которым препарат Пралуэнт назначался в дозе 75 мг 1 раз каждые 2 нед или 300 мг 1 раз каждые 4 нед, доза может быть скорректирована до максимальной дозы 150 мг 1 раз каждые 2 нед.
В случае пропуска очередного введения препарата пациенту необходимо как можно скорее ввести пропущенную дозу и затем продолжить терапию в соответствии с исходным режимом дозирования.
Пациенты, которым проводится ЛПНП-аферез.
Препарат Пралуэнт может применяться у пациентов, которым проводится ЛПНП-аферез, независимо от времени и частоты проведения процедуры. Рекомендуемая доза - 150 мг каждые 2 нед. Концентрации Хс-ЛПНП можно оценивать до афереза для определения необходимости его проведения.
Особые группы пациентов.
Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста коррекции дозы препарата Пралуэнт не требуется ( см «Особые указания»).
Печеночная недостаточность. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекции дозы препарата Пралуэнт не требуется. Данные о применении препарата Пралуэнт у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени отсутствуют.
Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекции дозы препарата Пралуэнт не требуется. Данные о применении препарата у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени ограничены.
Масса тела. Не требуется коррекции режима дозирования в зависимости от массы тела пациентов.
Дети. Безопасность и эффективность применения препарата Пралуэнт у детей в возрасте до 18 лет не установлены.
Применение у детей младше 8 лет не изучалось.
Правила введения препарата.
Препарат Пралуэнт применяют в виде подкожных инъекций, проводимых в области бедра, живота или плеча, с помощью одноразовой предварительно заполненной шприц-ручки или одноразового предварительно заполненного шприца.
При назначении дозы 300 мг препарат вводят либо в виде 1 инъекции по 300 мг, либо в виде 2 инъекций по 150 мг в разные места.
Рекомендуется менять места инъекций при проведении каждой инъекции.
Препарат Пралуэнт не следует вводить в области активных кожных заболеваний или повреждений, таких как солнечные ожоги, кожная сыпь, воспаления кожи или кожные инфекции.
Не следует вводить препарат Пралуэнт в то же место, в которое вводились другие лекарственные препараты.
Подготовка и обращение с препаратом.
- пациент может вводить препарат Пралуэнт самостоятельно, или препарат может быть введен лицом, ухаживающим за пациентом, после предоставления медицинскими работниками информации по правильной технике проведения п/к инъекций;
- препараты для парентерального введения должны осматриваться визуально перед введением на предмет наличия видимых частиц и изменения цвета. Если раствор имеет измененный цвет или видимые частицы, его не следует использовать;
- перед использованием предварительно заполненных шприц-ручек следует согреть их до комнатной температуры;
- при необходимости (например, во время путешествия) препарат Пралуэнт можно хранить при температуре не выше 25 °C не более 30 дней. Защищать от света. После извлечения из холодильника препарат Пралуэнт должен быть использован в течение 30 дней или утилизирован;
- после использования шприц-ручки следует поместить ее в резистентный к проколам контейнер и утилизировать согласно местным (государственным) требованиям;
- не использовать контейнер повторно;
- всегда следует хранить контейнер в местах, недоступных для детей;
- пациенты и ухаживающие за ними лица должны получить руководство по надлежащей технике п/к введения, включая сведения по асептике, и по тому, как правильно использовать предварительно заполненные шприц-ручки;
- пациентов и ухаживающих за ними лиц следует информировать о том, что перед первым введением препарата Пралуэнт они должны внимательно прочитать инструкцию по применению препарата;
- пациентов и ухаживающих за ними лиц следует предупредить, что запрещено повторное использование шприц-ручек, и они должны быть проинструктированы, как безопасно утилизировать их после использования.
Правила обращения с препаратом.
Хранить при температуре от 2 до 8 °C. Не замораживать. Не подвергать воздействию высоких температур. При необходимости (например, во время путешествия) препарат Пралуэнт можно хранить при температуре не выше 25 °C не более 30 дней. Защищать от света. После извлечения из холодильника препарат Пралуэнт должен быть использован в течение 30 дней или утилизирован.
Описание предварительно заполненных одноразовых шприц-ручек и инструкция по их использованию.
Пралуэнт, раствор для п/к введения 75 мг/мл в предварительно заполненной шприц-ручке по 1 мл.
Пралуэнт, раствор для п/к введения 150 мг/мл в предварительно заполненной шприц-ручке по 1 мл.
Пралуэнт, раствор для п/к введения 150 мг/мл в предварительно заполненной шприц-ручке по 2 мл.
Инструкция по применению.
Пациента необходимо информировать о том, что он должен сохранять эту инструкцию, она может понадобиться ему снова. Если у пациента появятся вопросы, то ему следует обратиться к лечащему врачу или провизору, или позвонить по номеру, указанному в инструкции.
Части шприц-ручки указаны на рисунках.
Важная информация.
- шприц-ручка предназначена только для одноразового использования;
- шприц-ручка с зеленой кнопкой: в 1 мл раствора содержится 75 мг алирокумаба;
- шприц-ручка с серой кнопкой: в 1 мл раствора содержится 150 мг алирокумаба;
- препарат вводится п/к либо самим пациентом, либо другим лицом, ухаживающим за ним;
- шприц-ручку можно использовать только для одноразовой инъекции, и она должна быть утилизирована после применения.
Правила использования.
- шприц-ручку следует хранить в недоступном для детей месте;
- перед использованием шприц-ручки следует внимательно прочитать инструкцию;
- необходимо следовать всем указаниям, представленным в инструкции, при каждом использовании шприц-ручек;
- неиспользованные шприц-ручки следует хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 °C.
Запрещено.
- трогать желтый защитный колпачок;
- использовать шприц-ручку при протекании или повреждении;
- использовать шприц-ручку, если отсутствует голубой колпачок или он ненадежно закреплен;
- использовать шприц-ручку повторно;
- трясти шприц-ручку;
- замораживать шприц-ручку;
- подвергать шприц-ручку воздействию прямых солнечных лучей.
Этап А. Подготовка к введению.
Перед введением препарата пациенту понадобятся:
- шприц-ручка с препаратом Пралуэнт;
- салфетки, смоченные спиртом;
- ватные тампоны или марля;
- контейнер, резистентный к проколам.
1. Проверить этикетку на шприц-ручке:
- убедиться, что взят правильный (нужный пациенту) препарат и правильная (нужная пациенту) доза (шприц-ручка с зеленой кнопкой - для дозы 75 мг/мл и шприц-ручка с серой кнопкой - для дозы 150 мг/мл);
- проверить срок годности. Не использовать по истечении срока годности.
2. Проверить окно:
- проверить, чтобы видимая в окно жидкость была прозрачной, бесцветной или бледно-желтой, без включений. Если имеются изменения цвета и видимые включения, то не следует использовать шприц-ручку ( см рисунок А);
- пациент может увидеть пузырьки воздуха. Это нормальное явление, не влияет на дальнейшее использование препарата;
- не использовать шприц-ручку, если окно желтого цвета и не содержит жидкости ( см рисунок в).
3. Оставить шприц-ручку согреваться при комнатной температуре в течение 30-40 мин:
- не нагревать шприц-ручку, она должна нагреться сама;
- использовать шприц-ручку как можно скорее после того, как она нагрелась;
- не класть шприц-ручку обратно в холодильник.
4. Подготовка места введения препарата:
- вымыть руки водой с мылом и вытереть их полотенцем;
- можно вводить препарат в область бедра, живота (за исключением области 5 см вокруг пупка), наружную поверхность плеча ( см рисунок);
- пациент может стоять или сидеть во время введения препарата;
- продезинфицировать место введения салфеткой, смоченной спиртом;
- не вводить препарат в болезненную, уплотненную, покрасневшую или воспаленную кожу;
- не вводить препарат в места рядом с видимыми венами;
- использовать разные места при каждом введении препарата;
- не вводить препарат в одно и то же место с другими препаратами.
Этап в. Как вводить препарат.
1. После завершения всех пунктов «Этап А. Подготовка к введению» снять голубой колпачок:
- не снимать колпачок до тех пор, пока пациент не будет готов к введению препарата;
- не надевать голубой колпачок обратно.
2. Держать шприц-ручку, как показано на рисунке:
- не трогать желтый защитный колпачок;
- убедиться, что видно окно.
3. Прижать желтый защитный колпачок к коже примерно под углом 90°:
- прижимать шприц-ручку к коже и удерживать ее так, чтобы желтый защитный колпачок стал невидимым (вдавленным в кожу). Шприц-ручка не будет работать, если желтый защитный колпачок не вдавлен в кожу полностью;
- при необходимости следует зажать кожу, чтобы убедиться, что место введения плотное.
4. Нажать большим пальцем на зеленую (если используется шприц-ручка Пралуэнт, 75 мг) или серую кнопку (если используется шприц-ручка Пралуэнт, 150 мг) и сразу отпустить ее:
- будет слышен щелчок. Введение препарата началось;
- окно начнет желтеть.
5. Продолжать удерживать шприц-ручку плотно прижатой к коже после того, как отпущена кнопка:
- введение препарата может продолжаться до 20 с.
6. Проверить, что окно стало желтого цвета до того, как убрана шприц-ручка с кожи:
- не убирать шприц-ручку с кожи до тех пор, пока все окно не будет желтого цвета;
- введение препарата завершено, после того как все окно будет желтого цвета и будет слышен второй щелчок;
- если окно не стало полностью желтого цвета, не следует вводить самостоятельно вторую дозу без консультации врача.
7. Убрать шприц-ручку с кожи:
- не растирать кожу после введения препарата;
- если пациент видит кровь, необходимо прижать ватный тампон или марлю и удерживать их до тех пор, пока не остановится кровотечение.
8. Утилизировать шприц-ручку и колпачок:
- не надевать голубой колпачок повторно;
- поместить шприц-ручку в контейнер, резистентный к проколам;
- всегда хранить контейнер в недоступном для детей месте.
Пралуэнт, 150 мг/мл, раствор для подкожного введения в предварительно заполненной шприц-ручке по 2 мл.
Инструкция по применению.
Пациент должен быть информирован о том, что он должен сохранять эту инструкцию, она может понадобиться ему снова. Если у пациента появятся вопросы, то ему следует обратиться к лечащему врачу или провизору или позвонить по номеру телефона, указанному в листке-вкладыше. Части шприц-ручки показаны на рисунке.
Важная информация.
- шприц-ручка предназначена только для одноразового использования; в 2 мл раствора содержится 300 мг алирокумаба.
- препарат вводится подкожно и может вводиться пациентом самостоятельно или лицом, ухаживающим за ним;
- перед использованием шприц-ручки пациент должен пройти обучение у лечащего врача;
Правила использования.
- шприц-ручку следует хранить в недоступном для детей и защищенном от света месте;
- необходимо следовать всем указаниям, представленным в инструкции, при каждом использовании шприц-ручки;
Запрещено.
- использовать шприц-ручку, если она протекает или повреждена;
- использовать шприц-ручку при отсутствии голубого колпачка, или если он ненадежно закреплен;
- подвергать шприц-ручку воздействию тепла или прямых солнечных лучей.
Этап А. Подготовка к введению.
- убедиться, что взят правильный (нужный пациенту) препарат и правильная (нужная пациенту) доза;
3. Оставить шприц-ручку согреваться при комнатной температуре в течение 45 мин. Это важно для применения всей дозы и помогает минимизировать дискомфорт при введении препарата:
- можно вводить препарат в область бедра, живота (за исключением области 5 см вокруг пупка), наружную поверхность плеча - может быть сделано только лицом, ухаживающим за пациентом ( см рисунок);
Этап в. Как вводить препарат.
1. После завершения всех пунктов Этапа А. Подготовка к введению снять голубой колпачок:
- не надевать голубой колпачок обратно;
- не использовать шприц-ручку при отсутствии голубого колпачка, или если он ненадежно закреплен.
- не прижимать шприц-ручку к коже, пока осуществляющий инъекцию не будет готов к введению препарата.
- зажать кожу так, чтобы убедиться, что место введения плотное;
- прижимать шприц-ручку к коже до тех пор, пока желтый защитный колпачок не войдет в шприц-ручку до упора, и удерживать ее ( см рисунок выше);
- введение препарата не начнется, пока желтый защитный колпачок не будет полностью вжат;
- будет слышен щелчок. Введение препарата началось. Окно начнет желтеть.
4. Продолжать удерживать шприц-ручку, плотно прижатой к коже:
- возможен второй щелчок;
- убедиться, что окно стало желтым;
- затем медленно посчитать до 5.
5. Проверить, что окно стало желтого цвета до того, как будет убрана шприц-ручка от кожи:
- если окно не стало полностью желтым, извлечь шприц-ручку и обратиться за помощью к лечащему врачу;
- не делать себе вторую инъекцию, не посоветовавшись с лечащим врачом.
6. Убрать шприц-ручку от кожи:
- если пациент видит кровь, следует прижать ватный тампон или марлю и удерживать их до тех пор, пока не остановится кровотечение.
7. Утилизировать шприц-ручку и колпачок:
- сразу же после введения препарата поместить шприц-ручку и колпачок в контейнер, устойчивый к проколам;
- спросить у лечащего врача, как утилизировать контейнер;
Описание предварительно заполненных одноразовых шприцев и инструкция по их использованию.
Пралуэнт, раствор для п/к введения 75 мг/мл в предварительно заполненном шприце.
Пралуэнт, раствор для п/к введения 150 мг/мл в предварительно заполненном шприце.
Инструкция по применению.
Пациента необходимо информировать о том, что он должен сохранять эту инструкцию, она может понадобиться ему снова. Если у пациента появятся вопросы, то ему следует обратиться к лечащему врачу или провизору или позвонить по номеру, указанному в инструкции.
Части шприца показаны на рисунке.
Важная информация.
Шприц предназначен для одноразового использования.
- шприц с зеленым поршнем: в 1 мл раствора содержится 75 мг алирокумаба;
- шприц с серым поршнем: в 1 мл раствора содержится 150 мг алирокумаба;
- шприц можно использовать только для однократной инъекции, и он должен быть утилизирован после использования.
Правила использования.
- шприц следует хранить в недоступном для детей месте;
- перед использованием шприца следует внимательно прочитать инструкцию;
- необходимо следовать всем указаниям, представленным в инструкции, при каждом использовании шприца;
- неиспользованные шприцы следует хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 °C.
Запрещено.
- трогать иглу;
- использовать шприц при протекании или повреждении;
- использовать шприц если отсутствует серый колпачок для иглы, или он ненадежно закреплен;
- использовать шприц повторно;
- трясти шприц;
- замораживать шприц;
- подвергать шприц воздействию прямых солнечных лучей.
Этап А. Подготовка к введению.
Перед началом введения пациенту понадобятся:
- шприц с препаратом Пралуэнт;
1. Перед началом следует:
- взять шприц из пакета, удерживая его за корпус.
2. Проверить этикетку на шприце:
- проверить, что взят правильный (нужный пациенту) препарат и правильная (нужная пациенту) доза (шприц с зеленым поршнем - для дозы 75 мг/мл и шприц с серым поршнем - для дозы 150 мг/мл);
- проверить срок годности, не использовать по истечении срока годности;
- проверить, чтобы жидкость в шприце была прозрачной, бесцветной или бледно-желтой, без включений. Если имеются изменения цвета и видимые включения, то не следует использовать шприц;
- проверить, что шприц не открыт и не поврежден.
3. Оставить шприц согреваться при комнатной температуре в течение 30-40 мин:
- не нагревать шприц, он должен нагреться сам;
- использовать шприц как можно скорее после того, как он нагреется;
- не класть шприц обратно в холодильник.
4. Подготовка места введения:
- вымыть руки водой и мылом и вытереть их полотенцем;
Этап в. Как вводить препарат.
1. После завершения всех пунктов Этапа А. Подготовка к введению снять колпачок для иглы:
- держать шприц за середину корпуса так, чтобы игла была направлена от пациента;
- не прикасаться к поршню;
- пациент может увидеть пузырьки воздуха. Это нормальное явление, не влияет на дальнейшее использование препарата. Не следует избавляться ни от каких пузырьков в шприце до начала инъекции;
- не надевать серый колпачок обратно.
2. При необходимости зажать кожу:
- большим и указательным пальцем зажать кожу так, чтобы получилась складка кожи в месте введения;
- удерживать кожную складку во время проведения всей инъекции.
3. Ввести иглу в складку кожи быстрым движением:
- использовать угол в 90° при сжатии 5 см кожи; использовать угол в 45° при сжатии 2 см кожи.
4. Опустить поршень вниз:
- ввести весь раствор медленным и равномерным нажатием на поршень;
5. Перед тем, как удалить иглу, следует убедиться, что шприц пуст:
- не удалять шприц, пока он полностью не опустеет;
- вытаскивать иглу из кожи следует под тем же углом, под каким она была введена;
- если видна кровь, необходимо прижать ватный тампон или марлю и удерживать их до тех пор, пока не остановится кровотечение.
6. Утилизировать шприц и колпачок:
- не надевать серый колпачок повторно;
- не использовать шприц повторно;
- поместить шприц в контейнер, резистентный к проколам;
Подготовка и обращение с препаратом.
- перед использованием предварительно заполненных шприцев следует нагреть их до комнатной температуры;
- после использования шприцы следует поместить в резистентный к проколам контейнер и утилизировать согласно местным (государственным) требованиям;
- пациенты и ухаживающие за ними лица должны получить руководство по надлежащей технике п/к введения, включая сведения по асептике, и по тому, как правильно использовать предварительно заполненные шприцы;
- пациентов и ухаживающих за ними лиц следует предупредить, что запрещено повторное использование шприцев, и они должны быть проинструктированы, как безопасно утилизировать их после использования.
Side effects
Резюме профиля безопасности.
Представленные ниже данные по безопасности отражают применение алирокумаба у 3340 пациентов, большинство из которых имели высокий или очень высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, получали алирокумаб в дозе 75 и/или 150 мг в виде п/к инъекций 1 раз в 2 нед с продолжительностью лечения до 18 мес (включая 2408 пациентов, получавших лечение алирокумабом в течение 52 нед, и 639 пациентов, получавших лечение алирокумабом в течение не менее 76 нед). Данные по безопасности основаны на объединенных результатах 9 плацебо-контролируемых исследований (4 исследования II фазы и 5 исследований III фазы (все исследования у пациентов, одновременно принимающих статины) и 5 контролируемых эзетимибом исследований III фазы (в 3 из которых пациенты одновременно принимали статины).
В 10 контролируемых исследованиях III фазы, в которые были включены пациенты с первичной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией, наиболее частыми нежелательными реакциями (HP) (≥1% пациентов, получавших препарат Пралуэнт) были реакции в месте введения препарата, субъективные симптомы и объективные признаки со стороны верхних дыхательных путей и кожный зуд.
Наиболее частыми HP, приводящими к прекращению лечения у пациентов, получавших препарат Пралуэнт, были реакции в месте введения препарата.
Профиль безопасности препарата в исследовании ODYSSEY OUTCOMES (изучение сердечно-сосудистых исходов) в целом соответствовал данным, полученным в других контролируемых исследованиях III фазы.
Не наблюдалось различий в отношении профиля безопасности между двумя дозами (75 мг 1 раз в 2 нед и 150 мг 1 раз в 2 нед), использованными в программе клинических исследований III фазы.
HP, о которых сообщалось при применении препарата Пралуэнт в объединенных контролируемых исследованиях (включая исследование ODYSSEY OUTCOMES) и в ходе пострегистрационного применения препарата.
Частота HP, выявленных в клинических исследованиях, определялась на основании новых случаев HP во всех клинических исследованиях III фазы. HP представлены по системно-органным классам. Категории частоты определялись исходя из следующих критериев: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).
Частота HP, о которых сообщалось в период пострегистрационного применения препарата, основана на спонтанных сообщениях. Поэтому частота этих HP классифицируется как «неизвестна».
Со стороны иммунной системы. Редко - реакции гиперчувствительности, аллергический васкулит.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Часто - субъективные симптомы и объективные признаки со стороны верхних дыхательных путей, включая боль в ротоглотке, ринорею, чихание.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Часто - кожный зуд; редко - крапивница, монетовидная экзема; частота неизвестна - ангионевротический отек (пострегистрационные данные).
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Часто - реакции в месте введения препарата, включая эритему/гиперемию, кожный зуд, отек, боль/болезненную чувствительность; частота неизвестна - гриппоподобное состояние (пострегистрационные данные).
Описание отдельных HP.
Реакции в месте введения препарата. Реакции в месте введения препарата, включая эритему/гиперемию, кожный зуд, отек, боль/болезненную чувствительность, отмечались у 6,1% пациентов, получавших лечение алирокумабом, по сравнению с 4,1% в контрольной группе. Большинство реакций в месте введения препарата были преходящими и слабо выраженными. Частота прекращения лечения вследствие развития реакций в месте введения была сопоставимой в обеих группах (0,2% в группе алирокумаба по сравнению с 0,3% в контрольной группе). В исследовании сердечно-сосудистых исходов (ODYSSEY OUTCOMES) реакции в месте введения препарата также наблюдались с большей частотой в группе пациентов, получавших алирокумаб, в сравнении с плацебо (3,8% в группе алирокумаба и 2,1% в группе плацебо).
Генерализованные аллергические реакции. Генерализованные аллергические реакции чаще отмечались в группе алирокумаба, чем в контрольной группе, главным образом с различием в частоте развития кожного зуда. Кожный зуд был обычно слабо выраженным и преходящим. Кроме этого, в контролируемых клинических исследованиях сообщалось о развитии редких и иногда серьезных аллергических реакций, таких как реакции гиперчувствительности, монетовидная экзема, крапивница и аллергический васкулит. В исследовании сердечно-сосудистых исходов (ODYSSEY OUTCOMES) генерализованные аллергические реакции наблюдались с одинаковой частотой в группах лечения, получавших алирокумаб и плацебо (7,9% в группе алирокумаба и 7,8% в группе плацебо).
Различий в частоте развития кожного зуда не наблюдалось.
Особые группы пациентов.
Пожилые пациенты. В контролируемых исследованиях III фазы по первичной гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемии, 1158 пациентов (34,7%), получавших препарат Пралуэнт, были в возрасте ≥65 лет, и 241 пациент (7,2%), получавших препарат Пралуэнт, были в возрасте ≥75 лет. В исследовании по сердечно-сосудистым исходам 2505 пациентов, получавших препарат Пралуэнт, были в возрасте ≥65 лет и 493 пациента, получавших препарат Пралуэнт, были в возрасте ≥75 лет. Не наблюдалось значимых различий по безопасности и эффективности препарата при увеличении возраста пациентов.
Дети. Опыт применения препарата Пралуэнт у детей ограничен 18 пациентами в возрасте от 8 до 17 лет с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Новых результатов безопасности по сравнению с известным профилем безопасности для взрослых не наблюдалось.
Исследование с использованием режима дозирования 300 мг 1 раз каждые 4 нед.
Профиль безопасности у пациентов, получавших режим дозирования 300 мг 1 раз в 4 нед, был аналогичен профилю безопасности с использованием режима дозирования каждые 2 нед, за исключением более высокой частоты развития реакций в местах инъекции. Реакции в месте инъекции препарата были зарегистрированы с частотой 16,6% в группе режима дозирования 300 мг 1 раз в 4 нед лечения и 7,9% в группе плацебо. Частота прекращения применения препарата из-за реакций в месте инъекции составляла 0,7% в группе режима дозирования 300 мг 1 раз в 4 нед лечения и 0% в группе плацебо.
Пациенты, которым проводится ЛПНП-аферез.
Профиль безопасности у пациентов, которые получали лечение препаратом Пралуэнт в дозе 150 мг каждые 2 нед, и пациентов, которым проводился ЛПНП-аферез, был сходен с профилем безопасности, описанным в клинических исследованиях при использовании схемы с введением препарата каждые 2 нед у пациентов, которым не проводился ЛПНП-аферез.
Низкие значения Хс-ЛПНП. <25 мг/дл (0,65 ммоль/л). Во всех клинических исследованиях базовая гиполипидемическая терапия не могла быть скорректирована согласно дизайну исследования. Процент пациентов, достигших значений Хс-ЛПНП <25 мг/дл, (<0,65 ммоль/л) зависел как от исходного значения Хс-ЛПНП, так и от дозы алирокумаба.
В клинических и наблюдательных исследованиях препарата Пралуэнт не наблюдалось неблагоприятных последствий достижения очень низких значений Хс-ЛПНП.
Иммуногенность/антитела к алирокумабу.
Как и все другие протеины, применяющиеся для лечения, алирокумаб обладает потенциальной иммуногенностью. В исследовании ODYSSEY OUTCOMES у 5,5% пациентов, получавших лечение алирокумабом в дозе 75 и/или 150 мг 1 раз в 2 нед, после начала лечения отмечалось образование антител к алирокумабу (АА) по сравнению с 1,6% в гpyппе пациентов, получавших плацебо. У большинства этих пациентов наблюдались преходящие реакции образования АА. Персистирующие АА наблюдались у 0,7% пациентов, получавших алирокумаб и у 0,4% пациентов, получавших плацебо. Нейтрализующие антитела наблюдались у 0,5% пациентов в группе алирокумаба и <0,1% в группе плацебо.
АА, включая нейтрализующие антитела, регистрировались в низких титрах и не имели клинически значимого влияния на эффективность и безопасность алирокумаба, за исключением более высокой частоты реакций в месте введения препарата у пациентов с АА в сравнении с пациентами без АА (7,5 по сравнению с 3,6%). Долгосрочные последствия продолжения лечения алирокумабом при наличии АА неизвестны.
В объединенных данных 10 исследований (включая исследования с плацебо-контролем и активным контролем), в которых пациенты получали лечение алирокумабом в дозах 75 и/или 150 мг 1 раз в 2 нед, а также в отдельных клинических исследованиях с режимом дозирования 75 мг 1 раз в 2 нед или 300 мг 1 раз в 4 нед (включая некоторых пациентов с коррекцией дозы до 150 мг 1 раз в 2 нед ), частота образования АА и нейтрализующих антител была сопоставима с той, которая наблюдалась в исследовании ODYSSEY OUTCOMES и описана выше.
Данные по иммуногенности зависят от чувствительности и специфичности методики их определения, а также от других факторов. Кроме этого, на наблюдаемую частоту АА-позитивного результата анализа оказывают влияние несколько факторов, включая обработку забранных проб крови, время забора крови, одновременно принимаемые лекарственные препараты и основное заболевание. По этим причинам сравнение частоты возникновения АА с частотой возникновения антител к другим препаратам может быть некорректным.
Сообщение о подозреваемых HP.
Важно сообщать о подозреваемых HP после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения польза-риск лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о HP государств - членов Евразийского экономического союза.
Российская Федерация. Федеральная Служба по надзору в cфере здравоохранения. 109074, Москва, Славянская пл., 4, стр. 1.
Тел. (495) 698-45-38, (499) 578-02-30.
E-mail. Pharm@roszdravnadzor.ru.
Www.roszdravnadzor.ru.
Представленные ниже данные по безопасности отражают применение алирокумаба у 3340 пациентов, большинство из которых имели высокий или очень высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, получали алирокумаб в дозе 75 и/или 150 мг в виде п/к инъекций 1 раз в 2 нед с продолжительностью лечения до 18 мес (включая 2408 пациентов, получавших лечение алирокумабом в течение 52 нед, и 639 пациентов, получавших лечение алирокумабом в течение не менее 76 нед). Данные по безопасности основаны на объединенных результатах 9 плацебо-контролируемых исследований (4 исследования II фазы и 5 исследований III фазы (все исследования у пациентов, одновременно принимающих статины) и 5 контролируемых эзетимибом исследований III фазы (в 3 из которых пациенты одновременно принимали статины).
В 10 контролируемых исследованиях III фазы, в которые были включены пациенты с первичной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией, наиболее частыми нежелательными реакциями (HP) (≥1% пациентов, получавших препарат Пралуэнт) были реакции в месте введения препарата, субъективные симптомы и объективные признаки со стороны верхних дыхательных путей и кожный зуд.
Наиболее частыми HP, приводящими к прекращению лечения у пациентов, получавших препарат Пралуэнт, были реакции в месте введения препарата.
Профиль безопасности препарата в исследовании ODYSSEY OUTCOMES (изучение сердечно-сосудистых исходов) в целом соответствовал данным, полученным в других контролируемых исследованиях III фазы.
Не наблюдалось различий в отношении профиля безопасности между двумя дозами (75 мг 1 раз в 2 нед и 150 мг 1 раз в 2 нед), использованными в программе клинических исследований III фазы.
HP, о которых сообщалось при применении препарата Пралуэнт в объединенных контролируемых исследованиях (включая исследование ODYSSEY OUTCOMES) и в ходе пострегистрационного применения препарата.
Частота HP, выявленных в клинических исследованиях, определялась на основании новых случаев HP во всех клинических исследованиях III фазы. HP представлены по системно-органным классам. Категории частоты определялись исходя из следующих критериев: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).
Частота HP, о которых сообщалось в период пострегистрационного применения препарата, основана на спонтанных сообщениях. Поэтому частота этих HP классифицируется как «неизвестна».
Со стороны иммунной системы. Редко - реакции гиперчувствительности, аллергический васкулит.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Часто - субъективные симптомы и объективные признаки со стороны верхних дыхательных путей, включая боль в ротоглотке, ринорею, чихание.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Часто - кожный зуд; редко - крапивница, монетовидная экзема; частота неизвестна - ангионевротический отек (пострегистрационные данные).
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Часто - реакции в месте введения препарата, включая эритему/гиперемию, кожный зуд, отек, боль/болезненную чувствительность; частота неизвестна - гриппоподобное состояние (пострегистрационные данные).
Описание отдельных HP.
Реакции в месте введения препарата. Реакции в месте введения препарата, включая эритему/гиперемию, кожный зуд, отек, боль/болезненную чувствительность, отмечались у 6,1% пациентов, получавших лечение алирокумабом, по сравнению с 4,1% в контрольной группе. Большинство реакций в месте введения препарата были преходящими и слабо выраженными. Частота прекращения лечения вследствие развития реакций в месте введения была сопоставимой в обеих группах (0,2% в группе алирокумаба по сравнению с 0,3% в контрольной группе). В исследовании сердечно-сосудистых исходов (ODYSSEY OUTCOMES) реакции в месте введения препарата также наблюдались с большей частотой в группе пациентов, получавших алирокумаб, в сравнении с плацебо (3,8% в группе алирокумаба и 2,1% в группе плацебо).
Генерализованные аллергические реакции. Генерализованные аллергические реакции чаще отмечались в группе алирокумаба, чем в контрольной группе, главным образом с различием в частоте развития кожного зуда. Кожный зуд был обычно слабо выраженным и преходящим. Кроме этого, в контролируемых клинических исследованиях сообщалось о развитии редких и иногда серьезных аллергических реакций, таких как реакции гиперчувствительности, монетовидная экзема, крапивница и аллергический васкулит. В исследовании сердечно-сосудистых исходов (ODYSSEY OUTCOMES) генерализованные аллергические реакции наблюдались с одинаковой частотой в группах лечения, получавших алирокумаб и плацебо (7,9% в группе алирокумаба и 7,8% в группе плацебо).
Различий в частоте развития кожного зуда не наблюдалось.
Особые группы пациентов.
Пожилые пациенты. В контролируемых исследованиях III фазы по первичной гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемии, 1158 пациентов (34,7%), получавших препарат Пралуэнт, были в возрасте ≥65 лет, и 241 пациент (7,2%), получавших препарат Пралуэнт, были в возрасте ≥75 лет. В исследовании по сердечно-сосудистым исходам 2505 пациентов, получавших препарат Пралуэнт, были в возрасте ≥65 лет и 493 пациента, получавших препарат Пралуэнт, были в возрасте ≥75 лет. Не наблюдалось значимых различий по безопасности и эффективности препарата при увеличении возраста пациентов.
Дети. Опыт применения препарата Пралуэнт у детей ограничен 18 пациентами в возрасте от 8 до 17 лет с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Новых результатов безопасности по сравнению с известным профилем безопасности для взрослых не наблюдалось.
Исследование с использованием режима дозирования 300 мг 1 раз каждые 4 нед.
Профиль безопасности у пациентов, получавших режим дозирования 300 мг 1 раз в 4 нед, был аналогичен профилю безопасности с использованием режима дозирования каждые 2 нед, за исключением более высокой частоты развития реакций в местах инъекции. Реакции в месте инъекции препарата были зарегистрированы с частотой 16,6% в группе режима дозирования 300 мг 1 раз в 4 нед лечения и 7,9% в группе плацебо. Частота прекращения применения препарата из-за реакций в месте инъекции составляла 0,7% в группе режима дозирования 300 мг 1 раз в 4 нед лечения и 0% в группе плацебо.
Пациенты, которым проводится ЛПНП-аферез.
Профиль безопасности у пациентов, которые получали лечение препаратом Пралуэнт в дозе 150 мг каждые 2 нед, и пациентов, которым проводился ЛПНП-аферез, был сходен с профилем безопасности, описанным в клинических исследованиях при использовании схемы с введением препарата каждые 2 нед у пациентов, которым не проводился ЛПНП-аферез.
Низкие значения Хс-ЛПНП. <25 мг/дл (0,65 ммоль/л). Во всех клинических исследованиях базовая гиполипидемическая терапия не могла быть скорректирована согласно дизайну исследования. Процент пациентов, достигших значений Хс-ЛПНП <25 мг/дл, (<0,65 ммоль/л) зависел как от исходного значения Хс-ЛПНП, так и от дозы алирокумаба.
В клинических и наблюдательных исследованиях препарата Пралуэнт не наблюдалось неблагоприятных последствий достижения очень низких значений Хс-ЛПНП.
Иммуногенность/антитела к алирокумабу.
Как и все другие протеины, применяющиеся для лечения, алирокумаб обладает потенциальной иммуногенностью. В исследовании ODYSSEY OUTCOMES у 5,5% пациентов, получавших лечение алирокумабом в дозе 75 и/или 150 мг 1 раз в 2 нед, после начала лечения отмечалось образование антител к алирокумабу (АА) по сравнению с 1,6% в гpyппе пациентов, получавших плацебо. У большинства этих пациентов наблюдались преходящие реакции образования АА. Персистирующие АА наблюдались у 0,7% пациентов, получавших алирокумаб и у 0,4% пациентов, получавших плацебо. Нейтрализующие антитела наблюдались у 0,5% пациентов в группе алирокумаба и <0,1% в группе плацебо.
АА, включая нейтрализующие антитела, регистрировались в низких титрах и не имели клинически значимого влияния на эффективность и безопасность алирокумаба, за исключением более высокой частоты реакций в месте введения препарата у пациентов с АА в сравнении с пациентами без АА (7,5 по сравнению с 3,6%). Долгосрочные последствия продолжения лечения алирокумабом при наличии АА неизвестны.
В объединенных данных 10 исследований (включая исследования с плацебо-контролем и активным контролем), в которых пациенты получали лечение алирокумабом в дозах 75 и/или 150 мг 1 раз в 2 нед, а также в отдельных клинических исследованиях с режимом дозирования 75 мг 1 раз в 2 нед или 300 мг 1 раз в 4 нед (включая некоторых пациентов с коррекцией дозы до 150 мг 1 раз в 2 нед ), частота образования АА и нейтрализующих антител была сопоставима с той, которая наблюдалась в исследовании ODYSSEY OUTCOMES и описана выше.
Данные по иммуногенности зависят от чувствительности и специфичности методики их определения, а также от других факторов. Кроме этого, на наблюдаемую частоту АА-позитивного результата анализа оказывают влияние несколько факторов, включая обработку забранных проб крови, время забора крови, одновременно принимаемые лекарственные препараты и основное заболевание. По этим причинам сравнение частоты возникновения АА с частотой возникновения антител к другим препаратам может быть некорректным.
Сообщение о подозреваемых HP.
Важно сообщать о подозреваемых HP после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения польза-риск лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о HP государств - членов Евразийского экономического союза.
Российская Федерация. Федеральная Служба по надзору в cфере здравоохранения. 109074, Москва, Славянская пл., 4, стр. 1.
Тел. (495) 698-45-38, (499) 578-02-30.
E-mail. Pharm@roszdravnadzor.ru.
Www.roszdravnadzor.ru.
Interaction
Влияние алирокумаба на другие ЛС. Так как алирокумаб является биологическим веществом, не ожидается каких-либо фармакокинетических эффектов алирокумаба на другие лекарственные препараты.
В клинических исследованиях при применении алирокумаба в комбинации с аторвастатином или розувастатином не наблюдалось каких-либо значимых изменений концентраций статинов в крови при повторных введениях алирокумаба, что указывает на то, что алирокумаб не влияет на изоферменты цитохрома P450 (главным образом изоферменты сYP3A4 и сYP2C9) и белки-транспортеры, такие как P-gp и OATP (белок-транспортер органических анионов).
Влияние других ЛС на алирокумаб. Статины и другая липидмодифицирующая терапия, как известно, повышают синтез PCSK9-белка, являющегося мишенью алирокумаба. Это приводит к повышению мишень-опосредованного клиренса алирокумаба и снижению его системной экспозиции. Тем не менее снижение уровня Хс-ЛПНП сохранялось на протяжении терапии при применении алирокумаба 1 раз в 2 нед.
В клинических исследованиях при применении алирокумаба в комбинации с аторвастатином или розувастатином не наблюдалось каких-либо значимых изменений концентраций статинов в крови при повторных введениях алирокумаба, что указывает на то, что алирокумаб не влияет на изоферменты цитохрома P450 (главным образом изоферменты сYP3A4 и сYP2C9) и белки-транспортеры, такие как P-gp и OATP (белок-транспортер органических анионов).
Влияние других ЛС на алирокумаб. Статины и другая липидмодифицирующая терапия, как известно, повышают синтез PCSK9-белка, являющегося мишенью алирокумаба. Это приводит к повышению мишень-опосредованного клиренса алирокумаба и снижению его системной экспозиции. Тем не менее снижение уровня Хс-ЛПНП сохранялось на протяжении терапии при применении алирокумаба 1 раз в 2 нед.
Overdose
В контролируемых клинических исследованиях не было выявлено никаких изменений безопасности при более частом введении доз, чем рекомендованный режим дозирования 1 раз в 2 нед.
Лечение. Не существует специального лечения при передозировке препарата Пралуэнт. В случае передозировки следует проводить симптоматическое лечение и поддерживающую терапию.
Лечение. Не существует специального лечения при передозировке препарата Пралуэнт. В случае передозировки следует проводить симптоматическое лечение и поддерживающую терапию.
Special instructions
Аллергические реакции. В клинических исследованиях сообщалось о развитии генерализованных аллергических реакций, включая зуд; также имелись сообщения о редких и иногда серьезных случаях аллергических реакций, таких как реакции гиперчувствительности, монетовидная экзема, крапивница и аллергический васкулит. В ходе пострегистрационного применения препарата сообщалось о развитии ангионевротического отека ( см «Побочные действия») При появлении симптомов и признаков серьезных аллергических реакций лечение препаратом Пралуэнт следует прекратить и начать проведение соответствующей симптоматической терапии.
Пожилые пациенты. Данные о применении алирокумаба у пациентов >75 лет ограничены. В контролируемых исследованиях 1158 пациентов (34,7%), получавших препарат Пралуэнт, были в возрасте ≥65 лет, и 241 пациент (7,2%), получавший препарат Пралуэнт, был в возрасте ≥75 лет. Значимых различий в безопасности и эффективности препарата Пралуэнт с увеличением возраста не наблюдалось.
Почечная недостаточность. В клинических исследованиях количество пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин/1,73 м2) было ограничено. Препарат Пралуэнт следует применять с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени.
Печеночная недостаточность. Исследования алирокумаба у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью) не проводились. Препарат Пралуэнт следует применять с осторожностью у данной категории пациентов.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Препарат Пралуэнт не влияет или почти не влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.
Пожилые пациенты. Данные о применении алирокумаба у пациентов >75 лет ограничены. В контролируемых исследованиях 1158 пациентов (34,7%), получавших препарат Пралуэнт, были в возрасте ≥65 лет, и 241 пациент (7,2%), получавший препарат Пралуэнт, был в возрасте ≥75 лет. Значимых различий в безопасности и эффективности препарата Пралуэнт с увеличением возраста не наблюдалось.
Почечная недостаточность. В клинических исследованиях количество пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин/1,73 м2) было ограничено. Препарат Пралуэнт следует применять с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени.
Печеночная недостаточность. Исследования алирокумаба у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью) не проводились. Препарат Пралуэнт следует применять с осторожностью у данной категории пациентов.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Препарат Пралуэнт не влияет или почти не влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.
Conditions of vacation from pharmacies
По рецепту.
Storage conditions
При температуре 2-8 °C (не замораживать).
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Expiration date
2 года 6 мес.
Допускается хранение вне холодильника при температуре ниже 25 °C, использовать в течение 30 дней.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Допускается хранение вне холодильника при температуре ниже 25 °C, использовать в течение 30 дней.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Contraindications of the components
Противопоказания Aliskiren+Hydrochlorothiazide.
Повышенная чувствительность к алискирену (включая ангионевротический отек на фоне терапии алискиреном в анамнезе), гидрохлоротиазиду, сульфаниламидам или любому компоненту препарата;Беременность;
Период грудного вскармливания;
Тяжелые нарушения функции печени (>9 баллов по шкале сhild-Pough);
Анурия;
Тяжелые нарушения функции почек (Cl креатинина менее 30 мл/мин.
Рефрактерные к адекватной терапии гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, а также гиперурикемия с клиническими проявлениями;
Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
Одновременный прием с мощным ингибитором Р-гликопротеина - циклоспорином;
Непереносимость лактозы или глюкозо-галактозная мальабсорбция, дефицит лактазы (препарат содержит лактозу).
С осторожностью:
Двусторонний или односторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки (опыт клинического применения отсутствует);
Сниженный ОЦК;
Гипонатриемия, гиперкалиемия;
Отягощенный аллергологический анамнез и бронхиальная астма;
Системная красная волчанка;
Умеренные и легкие нарушения функции почек (Cl креатинина 30-60 мл/мин) и печени;
Одновременное применение с умеренными ингибиторами Р-гликопротеина (кетоконазал, верапамил).
Противопоказания Aliskiren+Amlodipine.
Повышенная чувствительность к алискирену (включая ангионевротический отек на фоне терапии алискиреном в анамнезе). амлодипину. другим производным дигидропиридина. наследственный ангионевротический отек либо отек у пациентов на фоне предшествующей терапии ингибиторами АПФ или АРА II. одновременное применение с ингибиторами АПФ и АРА II у пациентов с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ <60 мл/мин/1,73 м2). анурия. нарушение функции почек тяжелой степени (концентрация креатинина в крови >150 мкмоль/л для женщин и >177 мкмоль/л для мужчин и/или расчетная СКФ <30 мл/мин/1,73 м2). одновременный прием с сильными ингибиторами P-gp циклоспорином. итраконазолом. тяжелая артериальная гипотензия (сАД <90 мм ). клинически значимый стеноз аорты. недостаточность кровообращения с нестабильными показателями гемодинамики после острого инфаркта миокарда. шок. беременность (в тч планируемая). период грудного вскармливания. возраст до 18 лет (безопасность и эффективность комбинации алискирен + амлодипин у детей и подростков младше 18 лет в настоящее время не установлены).Противопоказания Alirocumab.
Повышенная чувствительность к алирокумабу. беременность (эффективность и безопасность не установлены). период грудного вскармливания (эффективность и безопасность не установлены). возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).Противопоказания Aliskiren.
Гиперчувствительность. ангионевротический отек в анамнезе при применении алискирена. тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пьюга). тяжелая ХПН (креатинин более 150 мкмоль/л - для женщин. более 177 мкмоль/л - для мужчин и/или показатель клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин). нефротический синдром. реноваскулярная гипертензия. гемодиализ. одновременный прием циклоспорина. беременность. период лактации. детский возраст (до 18 лет).Противопоказания Amlodipine.
Гиперчувствительность.Противопоказания Hydrochlorothiazide.
Гиперчувствительность (в тч к другим сульфонамидам). анурия. тяжелая почечная (Cl креатинина - менее 30 мл/мин) или печеночная недостаточность. трудноконтролируемый сахарный диабет. болезнь Аддисона. подагра. детский возраст (до 3 лет).Противопоказания Valsartan.
Гиперчувствительность, одновременное применение алискирена у пациентов с диабетом ( см «Взаимодействие»).Side effects of the components
Побочные эффекты Aliskiren+Hydrochlorothiazide.
Безопасность применения Ко-Расилеза оценивалась более чем у 3900 пациентов. Частота нежелательных явлений (НЯ) не была связана с полом, возрастом, индексом массы тела или расовой принадлежностью. При применении препарата в дозе до 300/25 мг общая частота НЯ была сходной с таковой в группе плацебо. НЯ в целом были умеренно выражены, носили временный характер и редко требовали прекращения терапии препаратом. Наиболее часто при применении препарата Ко-Расилез у пациентов наблюдалась диарея.Частота развития НЯ, возможно связанных с применением препарата, оценивалась следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения. В пределах каждой группы частота НЯ представлена в порядке уменьшения значимости.
Со стороны пищеварительной системы. Часто - диарея. Является дозозависимым НЯ, связанным с применением алискирена. В контролируемых клинических исследованиях частота диареи у пациентов, получающих Ко-Расилез, была низкой и сходной с таковой в группе монотерапии алискиреном или гидрохлоротиазидом.
Содержание калия в плазме крови. В крупном плацебо-контролируемом клиническом исследовании взаимопротивоположные эффекты алискирена (в дозах 150 или 300 мг/сут) и гидрохлоротиазида (в дозах 12,5 или 25 мг/сут) на содержание ионов калия в плазме крови практически уравновешивали друг друга у многих пациентов. В остальных случаях у пациентов отмечалась гипо- или гиперкалиемия.
НЯ, о которых сообщалось ранее при применении каждого из компонентов, могут иметь место при применении препарата Ко-Расилез, даже если они не наблюдались в клинических исследованиях.
Алискирен.
При применении препарата в дозе до 300 мг общая частота НЯ была сходной с таковой в группе плацебо. Нежелательные явления в целом были умеренно выражены, носили временный характер и редко требовали прекращения терапии препаратом. Наиболее часто при применении алискирена у пациентов наблюдалась диарея. Другие НЯ, наблюдаемые во время лечения алискиреном, включали кожную сыпь и ангионевротический отек. В контролируемых клинических исследованиях ангионевротический отек во время лечения алискиреном наблюдался редко, с частотой сопоставимой с таковой в группе плацебо или гидрохлоротиазида. Частота развития сухого кашля на фоне лечения алискиреном (0,9%) была сходной с таковой при приеме плацебо (0,6%).
Гемоглобин и гематокрит. На фоне монотерапии алискиреном наблюдалось незначительное снижение гемоглобина и гематокрита (в среднем на 0,05 ммоль/л и 0,16 об.%, соответственно), не требовавшее отмены лечения. Снижение гемоглобина и гематокрита наблюдается также при применении других средств, влияющих на РААС, в частности ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II.
Содержание калия в плазме крови. При применении алискирена у пациентов с эссенциальной АГ в редких случаях отмечалось незначительное повышение содержания ионов калия в сыворотке крови (0,9% в сравнении с 0,6% при приеме плацебо). Однако в одном исследовании, при применении алискирена в комбинации с ингибитором АПФ рамиприлом в популяции пациентов с сахарным диабетом, частота повышения содержания ионов калия в сыворотке крови была несколько выше (5,5%). При применении алискирена в клинической практике отмечались следующие нежелательные эффекты без указаний на причинно-следственную связь с применением препарата (частота которых не установлена): периферические отеки, нарушение функции почек, острая почечная недостаточность.
Гидрохлоротиазид.
Гидрохлоротиазид широко применяется в течение многих лет, причем чаще в дозах, превышающих входящую в состав препарата Ко-Расилез. Сообщалось о следующих НЯ при проведении монотерапии тиазидными диуретиками, в тч гидрохлоротиазидом, независимо от наличия причинно-следственной связи с приемом препарата.
Часто - крапивница и другие виды кожной сыпи, снижение аппетита, незначительная тошнота и рвота; ортостатическая гипотензия, выраженность которой возрастает при приеме алкоголя, при применении препаратов для общей анестезии или седативных средств; эректильная дисфункция.
Редко - фотосенсибилизация, дискомфорт в животе, запор, диарея, холестаз или желтуха, аритмии, головная боль, головокружение, нарушения сна, депрессия, парестезии, нарушения зрения; тромбоцитопения, иногда с пурпурой.
Очень редко - некротизирующий васкулит, токсический эпидермальный некролиз; волчаночноподобные реакции; обострение кожных проявлений системной красной волчанки, панкреатит, лейкопения, агранулоцитоз, угнетение костномозгового кроветворения, гемолитическая анемия, реакции повышенной чувствительности, нарушения со стороны дыхательной системы, в тч пневмонит и отек легких.
Водно-электролитные и метаболические нарушения. При лечении тиазидными диуретиками, включая гидрохлоротиазид, отмечались случаи развития гипокалиемии. На фоне терапии тиазидными диуретиками, включая гидрохлоротиазид, возможно развитие гипонатриемии и гипохлоремического алкалоза. Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, повышают выведение ионов магния почками, приводя к развитию гипомагниемии.
Побочные эффекты Aliskiren+Amlodipine.
Комбинация алискирен + амлодипин.Суммарная частота нежелательных явлений (НЯ) на фоне применения комбинации алискирен + амлодипин в дозах до 300+10 мг была сходной с наблюдавшейся на фоне применения каждого из компонентов в монотерапии и плацебо. Частота НЯ не была связана с полом, возрастом, ИМТ или расовой принадлежностью. Новых НЯ, специфичных именно для комбинации алискирен + амлодипин и не установленных ранее при применении каждого из компонентов в монотерапии, выявлено не было. НЯ в основном носили преходящий характер и были легкой степени. Известно, что на фоне применения амлодипина (но не алискирена) могут развиваться периферические отеки, частота и степень выраженности которых зависит от дозы. Частота возникновения отеков на фоне применения комбинации алискирен + амлодипин была ниже или равна наблюдавшейся на фоне применения амлодипина в соответствующих дозах.
При возникновении различных проявлений аллергических реакций (особенно затруднение дыхания или глотания, отек лица, конечностей, век, губ и языка) лечение следует прекратить и незамедлительно обратиться к врачу.
НЯ, отмечавшиеся на фоне применения каждого из компонентов в монотерапии, могут возникать при приеме комбинации алискирен + амлодипин, даже если данные НЯ не отмечались в клинических исследованиях.
Алискирен.
При применении алискирена в дозе до 300 мг общая частота НЯ была сходна с наблюдавшейся на фоне применения плацебо. НЯ носили легкий и преходящий характер и лишь изредка требовали отмены терапии. Наиболее частым НЯ была диарея. В числе других НЯ, отмечавшихся на фоне применения алискирена, были кожная сыпь и ангионевротический отек, возникавший редко и с той же частотой, что и на фоне применения плацебо или гидрохлоротиазида.
Частота возникновения кашля на фоне применения плацебо и алискирена не отличалась.
НЯ сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA >MedDRA, в пределах каждой группы перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости.
Для оценки частоты возникновения НЯ использованы следующие критерии (согласно классификации ВОЗ): очень часто (≥1/10). часто (≥1/100. <1/10). нечасто (≥1/1000. <1/100). редко (≥1/10000. <1/1000). очень редко (<1/10000). частота неизвестна (недостаточно данных для оценки частоты развития).
НЯ, отмечавшиеся при применении алискирена во время клинических исследований.
Со стороны пищеварительной системы. Часто - диарея.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Нечасто - кожная сыпь.
Лабораторные и инструментальные данные. Часто - гиперкалиемия.
Hb и гематокрит. На фоне монотерапии алискиреном наблюдалось незначительное снижение концентрации Hb и гематокрита (в среднем на 0,05 ммоль/л и 0,16 об.% соответственно), не требовавшее отмены. Снижение концентрации Hb и гематокрита наблюдаются также при применении других средств, влияющих на РААС, в частности ингибиторов АПФ и АРА II.
Содержание калия в плазме крови. На фоне монотерапии алискиреном у пациентов с артериальной гипертензией в редких случаях отмечалось незначительное повышение содержания калия в сыворотке крови. У пациентов с сахарным диабетом при применении алискирена одновременно с ингибиторами АПФ содержание калия в сыворотке крови повышалось чаще (5,5%).
Нежелательные явления, отмечавшиеся при применении алискирена в клинической практике, включая спонтанные сообщения и случаи, описанные в литературе.
Поскольку спонтанные сообщения о НЯ поступают в добровольном порядке от популяции неопределенного размера, оценить частоту этих НЯ не представляется возможным (частота неизвестна).
Со стороны кожи и подкожных тканей. Тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, кожный зуд, покраснение кожи.
Со стороны иммунной системы. Реакции гиперчувствительности, анафилактические реакции, крапивница.
Со стороны обмена веществ и питания. Гипонатриемия.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Артралгия.
Со стороны нервной системы. Головокружение.
Со стороны пищеварительной системы. Тошнота, рвота.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Нарушение функции почек любой степени тяжести.
Со стороны сосудов. Выраженное снижение АД, периферический отек.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Нарушение функции печени, в тч единичный случай развития фульминантного нарушения функции печени (связь с приемом алискирена не может быть исключена).
Лабораторные и инструментальные данные. Повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, повышение активности печеночных ферментов.
НЯ, отмечавшиеся при применении алискирена в клинических исследованиях у пациентов в возрасте от 6 до 18 лет.
Безопасность алискирена исследована у 267 детей с артериальной гипертензией в возрасте от 6 лет, в тч у 208 пациентов, которые получали алискирен в течение 52 нед. Наиболее частыми НЯ у пациентов в возрасте от 6 до 17 лет являлись головная боль, инфекции верхних дыхательных путей, вирусные инфекции. Частота, тип и степень выраженности побочных эффектов у пациентов данной возрастной группы в целом были схожи с наблюдавшимися у взрослых пациентов с артериальной гипертензией. По данным оценки нейрокогнитивного и физического развития. у пациентов данной возрастной группы не выявлено клинически значимого нежелательного воздействия терапии алискиреном продолжительностью вплоть до одного года.
В связи с риском развития передозировки алискирена, связанным с незрелостью системы Р-gp, применение комбинации алискирен + амлодипин у детей противопоказано.
Амлодипин.
Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко - лейкопения, тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы. Очень редко - реакции гиперчувствительности.
Со стороны обмена веществ и нарушение питания. Очень редко - гипергликемия.
Нарушение психики. Нечасто - бессонница/нарушения сна, лабильность настроения.
Со стороны нервной системы. Часто - головокружение. головная боль. сонливость. нечасто - вкусовые нарушения. парестезия. гипестезия. обморок. тремор. очень редко - мышечный гипертонус. нейропатия.
Со стороны органа зрения. Нечасто - диплопия, зрительные нарушения.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения. Нечасто - шум в ушах.
Со стороны сердца. Часто - ощущение сильного сердцебиения; очень редко - аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию, фибрилляцию предсердий), инфаркт миокарда.
Со стороны сосудов. Часто - приливы крови к лицу; нечасто - выраженное снижение АД; очень редко - васкулит.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Нечасто - одышка, ринит; очень редко - кашель.
Со стороны пищеварительной системы. Часто - дискомфорт в животе. боль в верхней части живота. тошнота. нечасто - изменение частоты дефекаций. диарея. сухость слизистой оболочки полости рта. диспепсия. рвота. очень редко - гастрит. гиперплазия десен. панкреатит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Очень редко - гепатит, желтуха.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Нечасто - алопеция. экзантема. повышенное потоотделение. кожный зуд. кожная сыпь. пурпура. изменение цвета кожи. фотосенсибилизация. очень редко - ангионевротический отек. мультиформная эритема. крапивница. синдром Стивенса-Джонсона.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Нечасто - артралгия, боль в спине, спазмы мышц, миалгия.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Нечасто - нарушения мочеиспускания, никтурия, поллакиурия.
Со стороны половых органов и молочной железы. Нечасто - эректильная дисфункция, гинекомастия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Часто - повышенная утомляемость. периферический отек. нечасто - астения. общее недомогание. общая слабость. боль в области грудной клетки. боль различной локализации.
Лабораторные и инструментальные данные. Нечасто - повышение или снижение массы тела; очень редко - повышение активности печеночных ферментов, концентрации билирубина в плазме крови.
Побочные эффекты Alirocumab.
Представленные ниже данные по безопасности отражают применение алирокумаба у 3340 пациентов. большинство из которых имели высокий или очень высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и получали алирокумаб в дозе 75 или 150 мг в виде п/к инъекций 1 раз в 2 нед с продолжительностью лечения до 18 мес (включая 2408 пациентов. получавших лечение алирокумабом в течение 52 нед. и 639 пациентов. получавших лечение алирокумабом в течение не менее 76 нед). Данные по безопасности основаны на объединенных результатах 9 плацебо-контролируемых исследований (4 исследования II фазы и 5 исследований III фазы. все исследования у пациентов. одновременно принимающих статины). и 5 контролируемых эзетимибом исследований III фазы (в 3 из которых пациенты одновременно принимали статины).Наиболее частыми нежелательными реакциями (НР) (≥1% пациентов. получавших алирокумаб) были реакции в месте введения алирокумаба. субъективные симптомы и объективные признаки со стороны верхних дыхательных путей и кожный зуд.
Наиболее частыми НР, приводящими к прекращению лечения у пациентов, получавших алирокумаб, были реакции в месте введения.
Не наблюдалось различий в отношении профиля безопасности между двумя дозами (75 мг 1 раз в 2 нед и 150 мг 1 раз в 2 нед), использованными в программе клинических исследований III фазы.
В контролируемых исследованиях 1158 пациентов (34,7%), получавших алирокумаб, были в возрасте ≥65 лет и 241 пациент (7,2%), получавший алирокумаб, - в возрасте ≥75 лет. Не наблюдалось достоверных различий по безопасности и эффективности алирокумаба по мере увеличения возраста пациентов.
НР, о которых сообщалось при применении алирокумаба в объединенных контролируемых исследованиях.
НР представлены в соответствии с частотой. классификация которой рекомендована ВОЗ: очень часто (≥1/10). часто (≥1/100. <1/10). нечасто (≥1/1000. <1/100). редко (≥1/10000. <1/1000). очень редко (<1/10000). частота неизвестна (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).
Со стороны иммунной системы. Редко - гиперчувствительность, аллергический васкулит.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Часто - субъективные симптомы и объективные признаки со стороны верхних дыхательных путей, включая боль в ротоглотке, ринорею, чихание.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Часто - кожный зуд; редко - крапивница, монетовидная экзема.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Часто - реакции в месте введения, включая эритему/гиперемию, кожный зуд, отек, боль/болезненную чувствительность.
Отдельные НР.
Реакции в месте введения алирокумаба.
НР в месте введения. включая эритему/гиперемию. кожный зуд. отек. боль/болезненную чувствительность. отмечались у 6,1% пациентов. получавших лечение алирокумабом. и 4,1% - в контрольной группе. Большинство НР в месте введения были преходящими и слабо выраженными. Частота прекращения лечения вследствие развития НР в месте введения была сопоставимой в обеих группах (0,2% в группе алирокумаба по сравнению с 0,3% в контрольной группе).
Генерализованные аллергические реакции.
Генерализованные аллергические реакции чаще отмечались в группе алирокумаба, чем в контрольной группе, главным образом с различием в частоте развития кожного зуда. Кожный зуд был обычно слабо выраженным и преходящим. Кроме этого. в контролируемых клинических исследованиях сообщалось о развитии редких и иногда серьезных аллергических реакций. таких как реакции гиперчувствительности. монетовидная экзема. крапивница и аллергический васкулит.
Хс-ЛПНП <25 мг/дл.
В объединенных контролируемых исследованиях у 796 пациентов из 3340 пациентов (23,8%). получавших лечение алирокумабом. отмечались два последовательно полученных значения концентрации Хс-ЛПНП в крови <25 мг/дл. включая 288 пациентов (8,6%) с двумя последовательно полученными значениями концентрации Хс-ЛПНП <15 мг/дл.
Эти случаи главным образом наблюдались, когда пациенты начинали и продолжали лечение алирокумабом в дозе 150 мг 1 раз в 2 нед, независимо от исходных значений концентрации Хс-ЛПНП в крови или реакции на лечение.
Не было выявлено НР, связанных с этими значениями концентрации Хс-ЛПНП в крови.
Сердечно-сосудистые осложнения.
В настоящее время продолжается исследование сердечно-сосудистых исходов. в котором главной конечной точкой являются подтвержденные экспертизой большие нежелательные сердечно-сосудистые осложнения (БНССО). такие как коронарная смерть. инфаркт миокарда. ишемический инсульт и нестабильная стенокардия. потребовавшая госпитализации.
При запланированном анализе объединенных исследований III фазы у 110 пациентов (3,5%) в группе алирокумаба и у 53 пациентов (3%) в контрольной группе (плацебо или активный контроль) наблюдались следующие. подтвержденные экспертизой. сердечно-сосудистые осложнения. развившиеся во время лечения: смерть. связанная с ИБС. инфаркт миокарда. ишемический инсульт. нестабильная стенокардия. потребовавшая госпитализации. госпитализация по поводу ХСН и реваскуляризация. Подтвержденные БНССО наблюдались у 52 из 3182 пациентов (1,6%) в группе алирокумаба и у 33 из 1792 пациентов (1,8%) в контрольной группе (плацебо и активный контроль).
При запланированном окончательном анализе клинического исследования LONG TERM подтвержденные экспертизой сердечно-сосудистые осложнения. развившиеся во время лечения. наблюдались у 72 из 1550 пациентов (4,6%) в группе алирокумаба и у 43 из 788 пациентов (5,1%) в группе плацебо. подтвержденные экспертизой БНССО наблюдались у 27 из 1550 пациентов (1,7%) в группе алирокумаба и у 26 из 788 пациентов (3,3%) в группе плацебо. Отношения рисков рассчитывали ретроспективно; для всех сердечно-сосудистых осложнений отношения рисков = 0,91 (95% ДИ: 0,62-1,34); для БНССО отношения рисков = 0,52 (95% ДИ: 0,31-0,9).
Смертность от всех причин.
В клинических исследованиях III фазы смертность от всех причин составляла 0,6% (20 из 3182 пациентов) в группе алирокумаба и 0,9% (17 из 1792 пациентов) в контрольной группе. Главной причиной смертельных исходов были сердечно-сосудистые осложнения.
Иммуногенность/антитела к алирокумабу.
Как и все другие протеины, применяющиеся для лечения, алирокумаб обладает потенциальной иммуногенностью. В исследованиях III фазы у 4,8% пациентов, получавших лечение алирокумабом, отмечалось образование антител к алирокумабу (АА), по сравнению с 0,6% в контрольной группе (плацебо и эзетимиб). У большинства этих пациентов наблюдались преходящие реакции образования АА с низкими титрами без нейтрализующей активности. По сравнению с пациентами. которые были АА-негативными. пациенты с АА-позитивным статусом не продемонстрировали различий в системной экспозиции алирокумаба. эффективности или безопасности. за исключением более высокой частоты развития реакций в месте введения. Только у 1,2% пациентов в группе алирокумаба были выявлены нейтрализующие антитела. Большинство этих пациентов имело только один положительный результат анализа на наличие нейтрализующих антител. 10 пациентов (0,3%) имели два или более положительных результата анализа на наличие нейтрализующих антител. Данные у этих пациентов не подтверждают корреляцию между наличием нейтрализующих антител и эффективностью в отношении снижения концентрации Хс-ЛПНП в крови и безопасностью.
Данные по иммуногенности зависят от чувствительности и специфичности методики их определения, а также от других факторов. Кроме этого. на наблюдаемую частоту АА-позитивного результата анализа оказывают влияние несколько факторов. включая обработку забранных проб крови. время забора крови. одновременно принимаемые ЛС и основное заболевание. По этим причинам сравнение частоты возникновения АА с частотой возникновения антител к другим ЛС может быть некорректным.
Побочные эффекты Aliskiren.
Частота: очень часто (более 1/10), часто (более 1/100 и менее 1/10), нечасто (более 1/1000 и менее 1/100), редко (более 1/10000 и менее 1/1000).Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея.
Со стороны кожных покровов: нечасто - кожная сыпь.
Лабораторные показатели: снижение Hb и гематокрита на 0,05 ммоль/л и 0,16% соответственно; гиперкалиемия (0,9% в сравнении с 0,6% при приеме плацебо).
Прочие: сухой кашель (0,9% в сравнении с 0,6% при приеме плацебо), ангионевротический отек.
При применении алискирена в виде монотерапии и в комбинации с гипотензивными ЛС, чрезмерное снижение АД наблюдается в 0,1% и 1% случаев соответственно.Побочные эффекты Amlodipine.
Опыт клинических испытаний.Поскольку клинические испытания проводятся в разных условиях. частота побочных эффектов. наблюдаемых в клинических испытаниях ЛС. не может быть непосредственно сравнена с частотой неблагоприятных эффектов. полученных в других клинических испытаниях. и может не отражать частоту встречаемости этих эффектов в клинической практике.
Безопасность амлодипина оценивали более чем у 11000 пациентов в клинических исследованиях в США и за рубежом. В целом лечение амлодипином хорошо переносилось в дозах до 10 мг в день. Большинство побочных реакций, о которых сообщалось во время терапии амлодипином, были легкой или средней степени тяжести. В контролируемых клинических испытаниях. непосредственно сравнивающих амлодипин (n=1730) в дозах до 10 мг с плацебо (n=1250). прекращение приема амлодипина из-за побочных реакций потребовалось только примерно у 1,5% пациентов и существенно не отличалось от плацебо (около 1%). Наиболее частые побочные эффекты, о которых сообщалось чаще, чем при приеме плацебо, отражены в таблице ниже. Частота (%) побочных эффектов, которые возникли в зависимости от дозы, была следующей.
Таблица 2.
Побочные эффекты, о которых сообщалось чаще, чем при приеме плацебо, в зависимости от дозы.
| Побочный эффект | Амлодипин | Плацебо (n=520) | ||
| 2,5 мг (n=275) | 5 мг (n=296) | 10 мг (n=268) | ||
| Отек | 1,8 | 3 | 10,8 | 0,6 |
| Головокружение | 1,1 | 3,4 | 3,4 | 1,5 |
| Приливы крови к лицу | 0,7 | 1,4 | 2,6 | 0 |
| Пальпитация | 0,7 | 1,4 | 4,5 | 0,6 |
Другие побочные реакции, которые явным образом не были связаны с дозой, но о которых сообщалось с частотой более 1% в плацебо-контролируемых клинических испытаниях, включают следующие.
Таблица 3.
Побочные эффекты, не связанные с дозой, отмечавшиеся с частотой более 1% в плацебо-контролируемых клинических испытаниях.
| Побочный эффект | Амлодипин, % (n=1730) | Плацебо, % (n=1250) |
| Усталость | 4,5 | 2,8 |
| Тошнота | 2,9 | 1,9 |
| Боль в животе | 1,6 | 0,3 |
| Сонливость | 1,4 | 0,6 |
Некоторые нежелательные явления. которые. по-видимому. были ассоциированы с лечением амлодипином и его дозой и наблюдались у женщин чаще. чем у мужчин. представлены в следующей таблице.
Таблица 4.
Некоторые побочные эффекты, ассоциированные с амлодипином, частота которых зависит от пола пациента.
| Побочный эффект | Амлодипин | Плацебо | ||
| Мужчины=% (n=275) | Женщины=% (n=296) | Мужчины=% (n=268) | Женщины=% (n=520) | |
| Отек | 5,6 | 14,6 | 1,4 | 5,1 |
| Приливы крови к лицу | 1,5 | 4,5 | 0,3 | 0,9 |
| Пальпитация | 1,4 | 3,3 | 0,9 | 0,9 |
| Сонливость | 1,3 | 1,6 | 0,8 | 0,3 |
Следующие случаи отмечались у <1%. но >0,1% пациентов в контролируемых клинических испытаниях или в открытых испытаниях или включали маркетинговый опыт. где причинно-следственная связь является неопределенной. они перечислены. чтобы предупредить врача о возможной взаимосвязи.
Со стороны ССС. Аритмия (включая желудочковую тахикардию и мерцание предсердий). брадикардия. боль в груди. периферическая ишемия. обморок. тахикардия. васкулит.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы. Гипестезия, периферическая нейропатия, парестезия, тремор, головокружение.
Со стороны ЖКТ. Анорексия. запор. дисфагия. диарея. метеоризм. панкреатит. рвота. гиперплазия десен.
Общие: аллергическая реакция*. астения. боль в спине. покраснение кожи с ощущением жара. недомогание. боль. озноб. увеличение массы тела. снижение массы тела.
Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, артроз, судороги мышц*, миалгия.
Нарушение психики: сексуальная дисфункция (у мужчин* и женщин). инсомния. нервозность. депрессия. необычные сновидения. тревожность. деперсонализация.
Со стороны дыхательной системы: одышка*, носовое кровотечение.
Со стороны кожи и ее придатков: ангионевротический отек. многоформная эритема. кожный зуд*. сыпь*. эритематозная сыпь. макулопапулезная сыпь.
Со стороны органов чувств. Нарушение зрения, конъюнктивит, диплопия, боль в глазах, шум в ушах.
Со стороны мочеполовой системы. Учащение мочеиспускания, нарушение мочеиспускания, никтурия.
Со стороны вегетативной нервной системы. Сухость во рту, повышенное потоотделение.
Со стороны обмена веществ и питания. Гипергликемия, жажда.
Со стороны кроветворения. Лейкопения, пурпура, тромбоцитопения.
Терапия амлодипином не была ассоциирована с клинически значимыми изменениями в стандартных лабораторных исследованиях. Не было отмечено клинически значимых изменений калия в сыворотке. глюкозы в сыворотке. общих триглицеридов. общего Хс. Хс ЛПВП. мочевой кислоты. азота мочевины крови или креатинина.
В исследованиях сAMELOT и PREVENT ( см Клинические исследования) профиль нежелательных явлений был аналогичен описанному ранее ( см выше), причем наиболее частым нежелательным явлением был периферический отек.
* Эти события наблюдались менее чем в 1% случаев в плацебо-контролируемых исследованиях, но частота этих побочных эффектов составляла от 1 до 2% во всех исследованиях с множественными дозами.
Постмаркетинговый опыт.
Поскольку сообщения об этих реакциях поступают добровольно от популяции неопределенного размера, не всегда можно достоверно оценить их частоту и установить причинно-следственную связь с экспозицией ЛС.
Нечасто сообщалось о гинекомастии - постмаркетинговых случаях, причинно-следственная связь которых не определена. В постмаркетинговый период сообщалось о случаях желтухи и повышения уровня печеночных ферментов (в основном при холестазе или гепатите). ассоциированных с применением амлодипина. в некоторых случаях достаточно серьезных. чтобы потребовать госпитализации.
Постмаркетинговые отчеты также выявили возможную связь между экстрапирамидным расстройством и приемом амлодипина.
Применение амлодипина безопасно у пациентов с ХОБЛ, хорошо компенсированной застойной сердечной недостаточностью, ИБС, заболеваниями периферических сосудов, сахарным диабетом и аномальным липидным профилем.
Побочные эффекты Hydrochlorothiazide.
Нарушение электролитного баланса.Гипокалиемия. гипомагниемия. гиперкальциемия и гипохлоремический алкалоз: сухость во рту. жажда. нерегулярный ритм сердца. изменения в настроении или психике. судороги и боль в мышцах. тошнота. рвота. необычная усталость или слабость. Гипохлоремический алкалоз может вызывать печеночную энцефалопатию или печеночную кому.
Гипонатриемия. Спутанность сознания. конвульсии. летаргия. замедление процесса мышления. усталость. возбудимость. мышечные судороги.
Метаболические явления. Гипергликемия, глюкозурия, гиперурикемия с развитием приступа подагры. Лечение тиазидами может снижать толерантность к глюкозе, и латентно протекающий сахарный диабет может манифестировать. При применении высоких доз могут повышаться уровни липидов в сыворотке крови.
Со стороны органов ЖКТ. Холецистит или панкреатит. холестатическая желтуха. диарея. сиаладенит. запор. анорексия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение. гемостаз): аритмии. ортостатическая гипотензия. васкулит. очень редко - лейкопения. агранулоцитоз. тромбоцитопения. гемолитическая анемия. апластическая анемия.
Со стороны нервной системы и органов чувств. Головокружение, расплывчатое зрение (временно), головная боль, парестезии.
Реакции повышенной чувствительности. Крапивница. пурпура. некротический васкулит. синдром Стивенса-Джонсона. респираторный дистресс-синдром (включая пневмонит и некардиогенный отек легкого). фоточувствительность. анафилактические реакции вплоть до шока.
Прочие. Снижение потенции, нарушение почечной функции, интерстициальный нефрит.
Побочные эффекты Valsartan.
Опыт клинических испытаний.Поскольку клинические испытания проводятся в разных условиях. частота побочных эффектов. наблюдаемых в клинических испытаниях ЛС. не может быть непосредственно сравнена с частотой неблагоприятных эффектов. полученных в других клинических испытаниях. и может не отражать частоту встречаемости этих эффектов в клинической практике.
Гипертензия у взрослых.
Безопасность валсартана оценивали более чем у 4000 пациентов, включая более 400, которые лечились более 6 мес, и более 160 - более 1 года. Побочные реакции, как правило, были легкими и преходящими и лишь в редких случаях требовали прекращения терапии. Общая частота побочных реакций при приеме валсартана и плацебо была сходна.
Общая частота побочных реакций не зависела от дозы и пола, возраста, расы или режима лечения. Прекращение терапии из-за побочных эффектов потребовалось у 2,3% пациентов при приеме валсартана и 2% пациентов, получавших плацебо. Наиболее частыми причинами прекращения терапии валсартаном были головная боль и головокружение.
Побочные реакции. которые наблюдались в плацебо-контролируемых клинических испытаниях по крайней мере у 1% пациентов. получавших валсартан. и с большей частотой у пациентов. принимавших валсартан (n=2316). чем у пациентов. получавших плацебо (n=888). включали вирусную инфекцию (3% против 2%). усталость (2% против 1%) и боль в животе (2% против 1%). Головная боль. головокружение. инфекции верхних дыхательных путей. кашель. диарея. ринит. синусит. тошнота. фарингит. отек и артралгия возникали с частотой более 1%. но примерно с одинаковой частотой у пациентов. получавших плацебо и валсартан.
В исследованиях, в которых валсартан сравнивали с ингибитором АПФ с плацебо или без него, частота сухого кашля была значительно выше в группе ингибитора АПФ (7,9%), чем в группах, получавших валсартан (2,6%) или плацебо (1,5%). В исследовании с участием 129 пациентов. ограниченного пациентами. у которых был сухой кашель после того. как они получали ингибиторы АПФ. частота кашля у пациентов. получавших валсартан. гидрохлоротиазид или лизиноприл. составила 20. 19 и 69% соответственно (p <0,001).
Дозозависимые ортостатические эффекты наблюдались менее чем у 1% пациентов. Увеличение частоты головокружения наблюдалось у пациентов, получавших валсартан 320 мг (8%) по сравнению с этими показателями у пациентов, получавших 10-160 мг (от 2 до 4%).
Валсартан применяли одновременно с гидрохлоротиазидом без очевидных клинически значимых побочных эффектов.
Другие побочные реакции, возникшие в контролируемых клинических испытаниях у пациентов, получавших валсартан (>0,2% пациентов), перечислены ниже. Невозможно определить, были ли эти события связаны с валсартаном.
Организм в целом. Аллергическая реакция и астения.
Со стороны ССС. Пальпитация.
Дерматологические. Зуд и сыпь.
Со стороны пищеварительной системы. Запор, сухость во рту, диспепсия и метеоризм.
Со стороны скелетно-мышечной системы. Боль в спине, мышечные спазмы и миалгия.
Неврология и психиатрия. Беспокойство, бессонница, парестезия и сонливость.
Со стороны респираторной системы. Одышка.
Со стороны органов чувств. Головокружение.
Со стороны мочеполовой системы. Импотенция.
Другие зарегистрированные явления. которые реже наблюдались в клинических испытаниях. включали боль в груди. обморок. анорексию. рвоту и ангионевротический отек.
Гипертензия у детей.
Безопасность валсартана оценивалась более чем у 400 педиатрических пациентов в возрасте от 6 до 17 лет и более чем у 160 педиатрических пациентов в возрасте от 6 мес до 5 лет. Не было выявлено значимых различий между профилем неблагоприятных реакций у педиатрических пациентов в возрасте от 6 до 16 лет и взрослых пациентов. Головная боль и гиперкалиемия были наиболее частыми нежелательными явлениями, которые предположительно были связаны с ЛС, у детей старшего возраста (от 6 до 17 лет) и детей младшего возраста (от 6 мес до 5 лет). Гиперкалиемия в основном наблюдалась у детей с предшествующим заболеванием почек. Нейрокогнитивная оценка и оценка развития педиатрических пациентов в возрасте от 6 до 16 лет не выявили общего клинически значимого неблагоприятного воздействия после лечения валсартаном в течение периода до 1 года.
Валсартан не рекомендуется детям младше 6 лет. В исследовании (n=90) педиатрических пациентов (от 1 до 5 лет) в течение 1 года открытой расширенной фазы наблюдались две смерти и три случая повышения уровня трансаминаз во время лечения. Эти 5 событий произошли в исследуемой популяции, в которой пациенты часто имели серьезные сопутствующие заболевания. Причинно-следственная связь с валсартаном не установлена. Во втором исследовании. в котором были рандомизированы 75 детей в возрасте от 1 до 6 лет. на протяжении 1 года расширенного исследования не было зарегистрировано ни одного случая смерти и один случай заметного повышения уровня печеночных трансаминаз.
Сердечная недостаточность.
Профиль неблагоприятного воздействия валсартана у пациентов с сердечной недостаточностью соответствовал фармакологии препарата и состоянию здоровья пациентов. В исследовании Valsartan Heart Failure Trial. при сравнении валсартана в общих суточных дозах до 320 мг (n=2506) с плацебо (n=2494). 10% пациентов прекратили прием валсартана из-за побочных реакций по сравнению с 7% пациентов. получавших плацебо.
В таблице показаны побочные реакции в двойных слепых краткосрочных испытаниях сердечной недостаточности. включая первые 4 мес Valsartan Heart Failure Trial. наблюдавшиеся с частотой не менее 2%. которые были более частыми у пациентов. получавших валсартан. чем у пациентов. получавших плацебо. Все пациенты получали стандартную лекарственную терапию сердечной недостаточности, часто в виде нескольких препаратов, включая диуретики, дигиталис, бета-адреноблокатор. Около 93% пациентов получали сопутствующую терапию ингибиторами АПФ.
Таблица 5.
| Валсартан, % (n=3282) | Плацебо, % (n=2740) | |
| Головокружение | 17 | 9 |
| Гипотензия | 7 | 2 |
| Диарея | 5 | 4 |
| Артралгия | 3 | 2 |
| Усталость | 3 | 2 |
| Боль в спине | 3 | 2 |
| Постуральное головокружение | 2 | 1 |
| Гиперкалиемия | 2 | 1 |
| Постуральная гипотензия | 2 | 1 |
Прекращение приема произошло у 0,5% пациентов, получавших валсартан, и у 0,1% пациентов, получавших плацебо, в связи со следующими факторами: повышение уровня креатинина и повышение уровня калия. Другие побочные реакции при приеме валсартана с частотой более 1% и более высокой. чем плацебо. включали головную боль БДУ (БДУ = без дополнительного уточнения). тошноту. почечную недостаточность БДУ (БДУ = без дополнительного уточнения). обморок. нечеткость зрения. боль в верхней части живота и головокружение.
По долгосрочным данным Valsartan Heart Failure Trial, не было выявлено каких-либо значительных побочных реакций, не отмеченных ранее.
Применение после инфаркта миокарда.
Профиль безопасности валсартана соответствовал фармакологии препарата и фоновым заболеваниям. факторам риска сердечно-сосудистых заболеваний и клиническому течению у пациентов. получавших лечение после инфаркта миокарда. В таблице показан процент пациентов, прекративших прием в группах валсартана и каптоприла в испытании VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion trial (VALIANT) с частотой не менее 0,5% в любой из групп лечения.
Прекращение приема из-за нарушения функции почек было отмечено у 1,1% пациентов, получавших валсартан, и у 0,8% пациентов, получавших каптоприл.
Таблица 6.
| Валсартан, % (n=4885) | Каптоприл, % (n=4879) | |
| Прекращение приема из-за неблагоприятных реакций | 5,8 | 7,7 |
| Неблагоприятные реакции | ||
| Гипотензия БДУ | 1,4 | 0,8 |
| Кашель | 0,6 | 2,5 |
| Повышение креатинина в крови | 0,6 | 0,4 |
| Сыпь БДУ | 0,2 | 0,6 |
Постмаркетинговый опыт.
В постмаркетинговом периоде сообщалось о следующих дополнительных побочных реакциях.
Гиперчувствительность. Имеются редкие сообщения об ангионевротическом отеке. У некоторых из этих пациентов ранее был ангионевротический отек при приеме других ЛС, включая ингибиторы АПФ. Валсартан не следует назначать повторно пациентам, перенесшим ангионевротический отек.
Со стороны пищеварительной системы. Повышение уровня ферментов печени и очень редкие сообщения о гепатите.
Со стороны почек. Нарушение функции почек, почечная недостаточность.
Клинические лабораторные исследования. Гиперкалиемия.
Дерматологические. Алопеция, буллезный дерматит.
Со стороны крови и лимфатической системы. Очень редкие сообщения о тромбоцитопении.
Сосудистые. Васкулит.
Сообщалось о редких случаях рабдомиолиза у пациентов, получавших АРА II.
Поскольку сообщения об этих реакциях поступают добровольно от популяции неопределенного размера, не всегда можно достоверно оценить их частоту и установить причинно-следственную связь с экспозицией ЛС.