Active ingredients
Pharmacological Group
Used in the treatment of
Contraindications of the components
Противопоказания Valsartan+Sacubitril.
Повышенная чувствительность к сакубитрилу или к валсартану. одновременное применение с ингибиторами АПФ. а также период в течение 36 ч после отмены ингибиторов АПФ. наличие ангионевротического отека в анамнезе на фоне предшествующей терапии ингибиторами АПФ или АРА II. одновременное применение с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом или пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек (рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2). нарушение функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью). билиарный цирроз и холестаз. возраст до 18 лет в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности. беременность. планирование беременности и период грудного вскармливания. одновременное применение с другими ЛС. содержащими АРА II. в состав ЛС входит валсартан.RxList.com (обновление 2021 г.
Гиперчувствительность. ангионевротический отек в анамнезе. связанный с предшествующей терапией ингибиторами АПФ или АРА II ( см «Меры предосторожности»). одновременное применение с ингибиторами АПФ. а также период в течение 36 ч после перехода с или на ингибитор АПФ ( см «Взаимодействие»). одновременное применение алискирена у пациентов с диабетом ( см «Взаимодействие»).
Противопоказания Valsartan.
Гиперчувствительность, одновременное применение алискирена у пациентов с диабетом ( см «Взаимодействие»).Использование препарата Valsartan+Sacubitril при кормлении грудью.
Женщины с сохраненной репродуктивной функцией во время лечения препаратом и в течение недели после его последнего применения должны использовать надежные методы контрацепции.Как и другие препараты, напрямую действующие на РААС, комплекс валсартан + сакубитрил не следует применять во время беременности. Действие опосредовано блокадой рецепторов ангиотензина II, поэтому нельзя исключить риск для плода. У беременных женщин, принимавших валсартан, отмечались случаи самопроизвольного прерывания беременности, маловодия и нарушения функции почек у новорожденных. Если на фоне применения комплекса валсартан + сакубитрил наступила беременность, ЛС следует отменить как можно скорее.
Поскольку в экспериментальных исследованиях отмечено выделение сакубитрила и валсартана с молоком лактирующих животных, не рекомендуется применять комплекс валсартан + сакубитрил в период грудного вскармливания. Решение об отказе от грудного вскармливания или отмене ЛС и продолжении грудного вскармливания следует принимать с учетом важности его применения для матери.
Данных о влиянии на фертильность у мужчин и женщин нет. В исследованиях у животных снижение фертильности отмечено не было.
RxList.com (обновление 2021 г.
Беременность.
Резюме рисков. Комплекс валсартан + сакубитрил может нанести вред плоду при применении беременной женщиной. Использование ЛС, воздействующих на ренин-ангиотензиновую систему во II и III триместрах беременности, снижает функцию почек плода и увеличивает заболеваемость и смертность плодов и новорожденных. В большинстве эпидемиологических исследований, изучающих аномалии плода под влиянием антигипертензивных средств в I триместре беременности, не найдены различия ЛС, влияющих на ренин-ангиотензиновую систему, от других гипотензивных средств. В исследованиях репродукции у животных применение комплекса валсартан + сакубитрил во время органогенеза приводило к повышению эмбриофетальной летальности у крыс и кроликов и тератогенности у кроликов. При диагностировании беременности следует рассмотреть альтернативное медикаментозное лечение и прекратить прием комплекса. Однако, если нет подходящей альтернативы терапии препаратами, влияющими на ренин-ангиотензиновую систему, и препарат считается спасающим жизнь матери, необходимо сообщить беременной женщине о потенциальном риске для плода.
Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша для указанной популяции неизвестен. В общей популяции США оценочный фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша при клинически признанных беременностях составляет 2-4% и 15-20% соответственно.
Клинические соображения.
Побочные реакции у плода/новорожденного. Олигогидрамнион у беременных женщин, принимающих препараты, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему, во II и III триместрах беременности может привести к следующему: снижение функции почек плода, приводящее к анурии и почечной недостаточности, гипоплазия легких плода, деформация скелета, в тч гипоплазия черепа, гипотензия, и смерть.
Необходимо периодически проводить УЗИ-исследования для оценки внутриамниотической среды. В зависимости от недели беременности может потребоваться тестирование состояния плода. Однако пациентки и врачи должны знать, что маловодие может появиться только после того, как плод получит необратимые повреждения. Если наблюдается маловодие, необходимо рассмотреть альтернативное медикаментозное лечение. Следует внимательно наблюдать за новорожденными с экспозицией комплекса валсартан + сакубитрил in utero в анамнезе на предмет выявления гипотензии, олигурии и гиперкалиемии. У новорожденных с экспозицией комплекса in utero в анамнезе при возникновении олигурии или гипотензии следует поддерживать АД и почечную перфузию. Могут потребоваться переливание крови или диализ для устранения гипотензии и восстановления функции почек.
Грудное вскармливание.
Резюме рисков. Нет информации о присутствии сакубитрила/валсартана в материнском молоке, о влиянии на грудного ребенка или о влиянии на выработку молока. Сакубитрил/валсартан присутствует в молоке у крыс. Поскольку экспозиция сакубитрила/валсартана может вызвать серьезные побочные реакции у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, необходимо сообщить кормящей женщине, что грудное вскармливание во время лечения комплексом валсартан + сакубитрил не рекомендуется.
Использование препарата Valsartan при кормлении грудью.
Беременность.Категория действия на плод по FDA. D.
Применение ЛС, влияющих на РААС, во II и III триместрах беременности снижает функцию почек плода и увеличивает заболеваемость и смертность плода и новорожденного. Возникающее в результате маловодие может быть ассоциировано с гипоплазией легких плода и деформациями скелета. Возможные побочные эффекты у новорожденных включают гипоплазию черепа, анурию, гипотензию, почечную недостаточность и смерть. Эти неблагоприятные исходы обычно связаны с применением этих ЛС во II и III триместрах беременности. При установлении беременности необходимо как можно скорее прекратить прием валсартана. В большинстве эпидемиологических исследований, посвященных изучению аномалий плода после экспозиции антигипертензивных средств в I триместре, не обнаружено отличий эффектов ЛС, влияющих на РААС, и других антигипертензивных средств. Надлежащее управление материнской гипертензией во время беременности важно для оптимизации исходов как для матери, так и для плода.
В случае отсутствия подходящей альтернативы терапии ЛС, влияющими на РААС, у конкретной пациентки, женщина должна быть предупреждена о потенциальном риске для плода. Необходимо выполнять серийные УЗИ для оценки внутриамниотической среды. При возникновении маловодия следует прекратить прием валсартана, если эта терапия не является спасением жизни матери. В зависимости от срока беременности, может потребоваться тестирование плода. Однако следует иметь в виду, что маловодие может появиться только после того, как плод получит необратимое повреждение. Необходимо тщательное наблюдение за состоянием младенцев, которые in utero подверглись экспозиции валсартана, на предмет развития гипертензии, олигурии и гиперкалиемии ( см «Меры предосторожности»).
Грудное вскармливание.
Неизвестно, экскретируется ли валсартан в грудное молоко. Валсартан обнаруживается в молоке лактирующих крыс, однако уровни ЛС в грудном молоке животных могут не точно отражать уровни в грудном молоке женщин. Поскольку многие ЛС экскретируются в грудное молоко и из-за возможности побочных реакций у грудных младенцев, следует принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении приема валсартана, принимая во внимание его важность для матери.
Side effects of the components
Побочные эффекты Valsartan+Sacubitril.
Выявленные нежелательные явления (НЯ) соответствовали фармакологическим характеристикам комплекса валсартан + сакубитрил и сопутствующим заболеваниям, имеющимся у пациентов. Наиболее часто встречавшимися НЯ были выраженное снижение АД, гиперкалиемия и нарушение функции почек, требующие коррекции дозы комплекса валсартан + сакубитрил или прекращения терапии.Частота НЯ не зависела от пола, возраста или расовой принадлежности пациентов.
НЯ перечислены в соответствии с системно-органным классом медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA. В пределах каждого системно-органного класса НЯ распределены по частоте возникновения в порядке уменьшения их важности. Для оценки частоты использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10). часто (от ≥1/100 до <1/10). нечасто (от ≥1/1000 до <1/100). редко (от ≥1/10000 до <1/1000). очень редко (<1/10000). включая отдельные сообщения.
Со стороны обмена веществ и питания. Очень часто - гиперкалиемия; часто - гипокалиемия.
Со стороны нервной системы. Часто - головокружение, головная боль; нечасто - ортостатическое головокружение.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения. Часто - вертиго.
Со стороны сосудов. Очень часто - выраженное снижение АД; часто - обморок, ортостатическая гипотензия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Часто - кашель.
Со стороны ЖКТ. Часто - диарея, тошнота.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Нечасто - ангионевротический отек.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Очень часто - нарушение функции почек; часто - почечная недостаточность (в тч острая почечная недостаточность).
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Часто - повышенная утомляемость, астения.
RxList.com (2016 г.
Опыт клинических испытаний.
Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий. частота встречаемости побочных реакций. наблюдаемых в этих испытаниях. не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и прогнозировать возникновение побочных эффектов в клинической практике.
В испытании PARADIGM-HF длительность вводного периода исследования (медиана) без приема пациентами эналаприла и комплекса валсартан + сакубитрил составила 15 и 29 дней соответственно. затем пациенты были включены в рандомизированный двойной слепой период исследования по сравнению комплекса валсартан + сакубитрил с эналаприлом. Во время вводного периода отмывания от эналаприла 1102 пациента (10,5%) были исключены из исследования: 5,6% из-за развития побочных эффектов. наиболее частыми из которых были нарушение функции почек (1,7%). гиперкалиемия (1,7%) и гипотензия (1,4%). В период отмывания от сакубитрила и валсартана 10,4% пациентов прекратили лечение. из них 5,9% из-за развития побочных эффектов. наиболее частыми из которых были нарушения функции почек (1,8%). гипотензия (1,7%) и гиперкалиемия (1,3%). Вследствие наличия вводного периода исследования частота представленных неблагоприятных реакций была ниже, чем ожидалось.
В двойном слепом периоде испытания безопасность была оценена у 4203 пациентов, получавших комплекс валсартан + сакубитрил и 4229 пациентов, получавших эналаприл. В исследовании PARADIGM-HF пациенты. рандомизированные в группу. получавшую комплекс валсартан + сакубитрил. наблюдались в течение до 4,3 года со средней продолжительностью экспозиции 24 мес. 3271 пациент получал лечение в течение более 1 года. Прекращение терапии вследствие развития побочных эффектов во время двойного слепого периода было отмечено у 450 пациентов в группе получавших комплекс валсартан + сакубитрил (10,7%) и 516 пациентов. получавших эналаприл (12,2%).
Далее представлены побочные реакции, отмеченные с частотой ≥5% у пациентов, получавших в период двойного слепого испытания комплекс валсартан + сакубитрил (N=4203), в сравнении с эналаприлом (N=4229).
Гипотензия: 18% (12%).
Гиперкалиемия: 12% (14%).
Кашель: 9% (13%).
Головокружение: 6% (5%).
Почечная недостаточность/острая почечная недостаточность: 5% (5%).
В испытании PARADIGM-HF частота ангионевротического отека составила 0,1% в обеих группах во вводном периоде. В двойном слепом периоде частота ангионевротического отека была выше у пациентов, получавших комплекс валсартан + сакубитрил, чем у пациентов, получавших эналаприл (0,5 и 0,2% соответственно). Частота ангионевротического отека у пациентов негроидной расы составила 2,4% на фоне комплекса валсартан + сакубитрил и 0,5% на фоне эналаприла ( см «Меры предосторожности»).
Об ортостазе сообщалось у 2,1% пациентов, получавших комплекс валсартан + сакубитрил по сравнению с 1,1% пациентов, получавших эналаприл во время двойного слепого периода испытания PARADIGM-HF. Падения были зарегистрированы у 1,9% пациентов, получавших комплекс валсартан + сакубитрил, по сравнению с 1,3% пациентов, получавших эналаприл.
Отклонения лабораторных показателей.
Hb и гематокрит. В двойном слепом периоде испытания PARADIGM-HF снижение уровня Hb/гематокрита >20% наблюдалось примерно в 5% случаев как при приеме комплекса валсартан + сакубитрил, так и при приеме эналаприла.
Креатинин сыворотки крови. Повышение сывороточного креатинина >50% наблюдалось в течение вводного периода у 1,4% пациентов в группе «очищения» от эналаприла в течение вводного периода и у 2,2% пациентов в группе «очищения» от комплекса валсартан + сакубитрил. В течение двойного слепого периода примерно в 16% случаев наблюдалось увеличение сывороточного креатинина >50% как при приеме комплекса валсартан + сакубитрил, так и при приеме эналаприла.
Калий сыворотки крови. Концентрация калия >5,5 м-экв/л наблюдалась примерно у 4% пациентов в обеих группах во вводном периоде. Во время двойного слепого периода концентрация калия >5,5 мг-экв/л в обеих группах отмечалась примерно у 16% пациентов.
RxList.com (обновление 2021 г.
Клинически значимые побочные реакции, указанные в разделе «Меры предосторожности», включают следующие.
- Ангионевротический отек ( см «Меры предосторожности»);
- гипотензия ( см «Меры предосторожности»);
- нарушение функции почек( см «Меры предосторожности»);
- гиперкалиемия ( см «Меры предосторожности»).
Опыт клинических испытаний.
Сердечная недостаточность у взрослых - см выше.
Сердечная недостаточность у детей.
Побочные реакции, наблюдаемые у педиатрических пациентов в возрасте от 1 года до 18 лет, получавших лечение комплексом валсартан + сакубитрил, соответствовали таковым, наблюдаемым у взрослых пациентов.
Постмаркетинговый опыт.
Следующие дополнительные побочные реакции были зарегистрированы в постмаркетинговом опыте. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно, от популяции неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинную связь с воздействием лекарства.
Гиперчувствительность, включая сыпь, зуд и анафилактическую реакцию.
Побочные эффекты Valsartan.
Опыт клинических испытаний.Поскольку клинические испытания проводятся в разных условиях. частота побочных эффектов. наблюдаемых в клинических испытаниях ЛС. не может быть непосредственно сравнена с частотой неблагоприятных эффектов. полученных в других клинических испытаниях. и может не отражать частоту встречаемости этих эффектов в клинической практике.
Гипертензия у взрослых.
Безопасность валсартана оценивали более чем у 4000 пациентов, включая более 400, которые лечились более 6 мес, и более 160 - более 1 года. Побочные реакции, как правило, были легкими и преходящими и лишь в редких случаях требовали прекращения терапии. Общая частота побочных реакций при приеме валсартана и плацебо была сходна.
Общая частота побочных реакций не зависела от дозы и пола, возраста, расы или режима лечения. Прекращение терапии из-за побочных эффектов потребовалось у 2,3% пациентов при приеме валсартана и 2% пациентов, получавших плацебо. Наиболее частыми причинами прекращения терапии валсартаном были головная боль и головокружение.
Побочные реакции. которые наблюдались в плацебо-контролируемых клинических испытаниях по крайней мере у 1% пациентов. получавших валсартан. и с большей частотой у пациентов. принимавших валсартан (n=2316). чем у пациентов. получавших плацебо (n=888). включали вирусную инфекцию (3% против 2%). усталость (2% против 1%) и боль в животе (2% против 1%). Головная боль. головокружение. инфекции верхних дыхательных путей. кашель. диарея. ринит. синусит. тошнота. фарингит. отек и артралгия возникали с частотой более 1%. но примерно с одинаковой частотой у пациентов. получавших плацебо и валсартан.
В исследованиях, в которых валсартан сравнивали с ингибитором АПФ с плацебо или без него, частота сухого кашля была значительно выше в группе ингибитора АПФ (7,9%), чем в группах, получавших валсартан (2,6%) или плацебо (1,5%). В исследовании с участием 129 пациентов. ограниченного пациентами. у которых был сухой кашель после того. как они получали ингибиторы АПФ. частота кашля у пациентов. получавших валсартан. гидрохлоротиазид или лизиноприл. составила 20. 19 и 69% соответственно (p <0,001).
Дозозависимые ортостатические эффекты наблюдались менее чем у 1% пациентов. Увеличение частоты головокружения наблюдалось у пациентов, получавших валсартан 320 мг (8%) по сравнению с этими показателями у пациентов, получавших 10-160 мг (от 2 до 4%).
Валсартан применяли одновременно с гидрохлоротиазидом без очевидных клинически значимых побочных эффектов.
Другие побочные реакции, возникшие в контролируемых клинических испытаниях у пациентов, получавших валсартан (>0,2% пациентов), перечислены ниже. Невозможно определить, были ли эти события связаны с валсартаном.
Организм в целом. Аллергическая реакция и астения.
Со стороны ССС. Пальпитация.
Дерматологические. Зуд и сыпь.
Со стороны пищеварительной системы. Запор, сухость во рту, диспепсия и метеоризм.
Со стороны скелетно-мышечной системы. Боль в спине, мышечные спазмы и миалгия.
Неврология и психиатрия. Беспокойство, бессонница, парестезия и сонливость.
Со стороны респираторной системы. Одышка.
Со стороны органов чувств. Головокружение.
Со стороны мочеполовой системы. Импотенция.
Другие зарегистрированные явления. которые реже наблюдались в клинических испытаниях. включали боль в груди. обморок. анорексию. рвоту и ангионевротический отек.
Гипертензия у детей.
Безопасность валсартана оценивалась более чем у 400 педиатрических пациентов в возрасте от 6 до 17 лет и более чем у 160 педиатрических пациентов в возрасте от 6 мес до 5 лет. Не было выявлено значимых различий между профилем неблагоприятных реакций у педиатрических пациентов в возрасте от 6 до 16 лет и взрослых пациентов. Головная боль и гиперкалиемия были наиболее частыми нежелательными явлениями, которые предположительно были связаны с ЛС, у детей старшего возраста (от 6 до 17 лет) и детей младшего возраста (от 6 мес до 5 лет). Гиперкалиемия в основном наблюдалась у детей с предшествующим заболеванием почек. Нейрокогнитивная оценка и оценка развития педиатрических пациентов в возрасте от 6 до 16 лет не выявили общего клинически значимого неблагоприятного воздействия после лечения валсартаном в течение периода до 1 года.
Валсартан не рекомендуется детям младше 6 лет. В исследовании (n=90) педиатрических пациентов (от 1 до 5 лет) в течение 1 года открытой расширенной фазы наблюдались две смерти и три случая повышения уровня трансаминаз во время лечения. Эти 5 событий произошли в исследуемой популяции, в которой пациенты часто имели серьезные сопутствующие заболевания. Причинно-следственная связь с валсартаном не установлена. Во втором исследовании. в котором были рандомизированы 75 детей в возрасте от 1 до 6 лет. на протяжении 1 года расширенного исследования не было зарегистрировано ни одного случая смерти и один случай заметного повышения уровня печеночных трансаминаз.
Сердечная недостаточность.
Профиль неблагоприятного воздействия валсартана у пациентов с сердечной недостаточностью соответствовал фармакологии препарата и состоянию здоровья пациентов. В исследовании Valsartan Heart Failure Trial. при сравнении валсартана в общих суточных дозах до 320 мг (n=2506) с плацебо (n=2494). 10% пациентов прекратили прием валсартана из-за побочных реакций по сравнению с 7% пациентов. получавших плацебо.
В таблице показаны побочные реакции в двойных слепых краткосрочных испытаниях сердечной недостаточности. включая первые 4 мес Valsartan Heart Failure Trial. наблюдавшиеся с частотой не менее 2%. которые были более частыми у пациентов. получавших валсартан. чем у пациентов. получавших плацебо. Все пациенты получали стандартную лекарственную терапию сердечной недостаточности, часто в виде нескольких препаратов, включая диуретики, дигиталис, бета-адреноблокатор. Около 93% пациентов получали сопутствующую терапию ингибиторами АПФ.
Таблица 5.
| Валсартан, % (n=3282) | Плацебо, % (n=2740) | |
| Головокружение | 17 | 9 |
| Гипотензия | 7 | 2 |
| Диарея | 5 | 4 |
| Артралгия | 3 | 2 |
| Усталость | 3 | 2 |
| Боль в спине | 3 | 2 |
| Постуральное головокружение | 2 | 1 |
| Гиперкалиемия | 2 | 1 |
| Постуральная гипотензия | 2 | 1 |
Прекращение приема произошло у 0,5% пациентов, получавших валсартан, и у 0,1% пациентов, получавших плацебо, в связи со следующими факторами: повышение уровня креатинина и повышение уровня калия. Другие побочные реакции при приеме валсартана с частотой более 1% и более высокой. чем плацебо. включали головную боль БДУ (БДУ = без дополнительного уточнения). тошноту. почечную недостаточность БДУ (БДУ = без дополнительного уточнения). обморок. нечеткость зрения. боль в верхней части живота и головокружение.
По долгосрочным данным Valsartan Heart Failure Trial, не было выявлено каких-либо значительных побочных реакций, не отмеченных ранее.
Применение после инфаркта миокарда.
Профиль безопасности валсартана соответствовал фармакологии препарата и фоновым заболеваниям. факторам риска сердечно-сосудистых заболеваний и клиническому течению у пациентов. получавших лечение после инфаркта миокарда. В таблице показан процент пациентов, прекративших прием в группах валсартана и каптоприла в испытании VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion trial (VALIANT) с частотой не менее 0,5% в любой из групп лечения.
Прекращение приема из-за нарушения функции почек было отмечено у 1,1% пациентов, получавших валсартан, и у 0,8% пациентов, получавших каптоприл.
Таблица 6.
| Валсартан, % (n=4885) | Каптоприл, % (n=4879) | |
| Прекращение приема из-за неблагоприятных реакций | 5,8 | 7,7 |
| Неблагоприятные реакции | ||
| Гипотензия БДУ | 1,4 | 0,8 |
| Кашель | 0,6 | 2,5 |
| Повышение креатинина в крови | 0,6 | 0,4 |
| Сыпь БДУ | 0,2 | 0,6 |
Постмаркетинговый опыт.
В постмаркетинговом периоде сообщалось о следующих дополнительных побочных реакциях.
Гиперчувствительность. Имеются редкие сообщения об ангионевротическом отеке. У некоторых из этих пациентов ранее был ангионевротический отек при приеме других ЛС, включая ингибиторы АПФ. Валсартан не следует назначать повторно пациентам, перенесшим ангионевротический отек.
Со стороны пищеварительной системы. Повышение уровня ферментов печени и очень редкие сообщения о гепатите.
Со стороны почек. Нарушение функции почек, почечная недостаточность.
Клинические лабораторные исследования. Гиперкалиемия.
Дерматологические. Алопеция, буллезный дерматит.
Со стороны крови и лимфатической системы. Очень редкие сообщения о тромбоцитопении.
Сосудистые. Васкулит.
Сообщалось о редких случаях рабдомиолиза у пациентов, получавших АРА II.
Поскольку сообщения об этих реакциях поступают добровольно от популяции неопределенного размера, не всегда можно достоверно оценить их частоту и установить причинно-следственную связь с экспозицией ЛС.